KR20050074598A - 트롬빈 억제제 멜라가트란을 포함하는 수성 약학 제제 및혈전색전증 치료에서 비강 투여에 의하여 사용하는 약제의제조에서의 상기 제제의 용도 - Google Patents

트롬빈 억제제 멜라가트란을 포함하는 수성 약학 제제 및혈전색전증 치료에서 비강 투여에 의하여 사용하는 약제의제조에서의 상기 제제의 용도 Download PDF

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melagatran
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thrombin inhibitor
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pharmaceutical formulation
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피터 에드먼
카린 윙스트랜드
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Abstract

본 발명은 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란), 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하는 수성 약학 제제, 이러한 약학 제제의 제조 방법, 이러한 제제의 혈전색전증 치료에서의 용도, 및 비강 투여를 통하여 상기 제제를 사용함으로써 항혈전 치료 및 혈전색전증 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

트롬빈 억제제 멜라가트란을 포함하는 수성 약학 제제 및 혈전색전증 치료에서 비강 투여에 의하여 사용하는 약제의 제조에서의 상기 제제의 용도{AN ACQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING THE THROMBIN INHIBITOR MELAGATRAN AND USE OF THE FORMULATION IN THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR USE BY NASAL ADMINISTRATION IN TREATING THROMBOEMBOLISM}
흡수 증대제의 사용
증대제 SDS(나트륨 도데실 설페이트) 또는 EDTA를 포함하거나 포함하는 제제 및 포함하지 않는 제제를 랫에 투여하였다. 표준 기법을 사용한 혈장 샘플의 분석에 의하여 생활성을 측정하였다.
코내 멜라가트란 20 μmol/kg 단독의 생활성은 약 10%였고, 이 결과는 증대제를 사용하면 약 19%까지 증가되었다.
건강한 남성에서 멜라가트란의 비강 투여
멜라가트란을 건강한 남성 피험자(20∼40세, 체중 66∼86 kg)에게 비강내 투여한 후 이의 흡수율 및 범위와, 안정 및 허용 가능성을 조사하였다. 이 실험은 6∼28일간의 약물 배설 기간에 의하여 분리된 3일간의 연구일을 포함하였다. 연구 제1일에서, 5 mg의 단일 용량 멜라가트란을 투여하였다. 다음 이틀간의 연구일에는 각각 10 mg 및 20 mg을 투여하였다.
항응고 및 멜라트라간의 혈장 농도(LC-MS에 의함) 측정을 위한 샘플을 약물 투여전 및 약물 투여후 10시간까지 수거하였다. 안정성 측정에는 혈압, 심박동수 및 이상반응의 기록을 포함하였다.
비강 투여후 멜라가트란의 흡수는 빠르고, 5 mg, 10 mg 및 20 mg의 3 용량 수준에 대한 평균 생활성은 각각 19%, 12% 및 19%였다. 상기 3 용량에서 6인의 피험체에 대한 멜라가트란의 생활성은 7% ∼ 45% 범위였다. 비강 투여시 멜라가트란의 안전성 및 허용가능성은 만족스러운 것으로 생각되었다.
멜라가트란 테스트 화합물의 제조
멜라가트란을 물에 용해시키고, 조성물을 약학적으로 허용가능한 등장성 및 pH(예컨대, pH 5)로 조절하였다. 용액을 무균으로 유리병에 채우고 펌프와 애플리케이터(50 마이크로리터의 용량을 계량해서 투여하기 위함)를 장착하였다.
멜라가트란액 비강 스프레이 50 mg/ml, 5 ml를 함유하는 유리 스프레이 병
성분 처방(mg/ml)
멜라가트란 50
pH 5로 조절하기 위한 염산 q.s.
정제수 1 ml로
멜라가트란액 비강 스프레이 200 mg/ml, 5 ml를 함유하는 유리 스프레이 병
성분 처방(mg/ml)
멜라가트란 200
pH 5로 조절하기 위한 염산 q.s.
정제수 1 ml로
약어
Aze = (S)-아제티딘-2-카르복실산;
Cgl = (S)-시클로헥실 글리신;
Pab = 1-아미디노-4-아미노메틸 벤젠.
본 발명은 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(이하에서는, 멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 수성 약학 제제, 이러한 제제의 혈전색전증의 치료에서의 용도, 및 특별한 투여 루트를 통하여 상기 제제를 사용함으로써 혈전색전증의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
혈액 응고는 지혈(즉, 손상된 혈구로부터의 혈액 손실의 방지) 및 혈전증(즉, 응혈에 의한 혈구의 병리학적인 폐쇄) 둘다에 관련되는 주요 과정이다. 응고는 복잡한 일련의 효소 반응의 결과이며, 최종 단계 중 하나는 프로엔자임 프로트롬빈을 활성 효소 트롬빈으로 전환시키는 것이다.
트롬빈은 응고에서 중심적인 역할을 한다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 피브리노겐을 피브린 단량체(자발적으로 필라멘트로 중합됨)로 전환시키며, 중합체를 불용성 피브린으로 가교결합시키는 인자 XIII을 활성화시킨다. 트롬빈은 양성 피드백 반응에서 인자 V 및 인자 VIII을 더 활성화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 혈소판 활성화의 억제, 피브린 생성 및 피브린 안정화에 의하여 효과적인 항응고제가 될 것으로 예상된다. 이러한 억제제는 양성 피드백 메카니즘을 억제함으로써 응고 및 혈전증을 유도하는 일련의 단계에서 초기에 억제 작용을 할 것으로 예상된다. 멜라가트란은 활발한 발전 단계에 있는 트롬빈 억제제이다.
펩티드 또는 펩티드 유사 트롬빈 억제제, 다수의 다른 펩티드 유사 물질은 투여시 흡수가 제한되기 쉽다. 이것은 효소 분해, 생물학적 환경 또는 제제로부터의 성분과의 착체 형성을 향한 경향, 상피 운송에서의 제한 등과 같은 대사 특성 및 물리적 특성의 상이한 장벽의 영향으로 인한 것일 수 있다.
활성 화합물에 대하여 바람직한 약동학적 프로파일 및 흡수를 추구함에 있어서, 경구, 직장, 구강, 비강, 폐, 흡인 루트 등과 같은 다수의 상이한 투여 루트가 가능하며, 특별히 멜라가트란 제제에 관한 제WO 96/16671(US 5,795,896)호에 개시되어 있다.
또한, 혈장 및/또는 신체 조직에서 활성 원리의 소정 치료 수준을 유지하기 위하여 종종 하루에 걸쳐 약학적 활성 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 이것은 특히 장기에 걸쳐 불균일한 반응을 전달할 의도일 경우에 해당되며, 가장 통상적으로 사용되는 투여 루트는 경구 및 비경구이다. 그러나, 비경구 투여는 불편할 수 있고, 경구 투여는 허용할 수 없을 정도로 생활성이 낮을 수 있다.
비강 전달은 일부 약물의 경구 또는 비경구 투여에 대한 실시 가능한 대안이나, 다수의 인자가 상이한 화합물에 대하여 코 점막의 침투성에 영향을 주므로 이러한 투여는 종종 덜 선호된다. 비강 투여의 잠재적인 이점은 코 상피의 침투성이 높고, 비강의 표면적이 비교적 크므로 혈류가 비교적 높아 흡수가 빠르다는 것이다. 또한, 자기치료는 쉽고 편리하다.
본 발명의 한 목적은 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하고, 비강 루트를 통하여 투여하기 적당하며, 약동학 프로필과 흡수 특성이 양호한 약학 제제를 제공하는 것이다.
적당한 흡수를 얻기 위하여, 이러한 치료학적 활성 약물의 상이한 제제가 다수 가능하다. 예컨대, 제WO 96/16671호에는, 치료적 활성제의 증대되고 및/또는 덜 가변적인 흡수를 유도하는 포지티브 효과를 얻기 위한 계면활성제, 킬레이트화제, 지질, 기타 약물 및 중합체와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 몇가지 흡수 증대제의 사용이 개시되어 있다.
우리는 제WO 96/16671호에 개시된, 흡수를 개선시키는 흡수 증대제의 비강 투여에서의 용도를 연구하였다(실험 부분 참조).
그러나, 이들 결과에도 불구하고, 비강 투여용 제제에 증대제를 첨가하는 것과 관련된 제한 요소는 코 점막에 대한 잠재적인 독성이다. 비강 흡수 증대제는 무자극성, 무독성 및 무알러지성일 것이 요구되거나 또는 적어도 즉시 가역적 효과를 가져야 한다. 또한, 이들은 효능이 있고, 제제 중의 약물 및 기타 부형제와 상용성이며, 사용 농도에서 신체적으로 불활성이어야 한다. 잠재적 증대제는 국소적 및 전신적 효과 둘다에 대하여 증대능 및 전체적인 안전 프로필에서 허용가능한가가 조심스럽게 평가되어야 한다.
이러한 잠재적인 단점을 고려하면, 비강 제제의 개발은 매력적이지 않아 보인다. 이것은 특히 민감한 비강에서 바람직하지 않거나 또는 제어되지 않는 출혈을 유도할 수 있는 멜라가트란과 같은 항응고 화합물의 경우 특히 그러하다.
그러나, 건강한 남성에 대해 행한 실험 부분의 결과가 증명하듯이, 치료 활성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab의 비강 투여는 상기 치료 활성 화합물을 함유하나 추가의 흡수 증대제를 사용하지 않은 약학 제제에서 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 한 양상은, 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하며 비강 투여로 사용되는 수성 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은, 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하며 항혈전 치료에서 비강 투여로 사용되는 수성 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은, 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하며 혈전색전증 치료에서 비강 투여로 사용되는 수성 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은
트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 수성 약학 제제의, 비강 투여에 의한 항혈전 치료용 약제의 제조에서의 용도,
트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 수성 약학 제제의, 비강 투여에 의한 혈전색전증 치료용 약제의 제조에서의 용도,
트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 수성 약학 제제를 비강 투여함으로써 항혈전 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법,
트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 수성 약학 제제를 비강 투여함으로써 혈전색전증의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법
을 포함한다.
본 발명은 혈전색전증의 치료에서 비강 투여로 사용되며, 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하고 특별한 흡수 증대제가 포함되지 않은 수성 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 혈전색전증의 치료에서 비강 투여로 사용되며, 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염 및 약학 제제에서 종래 사용되는 기타 성분(그러나, 추가의 흡수 증대 성분은 포함하지 않음)을 포함하는 수성 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란) 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하며 혈전색전증의 치료에서 비강 투여로 사용되는 수성 약학 제제를 제공한다.
본원에 개시된 수성 약학 제제는 본 발명의 모든 양상, 예컨대, 치료 양상의 용도 및 방법과 함께 사용된다.
제제의 바람직한 pH 범위는 pH 3 ∼ pH 8, 특히 pH 4 ∼ pH 7, 가장 특별하게는 pH 4 ∼ pH 6이다.
비강 투여에 적당한 제제의 바람직한 (예컨대, 자극 감소 또는 제거를 위한) pH 범위는 pH 4.5 ∼ pH 6.5이다.
사용되는 제형은 바람직하게는 공지된 기술로 제조되는 멜라가트란의 수용액이며, 통상적으로는 여기서 활성 물질이 제제의 0.1∼99 중량%, 더 특별하게는 0.1∼50 중량%, 특히 0.5∼40 중량%, 더 특별하게는 5∼20%(예컨대, 50 및 200 mg/ml)를 구성할 것이다.
멜라가트란의 바람직한 용량 범위는 비강 투여의 경우 체적당 멜라트라간 1 mg ∼ 9 mg, 5∼400 ㎍/㎕, 더 특별하게는 6∼360 ㎍/㎕, 가장 특별하게는 25∼150 ㎕이다.
본 발명의 비강 투여에 바람직한 환자는 인간 환자이다.
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하는 본 발명의 약학 제제는 주로 동맥 및 정맥 혈전색전증의 예방 및 치료용으로 의도된다. 예컨대, 염증 및 폐 섬유증과 같이 트롬빈 억제가 바람직한 다른 질병 상태도 본 발명의 대상이다.
"염증"이란 당업자에게 본원에 언급한 임의의 원인으로부터 야기되는 조직의 파괴 또는 손상에 의해 일어나는 국소적 보호 반응을 특징으로 하는 임의의 병태를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 열, 부종, 통증, 홍조, 혈구 팽창, 혈류 증가, 백혈구 세포에 의한 영향을 받은 영역의 침투, 기능 손실 및/또는 염증 상태와 관련된 공지된 임의의 다른 증상이 나타난다. 따라서, 상기 용어는 특히 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알러지성 및 괴저성 염증 뿐만 아니라 당업자에 공지된 기타 모든 형태의 염증을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 멜라가트란 및 이의 유도체는 손상, 바이러스성 또는 박테리아성 감염, 또는 증상 중 하나로서 염증을 특징으로 하는 질환에서 유래하는 염증의 직접적인 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환에는 류머티스성 관절염, 건선, 알러지, 천식, 비염, 췌장염, 두드러기 및 과민성대장증후군과 같은 자가면역 질환이 포함된다.
그러나, 멜라가트란 및 이의 유도체는 혈전증과 같이 트롬빈의 억제가 바람직하거나 필요한 질환(예컨대, 국제 특허 출원 제WO 97/23499호에 열거된 것들)을 가지거나 그 위험이 있는 환자에서 염증의 치료에 바람직하게 사용된다. 치료는 관련 없는 염증성 질환 또는 혈전증 환자에 대한 것일 수 있으나, 우리는 염증이 원인이 되는 응고의 한 원인이 되는 혈전증 환자에 대한 치료를 더 선호한다. 예컨대, 염증은 미생물 및/또는 이것에 의해 방출된 제제의 존재 및/또는 작용, 물리적 손상, 죽상경화증 병변 및 기타 염증-유도성 제제로 인하여 혈구벽에서 일어날 수 있다. 멜라가트란 또는 이의 유도체는 혈전을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 염증의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
명확을 기하기 위하여, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 염증의 치료 및/또는 예방 치료를 포함한다.
"폐 섬유증"(PF)은 당업자에게는 (a) 폐에의 콜라겐 침착, (b) 폐의 상처(섬유증)(알베올리 및 간질 포함), 및/또는 (c) 알베올리벽의 심각한 후막화 영역 중 하나를 특징으로 하는 임의의 병태를 포함하는 것으로 이해될 것인데, 이들 중 하나 이상은 폐 조직의 산소 운반능의 감소 및/또는 폐의 만성 경직을 야기할 수 있다.
PF는 유육종증, 류머티스성 관절염, 전신성 경화증, 경피증, 외인성 알러지성 폐포염, 중증 천식, 전신성 육아종증 혈관염 및/또는 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)과 같은 염증성 병태로 야기될 수 있는 제2 섬유증이거나, 또는 "특발성" PF(IPF)일 수 있다.
"IPF"는 병태의 원인이 불명한 임의 형태의 PF 및/또는 해당 내용이 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 문헌 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161, 646 (2000)의 콘센서스 문장에 제공된 정의를 포함할 것으로 이해될 것이다.
언급할 수 있는 IPF의 특정 형태는 특히 상피벗음 간질성 폐렴(DIP), 급성 간질성 폐렴(AIP), 비특이적 간질성 폐렴(NSIP), 호흡 세기관지염-관련 간질성 폐렴(RBILD), 폐쇄성 세기관지 기질화 폐렴(BOOP), 림프구양 간질성 폐렴(LIP) 및, 특히 일반적인 간질성 폐렴(UIP)(예컨대, Am. J. Respit. Crit. Care Med., 157, 1301 (1998) 참조)을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료 활성 화합물 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab, 또는 이의 약학적 허용 유도체의 수용액을 형성하는 단계, (임의로 완충제를 사용하여) 임의로 pH를 치료적으로 허용가능한 pH 및 등장성, 예컨대 3∼8, 바람직하게는 4∼7 또는 4∼6, 예컨대 pH 5로 조절하는 단계, 및 모든 성분을 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 제제의 제조 방법을 제공한다. pH는 예컨대 HCl 또는 NaOH를 첨가하여 조절할 수 있다.
본 발명 제제는 추가의 흡수 증대제 성분은 포함하지 않으나, 완충제(예컨대, K2HPO4:Na2HPO4), 담체, 증량제, 침강제 및 등장화제(예컨대, NaCl)와 같은 당업자에 공지된 종래 약학 제제에 사용되는 다른 성분들도 본 발명 약학 제제에 첨가할 수 있다. 물을 제외한 약학적 허용 용매도 적당할 경우 비강 투여에 사용할 수 있다.
멜라가트란의 "약학적 허용 유도체"는 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 무독성 유기 또는 무기 산 부가 염) 및 용매를 포함한다. 상기 용어는 멜라가트란과 동일한 생물학적 작용 및/또는 활성을 갖거나 또는 제공하는 유도체를 더 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 목적에서, 상기 용어는 (지멜라가트란과 같은) 멜라가트란의 프로드럭도 포함한다. 멜라가트란의 "프로드럭"은 투여후 생체내에서 대사되어 소정 시간[예컨대, 6∼24 시간의 투여 간격(즉, 1일 1∼4회)]내에 실험으로 검출가능한 양으로 멜라가트란을 형성하는 임의의 조성물을 포함한다. 멜라가트란의 약학적 허용 유도체를 포함하는 제제는 소정 시간내 사용, 예컨대 중간 사용 또는 2∼6 시간내 사용을 위해 제조될 수 있다.
멜라가트란 또는 이의 약학적 허용 염 이외의 트롬빈 억제제도 본 발명에 사용할 수 있다.
하기 실시예는 예시적인 것이며, 본 발명의 양상을 제한하지 않는다.

Claims (6)

  1. 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란), 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하고 비강 투여에 의하여 사용되는 수성 약학 제제.
  2. 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란), 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하고 비강 투여에 의하여 항혈전증 치료에 사용되는 수성 약학 제제.
  3. 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란), 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하는 수성 약학 제제의, 비강 투여에 의한 항혈전증 치료용 약제의 제조에서의 용도.
  4. 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란), 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하는 수성 약학 제제의, 비강 투여에 의한 혈전색전증 치료용 약제의 제조에서의 용도.
  5. 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란), 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하는 수성 약학 제제를 비강 투여함으로써 항혈전증의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법.
  6. 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(멜라가트란), 또는 이의 약학적 허용 유도체를 포함하는 수성 약학 제제를 비강 투여함으로써 혈전색전증의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법.
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