KR100451901B1

KR100451901B1 - 항원-유도성천식환자치료및기도과민반응을감소,억제시키기위한제약학적조성물

Info

Publication number: KR100451901B1
Application number: KR10-1998-0701167A
Authority: KR
Inventors: 터히어 어미드; 새뮤얼 브라더; 존 케이 위스낸트
Original assignee: 아이박스 리서치 인코포레이티드
Priority date: 1995-08-18
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 2005-09-12
Also published as: HUP9901614A2; AR003271A1; PL324970A1; AU6694596A; SK17298A3; JPH11511196A; DE69635023T2; SK282759B6; DE69635023D1; WO1997006783A1; CA2229060A1; EP0844869A4; UA62919C2; DK0844869T3; ATE300938T1; CZ48198A3; NZ337996A; AU701691B2; PT844869E; EP0844869A1

Abstract

본 발명은 평균 분자량이 3,000 달톤 또는 그 이하인 초 - 저분자량 헤파린(ULMWH)을 환자의 체중 킬로그램 당 약 0.05 - 약 1.0 mg 의 각 투여량으로 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 기관지내에 투여함을 포함하는, 항원을 항원투여한 환자의 항원 - 유도 천식 치료방법 또는 천식 환자의 기도 과민반응을 감소시키는 장기적인 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 신규한 치료방법에 이용하는 흡입용 제약학적 조성물을 제공한다.

Description

항원 - 유도성 천식 환자 치료 및 기도 과민반응을 감소, 억제시키기 위한 제약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF A PATIENT SUFFERING FROM ANTIGEN - INDUCED ASTHMA AND FOR REDUCING AND SUPPRESSING AIRWAY HYPERRESPONSIVENESS}

실시예 I

항원투여 전 헤파린 투여

방 법

폐 기류 저항 :

돼지회충(Ascaris suum) 항원에 대해 급성 기관지수축 반응만을 나타내는 16 마리의 알러지성 양을 모든 연구에 사용하였다. 꺾어진 비기관(cuffed nasotracheal tube)을 양에 삽입하고 식도기구 카테터 기술로써 폐 기류 저항성(R₁)을 측정하는 반면, 흉곽 기체 부피는 체적변동기록법으로써 측정하였다. 데이터는 특이(specific) R_L [SR_L, R_L × 흉곽 기체 부피(V_tg)] 로 나타냈다.

기도 반응성 :

기도 반응성을 평가하기 위해, 완충 식염수를 흡입시키기 전과 후에, 및 카르바콜의 농도를 증가시키면서(용액 부피 당 0.25, 0.5, 1.0, 2.0 및 4.0 중량 %) 각각 10 호흡의 투여 후에 SR_L 을 측정함으로써 흡입된 카르바콜에 대한 축적량 - 반응 곡선을 수행하였다. SR_L 을 기본량 이상 400 % 까지 증가시키는 카르바콜의 유발 축적량(PD₄)(호흡 단위당)을 결정함으로써 기도 반응성을 측정하였다. 1 % 카르바콜 용액 1 호흡을 1 호흡 단위라고 정의하였다.

헤파린 분획 :

항원투여하기 전 알러지성 양에게 투여한 여러 가지 헤파린 물질의 유효성을 비교하는 실험에 ULMWH(CY222, 프랑스 파리에 소재하는 사노피에서 입수), 저분자량 헤파린(CY216, 사노피에서 입수) 및 중분자량 헤파린(프라그민, 스웨덴 스톡홀름에 소재하는 카비비트럼에서 입수)을 사용하였다. 이들 ^*헤파린 분획의 분자량 및 다른 특성을 표 1 에 나타내었다.

[표 1]

헤파린 분획의 분자량 및 특성

상기 표 1 에 나타난 바와 같이, 이 실험에 사용한 ULMWH 는 3,000 이하의 분자량을 가질 뿐만 아니라 이 분획내에 함유된 헤파린 사슬의 약 88 % 는 2,500 이하의 분자량을 갖는다.

실험 프로토콜

기도 연구

각 동물의 기본량 기도 반응성(PD₄)을 결정한 다음, 다른 실험일에 상기 양을 돼지회충(Ascaris suum) 항원으로 기도 항원투여 하였다. 항원투여 전 및 항원투여 후 즉시 SR_L 을 측정한 다음, SR_L이 기본량으로 되돌아 갈 때까지 2 시간 동안 매시간 마다 측정하였다. 그리고 나서 항원투여 후 PD₄ 를 측정하였다. 0.31, 0.62, 1.25, 2.5 및 5.0 mg/kg 의 투여량으로 에어로졸화된 CY222, CY216 및 프라그민으로 전처리한 후 최소한 14 일 후에 이 프로토콜을 반복하였다.

데이터 분석 :

데이터는 (a) 평균 ± SE SR_L 의 % 변화율 ; (b) 기본량 백분율로서 PD₄ ; (c) 급성 기관지수축 반응(ABR)의 % 방어율 및 (d) 기도 과민반응(AHR)의 % 방어율로 표시하였다.

ABR 및 AHR 에 대해 시험용 물질로 전처리한 비교 효과는 표 2 내지 표 6 에 나타나 있고 도 1 내지 도 8 에 그래프로 설명되어 있다.

이 데이터는 에어로졸화된 CY222, CY216 및 프라그민으로 전처리하면 항원 - 유도성 급성 기관지수축 반응이 투여량 의존 방식으로 감쇠한다는 것을 나타낸다 ; 최소 유효 투여량은 각각 0.62 mg/kg, 1.25 mg/kg 및 2.5 mg/kg 이었다.

에어로졸화된 CY222, CY216 및 프라그민으로 전처리한 결과 항원 - 유도성 AHR 이 투여량 의존 방식으로 감쇠하였다 ; 최소 유효 투여량은 각각 0.62 mg/kg, 1.25 mg/kg 및 5.0 mg/kg 이었다.

방어 효과는 헤파린 분획의 분자량과 역관계를 가지고 있다는 것이 약물간 비교 분석으로 나타난다. ULMWH 분획, 즉 CY222 는 0.6 mg/kg 투여량에서 항원 - 유도성 기관지수축 및 AHR 을 상당히 억제시켰듯이 가장 잠재력 있는 약물인 반면, CY216 및 프라그민은 이 투여량에서 비효과적이었다. 알러지성 기관지수축에 대한 CY222, CY216 및 프라그민의 I.D.₅₀ 의 군평균값은 각각 0.5, 1.3 및 1.8 mg/kg 이었다. AHR 에 대한 CY222, CY216 및 프라그민의 I.D.₅₀ 의 각각의 군평균값은 0.51, 2.5 및 4.7 mg/kg 이었다.

[표 2]

항원 - 유도성 기관지수축에 대한 CY222 의 전처리 효과

[표 3]

항원 - 유도성 기관지 수축에 대한 CY216 의 전처리 효과

[표 4]

항원 - 유도성 기관지수축에 대한 프라그민의 전처리 효과

[표 5]

항원 - 유도성 기도 과민반응에 대한 흡입용 CY222, CY216 및 프라그민의 전처리 효과

[표 6]

항원 - 유도성 기관지수축 및 기도 과민반응에 대한 흡입용 CY222(초저분자량) ; CY216(저분자량) 및 프라그민(중분자량)의 방어 효과 비교

실시예 II

항원투여 후 헤파린 투여

다음을 제외하고는 실시예 I 에서와 같은 실험 프로토콜을 따랐다 :(a) 시험용 동물에 투여한 세 가지 헤파린 물질은 CY222, 상용 헤파린(분자량은 약 15,000 달톤) 및 프라그민이고, (b) 항원투여 후 즉시 상기 동물에게 헤파린을 에어로졸로서 투여하였다.

시험 데이터는 표 7 에 나타나 있고 도 9 내지 도 11 에 그래프로 설명되어 있다.

[표 7]

항원 - 유도성 기도 과민반응에 대한 흡입된 상용 헤파린(8 mg/kg), 중분자량 헤파린 분획(프라그민, 5 mg/kg) 및 초저분자량 헤파린 분획(CY222, 0.6 mg/kg)의 비교 효과

표 7 및 도 9 내지 도 11 에 나타낸 바와 같이, 항원투여 후 투여한 흡입용 CY222 가 시험 피검자의 AHR 수준이 기본량 수준이나 그 이상까지 회복되도록 후 - 항원 AHR 을 실질적으로 변경시켰다. 이 효과는 상용 헤파린이나 프라그민으로는 관찰되지 않았으며, 이들 헤파린의 항원투여 후 투여로 인해 AHR 은 개선되지 않았다.

이와 같이 본 발명의 여러 가지 목적을 획득하고 실용 조건에 부합되도록 잘 적응하는 방법 및 조성물을 제공하였다.

상기 발명은 가능성 있는 다양한 실시형태로 구성될 수 있으며 상기 제시한 실시형태에 다양한 변화가 포함될 수 있으므로, 본원에 기술한 모든 내용은 제한하고자 하는 것이 아니라 설명하는 것으로 해석해야 한다.

특허증에 의해 보호받고자 하는 새로운 청구 내용은 하기 청구의 범위에 나타나 있다.

본 출원은 1995년 6월 23일자로 특허청에 제출된 공개 서류 제 377066 호에 포함된 물질을 구체화한 것이다.

본 발명은 천식의 증상 및 발현을 예방하고 반전시키는 항원 - 유도성 천식 환자 치료 및 기도 과민반응을 감소, 억제시키기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다.

만성 천식은 주로 기관지경련과 관련된 염증 질환으로 간주될 수 있다. 자극에 대한 반응성의 정도와 기관지협착은 정상적인 사람보다 천식을 앓는 사람이 더 크다. 지속적인 염증으로 기관지의 반응성항진이나 기도의 과민반응이 일어난다. 점액수종과 점막전색 및 과분비가 존재할 수도 있다 ; 폐실질은 정상이다. 기도 협착은 자연스럽게 또는 치료로 인해 반전될 것이다. I 형(즉시형) 면역 반응은 어린이와 다수의 성인들에게서 천식을 일으키는 데 중요한 역할을 할 것이다 ; 그러나, 성인기에 이 질병이 발병할 경우 알러지성 인자를 확인하는 것은 어려울 것이다. 차고 건조한 공기에 대한 노출, 운동 및 그외의 악화 인자들 또한 천식을 일으키는 계기가 될 수 있다.

천식의 가장 일반적인 증상은 숨막힘과 가슴 답답합이다 ; 천명, 호흡곤란 및 기침 또한 현저히 나타난다. 일반적으로 제한적인 기도 질환 보다는 전형적인 폐색성의 폐 기능 감소가 관찰된다. 무증후성 기간과 발작이 교대로 일어난다.

공지된 천식의 원인 중 알러젠과 운동을 가장 주의해야 하는 것으로 받아들여져 왔다. 둘은 모두 강력하며 자연적으로 자극을 일으킨다 ; 운동이 모든 천식 환자의 일상 생활에서 강력한 인자인 반면에 알러젠은 일부 천식 환자에게 영향을 미칠 뿐이다. 그럼에도 불구하고 항원의 효과에 대해 더 많이 알려져 있다.

천식에 대한 약물 치료의 일반적인 목적은 기관지경련을 예방하고 기관지 반응성항진을 장기적으로 조절하는 것이다. 기관지경련이 일어날 때를 환자나 의사가 예측하는 것은 사실상 불가능하므로, 거의 대부분의 일시적 및/또는 전적인 주기적 발작을 하는 환자는 지속적인 치료가 필요할 것이다.

베타 작용물질은 기관지확장제로서 유용하다 ; 이는 베타₂ - 아드레날린성 수용체를 자극하여 세포내 cAMP 를 증가시키고 비만 세포 중개자의 방출을 저해할 수 있다. 다른 유용한 약물에는 알려지지 않은 메카니즘을 통해 기관지확장을 일으키는 테오필린 및 관련 크산틴 약물 ; 중개 기질의 방출을 막고 호흡 신경 반사를 차단하는 비스크로몬, 크로몰린 및 일차적으로 염증과 수종을 감소시키는 코르티코스테로이드가 포함된다. 항콜린작용제는 수용체 수준에서 부교감신경 콜린작용성 충동을 차단함으로써 기관지경련을 완화시킬 수 있다. 항히스타민은 특히 어린이의 알러지성 천식 에피소드를 경우에 따라 예방하거나 저지하지만, 히스타민은 다수의 중개자 중 하나일 뿐이므로 천식에 부분적으로만 유효할 수 있다.

현재 알러지 - 유도성 천식 치료에 이용하는 약물 요법에는 많은 결점이 있다. 일반적으로, 통상적인 약물은 상대적으로 작용 기간이 짧고 항원투여가 일어난 후에 투여할 경우에는 부분적으로 또는 완전히 무효화될 수 있다. 더구나 베타₂ - 아드레날린성 작용물질 및 코르티코스테로이드와 같은 약물 이용과 관련된 일련의 역효과로 인해 이러한 약물 안정성에 대한 치료학적 범위가 상대적으로 좁아지고 있으며 이를 사용하는 환자는 주의 깊게 관찰되어야 한다.

기관지 반응성항진(또는 기도의 과민반응)은 천식임을 확실하게 보증하는 것이며, 근원적인 기도 염증과 밀접하게 관련된다. 항원 자극 및 비 - 항원 자극 둘 다에 의해 유도될 수 있는 기관지 반응성항진의 증가는 천식과 기도 염증 악화에 관계한다. 베타₂ - 아드레날린성 작용물질은 강력한 기관지경련 치료제이지만, 기도 염증이나 기관지 반응성항진에는 영향을 끼치지 못한다. 실제로, 베타₂ - 아드레날린성 약물을 단독으로 상습 사용하면 베타₂ - 수용체의 조절을 감소시키므로 기관지 반응성항진을 악화시킬 수 있다. 현재 코르티코스테로이드는 기관지 반응성항진을 감소시키는 데 이용할 수 있는 유일한 유효 약물이다. 흡입된 코르티코스테로이드가 성인 천식 환자에게는 상대적으로 안전하지만, 이들 약물은 어린이에게는 부신 억제 및 골밀도와 성장 감소를 포함하는 해로운 독성을 갖는다. 따라서 기관지 반응성항진을 계속 감소시키는 더욱 안전하고 효과적인 약물에 대한 연구가 계속되고 있다.

기관지내에 투여하는 헤파린이 기관지경련 및 기관지수축에 대한 효과적인 저해제일 수 있으므로 천식을 예방할 수 있는 것으로 지난 수년간 밝혀져 왔다(예를들어, Ahmed 등의 New Eng. J. Med., 329 : 90 - 95, 1993 ; Ahmed, Resp. Drug Deliv., IV : 55 - 63, 1994 참조). 또한 저분자량의 헤파린, 예를들어 평균 분자량이 4,000 - 5,000 달톤인 헤파린이 항원 - 유도성 기관지수축을 효과적으로 예방할 수 있으며 ; 이들 저 - 분자량 헤파린은 또한 천식 치료에 사용할 경우 바람직한 특성인, 일반적인 헤파린보다 상당히 낮은 항응고 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다(Ashkin 등의 Am. Rev. Resp. Dis., 1993 Intl. Conf. Abstracts, p.A660 참조).

다양한 헤파린이 항원투여 전에 투여될 경우 예방제로서 유용함이 밝혀졌으나, 헤파린을 항원투여 후에 투여할 경우에는 변이된 기관지수축반응 및 기도 과민반응에 효과가 없는 것으로 선행 기술에서는 기술되어 있다(Ahmed 등의 J. Appl. Physiol,, 76 : 893 - 901, 1994 참조).

본 발명의 목적은 선행 기술의 결점을 갖지 않는, 항원 - 유도성 천식 및 기관지 반응성항진 치료방법 및 그 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 천식성 에피소드의 발현을 예방하고 반전시키는 데 유효한 천식 치료방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 항원투여 후에 환자에게 투여할 경우에도 특이 및 비특이 기관지 반응성항진을 감소시키는 데 매우 유효한, 상기한 바와 같은 치료방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

이러한 목적과 이후에 자명해질 그외의 것들을 실시함에 있어서, 본 발명은 각 투여량 당 약 0.05 - 약 1.0 mg/환자 체중(kg) 의 초 - 저분자량 헤파린을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 기관지내에 투여함으로써 항원 - 유도성 천식을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이들 헤파린의 투여는 기관지 반응성항진을 억제하기 위하여 항원투여 직후에 또는 한참 후에 실시할 수 있다.

본 발명에 사용된 초 - 저분자량의 헤파린은 평균 분자량이 3,000 달톤 미만이며, 저수준의 항응고 활성을 나타내거나 사실상 전혀 나타내지 않을 것이다. 또한 신규한 흡입용 조성물은 적합한 농도의 초 - 저분자량 헤파린을 함유하는 액체나 분말 분무기 또는 에어로졸 조성물 형태로 제공된다.

도 1 은 알러지성 양의 항원 - 유도 급성 기관지수축에 대해 흡입되는 초 - 저분자량 헤파린(CY222)의 투여량을 변화시켜가면서 전처리한 결과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이타는 CY222로 처리하지 않은 것과 전처리한 후의 SR_L % 변화율을 항원 - 유도 평균 ± SE 로 나타낸다.

SR_L = 폐의 특이 저항성

+ = 항원 대조로부터의 유의차(P < .05)

도 2 는 알러지성 양의 항원 - 유도 급성 기관지수축에 대해 흡입되는 저분자량 헤파린(CY216)으로 전처리한 결과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이타는 CY216으로 처리하지 않은 것과 전처리한 후의 SR_L % 변화율을 항원 - 유도 평균 ± SE 로 나타낸다.

도 3 은 알러지성 양의 항원 - 유도성 기관지수축에 대해 흡입되는 중분자량의 헤파린(프라그민)으로 전처리한 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 데이타는 프라그민으로 처리하지 않은 것과 전처리한 후의 SR_L % 변화율을 항원 - 유도 평균 ± SE 로 나타낸다.

도 4 는 알러지성 양의 항원 - 유도성 기도 과민반응에 대해 흡입되는 초 - 저분자량 헤파린(CY222)으로 전처리한 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 데이타는 CY222 로 처리하지 않은 것과 전처리한 후의 PD₄ 기본량 백분율을 후 - 항원 평균 ± SE 로 나타낸다.

PD₄ = SR_L 을 기본량의 400 % 까지 증가시키는 카르바콜의 축적 유발투여량

+ = 항원 단독으로부터의 유의차(P < .05)

도 5 는 알러지성 양의 항원 - 유도성 기도 과민반응에 대해 흡입되는 저분자량 헤파린(CY216)으로 전처리한 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 데이타는 CY216으로 처리하지 않은 것과 전처리한 후의 PD₄ 기본량 백분율을 후 - 항원 평균 ± SE 로 나타낸다.

도 6 은 알러지성 양의 항원 - 유도성 기도 과민반응에 대해 흡입되는 중분자량 헤파린(프라그민)으로 전처리한 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 데이타는 프라그민으로 처리하지 않은 것과 전처리한 후의 PD₄ 기본량 백분율을 후 - 항원 평균 ± SE 로 나타낸다.

도 7 은 알러지성 양의 항원 - 유도성 급성 기관지수축 반응(ABR)에 대해 흡입되는 CY222, CY216 및 프라그민의 상대적 방어 효과를 나타내는 그래프이다. 데이타는 항원 - 유도성 ABR 의 % 방어율을 후 - 항원 평균 ± SE 로 나타낸다. 두꺼운 가로 막대는 ID₅₀ 을 나타낸다.

+ = 프라그민으로부터의 유의차 (P < .05)

* = CY216 으로부터의 유의차 (P < .05)

도 8 은 알러지성 양의 항원 - 유도성 기도 과민반응(AHR)에 대해 흡입되는 CY222, CY216 및 프라그민의 상대적 방어 효과를 나타내는 그래프이다. 데이타는 PD₄ 의 항원 - 유도 변화의 % 방어올을 후 - 항원 평균 ± SE 로 나타낸다.

도 9 는 항원 투여 직후 CY222 를 에어로졸로 투여함으로써 항원 - 유도성 기도 과민반응에 대한 CY222 의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.

+ = 기본량으로부터의 유의차 (P < .05)

도 10 은 항원 투여 직후 시판용 헤파린을 에어로졸로 투여함으로써 항원 - 유도성 기도 과민반응에 대한 시판용 헤파린의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.

도 11 은 항원 투여 직후 프라그민을 에어로졸로 투여함으로써 항원 - 유도성 기도 과민반응에 대한 프라그민의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.

황산화된 뮤코다당류인 헤파린은 비만세포에서 프로테오글리칸으로 합성되며 특히 여러 동물의 폐에 많이 존재한다. 헤파린은 분자량이 일정한 고유 화합물은 아니지만 실제로는 D - 클루코사민 및 L - 이두론산이나 D - 글루쿠론산 중 하나가 반복 단위로 구성된 다양한 황산화 다당류 사슬의 이질 혼합물이다. 동물 조직에서 분리한 헤파린의 평균 분자량은 약 6,000 내지 약 30,000 달톤에 이른다.

약리학적으로, 헤파린은 항응고제로서 처음으로 알려졌다. 이러한 활성은 활성화된 응고인자의 중화를 안티트롬빈 III(AT - III)에 의해 가속화하고 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되는 것을 방지하는, AT - III 잔기중 일부와 결합하는 헤파린의 능력에 기인한다. 더 많은 양의 헤파린은 피브리노겐이 피브린으로 전환되는 것을 방지하도록 트롬빈 및 초기 응고인자를 불활성화 시킬 수 있다.

헤파린의 항응고 활성은 그것의 다당류 단편의 분자량과 관계가 있으며 ; 저분자량 성분 또는 단편(예를들어, 6,000 달톤 미만의 분자량을 갖는 단편)은 안티트롬빈 및 출혈 효과를 낮추도록 조정한다. 유사하게, 동물 조직으로부터 분리한 저분자량 헤파린은 감소된 항응고 특성을 갖는데, 그 이유는 그것들이 주로 분자량이 더 적은 단편 또는 분획으로 구성되어 있기 때문이다.

일반적으로 소의 폐나 돼지의 장점막에서 유래한 상용 헤파린은 약 15,000 - 17,500 달톤의 평균 분자량을 갖는다.

헤파린은 IP₃ 수용체의 특이 차단제로서 작용하여 IP₃ 매개 칼슘 방출을 억제시킨다고 나타나 있다. 우리는, 헤파린이 비만세포(mast cell)의 IP₃ 수용체를 차단할 수도 있고 그 결과 신호절단이 방해됨으로써 비만세포 탈과립 및 매개체 방출을 조정할 수도 있다는 것을 이미 제안하였다. 생체내 및 생체외 연구가 이러한 개념을 지지하며, 흡입된 헤파린이 양에서의 알러지성 기관지수축을 감쇠시킬 수 있고 운동 유도성 천식을 방지할 수 있을 뿐만 아니라 항 IgE 유도 비만세포 히스타민 방출을 억제시킬 수 있다는 것이 입증되었다. 1,000 단위(unit)/kg 까지의 투여량으로 흡입된 헤파린은 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)에 영향을 미치지 않는다는 것이 밝혀졌는데, 이것은 "비 - 항응고" 효과를 암시하는 것이다.

또한 감소된 APTT 활성도를 갖는 저분자량 헤파린(평균 분자량은 약 4,500 달톤)이 항원 - 유도성 급성 기관지수축반응(ABR) 및 기관지 반응성항진[기도 과민반응(airway - hyperresponsiveness ; AHR)이라고도 함]을 방지하는 동물 연구에 효과적이라고 보고되어 있다. 그러나, 하기에 더 상세하게 기술하고 설명한 바와 같이 상용 헤파린이나 중분자량 또는 저분자량 헤파린 중 어느것도 매우 낮은 항응고 활성도를 갖는다 해도 시험 피검자에 있어 항원투여에 이어 AHR 을 회복시키는데 효과적이지는 않다. 이러한 헤파린은 분명히 예방, 방지 효과만을 제공할 뿐 항원 - 유도성 천식 에피소드를 치료하는데 가치있는 것은 아니다.

놀랍게도, 초 - 저분자량 헤파린(ULMWH) 분획이 기도 아나필락시의 효과적인 억제제라는 것 뿐만 아니라 항원투여후 투여하더라도 AHR 을 감소시키는데 매우 효과적이라는 것이 발견되었다. ULMWH 의 만성, 정(正) 용도 역시 AHR 을 감소시키므로, ULMWH 는 특이성(즉, 항원성) 인자 또는 비특이성 인자에 의해 유발되는 천식의 만성 치료용으로 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 천식 - 유도 항원으로 항원투여시킨, 항원 - 유도성 천식을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 각 투여량에 하나 또는 그 이상의 ULMWH 분획을 약 0.05 내지 약 1.0 mg/환자 체중(kg), 바람직하게는 투여량 당 약 0.075 내지 약 0.75 mg/kg 함유하는 제약학적 조성물을 상기 환자에게 기관지내 투여함을 포함한다. 본 출원에서 ULMWH 는 3,000 달톤 또는 그 이하의 평균 분자량을 갖는 헤파린 분획으로 정의될 수 있다. 2,500 달톤 또는 그 이하의 평균 분자량을 갖는 ULMWH 를 본 발명의 방법에 사용할 때 훨씬 더 효과적일 수 있다. 각각의 ULMWH 분획은 이당, 삼당, 사당 및/또는 오당 뿐만 아니라 더 많은 사슬 길이를 갖는 분자를 포함할 수도 있다.

본 발명에 따라, 천식성 에피소드를 유발시킨다고 알려져 있는 유형의 항원을 흡입시키거나, 소화시키거나 아니면 이와 접촉시킨(즉, 항원으로 "항원투여" 시킨), 항원 - 유도성 천식을 앓고 있는 환자에게(이미 ABR 및/또는 AHR 증상을 나타내든지 아니든지 간에) 점증적으로 상기 언급한 농도 범위로 존재하는 하나 또는 그 이상의 ULMWH 분획을 함유하는 제약학적 조성물의 1 투여량을 흡입하여 즉시 투여한다. 환자가 정상기류 저항 수준을 회복하거나 유지할 때까지 필요할 때에 계속해서 부가 투여량을 투여할 수도 있다.

또한 본 발명은 AHR 을 감소시키거나 억제시키기 위해 천식 환자에게 ULMWH 를 만성 투여하는 것에 관한 것이다. 본원에서 사용한 "만성 투여" 란 최소한 연속적인 10 일 동안 최소한 매일 1 회로 ULMWH - 함유 조성물을 투여하는 것을 말한다. 투여량 당 약 0.05 - 1.0 mg/kg, 및 바람직하게는 투여량 당 약 0.075 - 0.75 mg/kg 을 함유하는 조성물의 만성 투여는 최소한 코르티코스테로이드에 필적하지만 실질적으로 부작용 없는 AHR - 억제 요법을 제공하기 위해 무기한적으로 계속될 수 있다.

다른 생물학적 계에서, 예를들면 세포성장 억제제로서 N - 탈황산화된 헤파린의 활성도가 공지되어 있음에도 불구하고, 천식 환자를 치료하는 본 발명에 사용할 수 있으며 활성적인 ULMWH 분획은 모두 N - 황산화되어 있다는 것이 밝혀졌으며 ; N - 탈황산화된 분획은 비효과적이다.

본 발명에 사용되는 흡입용 ULMWH 조성물은 ULMWH 를 함유하며 분무 및 기관지내 사용에 적합한 액체 또는 분말 조성물, 또는 계량된 에어로졸 단위로 투여되는 에어로졸 조성물을 포함한다.

적합한 액체 조성물은 제약학적으로 용인가능한 흡입용 수성 용매(예를들어, 등장 식염수나 정균수)에 용해된 ULMWH 를 포함한다. 펌프 또는 압축식 분무 투약기(squeeze - actuated nebulized spray dispenser)에 의해, 또는 환자의 폐내로 흡입될 액체 조성물의 요구 투여량을 허용하는 다른 임의의 종래 수단에 의해 상기 용액을 투여한다.

적합한 분말 조성물은 락토스 또는 기관지내 투여에 적합한 다른 불활성 분말과 완전히 혼합시킨 헤파린의 분말 제제를 포함한다. 이 분말 조성물은 에어로졸 투약기에 의해 투여될 수 있으며, 이는 캡슐에 구멍을 내어 분말이 흡입되기에 적합하도록 일정하게 분무되는 기구속에 환자가 삽입할 수 있는 구멍이 뚫릴 수 있는 캡슐로 캡슐화할 수 있다.

본 방법에 사용하기 위한 에어로졸 제형은 전형적으로 플루오르화 알칸 추진제, 계면활성제 및 공동 - 용매를 함유할 수 있으며 알루미늄이나 다른 종래의 에어로졸 용기내에 채운 다음 적합한 계기 밸브로 잠그고 추진제로 가압시킬 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 부형제내 ULMWH 분획의 총 농도는 약 0.05 내지 1.0 mg 의 ULMWH/kg 의 요구 투여량이 제공되도록 충분히 높아야 한다. 따라서, 예를들어, 만일 투여량 당 4 ml 의 용액을 분무 투여한다면, 75 kg 체중의 환자의 경우 상기 용액내 ULMWH 의 농도는 대략 1.0 - 20.0 mg/ml 이어야 한다.

제약학 분야의 숙련자들이 인식하고 있는 바와 같이, 많은 종래 방법들 및 장치는 기관지내 약제를 정확하게 계량된 투여량으로 투여하는데 유용하며 환자의 체중 및 환자 증상의 심각성에 따라 요구되는 투여량을 조절하는데 유용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 기관지내 ULMWH 조성물에 적합한, 본 분야에서 인정되는 여러가지 액체, 분말 및 에어로졸 부형제가 존재한다. 본 발명은 어떤 특별한 불활성 부형제, 용매, 담체 또는 보형약으로도 제한되지 않으며 어떤 특별한 방법이나 장치 또는 기관지내 투여로도 한정되지 않는다.

본원에 기술한 ULMWH 조성물은 항원투여 후에도 항원 - 유도성 천식을 치료하는데 매우 효과적이다.

항원투여후 항원 - 유도성 천식을 치료하는데 있어 더 고분자량의 헤파린과 비교하여 ULMWH 분획의 예상치 못한 우위를 증명하기 위해, 항원 투여 전과 후, 둘 다에서 알러지성 양에 대해 다른 헤파린 유형의 효과를 비교하는 실험을 수행하였다. 이 실험 및 수득한 결과의 상세한 설명은 하기 실시예 뿐만 아니라 도면에 제시되어 있다.

다음 실시예는 본 발명의 방법을 설명하고 그것의 효능을 증명하기 위한 것이지, 오로지 본 발명을 실행하기 위해서만 사용되는 특정 물질, 과정 또는 투여량 섭생법을 밝히고자 하는 것은 아니다.

Claims

제약학적으로 용인가능한 흡입 부형제내에 평균 분자량이 3,000 달톤 또는 그 이하인 초 - 저분자량 헤파린(ULMWH)을 각 투여량 당 0.05 - 1.0 mg/kg 으로 함유하는, 항원 - 유도성 천식 환자 치료용 제약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 ULMWH 의 평균 분자량은 2,500 달톤 또는 그 이하임을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물은 투여량 당 0.075 - 0.75 mg/kg 의 ULMWH 를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물은 1.0 - 20.0 mg/㎖ 의 ULMWH 를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 항응고 활성을 갖지 않음을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 각각 이당, 삼당, 사당 또는 오당을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물은 제약학적으로 용인가능한 수성 흡입 부형제내 ULMWH 용액을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 부형제는 등장 식염수 또는 정균수임을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 조성물은 펌프 또는 압축식 분무기(squeeze-actuated nebulizer)로 투여함을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 조성물은 에어로졸 추진제를 더 포함하며 계량 에어로졸 투약 흡입기를 통해 투여함을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물은 기관지내에 투여할 수 있는 불활성 분말과 혼합한 ULMWH 의 분말 제제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 불활성 분말은 락토스임을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 조성물은 에어로졸 투약기를 통해 투여함을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 조성물은 캡슐 밖으로 조성물이 흘러나올 수 있도록 구멍이 뚫릴 수 있는 캡슐로 투여함을 특징으로 하는 조성물.
평균 분자량이 3,000 달톤 또는 그 이하인 초 - 저분자량 헤파린(ULMWH)을 각 투여량 당 0.05 - 1.0 mg/kg 으로 함유하는, 천식을 앓고 있는 환자의 기도 과민반응을 감소, 억제시키기 위한 제약학적 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 ULMWH 의 평균 분자량은 2,500 달톤 또는 그 이하임을 특징으로 하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 조성물은 투여량 당 0.075 - 0.75 mg/kg의 ULMWH 를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 조성물은 1.0 - 20.0 mg/㎖ 의 ULMWH 를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 항응고 활성을 갖지 않음을 특징으로 하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 각각 이당, 삼당, 사당 또는 오당을 포함함을 특징으로 하는 조성물.