JP3263723B2 - 喘息を治療するための組成物、及び喘息にかかった患者を治療するための気管支内薬物の製造における超低分子量ヘパリンの使用 - Google Patents
喘息を治療するための組成物、及び喘息にかかった患者を治療するための気管支内薬物の製造における超低分子量ヘパリンの使用Info
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Description
開文書第377066号に含まれているものを具体化したもの
である。
かつ元の状態に戻すための組成物、及び喘息にかかった
患者を治療するための気管支内薬物の製造における超低
分子量ヘパリンの使用に関するものである。
sm)を伴った炎症性疾患であると考えることができる。
刺激に対して気管が反応して狭くなる度合は、正常な人
よりも喘息の人の方が大きい。持続性のある炎症は、気
管支過反応性(bronchial hyperreactivity)又は気道
過応答性(airway hyperresponsiveness)の原因とな
る。粘膜浮腫や粘液プラギング(mucus plugging)や分
泌過多が現れることがある。肺実質(pulmonary parenc
hyma)は正常である。気道縮小は、自発的に、あるいは
治療によって回復させることができる。タイプ1(即
時)免疫応答は、子供や多くの大人達における喘息の発
生に重要な役割を果たすことがある。しかしながら、疾
患の発現が成人期に起こる場合には、アレルギー性の要
因が確認を困難にすることがある。冷たい乾燥空気に曝
されること、運動及び他の悪化要因もまた、喘息のトリ
ガーになることがある。
あり、喘息(wheezing)、呼吸困難、及び咳もまた、目
立ったものである。拘束性の気道疾患よりもむしろ閉塞
性の気道疾患を代表する減少した肺機能が、通常は観察
される。無症候期間は、しばしば痙攣を伴って交互に起
こる。
ルゲンと運動が最も注目されてきている。両者は、強力
であり、自然に刺激を起こすものである。運動はあらゆ
る喘息患者の日常生活において潜在的な要因であるが、
一方、アレルゲンは、喘息にかかった人の一部において
しか影響を及ぼさない。それにもかかわらず、抗原の作
用について多くのことが知られている。
を防止し、長気管に渡って気管支過反応性を制御するこ
とである。なぜならば、気管支痙攣がいつごろ起こるか
を予測することは、患者にとっても医者にとっても通常
は不可能なことであり、最多数の偶発性及び/又は完全
に季節的な発作以外にかかった患者には、連続的な治療
が必要となる。
これらは、β2−アドレナリン作動性レセプタを刺激
し、細胞内cAMPを増加させ、肥満細胞媒介物質の放出を
抑制することができる。この他の有効な薬剤には、まだ
知られていない機構を経て気管支拡張をもたらすテオフ
ィリン及び関連するキサンチン薬剤、ビスクロモン(bi
scromone)、媒介物質の放出を防止して呼吸ニューロン
反射を遮断するクロモリン(cromolyn)、及び、主とし
て炎症及び浮腫を減少させるコルチコステロイド類があ
る。抗コリン作動薬は、レセプタレベルで副交感神経コ
リン作動性インパルスを遮断することによって、気管支
痙攣を軽経することができる。抗ヒスタミン類は、特に
子供におけるアレルギー性の喘息エピソードをしばしば
防止したり、進行を食い止めるが、これらは喘息に部分
的にしか有効ではない。というのは、ヒスタミンは多く
の媒介物のうちの一つに過ぎないからである。
薬物理学療法には、多くの欠点がある。一般に、従来の
薬剤は、比較的短い作用期間を有しており、抗原投与
(antigen challenge)を行った後で投与した場合に
は、部分的であるかあるいはほとんど効果的でないこと
がある。更に、β2−アドレナリン作動性アゴニストや
コルチコステロイド類のような薬剤の使用に関連のある
重大な副作用のために、このような薬剤を用いての治療
的安全性の限界は比較的狭く、これらを使用する患者
は、注意深く監視されなければならない。
であり、しかも、基本的な気道炎症に密接に関連してい
る。喘息及び気道炎症の悪化は、抗原性刺激と非抗原性
刺激の両方によって誘発されることのある気管支過反応
性の増加と関連がある。β2−アドレナリン作動性アゴ
ニストは、気管支痙攣の治療のための強力な薬剤である
が、気道炎症又は気管支過反応性については全く効果が
ない。実際に、β2−アドレナリン作動性薬剤単独の慢
性的な使用は、β2−レセプタの制御下降を引き起こす
ことにより、気管支過反応性を悪化させることがある。
今日においては、コルチコステロイド類は、気管支過反
応性を消失させるのに有用な唯一効果的な薬剤である。
吸入されたコルチコステロイドは、喘息にかかった成人
患者にあっては比較的安全であるが、これらの薬剤は、
子供には、副腎性抑制や、骨密度の減少と成長の退化を
含む恐ろしい毒性を有している。このため、気管支過反
応性を消失させるのにより安全で効果的な薬剤について
の調査が続けられている。
気管支痙攣及び気管支収縮(bronchoconstriction)の
効果的な抑制剤となり得、結果的に、喘息の予防に有用
であるということが発見されてきている(例えば、Ahme
d等、New Eng.J.Med.329巻、90−95頁、1993年;Ahmed、
Resp.Drug Deliv.,IV、55−63頁、1994年参照)。更に
は、低分子量ヘパリン、例えば4,000〜5,000ダルトンの
平均分子量を有するヘパリンが、抗原誘発された気管支
収縮を効果的に予防することも発見されており、これら
の低分子量ヘパリンはまた、市販のヘパリンよりも著し
く小さい抗凝血活性を示し、これらの薬剤が喘息の治療
に使用された場合には望ましい特性を示す(Ashkin等、
Am.Rev.Resp.Dis.,1993年国際会議、抜粋、A660頁参
照)。
与された場合には有効であることが知られているが、従
来技術では、これらは、気管支収縮及び気道過応答性を
緩和させる際、抗原投与の後に投与された場合には効果
がないものとして記載されている(Ahmed等、J.Appl.Ph
ysiol.,76巻、893−901頁、1994年)。
応性の治療のための組成物で、従来技術の欠点を有しな
いものを提供することである。
防止して回復させるのに効果的な、喘息の治療用組成物
を提供することである。
後で投与された際であっても、特異的及び非特異的な気
管支過反応性を消失させるのに非常に効果的である上記
組成物を提供することである。
に合わせて、本発明は、喘息を誘発する薬剤によって攻
撃され、抗原誘発された喘息にかかった患者を治療する
ための気管支内薬物の製造において、3,000ダルトン以
下の平均分子量を有する超低分子量ヘパリンを使用する
ものである。これらのヘパリンの投与は、抗原投与に続
く急性主薬について、あるいは気管支過反応性を抑制す
るための慢性主薬について行うことができる。
ルトン未満の平均分子量を有しており、低レベルの抗凝
血活性を示すか、あるいは、実質的に抗凝血活性を全く
示さない。新規な吸入剤組成物はまた、適当な濃度の超
低分子量ヘパリンを含有した、液体又は粉体の噴霧剤あ
るいはエアロゾル組成物の形態でも提供される。
性気管支収縮についての種々の投薬量レベルでの、吸入
された超低分子量ヘパリン(CY222)を用いた前処理の
効果を示す棒グラフである。データは、CY222を用いな
い時とCY222を用いた前処理後の、SRLにおける抗原誘発
された平均値±SE%変化として示されている。
性気管支収縮についての吸入された低分子量ヘパリン
(CY216)を用いた前処理の効果を示す棒グラフであ
る。データは、CY216を用いない時とCY216を用いて前処
理した後の、SRLにおける抗原誘発された平均値±SE%
変化として示されている。
管支収縮についての、吸入された中位の分子量ヘパリン
(フラグミン,Fragmin)を用いた前処理の効果を示す棒
グラフである。データは、フラグミンを用いないと時と
フラグミンを用いて処理した後の、SRLにおける抗原誘
発された平均値±SE%変化として示されている。
道過応答性についての、吸入された超低分子量ヘパリン
(CY222)を用いた前処理の効果を示す棒グラフであ
る。データは、CY222を用いない時とCY222を用いて前処
理した後の、ベースラインの百分率として、抗原後の平
均値±SE PD4として示されている。
るカルバコール(carbachol)の累積誘発投薬量(Cumul
ative provocating dose)。
道過応答性についての、吸入された低分子量ヘパリン
(CY216)を用いた前処理の効果を示す棒グラフであ
る。データは、CY216を用いない時とCY216を用いて前処
理した後の、ベースラインの百分率として、抗原後の平
均値±SE PD4として示されている。
道過応答性についての、吸入された中位の分子量ヘパリ
ン(フラグミン)を用いた前処理の効果を示す棒グラフ
である。データは、フラグミンを用いない時とフラグミ
ンを用いて前処理した後の、ベースラインの百分率とし
て、抗原後の平均値±SE PD4として示されている。
性気管支収縮応答(acutebronchoconstrictor respons
e,ABR)についての、吸入されたCY222、CY216及びフラ
グミンの比較防護効果を示すグラフである。データは、
抗原誘発されたABRの、抗原後の平均値±SE%保護とし
て示されている。太い水平な棒線は、ID50を表してい
る。
5) * =CY216とは著しく異なっている(P<.05) 図8は、アレルギー性の羊における抗原誘発された気
道過応答性(airway hyperresponsiveness,AHR)につい
ての、吸入されたCY222、CY216及びフラグミンの比較防
護効果を示すグラフである。データは、PD4における抗
原誘発された変化の、抗原後の平均値±SE%保護として
示されている。
たCY222による、抗原誘発された気道過応答性について
のCY222の効果を示す棒グラフである。
5) 図10は、抗原投与の直後にエアロゾルとして投与され
た市販のヘパリンによる、抗原誘発された気道過応答性
についての、市販のヘパリンの効果を示す棒グラフであ
る。
たフラグミンによる、抗原誘発された気道過応答性につ
いてのフラグミンの効果を示す棒グラフである。
リカンとして、肥満細胞(mast cell)内で合成され、
特に、種々の動物の肺の中に多量に存在している。ヘパ
リンは、一定の分子量を有する特定の化合物ではなく、
実際には、D−グルコサミンと、L−イズロン酸又はD
−グルクロン酸のいずれかとの繰り返しユニットから成
る、定まっていない硫酸化多糖類の不均質な混合物であ
る。動物組織から分離されたヘパリンの平均分子量は、
約6,000〜約30,000ダルトンの範囲である。
ている。この活性は、抗トロンビンIII(AT−III)の残
基のいくつかに結合し、活性化された凝固因子のAT−II
Iによる中和を促進し、プロトロンビンのトロンビンへ
の変換を防止するというヘパリンの性能に起因してい
る。より多量のヘパリンは、トロンビン及び初期の凝固
因子を不活性化することが可能であり、フィブリノーゲ
ンのフィブリンへの変換を防止する。
子量に関連しており、低分子量成分又はフラグメント
(例えば、6,000ダルトン未満の分子量を有するフラグ
メント)は、抗トロンビン及び出血性効果を低下させる
のを適度に抑える。同様に、動物組織から分離された低
分子量ヘパリンは抗凝血性を減少させ、これは、これら
が、より低い分子量のフラグメント又はフラクションか
ら主として構成されるためである。
リンは、約15,000〜17,500ダルトンの平均分子量を有し
ている。
用し、IP2媒介されるカルシウム放出を抑制することが
知られてきている。我々は以前に、ヘパリンは肥満細胞
内でIP3レセプタを遮断することがあり、このためにシ
グナル形質導入を妨害することによって、ヘパリンは、
肥満細胞脱顆粒と媒介物放出を適度に抑えることが可能
であることを示唆した。生体内及び生体外研究も、この
ような考えを支持しており、吸引されたヘパリンが、羊
におけるアレルギー性気管支収縮を無毒化でき、喘息を
誘発する運動を防止でき、その上、抗IgE誘発された肥
満細胞ヒスタミン放出を抑制することができることを示
している。1000ユニット/kgを越える投薬量で吸引され
たヘパリンは、部分トロンボプラスチン時間(partial
thromboplastin time,PTT)に対して効果が全くないこ
とがわかり、これは即ち、「非−抗凝血剤」効果を意味
している。
が約4500ダルトン)は、動物実験において、抗原誘発さ
れた急性気管支収縮応答(ABR)及び気管支過反応性、
更に、気道過応答性(AHR)と言われるものを予防する
のに効果的であったことも報告されている。しかしなが
ら、以下に議論し、かつ非常に細かく説明しているよう
に、市販のヘパリンも、中程度の分子量又は低い分子量
のヘパリンもいずれも、たとえ非常に低い抗凝血性を有
しているものでも、被験者において抗原投与に引き続い
て起こるAHRを改善するのに効果的でない。これらのヘ
パリンは、明らかに予防効果しか有しておらず、抗原誘
発された喘息エピソードを治療するのには価値のないも
のである。
H,ultar−low molecular weigth heparin)フラクショ
ンが、気道過敏性の効果的な抑制剤であるだけでなく、
抗原投与された後に投与された場合であってもAHRを減
少させるのに非常に効果的であることが見い出された。
ULMWHの慢性的、規則的な使用はまたAHRを減少させ、こ
のために、ULMWHは、特異性(即ち、抗原性)因子、あ
るいは非特異性因子のいずれによって引き起こされた喘
息の慢性療法にも使用することができる。
され、抗原誘発された喘抗原誘発された喘息にかかった
患者を治療するための医薬組成物であって、この組成物
が、製薬学的に受容可能な吸入賦形剤において、各投与
量中に患者に体重1kg当たり約0.05〜約1.0mgのULMWHを
含有しており、前記ULMWHが3,000ダルトン以下の平均分
子量を有することを特徴とし、一回の投与量当たり約0.
075〜約0.75mg/kgのULMWHを含有することが好ましい。
本願の目的のためには、ULMWHは、3,000ダルトン以下の
平均分子量を有するヘパリンフラクションとして特徴付
けられる。2,500ダルトン以下の平均分子量を有するULM
WHは、本発明の方法にて使用された際、より効果的にな
ることさえある。各ULMWHフラクションは、二糖類、三
糖類、四糖類及び/又は五糖類、並びに、より大きな鎖
長の分子を含むことができる。
とが知られている種類の抗原を吸入したり、摂取した
り、そうでなければ抗原と接触したり(即ち、抗原によ
って「攻撃を受けて」)抗原誘発された喘息にかかった
患者に、その患者が既にABR及び/又はAHRの症状を示し
ていても示していなくても、上記の濃度範囲内で累積し
て存在している1種以上のULMWHフラクションを含有す
る医薬組成物の一回の投与量を吸入によって直ちに投与
する。必要であれば、この患者が正常な気流抵抗レベル
に回復するか、あるいはこれを維持するまで、更に追加
した投与を引き続いて行っても良い。
息患者にULMWHを慢性投与することを含む。ここで使用
されている「慢性投与(Chronic administration)」と
は、少なくとも1日1回、引き続いて少なくとも10日
間、ULMWH含有組成物を投与することをいう。一回の投
与量当たり約0.05〜1.0mg/kg、好ましくは一回の投与量
当たり約0.075〜0.75mg/kgを含有する組成物の慢性投与
は、実質的に副作用を伴うことなく、少なくともコルチ
コステロイドに匹敵するAHR鎮静療法をもたらすよう
に、限りなく続けることができる。
の活性、例えば細胞成長の抑制剤として活性が知られて
いるにもかかわらず、喘息患者を治療するのに活性があ
り、本発明において使用することが可能なULMWHフラク
ションは、あらゆるN−硫酸化フラクションであり、N
−脱硫酸化フラクションは効果がないことが分かった。
を含有し、かつ、噴霧療法及び気管支内用法に適した液
体又は粉末の組成物から成っても、あるいは、計量され
た投与量を投薬するエアロゾルユニットを経て投与され
るエアロゾル組成物から成っても良い。
入剤溶剤、例えば等張性の生理食塩水又は静菌性の水中
にULMWHを含有する。このような溶液は、ポンプ又は圧
搾作動噴霧スプレー投薬器を用いて投与されるか、ある
いは、上記液体組成物の必要投薬量が患者の肺にまで吸
入されることを引き起こすか、これを可能とする、他の
あらゆる一般的な手段によって投与される。
分に混合されたヘパリンの粉末製剤、又は気管支内投与
可能な他の不活性粉末が挙げられる。このような粉末組
成物は、エアロゾル投薬器を経て投与することができ、
あるいは、崩壊可能なカプセルの中に入れることがで
き、このカプセルは、該カプセルに孔をあけて、吸入に
適した定常流中に上記粉末を噴出させる装置内に、患者
によって挿入される。
型的には、フッ素化されたアルカン推進剤、界面活性剤
及び共溶剤を含み、アルミニウム製又は他の一般的なエ
アロゾル容器内に充填することができ、この容器は、そ
の後、適当な計量バルブによって密封され、推進剤と共
に加圧される。
MWHフラクションの全体濃度は、ULMWH約0.05〜1.0mg/kg
という必要投薬量をもたらすのに充分に高いものでなけ
ればならない。従って、例えば、噴霧剤が1回の投薬量
当たり4mlの溶液で投薬されるとすると、体重が75kgの
患者の場合における溶液中のULMWH濃度は、約1.0〜20.0
mg/mlになる。
が、気管支内薬剤の正確に計量された投薬量を投与する
のにも、患者の体重及び患者の症状の発病度に応じて好
ましい投薬量を調節するのにも利用できることが理解さ
れるはずである。更に、本発明の気管支内ULMWH組成物
に適したものには、従来より認められている液状体、粉
末状及びエアロゾル賦形剤が数多くある。本発明は、特
殊な不活性賦形剤、溶剤、担体又は賦形剤に限定される
ものではなく、特殊な方法又は装置又は気管支内投与に
限定されるものでもない。
こった後でさえも、抗原誘発された喘息に対して非常に
効果的な治療をもたらす。
り大きな分子量のヘパリンと比較して、ULMWHフラクシ
ョンが予期せぬ優秀さを有することを示すために、抗原
投与前と抗原投与後の両方において、アレルギー性の羊
における種々のヘパリンタイプの効果を比較して実験を
行った。これらの実験についての詳細な説明と、得られ
た結果についての詳細な説明は、以下の実施例、並びに
図面において示された数字にて示されている。
効能を示すものではあるが、本発明を実施するために唯
一用いなければならない特定の原料、方法又は投薬養生
法を示すことを意図するものではない。
気管支収縮応答だけが以前に証明されている16匹のアレ
ルギー性の羊を、全ての実験において使用した。これら
の羊に、袖口状の経鼻気管内チューブを挿入し、肺気流
抵抗性(RL)を食道バルーンカテーテル技法によって測
定する一方、胸部ガス容積を身体血量測定法によって測
定した。データは、固有RL(SRL、胸部ガス容積(Vtg)
のRL倍)として定義されたもの)として表した。
ルに対する累積投薬−応答曲線は、緩衝生理食塩水の吸
入前と後、カルバコールの増加させた濃度(0.25、0.
5、1.0、2.0及び4.0%重量/容積溶液)を10回の呼吸で
それぞれ投与した後のSRLを測定することによって行っ
た。気道応答性は、400%以上のベースラインにまでSRL
を増加させたカルバコール(呼吸ユニット内で)の累積
誘発投与量(PD4)を定量することによって測定した。
1回の呼吸単位は、1%カルバコール溶液の1回の呼吸
と定義した。
々のヘパリン物質の効能を比較する実験においては、1
種のULMWH(CY222、サノフィ、パリ、フランス)、1種
の低分子量ヘパリン(CY216、サノフィ)及び1種の中
分子量ヘパリン(フラグミン、カビビトラム、ストック
ホルム、スウェーデン)を使用した。これらの*ヘパリ
ンフラクションの分子量及び他の物性が、表1に示され
ている。
Hは、分子量が3,000よりも充分に低いだけでなく、この
フラクションに含まれるヘパリン鎖の約88%は、2,500
以下の分子量を有している。
その後、種々の実験日において、アスカリススウム抗原
を用いて気道投与を羊に行った。SRLは、投与前と、投
与直後と、SRLがベースラインに戻るまで2時間の間、
1時間ごとに測定した。その後で、投与後PD4を測定し
た。このプロトコルを、0.31、0.62、1.25、2.5及び5.0
mg/kgの投与量にて、エアロゾル化したCY222、CY216、
及びフラグミンを用いて前処理した後、少なくとも14日
間の後、繰り返した。
ースラインの%としてのPD4;(c)急性気管支収縮応答
(ABR)の%保護、及び(d)気道過応答性(AHR)の%
保護として表した。
比較効果が、表2〜6に示されており、図示的に図1〜
8に示されている。
ラグミンを用いた前処理により、抗原誘発された急性気
管支収縮応答が投薬量依存様式にて無毒化されたことを
示している。最小有効投薬量はそれぞれ0.62mg/kg、1.2
5mg/kg及び2.5mg/kgであった。
た前処理により、抗原誘発されたAHRが投薬量依存様式
にて無毒化され、最小有効投薬量はそれぞれ、0.62mg/k
g、1.25mg/kg及び5.0mg/kgであった。
は、ヘパリンフラクションの分子量とは逆の関係がある
ことが明らかとなった。ULMWHフラクション、CY222は、
0.6mg/kgの投薬量において、抗原誘発された気管支収縮
及びAHRの顕著な抑制が見られたように、最も強力な薬
剤であったが、一方、CY216及びフラグミンは、この投
薬量では効果がなかった。アレルギー性の気管支収縮に
対する、CY222、CY216及びフラグミンのI.D.50のグルー
プ平均値は、それぞれ0.5、1.3及び1.8mg/kgであった。
AHRに対する、CY222、CY216及びフラグミンのI.D.50の
各グループ平均値は、0.51、2.5及び4.7mg/kgであっ
た。
CY222、市販のヘパリン(分子量が約15,000ダルトン)
及びフラグミンであったこと、及び(b)これらヘパリ
ンが、抗原投与直後にエアロゾルとして動物に投与され
たことを除いては、実施例1と同様の実験プロトコルを
行った。
に示されている。
入されて投薬されたCY222は、抗原後AHRを実質的に改良
し、被験者におけるAHRレベルをベースラインレベル以
上にまで回復させた。このような効果は、市販のヘパリ
ン又はフラグミンを用いて観察されなかったものであ
り、AHRにおける改良は、これらのヘパリンの誘発後投
薬によっては全く生じなかったものである。
の使用条件に良く適合している方法及び組成物が提供さ
れることが明らかとなった。
ができ、しかも、上記の具体例においては種々の変更が
可能であるので、ここに記載されている全ての事項は、
例示されたものとして解釈されるべきであり、限定の意
味ではないと理解すべきである。
護が求められているものが、以下の請求の範囲に示され
ている。
Claims (34)
- 【請求項1】喘息を誘発する薬剤によって攻撃され、抗
原誘発された喘息にかかった患者を治療するための気管
支内薬物の製造における、3,000ダルトン以下の平均分
子量を有する超低分子量ヘパリン(ULMWH)の使用。 - 【請求項2】前記ULMWHが2,500ダルトン以下の平均分子
量を有することを特徴とする請求項1記載の使用。 - 【請求項3】前記薬物が、一回の投与量当たり約0.075
〜約0.75mg/kgのULMWHを含有することを特徴とする請求
項1記載の使用。 - 【請求項4】前記薬物が、該薬物1ml当たり約1.0〜約2
0.0mgのULMWHを含有することを特徴とする請求項1記載
の使用。 - 【請求項5】前記ULMWHが、実質的に抗凝血活性を有し
ないことを特徴とする請求項1記載の使用。 - 【請求項6】前記ULMWHのそれぞれが、二糖類、三糖
類、四糖類又は五糖類を含むことを特徴とする請求項1
記載の使用。 - 【請求項7】前記薬物が、水性で製薬学的に受容可能な
吸入賦形剤中にあるULMWH溶液から成ることを特徴とす
る請求項1記載の使用。 - 【請求項8】前記賦形剤が、等張性の生理食塩水又は静
菌性の水であることを特徴とする請求項7記載の使用。 - 【請求項9】前記薬物が、ポンプ又は圧搾作動噴霧器を
用いて投与され得る形態であることを特徴とする請求項
7記載の使用。 - 【請求項10】前記薬物が、更にエアロゾル推進剤を含
み、しかも、計量エアロゾル投与吸入器を経て投与され
ることを特徴とする請求項7記載の使用。 - 【請求項11】前記薬物が、気管支内投与可能な不活性
粉末と混合されたULMWHの粉末状製剤を含むことを特徴
とする請求項1記載の使用。 - 【請求項12】前記不活性粉末がラクトースであること
を特徴とする請求項11記載の使用。 - 【請求項13】前記薬物が、エアロゾル投薬器を経て投
与され得る形態であることを特徴とする請求項11記載の
使用。 - 【請求項14】前記薬物が、崩壊可能なカプセルの形態
で投与されることを特徴とする請求項11記載の使用。 - 【請求項15】気道過応答性を減少させ抑制させるため
に、喘息にかかった患者を治療するための気管支内薬物
の製造における、3,000ダルトン以下の平均分子量を有
する超低分子量ヘパリン(ULMWH)の使用。 - 【請求項16】前記ULMWHが2,500ダルトン以下の平均分
子量を有することを特徴とする請求項15記載の使用。 - 【請求項17】前記薬物が、一回の投与量当たり約0.07
5〜約0.75mg/kgのULMWHを含有することを特徴とする請
求項15記載の使用。 - 【請求項18】前記薬物が、該薬物1ml当たり約1.0〜約
20.0mgのULMWHを含有することを特徴とする請求項15記
載の使用。 - 【請求項19】前記ULMWHが、実質的に抗凝血活性を有
しないことを特徴とする請求項15記載の使用。 - 【請求項20】前記ULMWHのそれぞれが、二糖類、三糖
類、四糖類又は五糖類を含むことを特徴とする請求項15
記載の使用。 - 【請求項21】抗原誘発された喘息にかかった患者を治
療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
製薬学的に受容可能な吸入賦形剤において、各投与量中
に患者の体重1kg当たり約0.05〜約1.0mgのULMWHを含有
しており、前記ULMWHが3,000ダルトン以下の平均分子量
を有することを特徴とする、抗原誘発された喘息にかか
った患者の治療用医薬組成物。 - 【請求項22】前記ULMWHが2,500ダルトン以下の平均分
子量を有することを特徴とする請求項21記載の組成物。 - 【請求項23】前記組成物が、一回の投与量当たり約0.
075〜約0.75mg/kgのULMWHを含有することを特徴とする
請求項21記載の組成物。 - 【請求項24】前記組成物が、該組成物1ml当たり約1.0
〜約20.0mgのULMWHを含有することを特徴とする請求項2
1記載の組成物。 - 【請求項25】前記ULMWHが、実質的に抗凝血活性を有
しないことを特徴とする請求項21記載の組成物。 - 【請求項26】前記ULMWHのそれぞれが、二糖類、三糖
類、四糖類又は五糖類を含むことを特徴とする請求項21
記載の組成物。 - 【請求項27】前記組成物が、水性で製薬学的に受容可
能な吸入賦形剤中にあるULMWH溶液から成ることを特徴
とする請求項21記載の組成物。 - 【請求項28】前記賦形剤が、等張性の生理食塩水又は
静菌性の水であることを特徴とする請求項27記載の組成
物。 - 【請求項29】前記組成物が、ポンプ又は圧搾作動噴霧
器を用いて投与するのに適したものであることを特徴と
する請求項27記載の組成物。 - 【請求項30】前記組成物が、更にエアロゾル推進剤を
含み、しかも、計量エアロゾル投与吸入器を経て投与す
るのに適したものであることを特徴とする請求項27記載
の組成物。 - 【請求項31】前記組成物が、気管支内投与可能な不活
性粉末と混合されたLUMWHの粉末状製剤を含むことを特
徴とする請求項27記載の組成物。 - 【請求項32】前記不活性粉末がラクトースであること
を特徴とする請求項31記載の組成物。 - 【請求項33】前記組成物が、エアロゾル投薬器を経て
投与されることを特徴とする請求項31記載の組成物。 - 【請求項34】前記組成物が、崩壊可能なカプセルで投
与されることを特徴とする請求項31記載の組成物。
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