ES2244974T3 - Ulmwh (heparina de peso molecular ultrabajo) para tratar asma. - Google Patents

Ulmwh (heparina de peso molecular ultrabajo) para tratar asma.

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ES2244974T3 ES96926952T ES96926952T ES2244974T3 ES 2244974 T3 ES2244974 T3 ES 2244974T3 ES 96926952 T ES96926952 T ES 96926952T ES 96926952 T ES96926952 T ES 96926952T ES 2244974 T3 ES2244974 T3 ES 2244974T3
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Abstract

UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN DE ASMA INDUCIDA POR ANTIGENOS QUE HAN SIDO DESAFIADO CON UN ANTIGENO, O PROPORCIONAR TRATAMIENTO CRONICO A UN PACIENTE DE ASMA PARA REDUCIR LA HIPERRESPUESTA DE LAS VIAS AEREAS, QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION INTRABRONQUIAL AL PACIENTE DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE EN CADA DOSIS APROXIMADAMENTE DE 0,05 A APROXIMADAMENTE 1,0 MG DE HEPARINAS DE PESO MOLECULAR ULTRA BAJO (ULMWH), QUE POSEEN UN PESO MOLECULAR PROMEDIO DE 3.000 DALTONS O MENOS, POR KILOGRAMO DE PESO CORPORAL DE PACIENTE. SE PROPORCIONAN ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA INHALACION PARA SU USO EN EL NUEVO METODO DE TRATAMIENTO.

Description

ULMWH (heparina de peso molecular ultrabajo) para tratar asma.
La invención se refiere a composiciones y a su uso para prevenir e invertir los síntomas y las manifestaciones del asma.
El asma crónica puede considerarse, predominantemente, una enfermedad inflamatoria asociada a broncoespasmos. El grado de reactividad y estrechamiento de los bronquios en respuesta a estímulos es mayor en asmáticos que en individuos normales. La inflamación persistente es responsable de la hiperreactividad de los bronquios o la hipersensibilidad de las vías respiratorias. Pueden presentarse edema mucoso y congestión mucosa e hipersecreción; la parénquima pulmonar es normal. El estrechamiento de las vías respiratorias puede invertirse espontáneamente o con terapia. Las respuestas inmunes (inmediatas) del tipo I pueden jugar un papel importante en el desarrollo del asma en niños y en muchos adultos; sin embargo, cuando ocurre el inicio de la enfermedad en edad adulta, los factores alérgicos pueden resultar difíciles de identificar. La exposición al aire frío seco, el ejercicio y otros factores de agravamiento también pueden provocar el asma.
Los síntomas más comunes del asma son la falta de respiración y la dificultad al respirar; respiración sibilante, disnea, y la tos también es importante. La función reducida pulmonar típica obstructiva más bien que la enfermedad de las vías respiratorias restrictiva es observada por lo general. Los períodos asintomáticos a menudo se alternan con paroxismos.
De los desencadenates conocidos del asma, los alérgenos y el ejercicio han recibido la mayor parte de la atención. Ambos son poderosos estímulos que se dan naturalmente; el ejercicio es un factor potencial en la vida diaria de cada asmático, mientras que los alérgenos sólo afectan a algunas personas con asma. Sin embargo, se sabe más sobre los efectos de antígenos.
Los objetivos generales de la terapia con fármacos para el asma son la prevención de broncoespasmos y el control a largo plazo de la hiperreactividad de los bronquios. Como no es posible, por lo general, para el paciente o para el médico predecir cuando pueden ocurrir broncoespasmos, los pacientes con todo, excepto los ataques más episódicos y/o completamente estacionales, pueden requerir una terapia continua.
Los agonistas beta son útiles como agentes broncodilatores; estimulan los receptores beta_{2}-adrenérgicos, aumentan el cAMP intracelular, y pueden inhibir la liberación de mediadores de los mastocitos. Otros fármacos útiles incluyen fármacos relacionados con teofililina y xantina, que producen la broncodilación por mecanismos desconocidos; biscromona, cromolina, que previene la liberación de sustancias mediadoras y bloquea los reflejos neuronales respiratorios, y corticoesteroides, que disminuyen principalmente la inflamación y el edema. Los fármacos anticolinérgicos pueden reducir los broncoespasmos bloqueando los impulsos colinérgicos parasimpáticos a nivel del receptor. Los antihistamínicos previenen ocasionalmente o abortan los episodios asmáticos alérgicos, particularmente en niños, pero sólo pueden ser parcialmente eficaces en el asma porque la histamina es sólo una de los muchos mediadores.
Las modalidades de fármaco actuales usadas para el tratamiento del asma inducido por alergia sufren de un número de desventajas. En general, los agentes convencionales tienen una duración de acción relativamente corta y pueden ser parcialmente o totalmente ineficaces cuando se administran después de que ocurre la exposición al antígeno. Además, debido a efectos adversos serios asociados con el uso de agentes como los agonistas beta_{2}-adrenérgicos y corticoesteroides, el margen terapéutico de seguridad con tales agentes es relativamente estrecho y los pacientes que los usan deben ser controlados con cuidado.
La hiperreactividad de los bronquios (o la hipersensibilidad de las vías respiratorias) es un sello del asma y está relacionada estrechamente con la subyacente inflamación de las vías respiratorias. El empeoramiento del asma y la inflamación de las vías respiratorias están asociados con el aumento de la hiperreactividad de los bronquios, que puede inducirse tanto por estímulos antígenos como a no antígenos. Los agonistas beta_{2}-adrenérgicos son agentes potentes para el tratamiento de broncoespasmos, pero no tienen ningún efecto sobre la inflamación de las vías respiratorias o la hiperreactividad de los bronquios. De hecho, el uso crónico de agentes beta_{2}-adrenérgicos por seprado, que causa la desregulación de los receptores beta_{2}-adrenérgicos, puede empeorar la hiperreactividad de los bronquios. Actualmente, los corticoesteroides son los únicos agentes eficaces disponibles que disminuyen la hiperreactividad de los bronquios. Aunque inhalar corticoesteroides sea relativamente seguro en pacientes adultos con asma, estos agentes tienen una toxicidad enorme en niños, incluyendo la supresión suprarrenal y la reducción de la densidad ósea y el crecimiento. Así, la búsqueda de agentes más seguros y eficaces que disminuyan la hiperreactividad de los bronquios continúa.
Se ha descubierto en algunos años pasados que la heparina administrada intrabronquialmente puede ser un inhibidor eficaz de los broncoespasmos y la broncoconstricción y es, por consiguiente, de valor en la profilaxis del asma (véase, por ejemplo, Ahmed et al., New Eng. J. Med., 329:90-95, 1993; Ahmed, Resp. Drug Deliv., IV:55-63, 1994). Se ha descubierto además que las heparinas de bajo peso molecular, por ejemplo, las heparinas con un peso molecular promedio de 4.000-5.000 daltons, impiden eficazmente la broncoconstricción inducida por antígeno; estas heparinas de bajo peso molecular también exhiben bastante menos actividad anticoagulante que la heparina comercial, propiedad deseable cuando estos agentes se usan para el tratamiento del asma (véase, Ashkin et al., Am. Rev. Resp. Dis., 1993 Extractos de Conferencia Intl., p. A660).
Aunque se haya encontrado que varias heparinas son útiles como agentes profilácticos, cuando se administran antes de la exposición al antígeno, sin embargo, han sido descritas en la técnica anterior como ineficaces cuando se administran después de la exposición al antígeno modificando la respuesta broncoconstrictora y la hipersensibilidad de las vías respiratorias (Ahmed et al., J. Appl. Physiol., 76:893-901, 1994).
Es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones para el tratamiento del asma inducida por antígeno y la hiperreactividad de los bronquios que no sufre de las desventajas de la técnica anterior. Dichas composiciones son definidas en las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva.
Es un objeto más de la presente invención proporcionar composiciones para el tratamiento del asma que son eficaces en la prevención y la inversión de las manifestaciones de un episodio asmático. Dichas composiciones son definidas en las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones como se describen anteriormente que son sumamente eficaces en la disminución de la hiperreactividad específica y no específica de los bronquios, e incluso cuando se administran después de la exposición al antígeno al paciente. Dichas composiciones son definidas en las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva.
De acuerdo con estos objetos y otros que se harán aparentes en lo sucesivo en este documento, la invención se basa en el uso de 0,05 a 1,0 mg de heparinas de peso molecular ultrabajo por kilogramo de peso corporal del paciente en cada dosis para la fabricación de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva. La administración de estas heparinas puede ser en una base aguda después de la exposición al antígeno o en una base crónica para suprimir la hiperreactividad de los bronquios.
Las heparinas de peso molecular ultrabajo usadas en la presente invención tienen pesos moleculares promedios de menos de 3.000 daltons y pueden exhibir un nivel bajo de actividad anticoagulante o sustancialmente ninguna actividad anticoagulante en absoluto. Las nuevas composiciones inhalantes también son proporcionadas en la forma líquida de nebulizador o pulverizado o composiciones de aerosol que contienen las concentraciones adecuadas de heparinas de peso molecular ultrabajo.
La figura 1 es un diagrama de barras que ilustra el efecto del pretratamiento con la heparina inhalada de peso molecular ultrabajo (CY222) en niveles de dosis varíables en broncoconstricción aguda inducida por antígeno en oveja alérgica. Se muestran los datos como media inducida por antígeno \pm exposición de SE en % en SR_{L}, sin y después del pretratamiento con CY222.
SR_{L} = resistencia pulmonar específica
+ = Considerablemente diferente del antígeno control (P < 0,05)
La figura 2 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de pretratamiento con la heparina inhalada de peso molecular bajo (CY216) en broncoconstricción aguda inducida por antígeno en oveja alérgica. Se muestran los datos como media inducida por antígeno \pm cambio de SE en % en SR_{L}, sin y después del pretratamiento con CY216.
La figura 3 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de pretratamiento con la heparina inhalada de peso molecular medio (Fragmina) en broncoconstricción inducida por antígeno en oveja alérgica. Se muestran los datos como media inducida por antígeno \pm cambio de SE en % en SR_{L}, sin y después del tratamiento con Fragmi-
na.
La figura 4 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de pretratamiento con la heparina inhalada de peso molecular ultrabajo (CY222) sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno en oveja alérgica. Se muestran los datos como media de post-antígeno \pm PD_{4} de SE, como porcentaje de línea de fondo, sin y después de pretratamiento con CY222.
PD_{4} = dosis provocadora acumulativa de carbacol, aumentando SR_{L} a por encima del 400% de la línea de {}\hskip0.87cm fondo
+ = Considerablemente diferente del antígeno solo (P < 0,05).
La figura 5 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de pretratamiento con la heparina inhalada de peso molecular bajo (CY216) sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno en oveja alérgica. Se muestran los datos como media de post-antígeno \pm PD_{4} de SE, como porcentaje de línea de fondo, sin y después de pretratamiento con CY216.
La figura 6 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de pretratamiento con la heparina inhalada de peso molecular medio (Fragmina) en la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno en oveja alérgica. Se muestran los datos como media de post-antígeno \pm PD_{4} de SE, como porcentaje de línea de fondo, sin y después de pretratamiento con Fragmina.
La figura 7 es un gráfico que ilustra los efectos protectores comparativos de CY222 inhalado, CY216 y Fragmina sobre la respuesta broncoconstrictora aguda inducida por antígeno (ABR) en oveja alérgica. Se muestran los datos como media de post-antígeno \pm protección de SE en % ABR inducida por antígeno. Las barras gruesas horizontales representan el ID_{50}.
+ = Considerablemente diferente de Fragmina (P < 0,05)
* = considerablemente diferente de CY216 (P < 0,05).
La figura 8 es un gráfico que ilustra los efectos comparativos protectores de CY222 inhalado, CY216 y Fragmin sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno (AHR) en oveja alérgica. Se muestran los datos como media de post-antígeno \pm protección de SE en % de cambios inducidos por antígeno de PD_{4}.
La figura 9 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de CY222 sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno siendo administrado CY222 como aerosol inmediatamente después de la exposición al antígeno.
+ = considerablemente diferente de línea de fondo (P < 0,05)
La figura 10 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de la heparina comercial sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno siendo administrada la heparina comercial como aerosol inmediatamente después de la exposición al antígeno.
La figura 11 es un diagrama de barras que ilustra el efecto de Fragmina sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno siendo administrada Fragmina como aerosol inmediatamente después de la exposición al antígeno.
La heparina, un mucopolisacárido sulfatado, es sintetizada en los mastocitos como un proteoglucano y es particularmente abundante en los pulmones de varios animales. La heparina no es un compuesto específico de peso molecular fijo, sino que es en realidad una mezcla heterogénea de cadenas de polisacárido variablemente sulfatadas compuestas de unidades de repetición de D-glucosamina y ácidos D-glucurónico o L-idurónico. El peso molecular promedio de la heparina aislada de tejidos animales está en el intervalo de aproximadamente 6.000 a aproximadamente 30.000 daltons.
Farmacológicamente, se sabe que la heparina actúa principalmente como un anticoagulante. Esta actividad es el resultado de la capacidad de la heparina de unirse a algunos restos de antitrombina III (AT - III), acelerando la neutralización por AT - III de factores trombolíticos activados y previniendo la conversión de protrombina a trombina. Cantidades más grandes de heparina pueden inactivar la trombina y los factores trombolíticos, previniendo la conversión de fibrinógeno a fibrina.
La actividad anticoagulante de la heparina está referida al peso molecular de sus fragmentos de polisacárido; componentes de pesos moleculares bajo o fragmentos (por ejemplo, fragmentos que tienen un peso molecular de menos de 6.000 daltons) tienen efectos de moderados a bajos de antitrombina y hemorrágicos. Las heparinas de bajo peso molecular, asimismo, aisladas de tejido animal, tienen menores propiedades anticoagulantes porque consisten principalmente en los fragmentos de peso moleculares inferiores o fracciones.
La heparina comercial, que generalmente se deriva del pulmón de la carne mucosa intestinal de la ternera o del cerdo, tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 15.000-17.500 daltons.
La heparina, ha sido demostrado, que actua como bloqueante específico de los receptores IP_{3} e inhibe la liberación de calcio mediada por IP_{3}. Antes, los inventores han sugerido que la heparina puede bloquear los receptores IP_{3} en mastocitos y que, por lo tanto, interfiriendo con la transducción de la señal se puede modular la desgranulación del mastocito y la liberación del mediador. Estudios in vivo e in vitro apoyan este concepto y ha sido demostrado que la heparina inhalada puede atenuar la broncoconstricción alérgica en ovejas, prevenir el asma inducida por el ejercicio, así como inhibir la liberación de histamina inducida por anti IgE en mastocitos. La heparina inhalada en dosis de hasta 1.000 unidades/kg ha sido encontrado que no tiene ningún efecto durante el tiempo de tromboplastina parcial (PTT), así, sugiriendo un efecto "no anticoagulante".
También se ha publicado que las heparinas de peso molecular bajo (promedio de peso molecular de aproximadamente 4.500 daltons), que tienen menor actividad con APTT, fueron eficaces en estudios en animales en la prevención de la respuesta broncoconstrictora aguda inducida por antígeno (ABR) y la hiperreactividad de los bronquios, también se ha mencionado la hipersensibilidad de las vías respiratorias (AHR). Sin embargo, como se discute y se ilustra con mayor detalle a continuación, ni la heparina comercial ni las heparinas de bajo o medio peso molecular, hasta las que tienen actividad anticoagulante muy baja, son eficaces en mejorar la AHR subsecuente a la exposición al antígeno en los sujetos de ensayo. Estas heparinas, al parecer, proporcionan sólo un efecto profiláctico y preventivo, pero no son de valor en el tratamiento de un episodio asmático provocado por antígeno.
\newpage
Ahora ha sido descubierto, sorprendentemente, que fracciones de heparina de peso molecular ultrabajo (ULMWH) no son sólo inhibidores eficaces en la anafilaxia de las vías respiratorias, sino que son sumamente eficaces en reducir AHR incluso cuando se administran después de la exposición al antígeno. El uso crónico, regular de ULMWH también debería reducir AHR, y ULMWH, y, por lo tanto, puede usarse para la terapia crónica de asma tanto si está causada por factores específicos (es decir, antígeno) o no específicos.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de 0,05 a 1,0 mg de una o varias fracciones ULMWH por kilogramo de peso corporal del paciente en cada dosis de dicha composición, y preferiblemente de aproximadamente 0,075 a aproximadamente 0,75 mg/kg por dosis, para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que sufre de asma inducido por antígeno que ha sido expuesto a un antígeno que induce asma. Para los objetivos de esta aplicación, ULMWH puede ser definido como fracciones de heparina que tienen un peso molecular promedio de 3.000 daltons o menos. Las ULMWH que tienen un peso molecular promedio de 2.500 daltons o menos pueden ser aún más eficaces cuando se usan en el método de la invención. Cada fracción ULMWH puede comprender disacáridos, trisacáridos, tetrasacáridos y/o pentasacáridos, así como moléculas de mayor longitud de cadena.
Las composiciones de la presente invención son adecuadas para la administración rápida (vía inhalación) a un paciente que sufre de asma inducido por antígeno que ha inhalado, ha ingerido o de otra manera ha entrado en contacto con un antígeno (es decir, ha sido "expuesto" a un antígeno) de un tipo conocido para provocar episodios asmáticos en aquel paciente, tanto si el paciente ya exhibe los síntomas de ABR y/o AHR. Pueden administrarse dosis adicionales posteriormente cuando sea necesario hasta que el paciente recupere o mantenga los niveles de resistencia de flujo de aire normales.
La invención también comprende el uso de ULMWH para la fabricación de un medicamento para la administración crónica a pacientes de asma para reducir y suprimir AHR. La "administración crónica", como se usa en este documento, se refiere a la administración de composiciones que contienen ULMWH al menos una vez diariamente durante al menos diez días consecutivos. La administración crónica de una composición que contiene 0,05-1,0 mg/kg por dosis, y preferiblemente 0,075-0,75 mg/kg por dosis, puede ser seguida indefinidamente para proporcionar una terapia supresora de AHR al menos comparable a los corticoesteroides, pero sin efectos secundarios sustancial-
mente.
A pesar de la actividad conocida de las heparinas N-desulfatadas en otros sistemas biológicos, por ejemplo como inhibidores del crecimiento celular, ha sido encontrado que las fracciones ULMWH que son activas y que pueden ser usadas en la presente invención para tratar a pacientes asmáticos son todas las N-sulfatadas; las fracciones N-desulfatadas son ineficaces.
Las composiciones de ULMWH inhalante de la presente invención pueden comprender composiciones líquidas o en polvo que contienen ULMWH y que son adecuadas para el uso por nebulización e intrabronquial, o composiciones de aerosol administradas vía una unidad de aerosol que dispensa dosis medidas.
Composiciones líquidas adecuadas comprenden ULMWH en un disolvente acuoso inhalante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, solución salina isotónica o agua bacteriostática. Las soluciones son adecuadas para la administración mediante una bomba o dispensador pulverizador nebulizado aplicado por presión, o por cualquier otro medio convencional para causar o permitir que la cantidad de dosificación precisa de la composición líquida sea inhalada en los pulmones del paciente.
Composiciones adecuadas en polvo incluyen, por medio de la ilustración, las preparaciones pulverizadas de heparina entremezclada a fondo con lactosa u otros polvos inertes aceptables para la administración intralbronquial. Las composiciones en polvo pueden ser administradas vía un dispensador de aerosol o pueden ser encapsuladas en una cápsula rompible que puede ser insertada por el paciente en un dispositivo que pinche la cápsula e hinche el polvo en una corriente estable adecuada para la inhalación.
Las formulaciones de aerosol de la presente invención pueden incluir típicamente propulsores de alcano fluorinados, tensioactivos y co-disolventes y pueden estar rellenas en aluminio u otros recipientes de aerosol convencionales que después se cierran por una válvula de medición adecuada y que son presurizados con el propulsor.
La concentración total de fracciones ULMWH en cualquier vehículo adecuado para el uso conforme a la presente invención debe ser suficientemente alta para proporcionar la dosis requerida de 0,05 a 1,0 mg de ULMWH/kg. Así, por ejemplo, si un nebulizador administra 4 ml de solución por dosis, la concentración de ULMWH en la solución en el caso de un paciente que pesara 75 kg debería ser aproximadamente de 1,0-20,0 mg/ml.
Como los expertos en la técnica farmacéutica apreciarán, muchos métodos convencionales y aparatos están disponibles para administrar las dosis con precisión medida de medicamentos intrabronquiales y para regular la cantidad de dosificación deseada conforme al peso paciente y la severidad de la condición del paciente. Además, hay muchos vehículos líquidos aprobados por la técnica, pulverizados y de aerosol adecuados para las composiciones intrabronquial es ULMWH de la presente invención. La invención no está limitada a ningún vehículo inerte particular, disolventes, vehículos o excipientes y no está restringida a ningún método particular o aparato para la administración intrabronquial.
Las composiciones de ULMWH descritas en este documento pueden ser empleadas para proporcionar un tratamiento sumamente eficaz para el asma inducido por antígeno hasta después de que la exposición al antígeno haya ocurrido.
Para demostrar la superioridad inesperada de las fracciones ULMWH en comparación con las heparinas de peso molecular más alto para uso terapéutico en el tratamiento del asma inducido por antígeno después de la exposición al antígeno, los experimentos fueron llevados a cabo comparando los efectos de tipos de heparina diferentes en oveja alérgica, tanto antes como después de la exposición al antígeno. Las descripciones detalladas de estos experimentos y de los resultados obtenidos son expuestos en adelante en los ejemplos siguientes así como en las figuras mostradas en los dibujos.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la presente invención.
Ejemplo I
Administración de heparinas antes de la exposición al antígeno Métodos Resistencia del flujo de aire pulmonar
Dieciséis ovejas alérgicas, con historia sólo de respuesta broncoconstrictora aguda al antígeno de Ascaris suum fueron usadas para todos los estudios. Cada oveja fue entubada con un tubo nasotraqueal protegido y la resistencia del flujo de aire pulmonar (R_{1}) fue medida por la técnica del catéter de globo esofageal, mientras que el volumen de gas torácico fue medido por pletismografía corporal. Los datos fueron expresados como R_{L} específico (SR_{L}, definido como R_{L} veces el volumen torácico de gas (V_{tg}).
Sensibilidad de las vías respiratorias
Para evaluar la sensibilidad de las vías respiratorias, fueron realizadas curvas respuesta de dosis acumulativas de cabacol inhalado midiendo el SR_{L} antes y después de la inhalación de solución salina tamponada y después de cada administración de 10 inhalaciones de concentraciones crecientes de carbacol (solución de 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 y 4,0 en % peso/vol). La sensibilidad de las vías respiratorias fue medida determinando la dosis de provocación acumulativa (PD_{4}) de carbacol (en unidades de inhalación) aumentando SR_{L} por encima del 400% de la línea de fondo. Una unidad de inhalación fue definida como un inhalación de una solución de carbacol del 1%.
Las fracciones de heparina
En el experimento se compara la eficacia de varios materiales de heparina administrados a oveja alérgica antes de la exposición al antígeno, un ULMWH (CY222, Sanofi, París, Francia), una heparina de peso molecular bajo (CY216, Sanofi) y una heparina de peso molecular medio (Fragmin, Kabivitrum, Estocolmo, Suecia) fueron usadas. El peso molecular y otras características de estas fracciones de heparina son expuestos en adelante en la Tabla 1.
TABLA 1 Peso molecular y características de las fracciones de heparina
CY222 CY216 Fragmina
(ULMWH) (LMWH) (MMWH)
Peso molecular 2355 d > 4270 d 6400 d
Actividad anti-Xa 70 U.I./mg 112 U.I./mg 158 U.I./mg
Actividad anti-lla 12 U.I./mg 29 U.I./mg --
APTT 28 U.I./mg 45 U.I./mg 58 U.I./mg
Relación anti-Xa/APTT 2,5 2,5 2,72
% de contenido de GAG 70% 60% 65%
% de cadenas de ULMW (p.m. < 2500 d) 88% 27% 11%
Como se indica en la tabla, el ULMWH utilizado en este experimento no sólo tiene un peso molecular bajo de 3.000, sino que además aproximadamente el 88% de las cadenas de heparina incluidas en esta fracción tiene pesos moleculares por debajo de 2.500.
Protocolo experimental Estudios de las vías respiratorias
La sensibilidad de las vías respiratorias de línea de fondo de cada animal (PD_{4}) fue determinada, y luego durante días experimentales diferentes la oveja sufrió la exposición de las vías respiratorias al antígeno de Ascaris suum. Fue medido SR_{L}, antes e inmediatamente después de la exposición, y luego cada hora durante hasta 2 horas hasta que el SR_{L} hubo vuelto a la línea de fondo. La PD_{4} post-exposición entonces fue medida. El protocolo fue repetido al menos 14 días más tarde, después del pretratamiento con CY222 administrado por aerosol, CY216, y Fragmina, en las dosis de 0,31, 0,62, 1,25, 2,5, y 5,0 mg/kg.
Análisis de datos
Los datos fueron expresados como (a) media \pm cambio de SE en % de SR_{L}; (b) PD_{4} como % de línea de fondo; (c) protección en % de la respuesta broncoconstrictora aguda (ABR) y (d) la protección en % de la hipersensibilidad de las vías respiratorias (AHR).
(a) SR_{L} (cambio en %) = [(post-exposición SR_{L} - línea de fondo SR_{L}) / línea de fondo SR_{L}] x 100
(b) PD_{4} (línea de fondo en %) = (post-exposición PD_{4} / línea de fondo PD_{4}) x 100
(c) % de protección de ABR = [(control en % de \Delta SR_{L} - % de \Delta SR_{L} LMWHF) / control % \Delta SR_{L}] x 100
(d) % de protección de AHR = [(LMWHF PD_{4} - ANTÍGENO CONTROL PD_{4}) / (línea de fondo PD_{4} - antígeno control PD_{4})] x 100
Los efectos comparativos del pretratamiento con los materiales de ensayo en ABR y AHR son expuestos en adelante en las Tablas 2-6 y gráficamente son ilustrados en las figuras 1-8.
Los datos muestran que el pretratamiento con CY222 administrado por aerosol, CY216 y Fragmina atenuaba la respuesta broncoconstrictora aguda inducida por antígeno de una manera dependiente de la dosis; las dosis eficaces mínimas fueron 0,62 mg/kg, 1,25 mg/kg y 2,5 mg/kg, respectivamente.
El pretratamiento con CY222 administrado por aerosol, CY216, y Fragmina atenuó el AHR inducido por antígeno en una manera dependiente de la dosis; las dosis eficaces mínimas fueron 0,62 mg/kg, 1,25 mg/kg, y 5,0 mg/kg; respectivamente.
El análisis de la comparación del interfármaco reveló que los efectos protectores fueron inversamente proporcionales al peso molecular de las fracciones de heparina. La fracción de ULMWH, CY222, fue el agente más potente, como se muestra por la inhibición significativa de la broncoconstricción inducida por antígeno y AHR en dosis de 0,6 mg/kg, mientras que CY216 y Fragmina fueron ineficaces en esta dosis. Los valores promedio del grupo de I.D._{50} de CY222, CY216 y Fragmina contra la broncoconsricción alérgica fueron 0,5, 1,3 y 1,8 mg/kg, respectivamente. Los valores
promedios del grupo respectivo de I.D._{50} de CY222, CY216 y Fragmina contra AHR fueron 0,51, 2,5 y 4,7 mg/kg.
TABLA 2 Efecto del pretratamiento con CY222 sobre la broncoconstricción inducida por antígeno
Antígeno control CY222
Dosis (mg/kg) Línea de fondo Post-Exposición Línea de fondo Post-CY222 Post-Exposición
0,31 1,15 3,27* 1,17 1,08 2,66*
(n = 7) (0,04) (0,33) (0,05) (0,06) (0,35)
0,62 1,15 3,27* 1,15 1,21 165+
(n = 7) (0,004) (0,33) (0,05) (0,06) (0,06)
1,25 1,16 3,43* 1,08 1,17 1,71+
(n = 6) (0,04) (0,32) (0,06) (0,05) (0,19)
2,5 1,13 3,31* 1,04 1,06 1,33+
(n = 6) (0,04) (0,39) (0,05) (0,10) (0,09)
5,0 1,13 3,31* 1,16 1,12 1,56+
(n = 6) (0,04) (0,39) (0,05) (0,02) (0,12)
Los datos se muestran como media \pm SR_{L} de SE (resistencia pulmonar específica), sin y después del pretratamiento con dosis crecientes de CY222 inhalado.
* Considerablemente diferente de la línea de fondo (P < 0,05)
+ Considerablemente diferente del antigeno-control (P < 0,05)
TABLA 3 Efecto del pretratamiento con CY216 sobre la broncoconstricción inducida por antígeno
Antígeno control CY222
Dosis (mg/kg) Línea de fondo Post-Exposición Línea de fondo Post-CY222 Post-Exposición
0,31 0,92 2,64* 1,12 1,08 3,21*
(n = 7) (0,04) (0,23) (0,07) (0,04) (0,09)
0,62 0,92 2,64* 1,04 1,07 2,54*
(n = 7) (0,04) (0,23) (0,06) (0,03) (0,31)
1,25 1,12 3,24* 1,04 1,20 2,03+
(n = 8) (0,04) (0,29) (0,07) (0,13) (0,36)
2,5 1,14 3,36* 1,05 1,04 1,76+
(n = 5) (0,05) (0,48) (0,07) (0,11) (0,32)
5,0 1,09 3,35* 1,09 1,18 1,75+
(n = 6) (0,04) (0,14) (0,03) (0,08) (0,20)
Los datos se muestran como media \pm SR_{L} de SE (resistencia pulmonar específica) sin y después del pretratamiento con CY216 inhalado.
* Considerablemente diferente de la línea de fondo (P < 0,05)
+ Considerablemente diferente del antigeno-control (P < 0,05)
TABLA 4 Efecto del tratamiento con Fragmina sobre broncoconstricción con antígeno
Antígeno control Fragmina
Dosis (mg/kg) Línea de fondo Post-Exposición Línea de fondo Post-CY222 Post-Exposición
1,25 1,04 3,37* 1,11 1,07 2,71*
(n = 7) (0,06) (0,32) (0,05) (0,08) (0,42)
2,5 0,96 3,19* 1,07 1,16 1,56+
(n = 6) (0,04) (0,30) (0,08) (0,12) (0,25)
5,0 1,00 3,39* 0,98 0,98 1,47+
(n = 7) (0,01) (0,39) (0,03) (0,03) (0,21)
Los datos se muestran como media \pm SR_{L} de SE (resistencia pulmonar específica), sin y después de pretratamiento con Fragmina inhalada.
* Considerablemente diferente de la línea de fondo (P < 0,05)
+ Considerablemente diferente del antigeno-control (P < 0,05)
1
2
Ejemplo II
Administración de heparinas después de la exposición al antígeno
Fue seguido el mismo protocolo experimental que en el Ejemplo I, excepto en que:
(a) los tres materiales de heparina administrados a los animales de ensayo fueron CY222, heparina comercial (peso molecular de aproximadamente 15.000 daltons) y Fragmina, y
(b) las heparinas fueron administradas a los animales como un aerosol inmediatamente después de la exposición al antígeno.
Los datos de ensayo son expuestos en adelante en la Tabla 7 y gráficamente se ilustran en las figuras 9-11.
TABLA 7 Efectos comparativos de heparina comercial inhalada (8 mg/kg), fracción de heparina de peso molecular medio (Fragmina, 5 mg/kg) y fracción de heparina de peso molecular ultrabajo (CY222, 0,6 mg/kg) sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígeno
Línea de fondo Post-antígeno Post-antígeno
(control) (heparina)
Heparina 18,9 \pm 2,1 10,5 \pm 0,2* 8,9 \pm 2,2*
Fragmina 22,7 \pm 3,2 13,3 \pm 2,0* 9,5 \pm 2,6*
CY222 20,4 \pm 1,7 11,7 \pm 2,1* 25,1 \pm 1,1 +
Los datos se muestran como media \pm PD_{400} de SE de carbacol en unidades de inhalación (una unidad de inhalación es equivalente a una inhalación de 1 mg/ml de carbacol). Todos los agentes fueron nebulizados inmediatamente "después" de la exposición al antígeno.
* Considerablemente diferente de la línea de fondo (p < 0,05)
+ Considerablemente diferente del antigeno-control (p < 0,05)
Sólo CY22 ofreció una protección significativa.
Como se indica por la Tabla 7 y las figuras 9-11, el CY222 administrado inhalado después de la exposición al antígeno modificó sustancialmente antígeno el AHR post-antígeno, restaurando los niveles de AHR en los sujetos de ensayo a niveles de línea de fondo o anteriores. Este efecto no fue observado con la heparina comercial o Fragmina, en el que ninguna mejora de AHR resultó de la administración post-exposición de estas heparinas.
Así ha sido mostrado que se han proporcionado composiciones y su uso que alcanza varios objetos de la invención y que se adapta bien para satisfacer las condiciones del uso práctico.
Lo que se reivindica como nuevo y deseado para ser protegido por las leyes de Patente se expone en adelante en las reivindicaciones siguientes.

Claims (30)

1. El uso de 0,05 a 1,0 mg de heparinas de peso molecular ultrabajo (ULMWH) por kilogramo de peso corporal del paciente en cada dosis, teniendo dicho ULMWH un peso molecular promedio de 3.000 daltons o menos, en la fabricación de una composición de medicamento para tratar a un paciente que sufre de asma inducido por antígeno que ha sido expuesto a un antígeno que induce asma.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha composición comprende una solución de ULMWH en un vehículo inhalante acuoso farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho vehículo es una solución salina isotónica o agua bacteriostática.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha composición debe ser administrada mediante una bomba o nebulizador aplicado por presión.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha composición incluye además un propulsor de aerosol y que debe ser administrada vía un inhalador de aerosol de dosis medida.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha composición comprende una preparación en polvo de ULMWH entremezclada con un polvo inerte aceptable para la administración intrabronquial.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho polvo inerte es la lactosa.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha composición debe ser administrada vía un dispensador de aerosol.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha composición debe ser administrada de una cápsula rompible.
10. El uso de 0,05 a 1,0 mg de heparinas de peso molecular ultrabajo (ULMWH) por kilogramo de peso corporal del paciente en cada dosis, teniendo dicho ULMWH un peso molecular promedio de 3.000 daltons o menos, en la fabricación de una composición de medicamento para tratar a un paciente que sufre de asma para reducir y suprimir la hipersensibilidad de la vías respiratorias.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 10, en el que dicho ULMWH tiene un peso molecular promedio de 2.500 daltons o menos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 10, en el que dicha composición contiene de 0,075 a 0,75 mg de ULMWH por kilogramo por dosis.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 10, en el que dicha composición contiene de 1,0 a 20,0 mg de ULMWH por ml de composición.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 10, en el que dicho ULMWH no tiene sustancialmente ninguna actividad anticoagulante.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 10, en el que cada uno de dicho ULMWH comprende disacáridos, trisacáridos, tetrasacáridos o pentasacáridos.
16. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente que sufre de asma inducido por antígeno que comprende de 0,05 a 1,0 mg de ULMWH por kilogramo de peso corporal del paciente en cada dosis en un vehículo inhalante farmacéutico aceptable, teniendo dicho ULMWH un peso molecular promedio de 3.000 daltons o
menos.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho ULMWH tiene un peso molecular promedio de 2.500 daltons o menos.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, que contiene de 1,0 a 20,0 mg de ULMWH por ml de composición.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho ULMWH no tiene sustancialmente ninguna actividad anticoagulante.
20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en el que cada uno de dicho ULMWH comprende disacáridos, trisacáridos, tetrasacáridos o pentasacáridos.
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende una solución de ULMWH en un vehículo acuoso inhalante farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho vehículo es una solución salina isotónica o agua bacteriostática.
23. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, que es adecuada para la administración mediante una bomba o nebulizador aplicado por presión.
24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, que incluye además un propulsor de aerosol y que es adecuada para la administración vía un inhalador de aerosol de dosis medida.
25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende una preparación pulverizada de ULMWH entremezclado con un polvo inerte aceptable para la administración intrabronquial.
26. Una composición de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho polvo inerte es la lactosa.
27. Una composición de acuerdo con la reivindicación 25, que debe ser administrada vía un dispensador de aerosol.
28. Una composición de acuerdo con la reivindicación 25, que debe ser administrada de una cápsula rompible.
29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que sustancialmente todo el ULMWH está N-sulfatado.
30. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-28, en el que sustancialmente todo el ULMWH está N-sulfatado.
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