KR100551773B1

KR100551773B1 - 후기 알러지 반응 및 염증 질환 치료방법 및 조성물

Info

Publication number: KR100551773B1
Application number: KR1020007001123A
Authority: KR
Inventors: 아메드타히르
Original assignee: 아이박스 리서치 인코포레이티드
Priority date: 1997-08-04
Filing date: 1998-08-04
Publication date: 2006-02-13
Also published as: NO20000558L; NZ502498A; NO20000558D0; US5980865A; ES2260843T3; HUP0003013A2; KR20010022533A; PL191796B1; EP1003479B1; EP1003479A4; CN1092049C; TW585771B; IL134230A0; HK1030370A1; RU2209624C2; AU8684698A; CN1269715A; PL338551A1; CA2298445C; DE69834256T2

Abstract

본 발명은 후기 알러지 반응, 기도 과민반응 또는 염증 반응, 예를들어 천식, 알러지성비염, 알러지성피부염, 알러지성결막염, 염증성장질환 또는 류마티스성관절염 증상을 앓고 있거나 상기 질환에 걸리기 쉬운 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것으로, 각 투여시에 환자 체중(kg) 당 약 0.005 내지 약 1.0 mg 의 초저분자량 헤파린(ULMWH) 또는 그외의 황산화 다당류를 함유하는 제약학적 조성물을 환자에게 경구, 비경구, 기관지내, 국부, 비강내 또는 안내(眼內) 투여함을 포함하며, 상기 ULMWH 또는 그외의 황산화 다당류는 약 1,000 - 3,000 달톤의 분자량을 갖는다. 또한 본 발명은 신규한 치료방법에 사용하기에 적당한 흡입용 조성물 및 그외의 제약학적 조성물에 관한 것이다.

천식 치료, 초저분자량 헤파린(ULMWH), 흡입용 조성물, 후기 알러지 반응, 기도 과민반응, 다당류

Description

후기 알러지 반응 및 염증 질환 치료방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING LATE PHASE ALLERGIC REACTIONS AND INFLAMMATORY DISEASES}

1.발명의 분야

본 발명은 후기 알러지 반응 및 염증 질환의 증상과 발현을 예방하고 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.

2. 선행 기술

만성 천식은 주로 기관지경련과 관련된 염증 질환인 것으로 여겨진다. 자극에 대하여 일어나는 기관지 협착이나 반응 정도가 정상인 보다 천식 환자에게서 더 높게 나타난다. 고질적인 염증은 기관지 반응성항진 또는 기도 과민반응(airway hyperresponsiveness : AHR)에 의한 것이다. 점막 수종, 점액전 및 과다분비가 수반되며, 폐실질은 정상이다. 기도 협착은 자연적으로 치유되거나 치료에 의해 치유될 수 있다. 제 1(즉발형) 면역 반응은 어린이와 다수의 성인에게서 천식을 일으키는 데 중요한 기능을 한다 ; 그러나, 성인기에 질병이 발병하면 알러지 인자들을 확인하는 것이 어렵다. 한랭건조한 공기에 노출되거나 운동 및 그외의 악화 인자 또한 천식을 유발할 수 있을 것이다.

천식에 대한 약물 치료의 일반적인 목적은 기관지경련을 예방하고 기관지 반응성항진을 장기적으로 조절하는 것이다. 보통 환자나 의사가 기관지경련이 일어날 때를 예상하는 것이 불가능하기 때문에, 대부분의 일시적인 경련 및/또는 특정 계절에만 발생하는 경련을 제외한 모든 경련 증상을 보이는 환자들은 지속적인 치료가 필요할 것이다.

베타 작용물질은 기관지확장제로 유용하다 ; 그것은 베타₂-아드레날린성 수용체를 자극하여 세포내 cAMP 를 증가시키고, 비만세포 조절체의 방출을 저해할 수 있다. 그외의 유용한 약물에는 알려지지 않은 메카니즘을 통한 기관지확장을 일으키는 테오필린 및 그와 관련된 크산틴 약물 ; 조절물질의 방출을 막고 호흡기 신경 반사를 저해하는 비스크로몬, 크로몰린 ; 및 염증 및 부종을 일차적으로 감소시키는 코르티코스테로이드가 포함된다. 항콜린성 약물은 수용체 수준에서 부교감신경의 콜린성 충동을 차단시킴으로써 기관지경련을 완화시킬 수 있다. 항히스타민은 특히 어린이의 알러지성 천식을 예방하거나 치료하는 데 종종 사용되나, 히스타민이 여러 조절체 중의 하나에 불과하므로 천식에 있어서 부분적인 효과가 있을 뿐이다.

현재 유통되는 약물 형태들은 다수의 결함을 가진 채로 알러지-유도 천식 치료에 이용되고 있다. 일반적으로, 통상적인 약물은 작용 기간이 상대적으로 짧고, 항원투여 후에 투여할 경우에는 부분적으로 또는 전혀 효과가 없을 수 있다. 더욱이, 베타₂-아드레날린성 작용물질 및 코르티코스테로이드와 같은 약물의 이용과 관련된 심각한 부작용 때문에, 이러한 약물을 치료학적으로 안전하게 이용할 수 있는 범위는 상대적으로 좁으며, 그것을 이용하는 환자를 주의깊게 관찰하여야 한다.

기관지 반응성항진(또는 AHR)은 반드시 천식으로 발전하며, 기도 염증과 밀접한 관계가 있다. 천식 및 기도 염증의 악화는 기관지 반응성항진의 증가와 관계가 있는데, 이것은 항원성 자극 및 비-항원성 자극에 의해 유도될 수 있다. 베타₂-아드레날린성 작용물질은 기관지경련 치료용으로 유효한 약물이나, 기도 염증이나 기관지 반응성항진에는 효과가 없다. 사실상, 베타₂-아드레날린성 약물을 단독으로 장기간 이용하면 베타₂-수용체의 하향 조절이 유발되어 기관지 반응성항진이 악화될 수 있다. 현재로서 기관지 반응성항진을 감소시킬 수 있는 유일한 약물은 코르티코스테로이드이다. 흡입용 코르티코스테로이드가 천식을 앓고 있는 성인 환자에게 비교적 안전하다고는 하나, 이들 약물은 부신 억제 및 골밀도와 골성장을 감소시키는 등 어린이에게 치명적인 독성을 갖는다. 따라서, 기관지 반응성항진을 완화시키는 약물 중 보다 안전하고 유효한 약물에 대한 연구가 이루어지고 있다.

특정 항원으로 흡입 투여한 후에, 알러지성 천식 환자는 적어도 두 유형의 상이한 기관지 반응을 보인다. 피검자의 대부분은 급성 기관지수축 반응만 보였으며, 이러한 증상은 1 - 3 시간 이내에 자연적으로 없어진다 ; 이들 피검자를 "급성 반응자" 라 한다. 그러나 소수의 피검자는 초기 및 후기 반응 둘다를 나타낸다. 이들 피검자를 "이중 반응자(Dual responder)" 라 한다. 이중 반응자에 있어서, 자연적으로 없어지는 급성 반응 후 4 - 12 시간이 지난 후에 2 차적인 기도 저항 증가가 나타난다("후기 반응"). 후기 반응 및 이와 같은 이중 반응자는 지속적인 기도 반응성항진 또는 기도 과민반응(AHR), 증상의 악화 및 적극적인 치료를 필요로하는 임상 천식의 일반적인 악화 형태와 관련하여 임상적으로 중요하다.

알러지성 동물에 대한 약리학적 연구에서, 기관지수축 반응 뿐만 아니라 염증 세포 유입 및 이중 반응자의 조절체 방출 패턴이 급성 반응자와 판이하게 다르다는 사실이 입증되었다. 히스타민이 급성 반응기에 적당한 기관지수축 조절체인 반면에, 리폭시게나제 경로에서 생성되는 활성 산물(즉, 류코트라이인)은 후기 반응과 관련된 주요 조절체일 것이다. 그러나, 비만세포는 IgE-매개 알러지성 기도 반응에 중추적인 역할을 하며, 크로몰린 나트륨은 이론상 "급성" 및 "이중" 반응자의 기관지수축 반응을 예방하는 데 사용된다. 비만세포 유형의 이질성은 다른 반응에서 중요한 기능을 담당할 것이며, 그것은 시그널 트랜스덕션(제 2 전달계)의 차이에 따라 달라질 수 있다.

과거 수 년에 걸쳐 기관지내로 투여한 헤파린이 기관지경련 및 기관지수축 방지에 효과적이며 천식 예방에 지속적인 효과가 있는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, Ahmed 등의 New Eng. J. Med., 329 : 90 - 95, 1993 ; Ahmed, Resp. Drug Deliv., IV : 55 - 63, 1994). 평균 분자량이 4,000 - 5,000 달톤인 저분자량의 헤파린도 항원-유도 기관지수축 예방에 효과적인 것으로 밝혀졌다 ; 이러한 저분자량의 헤파린은 또한 통상적인 헤파린보다 상당히 낮은 항응고 활성을 보이며, 천식 치료에 이용할 경우 바람직한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Ashkin 등의 Am. Rev. Resp. Dis., 1993 Intl. Conf. Abstracts, p. A660 참조). 그러나, 통상적인 헤파린 및 저분자량의 헤파린은 환자를 항원에 노출시킨 후 투여할 경우에는 AHR 억제에 유효하지 않다.

본 출원인은 모출원 번호 제 08/516,786 호에서 약 3,000 달톤보다 적은 평균 분자량을 갖는 초저분자량의 헤파린(ultra-low molecular weight heparins : ULMWH)은 환자에게 항원투여한 후에 투여할 때 조차도 급성 천식 반응자에게서 AHR 을 억제하는 데 유용한 것으로 기술하였다. 그러나 실험적인 연구 및 임상학적 연구에 있어서, 통상적인 흡입용 헤파린은 급성 반응자의 초기 항원-유도 기관지수축을 완화시킬 수 있는 반면에(항원투여 후는 아닐지라도), 이중 반응자의 치료에는 효과가 없다. 따라서, 급성 반응자 치료에 ULMWH 가 유효한 것처럼 이중 반응자 또는 후기 반응자 치료에도 ULMWH 가 유효한 지에 관한 우리의 초기 연구가 여전히 의심스러웠다.

천식 환자 중 이중 반응자에 대한 현재의 통상적인 치료 양식은 일반적으로 상기한 급성 반응자에게 실시하는 치료를 보다 적극적이고 지속적으로 행한다. 그러나, 앞서 밝힌 바와 같이 이러한 치료법은 AHR 억제에는 특히 효과가 없으며, 그들의 작용 기간이 일반적으로 짧기 때문에 이중 반응자에게서 관찰되는 후기 반응 및 AHR 을 막을 수는 없다.

그러나, 기도는 후기 반응(late phase reactions : LPR's)에 의해 손상되는 기관이나 조직의 기본형일 뿐임에 주목하라. 이중 반응을 보이는 천식 환자에게서 관찰되는 후기 기관지수축 및 AHR 이 천식이나 심지어는 폐 증상에 한정되는 독립적인 현상이 아니라는 의학 문헌이 발표되어 있다. 폐 증상 이외에 LPR's 의 피부, 비측, 안구 및 전신 증상이 있다. 이러한 알러지성 LPR 현상은 면역학적 메카니즘이라는 관점에서 밀접하게 상호 관련되었을 것으로 여겨진다. Lemanske 및 Kaliner 의 "Late Phase Allergic Reaction", published in Allergies, Principles and Practice (Mosby Yearbrook, Inc., 4th ed. 1997) 문헌을 참조하라. LPR 메카니즘에 대한 최근의 이해에 따르면, 알러지성 메카니즘을 포함하는 것으로 인식되는 임상질병(피부, 폐, 코, 눈 또는 다른 기관)은 항원투여시에 발생하는 즉발형 알러지 반응 또는 과민반응에 따른 조직학적 염증 성분을 갖는 것으로 보인다. 이러한 반응 결과는 비만세포 조절체와 관계가 있으며, 표적 기관 내에 존재하는 다른 상주세포 또는 비만세포나 호염기성 탈과립 부위로 전해지는 세포에 의해 파급된다. 다양한 알러지 질환 및 천식 치료에 효과가 있는 것으로 판명된 코르티코스테로이드는 그것이 이러한 염증이 진행되는 것을 완화시킬 수 있기 때문에 유용할 것이다.

또한, 염증 반응이 주요 원인이 되는 그외의 폐 질환, 예를 들어 염증성 장질환, 류마티스관절염, 사구체신염 및 염증성 피부질환 등이 있다. 또한 이러한 증상은 종종 항-염증제로 치료하는데, 이러한 약물은 작용 기간이 짧거나 스테로이드성 항-염증제 및 비-스테로이드성 항-염증제처럼 종종 전신성 부작용이나 위장에 부작용을 유발시킬 수 있다.

후기 알러지 반응 및 염증성 질환에 대하여 개선된 제약학적 치료제가 필요하다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 후기 알러지 반응이나 염증성 질환을 치료하기 위한, 보다 효과적이고 안전한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 선행 기술의 결점을 나타내지 않는, 항원-유도 후기 천식 및 기관지 반응성항진 치료방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 후기 천식 증상을 예방하고 치료하는 데 유효한, 천식을 앓고 있는 이중 반응자에 대한 치료방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기한 바와 같이 환자에게 항원을 투여한 후에 투여할 때 조차도 특이 및 비-특이 기관지 반응성항진을 완화시키는 데 매우 유효한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

이러한 목적 및 이후에 명백해지는 것에 비추어, 본 발명은 후기 알러지 반응, 예를들어 폐, 비측, 피부, 눈 및 전신성 LPR 증상이나 염증 반응을 앓고 있는 포유동물 환자의 치료방법에 관한 것으로, 각 투여시 환자의 체중(kg) 당 약 0.005 내지 약 1.0 mg 의 초저분자량 헤파린 (ULMWH)을 함유하는 제약학적 조성물을 환자에게 기관지내, 경구, 국부, 비경구, 비강내 또는 안내(眼內) 투여함으로써 치료한다. 이러한 헤파린의 투여는 항원투여에 따른 급성 반응이나 천식 환자의 기관지 반응성항진과 같은 염증 반응을 억제하기 위해 만성 반응에 대하여 실시할 수 있다.

본 발명의 방법에 이용할 수 있는 ULMWH 는 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 3,000 달톤이고, 항응고 활성이 낮거나 실질적으로 전혀 없을 것이다. 신규한 제약학적 조성물은 또한 이들 ULMWH 를 적당한 농도로 함유하는 액체나 분말 분무 형태의 주입용 조성물(기관지내) 또는 에어로졸 조성물 등으로 제공된다.

도 1 은 알러지성 양의 두 군에 대한 항원투여 결과를 나타내는 그래프로, 한 군은 급성 반응자로 이루어지며 다른 군은 이중 반응자로 이루어진다. 각 군에 대한 데이터는 SR_L(specific lung resistance : 특이 폐 저항)에 대하여 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 나타내었으며, 항원투여 전(BL : 기준), 항원투여 직후(P.A.) 및 항원투여 후 8 시간까지의 결과를 나타내었다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

^★ = 이중 반응자에 대한 유의차 (P < .05)

도 2A 및 2B 는 두 군의 알러지성 양에 있어서 항원-유도 기관지수축에 대한 통상적인 흡입용 헤파린의 차등적 효과를 나타낸 그래프로서, 한 군은 급성 반응자로 이루어지고(n = 8) 다른 한 군은 이중 반응자로 이루어진다(n = 13).

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 3 은 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 5.0 mg/kg 의 Fragmin^TM(평균 분자량 5,030 달톤)을 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 그것의 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, Fragmin 으로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대한 평균 SR_L(cm H₂O/L/초)로 나타낸다.

도 4 는 알러지성 양에게 5.0 mg/kg 의 Fragmin^TM 을 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, Fragmin 으로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀(호흡 단위)으로 나타낸다.

PD₄₀₀ = 기준에 비해 SR_L 을 400 % 증가시키는

카르바콜의 누적 유발 투여량

+ = 기준에 대한 유의차(P < .05)

도 5 는 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 1.25 mg/kg 의 CY-216 (평균 분자량 4,270 달톤)을 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, CY-216 으로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대한 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 나타낸다.

도 6 은 알러지성 양에게 1.25 mg/kg 의 CY-216 을 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, CY-216 으로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 7 은 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 1.0 mg/kg 의 ULMWH CY-222 (평균 분자량 2,355 달톤)을 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, CY-222 로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대한 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 8 은 알러지성 양에게 1.0 mg/kg 의 CY-222 를 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, CY-222 로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 9 는 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 1.0 mg/kg 의 CY-222 를 흡입하도록 하여 항원투여 후 치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, SR_L 의 항원투여 후 측정한 후(화살표)에 CY-222 를 투여한 일군의 동물에 대한 항원투여 전, 직후(0 시로 나타냄) 및 8 시간까지의 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 10 은 알러지성 양에게 1.0 mg/kg 의 CY-222 를 흡입하도록 하여 항원투여 후(도 9 의 화살표) 치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, 항원투여 직후에 CY-222 를 투여한 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 11 은 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 1.0 mg/kg 의 ULMWH FRU-70 (평균 분자량 2,500 달톤)을 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, FRU-70 으로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대한 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 12 는 알러지성 양에게 1.0 mg/kg 의 FRU-70 을 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, FRU-70 으로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 13 은 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 0.5 mg/kg 의 FRU-70 을 흡입하도록 하여 항원투여 후 치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, SR_L 의 항원투여 후 측정(화살표) 후에 FRU-70 을 투여한 일군의 동물에 대한 항원투여 전, 직후(0 시로 나타냄) 및 8 시간까지의 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 14 는 알러지성 양에게 0.5 mg/kg 의 FRU-70 을 흡입하도록 하여 항원투여 후(도 13 의 화살표) 치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, 항원투여 직후에 FRU-70 을 투여한 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 15 는 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 0.5 mg/kg 의 육당류 혼합물(평균 분자량 1,930 달톤)을 흡입하도록 하여 항원투여 후 치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, SR_L 의 항원투여 후 측정(화살표)후에 육당류 혼합물을 투여한 일군의 동물에 대한 항원투여 전, 직후(0 시로 나타냄) 및 8 시간까지의 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 16 은 알러지성 양에게 0.5 mg/kg 의 육당류 혼합물을 흡입하도록 하여 항원투여 후(도 15 의 화살표) 치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, 항원투여 직후에 육당류 혼합물을 투여한 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 17 은 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 0.062 mg/kg 의 정제된 육당류(평균 분자량 1,998 달톤)를 흡입하도록 하여 항원투여 후 치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, SR_L 의 항원투여 후 측정(화살표) 후에 육당류를 투여한 일군의 동물에 대한 항원투여 전, 직후(0 시로 나타냄) 및 8 시간까지의 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 18 은 알러지성 양에게 0.062 mg/kg 의 정제된 육당류를 흡입하도록 하여 항원투여 후(도 17 의 화살표) 치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, 항원투여 직후에 육당류를 투여한 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 19 는 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 0.062 mg/kg 의 정제된 사당류(평균 분자량 1,290 달톤)를 흡입하도록 하여 항원투여 후 치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, SR_L 의 항원투여 후 측정(화살표) 후에 사당류를 투여한 일군의 동물에 대한 항원투여 전, 직후(0 시로 나타냄) 및 8 시간까지의 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 20 은 알러지성 양에게 0.062 mg/kg 의 정제된 사당류를 흡입하도록 하여 항원투여 후(도 19 의 화살표) 치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음 수 일 후에 다시 항원에 노출시키는데, 항원투여 직후에 사당류를 투여한 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 21 은 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 0.25 mg/kg 의 팔당류(평균 분자량 2,480 달톤)를 흡입하도록 하여 항원투여 후 치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시키는데, SR_L 의 항원투여 후 측정(화살표) 후에 팔당류 혼합물을 투여한 일군의 동물에 대한 항원투여 전, 직후(0 시로 나타냄) 및 8 시간까지의 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸다.

^★ = 대조에 대한 유의차 (P < .05)

도 22 는 알러지성 양에게 0.25 mg/kg 의 팔당류를 흡입하도록 하여 AHR 에 대한 항원투여 후(도 21 에서 화살표)의 치료 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출 시킨 다음, 항원투여 후에 바로 팔당류를 투여한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸 것이다.

+ = 기준에 대한 유의차 (P < .05)

도 23 은 이중 반응을 나타내는 알러지성 양에게 1.0 mg/kg 의 이당류(평균 분자량 660 달톤)를 흡입하도록 하여 예비치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 이전에 나타난것 같이 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, 이당류로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 일군의 동물에 대하여 항원투여 후 즉시(0 시로 나타냄) 및 투여 후 8 시간까지의 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸 것이다.

도 24 는 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 2.0 mg/kg 의 정제된 육당류(평균 분자량 1,998 달톤)를 경구적으로 투여하여 예비치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, 육당류로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 한 마리의 양에 대한 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸 것이다.

도 25 는 알러지성 양에게 2.0 mg/kg 의 정제된 육당류를 경구적으로 투여하여 예비치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, 육당류로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 한 마리의 양에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸 것이다.

도 26 은 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 0.25 mg/kg 의 정제된 육당류(평균 분자량 1,998 달톤)를 정맥내로 투여하여 예비치료함으로써 항원-유도 기관지수축에 대한 효과를 나타낸 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, 육당류로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 한 마리의 양에 대하여 SR_L 항원-유도 평균 ± SE % 변화율로 데이터를 나타낸 것이다.

도 27 은 알러지성 양에게 0.25 mg/kg 의 정제된 육당류를 정맥내로 투여하여 예비치료함으로써 AHR 에 대한 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 약물처리를 하지 않은 채로 항원에 노출시킨 다음, 육당류로 예비치료한 지 수 일 후에 다시 항원에 노출시킨 한 마리의 양에 대하여 기준 및 항원투여 후 24 시간째의 평균 ± SE PD₄₀₀ (호흡 단위)으로 데이터를 나타낸 것이다.

도 28 은 세 그룹의 마우스 기관지폐포 세정액에 정제된 육당류를 각각 흡입, 경구 및 복강내로 투여하여 항원-유도 호산구 유입을 예방하는데 있어 비교 활성도를 막대 그래프로 나타낸 것이다.

본 발명은 일반적으로 후기 알러지 반응 및/또는 염증 반응으로 특정화된 질환의 증상으로 전개되기 쉽거나 그 질환을 앓고 있는 포유동물 환자의 치료방법 뿐만 아니라, 상기 방법을 실행하는데 사용하기 적합한 초-저분자량 헤파린을 함유한 신규한 제약학적 조성물에 관한 것이다.

황산화 뮤코다당류로 된 헤파린은 비만세포에서 프로테오글라이칸으로 합성되고 특히 다양한 동물의 폐에 풍부하다. 헤파린은 일정한 분자량의 특정 화합물이 아니라 사실상 D-글루코사민 및 L-아이두론산이나 D-글루쿠론산의 반복 단위로 구성된 다양한 황산화 다당류쇄로 된 이질 복합물이다. 동물 조직에서 분리한 헤파린의 평균 분자량의 범위는 약 6,000 에서 약 30,000 달톤이다.

약리학적으로, 헤파린은 주로 항응고제로 알려져있다. 이 활성도는 항트롬빈 Ⅲ (AT-Ⅲ) 잔기의 일부에 결합하고 활성화된 응괴 인자인 AT-Ⅲ 에 의한 중성화를 촉진시키며 프로트롬빈에서 트롬빈으로의 전환을 예방하는 헤파린의 기능에 기인한 것이다. 다량의 헤파린은 트롬빈 및 초기의 응괴 인자를 불활성화시킴으로써 피브리노겐에서 피브린으로의 전환을 저해하는 것이다.

헤파린의 출혈성 활성도는 그것의 다당류 단편의 분자량과 관련되어 있다 ; 저분자량의 성분 또는 단편(예를 들어, 단편은 6,000 달톤보다 적은 분자량을 갖는 단편)은 항트롬빈 및 출혈 효과를 낮게 완화시킨다. 유사하게, 동물 조직에서 분리한 저분자량의 헤파린은 일반적으로 통상적인 헤파린과 비교하여 출혈성을 감소시키며 여전히 중요한 항응고 활성을 갖고 있다.

일반적으로 소의 폐 또는 돼지의 장내 점막에서 유래된 통상적인 헤파린의 평균 분자량은 약 15,000 - 17,500 달톤이다.

헤파린은 IP₃수용체의 특이적 차단제로 작용하는 것으로 나타났으며 IP₃ 조절 칼슘 방출을 억제한다. 헤파린이 비만세포에서 IP₃ 수용체를 차단하여 시그널 트란스덕션을 방해함으로써 비만세포 탈과립 및 조절체 방출을 조절할 수 있음을 이전에 시사하였다. 생체내 및 시험관내 연구는 이 개념을 뒷받침하고 있으며 흡입된 헤파린이 양에서 알러지성 기관지수축을 약독화할 수 있고, 비만세포의 히스타민 방출을 유도하는 항 IgE 를 억제할 뿐만 아니라 운동으로 인해 나타난 천식을 예방한다고 기술되어 있다. 1,000 단위/㎏ 까지의 투여량으로 흡입된 헤파린은 부분적 트롬보플라스틴 시간(PTT)에 효과가 없음이 밝혀졌고 이는 "비-항응고" 효과를 나타내는 것이다.

감소된 APTT 활성을 갖는 저분자량의 헤파린(평균 분자량이 약 4,500 달톤임)은 항원-유도 기관지수축 반응(antigen-induced bronchoconstrictor response : ABR) 및 기관지 반응성항진을 예방하는 동물 연구에서 유효함을 나타냈으며, 또한 기도-과민반응(AHR)과도 관련되어 있다. 그러나, 하기에 좀더 상세히 논의되고 진술한 바와 같이, 통상적인 헤파린, 중간 분자량 또는 저분자량의 헤파린, 심지어는 최저 항응고 활성을 갖고있는 저분자량의 헤파린조차도 동물 실험에서 항원투여 후에 일어나는 회복 중인 AHR 에 있어서 유효하지 않다. 이러한 헤파린은 단지 예방적, 방지 효과를 제공하는 것이지 항원-개시 천식성 증상을 치료하는 데 효과적이지는 않다.

초-저분자량의 헤파린(ULMWH) 분획(fraction)은 기도 과민증의 효과적인 저해제일 뿐만 아니라 항원투여 후에 투여했을 때조차도 AHR 을 감소시키는데 있어 매우 효과적이라고 모출원 일련번호 제 08/516,786 호에 기술되어있다. ULMWH 의 장기간의 규칙적인 사용은 AHR 을 감소시킬 수 있으므로 ULMWH 는 특이적(즉, 항원성) 또는 비-특이적 인자에 의해 야기되는 천식의 장기간 치료를 위해 사용될 수 있다.

우리의 선출원은 단지 초기에 천식을 나타내는 급성 반응자를 치료하는데 있어 ULMWH 의 효능을 나타내는 실험 데이터를 설명하는 것이지 초기와 후기의 기관지수축 및 연장된 AHR 을 경험한 "이중 반응자" 치료에 대해서는 언급하지 않았다. 이전에 언급한 바와 같이, 초기 연구에서는, 항원투여 전 또는 투여 후에 투여한 ULMWH 가 이중 반응자에게서 기관지수축(초기와 후기 둘다)과 AHR 을 억제하는데 유효하다는 것을 예측하지 못했다. 이러한 예측의 결여는 통상적인 헤파린 및 중간 분자량 또는 저분자량의 헤파린(분자량 > 3,000)이 항원투여 전에 투여되었을 때 급성 반응자에서 AHR 을 억제한다는 사실에 의해 증명되었으나 이중 반응자에게 관찰된 후기 반응과 AHR 을 억제하는데 있어서는 효과가 없음에 의한 것이다.

좀더 조절된 ULMWH 의 연구를 수행한 후에, 놀랍게도, 평균 분자량이 약 1,000 에서 약 3,000 인 헤파린 분획이 항원투여 전 또는 투여 후에도 이중 반응자에게 흡입되었을 때 초기 및 후기 기관지수축 및 AHR 을 저해하는데 있어서 효과적임을 발견하였다.

더욱 놀랍게도, 항원투여 전에 ULMWH 의 경구 및 정맥내(또는 그밖의 비경구적) 투여는 이중 반응자에게서 기관지수축 및 AHR 을 효과적으로 억제함을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 제약학적 조성물(상기 조성물의 각 투여량내에 환자 체중의 킬로그램 당 하나 또는 그 이상의 유효한 ULMWH 분획을 약 0.005 내지 약 1.0 ㎎ 을 함유하고, 바람직하게는 투여시 약 0.075 내지 약 0.75 ㎎/㎏ 을 함유함)을 항원투여 전 또는 투여 후 환자에게 기관지내로 투여함으로써 항원-유도 후기 천식을 앓고 있거나 이중 반응자인 포유동물 환자를 치료하는 방법의 한 양상을 포함하고 있다. 본 출원의 목적에 비추어, 유효한 ULMWH 는 평균 분자량이 약 1,000 - 3,000 달톤인 헤파린 분획으로 규정될 수 있다. 평균 분자량이 약 1,000 - 2,500 달톤인 ULMWH 는 본 발명의 치료방법에 사용될 때 특히 효과적이다. 각각의 ULMWH 분획은 사슬 길이가 가장 긴 분자 뿐만 아니라 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류 및 십당류를 포함한다.

본 발명에 사용된 ULMWH 분획은 황산화 당류 단위로 된 올리고머이며, 황산화 당류 단위는 예를 들어, 다음과 같은 구조식을 갖고 있다 :

그 밖의 다른 생물학적 조직에서, 예를 들어 세포 성장 저해제로서 N-탈황산화 헤파린의 공지된 활성도에도 불구하고, 본 발명의 목적에 유효한 ULMWH 분획에 있어서 당류 단위가 모두 N-황산화됨이 밝혀졌다 : N-탈황산화 분획은 효과가 없다.

본 발명의 치료방법 및 조성물에 사용된 황산화 다당류는 일반적으로 본원에서는 초-저분자량 헤파린[즉, 자연적으로 발생하는 헤파린(또는 상기 ULMWH 의 합성 변형)]으로 언급하고 있으며, 본 발명은 또한 황산헤파란, 황산더마탄, 황산콘드로이틴, 다황산펜토산 및/또는 다른 글라이코스아미노글라이칸 및 뮤코다당류에서 유도된 황산화 다당류의 용도를 포함하고 있다. 그러나, 피검재료인 황산화 다당류 분획은 평균 분자량이 1,000 - 3,000 달톤이다. 유효한 ULMWH 의 제약학적으로 용인가능한 염 또는 상기에 언급한 그 밖의 다른 황산화 다당류도 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 나트륨, 칼슘 또는 칼륨염).

본 발명의 첫번째 양상에 따라서, 천식 증상을 유발한다고 알려진 유형의 항원을 흡입하거나 빨아들이거나 다른 방법으로 항원과 접촉하게된(즉, 항원을 투여 해 왔던) 이중 반응자인 인체 또는 그외 포유동물 환자 또는 항원투여에 노출될 환자에게 상기 언급한 농도 범위에서 점진적으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 유효한 ULMWH 를 함유한 제약학적 조성물을 적어도 하나의 투여량으로 흡입을 통해 투여하였다. 부가적인 투여는 환자가 회복하거나 정상적인 기류저항수준을 유지할 때까지 항원투여 후에 필수적으로 연속하여 투여할 수 있다.

본 발명은 또한 초기 및 후기 AHR 을 감소시키고 억제하도록 하기 위해 이중 반응자인 천식 환자에게 유효한 ULMWH 를 장기간 지속하여 투여하는 두번째 양상을 포함하고 있다. 본원에서 사용한 "장기간 지속 투여" 는 유효한 ULMWH 를 함유한 제약학적 조성물을 적어도 연속 10 일 동안 적어도 하루에 한번 투여하는 것을 나타낸다. 투여량 당 약 0.005 - 1.0 ㎎/㎏ 및 바람직하게는 투여량 당 0.0075 - 0.75 ㎎/㎏ 을 함유하는 조성물의 장기간 지속 투여는 실질적으로 부작용이 없으며 코르티코스테로이드에 필적하는 AHR-억제 치료를 제공하도록 무기한으로 지속할 수 있다.

후기 천식 및 다른 폐질환 증상을 치료하기 위해 본 발명에서 사용된 흡입제(기관지내의) ULMWH 조성물은 유효한 ULMWH 분획을 함유하며 분무 및 기관지내 용도에 적합한 액상이나 분말형 조성물, 또는 규정된 투여량을 분배하는 에어로졸 장치를 통해 투여되는 에어로졸 조성물을 포함할 수 있다.

적합한 액상 조성물은 예를 들어, 수성 환경에서 유효한 ULMWH, 제약학적으로 용인가능한 흡입제 용매(예를 들어, 등장 식염수 또는 정균수)를 포함한다. 용액은 펌프나 압착 분무식 투약기(squeeze-actuated nebulized spray dispenser)에 의해 투여되거나 액상 조성물의 필요 투여량이 포유류 환자의 폐로 흡입됨을 유발하거나 흡입시킬 수 있는 다른 통상적 수단에 의해 투여된다.

적합한 분말 조성물은 헤파린을 젖당 또는 기관지내 투여가능한 다른 비활성 분말과 완전히 혼합시킨 분말형 제제를 포함하는 것으로 알려져 있다. 분말 조성물은 에어로졸 투약기에 의해 투여될 수 있거나 또는 캡슐을 구멍내고 흡입에 적합한 안정된 흐름으로 분말을 분출하는 장치로 포유류 환자에 의해 삽입될 수 있는, 부숴질 수 있는 캡슐로 포장될 수 있다.

주요 방법에 사용하는 에어로졸 제제형은 일반적으로 플루오르화된 알칸 추진제, 계면활성제 및 공동-용매를 포함하며, 정량식 흡입기(metered dose inhaler : MDI)를 제작하는 알루미늄 또는 다른 통상적인 에어로졸 용기(적당한 정량 밸브로 밀폐되고 추진제로 가압됨)내로 채워 넣을 수 있다.

MDI 와 같은 가압 에어로졸 투약기에서 사용하기에 적합한 추진제용 부형제에 용해된 유효 ULMWH 의 총 농도는 투여시 환자 체중(㎏)당 약 0.005 - 0.1 ㎎(5 - 100 ㎍) 의 유효 ULMWH 투여량을 제공할 수 있을 만큼 고농도이어야 한다. 그러므로, 예를 들어, MDI 가 작동시마다 약 85 ㎕ 의 약물-함유 추진제용 부형제를 방출한다면, 75 ㎏ 의 포유류 환자의 경우에 있어서 부형제에 용해된 유효 ULMWH 의 농도는 약 0.0045 - 0.088 ㎎/㎕(4.5 - 88 ㎍/㎕) 이고, 한 번 작동으로 전체 투여량 방출을 원한다면, 작동시 0.375 - 7.5 ㎎(375 - 7,500 ㎍) 의 ULMWH 를 방출한다. 2 회-작동 투여량을 원할 때, 그에 상응하는 농도 범위는 약 0.0022 - 0.044 ㎎/㎕(2.2 - 44 ㎍/㎕) 이고, 작동시마다 0.188 - 3.75 ㎎(188 - 3,750 ㎍) 의 ULMWH 를 방출한다.

액상 분무 용액에 용해된 유효 ULMWH 의 총 농도는 투여시 환자체중(㎏)당 약 0.05 - 1.0 ㎎(50 - 1000 ㎍)의 유효 ULMWH 투여량을 제공할 수 있는 매우 고농도이어야 한다. 그러므로, 예를 들어, 이용되는 분무기가 작동시마다 5 ㎖ 의 용액을 방출한다면, 75 ㎏ 의 포유류 환자의 경우에 있어서 유효 ULMWH 의 농도는 약 0.75 - 15.0 ㎎/㎖ 가 되어야 한다.

본 발명의 심화된 양상에 있어서, 유효 ULMWH-함유 조성물은 항원-유도 후기 천식을 앓고 있는 포유류 환자(즉, 항원-투여에 환자가 노출되기 전, 이중 반응자)에게 경구적으로 또는 비경구적으로(예를들어, IV 또는 IM) 투여된다. 경구적 또는 비경구적 조성물은 각 투여시 환자 체중(㎏)당 약 0.005 - 약 1.0 ㎎ 의 유효 ULMWH 를 함유한다. 경구적 또는 비경구적 조성물은 항원투여 전 8 시간까지(그러나 4 시간 이상은 바람직하지 않다) 투여될 수 있고, 전기 및 후기 기관지수축을 감소시키고 AHR 을 억제하는데 효과적이다.

제약학적 분야의 숙련자들이 평가할 때, 여러가지 통상적 방법들과 장치들은 약제의 정확히 측정된 투여량을 기관지내 투여하고 환자의 체중 및 환자 증상의 위중성에 따라 요구되는 투여량을 조절하는데 유용하다. 더욱이, 본 발명의 기관지내 ULMWH 조성물에 적합한 여러가지 본 분야에서 인지된 액상, 분말 및 에어로졸 부형제가 있으며, 경구적 및 비경구적 ULMWH-함유 조성물에 사용될 수 있는 여러가지 제약학적으로 용인가능한 경구용 부형제 및 비경구용 부형제가 있다. 본 발명은 어떤 특정한 비활성 부형제, 용매, 담체, 보형약 또는 약제학적 제형을 제한하려는 것은 아니며, 기관지내로 투여하는 특정 방법이나 기구를 한정하는 것은 아니다.

제약학적 조성물은 또한 제약학적으로 용인가능한 경구 부형제, 주사가능한 부형제나 Ⅳ 투여 부형제, 또는 국소적 부형제나 안내 부형제들에 용해된 활성 성분으로서 유효 ULMWH 를 함유하는 약제학적 제형일 수 있다. 각각의 약제학적 제형은 환자의 평균 체중(㎏)당 약 0.005 - 1.0 ㎎ 의 유효 ULMWH(ULMWH 단독으로 또는 조합하여) 및 제약학적으로 용인가능한 비활성 성분을 포함한다(예를 들어, 통상적인 보형약, 부형제, 충전제, 결합제, 붕괴제, 용매, 가용화제, 감미료, 발색제 및 경구 투여를 위한 약제학적 제형에 일상적으로 포함되는 그 외의 비활성 성분). 적합한 경구 투여용 약제학적 제형은 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 환제, 수용액, 현탁액이나 일릭서제, 분말, 함당정제, 미립자 및 삼투 수송계들을 포함한다. 주사가능한 약제학적 제형은 Ⅳ 약제학적 제형은 등장 식염수 용액 또는 적절한 완충액과 방부제를 함유하는 포도당 용액을 포함한다. 여러가지 적합한 약제학적 제형과 부형제 및 그것들에 대한 비활성 성분의 목록들은 본 분야에 공지되어 있으며, Remington's Pharmaceutical Science 17 번째 개정판(1985)과 같은 표준 문서에 기재되어 있다.

본원에서 서술한 ULMWH 조성물은 항원투여된 이후라도 초기 및 후기 항원-유도 천식뿐만 아니라, 후기 알러지성 반응으로 특정화되는 다른 증상들에 있어서도 높은 치료 효과를 제공한다.

천식성 이중 반응자를 치료하는데 있어서 고분자량 헤파린과 비교하여 예기치 않는 유효 ULMWH 의 우수성을 증명하기 위하여, 이중 반응자인 알러지성 양에서 항원투여 전과 후에 여러가지 헤파린 형태의 효과를 비교하여 실험을 실시하였다. 이러한 실험의 상세한 설명과 수득된 결과는 하기의 실시예뿐만 아니라 도면에서 보여지는 그래프에도 기술되어 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 방법과 조성물을 설명하고 효능을 증명하는 것이지 특정 조성물, 물질, 과정 또는 발명을 실시하기 위해서만 사용되어지는 투여 계획을 설명하려는 의도는 아니다.

실시예 1

이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 ULMWH 의 흡입 투여

방법

폐 기도 저항성 :

돼지회충(Ascaris Suum) 항원에 이중 기관지수축 반응을 나타내는 상기 기록된 알러지성 양을 모든 연구에 사용했다. 꺾어진 비기관 튜브를 양에게 삽관하고 폐 기도 저항성(R₁)을 식도의 기구 카테터 기술로 측정하는 반면에, 흉부의 기체 체적은 체적변동기록법으로 측정한다. 데이터는 특정 R_L 로 표시된다[SR_L, 흉부의 기체 체적 시간(V_tg)은 R_L 로 정의됨].

기도 반응성 :

기도 반응성을 평가하기 위하여, 완충 식염수를 흡입하기 전과 후 및 카르바콜의 농도를 증가시키며(0.25, 0.5, 1.0, 2.0 및 4.0 % wt/vol 용액) 10 회 호흡으로 각각을 투여한 후에 SR_L 을 측정함으로써 흡입된 카르바콜에 대한 누적 투여량-반응 곡선 평가를 수행하였다. 카르바콜(호흡 단위)의 누적된 유발 투여량(PD₄₀₀)을 결정하여 기도 반응성을 측정한다(PD₄₀₀ 은 기준보다 400 % 까지 증가된 SR_L 을 말함). 1 회 호흡 단위는 1 % 카르바콜 용액의 1 회 호흡으로서 정의된다.

헤파린 분획 :

이 연구에서는 본원에서 언급된 다양한 헤파린 물질을 항원투여 전 및/또는 후에 이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 투여한다. 이 헤파린 중 일부는 평균 분자량이 1,000 - 3,000 달톤인 ULMWH 분획이고, 일부는 평균 분자량보다 높은 것이며, 하나는 더 적은 분자량을 갖는 것이다. 실험된 헤파린 분획들은 하기의 표 1 에 기술되어 있다.

실험 프로토콜

기도 연구

각 동물들의 기준 기도 반응성(PD₄₀₀)을 결정하고, 그런다음 여러 실험일에 양을 돼지회충 항원으로 기도 항원투여시킨다. SR_L 을 항원투여 전과 항원투여 바로 직후에 측정하고 다음 8 시간 동안은 한 시간마다 측정한다. 항원투여 후 PD₄₀₀은 AHR 이 발생할 때 항원투여 24 시간 후에 측정한다. 적어도 14 일 후에 프로토콜을 반복하지만, 항원투여하기 약 30 분 전 또는 항원투여 후 SR_L측정 바로 직후에 실험 헤파린 분획들 중 하나를 각 동물에게 투여한다.

데이터 분석

데이터는 다음과 같이 표현된다 :

(b) PD₄₀₀(호흡 단위)

결과

도 1 은 두 군의 알러지성 양의 항원투여에 대한 여러가지 반응을 나타내는 것으로, 하나는 급성 반응자이고 다른 하나는 이중 반응자를 나타낸다. 급성 반응자의 SR_L 은 항원투여 후 약 3 시간 후에 대략 기준 수준으로 돌아왔고, 그 수준에 머물러 있다. 그러나, 이중 반응자는 SR_L 상에서 약 6 시간에 후기 피크를 나타내고 연구의 끝지점인 8 시간까지 기준 이상의 수준을 유지한다. 이것이 이중 반응자를 특정화하는 두 번째의 후기 피크이다.

도 2A 및 2B 는 급성 반응자(도 2A) 및 이중 반응자(도 2B)에게 통상의 헤파린을 흡입하도록 하여 항원투여 이전에 치료한 효과를 SR_L 로 도시한 것이다. 항원투여 후에라도 급성 반응자의 SR_L 은 기준 수준 부근에 남아있는 반면에, 이중 반응자의 초기 및 후기 SR_L 은 2000 유닛/㎏ 이나 투여했음에도 불구하고 헤파린 예비치료에 의해 경감되지 않았다.

도 3 - 6 은 저 분자량 헤파린 분획인 Fragmin 및 CY-216 의 효능이 부족함을 나타내는 것으로, 항원투여 이전에 투여했을 때 이중 반응자에게서 기관지수축 또는 AHR 을 변화시키는 효능이 부족함을 나타낸다.

도 7 - 10 은 ULMWH CY-222(평균 분자량은 2355d, 본 발명에 따라 유효 ULMWH 의 범위안에 있다)를 흡입하도록 하여 예비치료하는 것 및 항원투여 후 치료하는 것이 이중 반응자에게서 초기 및 후기 항원-유도 기관지수축과 AHR 둘 다를 중대하게 변화시키는데 효과가 있다는 것을 보여준다.

도 11 - 14 는 초기 및 후기 천식의 치료에 있어서 ULMWH FRU-70(평균 분자량 2500d)으로 예비치료 및 항원투여 후 치료한 효능을 나타낸다.

도 15 - 22 는 항원투여 후 투여시에도 여러가지 유효 ULMWH 분획들이 이중 반응자에게서 기관지수축 및 AHR 을 중대하게 감소시키는 효능을 나타냄을 실험한 것이다.

도 23 은 단지 660d의 평균 분자량을 갖는 이당류(유효 ULMWH 분획들에 요구되는 분자량 범위보다 실제로 낮은)가 이중 반응성을 나타내는 알러지성 양에서는 항원-유도 기관지수축을 변화시키는데 효과가 없다는 것을 보여준다.

도 7 - 14 및 17 - 22 에 반영된 실험 데이터에서, 알러지성 양에게 투여된 유효 ULMWH 의 투여량은 각 ULMWH 분획에 대한 최저 유효량이다(투여량-범위 시도를 통해 결정됨). 여러가지 ULMWH 는 이중 반응자를 치료하는데 있어서 최소 유효량 수준을 다양하게 갖는다는 것이 관찰될 것이다. 항원투여 이전에 투여된 CY-222 및 FRU-70 에 대한 최소 유효량은 약 1.0 ㎎/㎏ 이나, 항원투여 후 투여된 FRU-70 과 흡입된 육당류 혼합물에 대한 최소 유효량은 약 0.5 ㎎/㎏ 이다. 실험되는 유효 ULMWH 중에서 가장 낮은 평균 분자량을 갖는, 정제된 사당류는 정제된 육당류처럼 0.062 ㎎/㎏ 을 항원투여 후 투여할 때 최소의 유효량을 갖는다. 약 1,000d 의 하한선에 가까운 평균 분자량을 갖는 정제된 분획들은 적어도 이중 반응자의 치료에 있어서 가장 유효한 ULMWH 일 수 있다는 것을 이러한 데이터들은 제시하려 한다. 관찰된 알러지성 및/또는 항-염증성 활성에 대해 최적의 구조적 도메인 및/또는 서열은 사당류임을 나타낸다.

실시예 2

이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 ULMWH 의 경구 투여

실험 동물과 평가 방법에 관한 실시예 1 의 과정을 본 실험에서도 수행하였다.

돼지회충 항원으로 항원투여하기 90 분 전에 정제된 육당류(평균 분자량 1998 달톤) 2 ㎎/㎏ 을 이중 반응을 보이는 알러지성 양 한 마리에게 경구적으로 투여하였다. 기준(육당류의 투여 시간)으로부터 항원투여 후 8 시간 까지 SR_L상의 육당류로 예비치료한 효과는 도 24 에 나타나 있다. 또한 비교 목적의 도 24 에서 보여지는 것은 항원으로 항원투여되었으나 ULMWH 로 예비치료하지 않은 동일한 이중 반응성 양(수 일 먼저 실험함)에서의 SR_L상의 퍼센트 변화율이다.

도 25 에서 보여지는 것은 육당류로 예비치료하고 양에게 항원투여했을 때 및 예비치료 없이(대조) 항원투여했을 때, 기준과 항원투여 후에 각각 측정된 PD₄₀₀ 값이다.

실시예 3

이중 반응을 보이는 알러지성 양에게 ULMWH 의 정맥내 투여

한 실험에서는 항원투여 1 시간 전에 정제된 육당류 0.25 ㎎/㎏ 을 정맥내로 투여하고, 두 번째(대조) 실험에서는 예비치료 없이 항원을 투여한 것만 제외하고는, 이중 반응을 보이는 다른 알러지성 양에게 실시예 2 의 과정을 수행하였다. 예비치료 및 대조 실험에 대한 SR_L 상의 변화율을 도 26 에 나타내고, 기준 및 항원투여 후의 실험에 대한 PD₄₀₀값은 도 27 에 나타나 있다.

실시예 4

마우스에서 항원-유도 호산구 유입의 예방

항원에 민감해진 실험실용 마우스 4 개의 군에 있어서(각 그룹은 n=3) 각 군에서의 호산구 유입량을 결정하기 위해 항원투여 후 24 시간에 기관지 폐포의 세정을 실시하였다. 에어로졸화된 식염수(위약) 또는 정제된 육당류를 하기의 경로와 각각의 투여량으로 투여함으로써 마우스를 치료한다 : 에어로졸의 흡입[마우스는(n=3) 9 ㎖ 의 정균적 주입액에 용해된 10 ㎎ 의 육당류를 포함하는 챔버에 놓아두며, 이 정균적 주입액은 에어로졸화 되었다. 마우스에게 약 30 분간 에어로졸을 흡입하게 하였다.], 경구(100 ㎍) 및 복강내(40㎍). 각 치료군에서 초래된 호산구 유입의 저해율은 기관지폐포의 세정액에 이어 육당류를 투여한 것에서 측정된 유입 수준과 식염수를 투여한 군을 비교함으로써 결정된다.

마우스의 세 개의 치료군에 대한 평균 저해율은 도 28 에 나타나 있다. 육당류를 흡입하여 받아들인 마우스와 육당류를 경구로 받아들인 마우스는 호산구 유입에 있어서 40 - 50 % 의 감소를 보이나 육당류를 복강내로 받아들인 마우스는 유입에 있어서 약 20 % 의 감소를 보인다.

급성 반응자와 이중 반응자에게서 관찰되는 통상적인 헤파린의 상이한 효과(도 2A 및 2B 에 나타남)는 기도 과민증 동안에 서로 다른 신호전달 경로와 관련됨을 나타낼 수도 있다. 이는 기도에서 면역학적으로 조절된 비만세포 반응 동안에, IP₃ 는 "급성 반응자"에게서 현저하게 활성 경로인 반면에 비-IP₃ 경로는(예를 들어, 디아실-글리세롤/단백질 키나제 C 또는 다른 경로) "이중 반응자" 에게서 작동된다.

후기 반응 및 AHR 은 기도 염증과 관련이 있다. 기도 점막 및 기관지폐포의 세정(Bronchoalveolar lavage : BAL)에 관한 병리학적 연구는 호산구, 호중구 및 이 기간중에 활성화된 T-림프구의 유입을 보여준다. 호산구성 양이온 단백질 및 주요 염기성 단백질을 포함하는, 혈장 및 BAL 내의 호산구-유래 염증성 조절체의 증가된 수준은 후기 반응 중에 관찰된다. 또한 알레르겐 항원투여 후 TH₂-형 사이토카인(IL₄ 및 IL₅)의 상향조절도 후기에 관찰된다. 그러므로, 방출된 전-염증성 조절체(예를 들어, 류코트라이엔, PAF, 호산구성 단백질 등) 및 기관지점막 내에서 국부적으로 생산된 사이토카인과 연합하는 세포내 염증성 반응은 후기 알러지성 염증 및 기관지수축에서 중심적 역할을 한다.

AHR 및 기도 염증은 “항-알러지성" 약물(예를 들어, 크로몰린 나트륨)에 의해 비만세포 조절체 방출의 방해 또는 당질피질스테로이드와 같은 “항-염증성" 약물의 활성에 의해 변화될 수 있다. "항-알러지성" 약물은 단지 예방 약물로서의 효과가 있을 뿐이며 조절체의 방출 및 AHR 을 방해할 수 있다. 이 약물들은 항-염증성 활성을 가지지 않으므로, 항원에 노출된 후 투여시에는 일반적으로 효과가 없다. 반대로 “항-염증성" 약물은 항원에 노출되기 전이나 후에 투여되면 항원투여 후 AHR 및 기도 염증을 약독화할 수 있다. 우리의 데이터는 ULMWH 의 작용이 당질피질스테로이드의 항-염증성 작용과 유사하다는 것을 제시한다.

유효 ULMWH 는 항원이 투여된 후에 투여될 때에도 AHR 을 변화시킬 수 있기 때문에, 예를 들어 만성 기관지염, 폐기종 및 낭포성섬유증과 같이 AHR 과 연관된 비-천식성 증상의 치료에 있어서도 유용할 것이다.

더욱이, 코르티코스테로이드의 항-염증성 효과와 어느정도 유사한 천식성 LPR 저해에 있어서 특정 ULMWH 의 효능에 관한 우리의 연구결과를 고려하여, 유효 ULMWH 는 하기 증상들의 치료 및 하기 투여 경로에 의한 치료에 유용할 것이다 :

1. 폐외 부위에서의 후기 반응 및 염증성 반응

(a) 알러지성 비염

(b) 알러지성 피부염

(c) 알러지성 결막염

2. 염증성 반응이 주요 역할을 하는 곳의 폐외 질환

(ⅰ) 염증성 장 질환

(ⅱ) 류마티스성관절염 및 다른 콜라겐 혈관 질환

(ⅲ) 사구체신염

(ⅳ) 염증성 피부 질환

(ⅴ) 유육종증

3. 투여 경로

(ⅰ) 기관지내

(ⅱ) 비강내

(ⅲ) 안내

(ⅳ) 국소적

(ⅴ) 경구

(ⅵ) 비경구(IM 또는 IV)

그러나, 본 발명은 어떤 경우든 어떠한 이론적이거나 실제적인 생리학적 또는 생화학적인 메카니즘이나 경로로 제한되거나 한정되는 것이 아니라, 후기 알러지성 반응으로 특정화되는 증상의 치료 방법, 또는 이중 반응성 포유류 환자의 치료 방법, 및 관련된 작용의 실제적인 메카니즘에도 불구하고 상기 본원에서 상술한 방법에 사용하는 조성물을 설명하는 것임을 강조하려 한다.

따라서 발명의 여러가지 목적을 획득하고 실제적인 사용 조건에 대처하여 잘 순응하는 방법 및 조성물을 제공함을 보여준다.

여러가지 가능한 실시형태들을 상기 발명으로 만들 수 있고, 상기 서술된 실시형태를 다양하게 변화할 수 있으므로, 본원에 서술된 모든 물질들은 설명을 하기 위한 것이지 제한된 의미로 해석되지 않음을 이해해야 한다.

신규로 청구하고 특허증에 의해 보호받고자 하는 내용은 하기 청구범위에 서술한다.

Claims

각 투여시 환자 체중의 킬로그램 당 0.005 내지 1.0 mg 의 초-저분자량의 헤파린(ULMWH : 평균 분자량이 1,000 내지 3,000 달톤임)을 함유하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 폐 후기 반응, 비측 후기 반응, 피부 후기 반응, 안(眼) 후기 반응, 전신성 후기 반응 중에서 선택한 후기 알러지반응 ; 만성기관지염, 폐기종 및 낭포성 섬유증 중에서 선택한 기도 과민반응 ; 및 알러지성비염, 알러지성피부염, 알러지성결막염, 염증성장질환, 류마티스성관절염, 콜라겐 혈관질환, 사구체신염, 염증성피부질환 및 사르코이드증 중에서 선택한 염증 반응 중에서 선택한 증상을 앓고 있거나 그러한 증상에 걸리기 쉬운 인체를 제외한 포유동물 환자의 치료방법.
제 1 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 평균 분자량이 1,000 내지 2,500 달톤임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류와 십당류 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염으로 구성된 그룹 중에서 선택한 헤파린 분획을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 ULMWH 가 N-황산화됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 각 투여시 킬로그램 당 0.075 내지 0.75 mg 의 상기 ULMWH 를 함유함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 ULMWH 가 항응고 활성이 없음을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 국소, 기관지내, 비강내 또는 안내(眼內) 경로로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 비경구 투여는 정맥내 또는 근육내로 투여함을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 후기 반응이 폐 후기 반응임을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 증상이 후기 천식임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 증상이 기도 과민반응에 의해 특정화된 비-천식성 증상임을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 증상이 염증 반응임을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 제약학적으로 용인가능한 흡입용 수성 액상 부형제에 용해된 ULMWH 의 용액 또는 현탁액을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 부형제가 등장 식염수 또는 정균수임을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 조성물은 펌프 또는 압착 분무기(Squeeze-actuated nebulizer)에 의해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 0.05 - 1.0 mg/kg 의 ULMWH 의 투여량을 제공하도록 상기 조성물을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 조성물은 0.75 - 15.0 mg/ml 의 ULMWH 를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 에어로졸 추진제를 포함하는 에어로졸 조성물임을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 조성물은 정량식 흡입기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 0.005 - 0.1 mg/kg 의 ULMWH 의 투여량을 제공하도록 상기 조성물을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 조성물은 2.2 - 88 ㎍/㎕ 의 ULMWH 를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 기관지내로 투여할 수 있는 불활성 분말과 혼합한 ULMWH 의 분말형 제제를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 불활성 분말이 락토스임을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 조성물은 에어로졸 투약기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 조성물은 부서질 수 있는 캡슐로부터 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 알러지반응-유도 항원을 투여하기 전에 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 알러지반응-유도 항원을 투여한 후에 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
각 투여시 환자 체중의 킬로그램 당 제약학적으로 용인가능한 흡입, 경구, 비경구, 국소, 비강내 또는 안내(眼內)용 부형제에 용해된 0.005 내지 1.0 mg 의 ULMWH(평균 분자량이 1,000 내지 3,000 달톤임)를 포함하는, 폐 후기 반응, 비측 후기 반응, 피부 후기 반응, 안(眼) 후기 반응, 전신성 후기 반응 중에서 선택한 후기 알러지반응 ; 만성기관지염, 폐기종 및 낭포성 섬유증 중에서 선택한 기도 과민반응 ; 및 알러지성비염, 알러지성피부염, 알러지성결막염, 염증성장질환, 류마티스성관절염, 콜라겐 혈관질환, 사구체신염, 염증성피부질환 및 사르코이드증 중에서 선택한 염증 반응 중에서 선택한 증상을 앓고 있거나 그러한 증상에 걸리기 쉬운 포유동물 환자의 치료용 제약학적 조성물.
제 31 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 평균 분자량이 1,000 내지 2,500 달톤임을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 상기 ULMWH 는 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류와 십당류 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염으로 구성된 그룹 중에서 선택한 헤파린 분획을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 상기 ULMWH 가 N-황산화됨을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 투여시 킬로그램 당 0.075 내지 0.75 mg 의 ULMWH 를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 조성물 ml 당 1.0 내지 20.0 mg 의 ULMWH 를 포함함을 특징으로 하는 액상 또는 유체성 조성물.
제 31 항에 있어서, 상기 ULMWH 가 항응고 활성이 없음을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 흡입용 수성 부형제에 용해된 ULMWH 의 용액을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 38 항에 있어서, 상기 부형제가 등장 식염수 또는 정균수임을 특징으로 하는 조성물.
제 38 항에 있어서, 펌프 또는 압착 분무기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 38 항에 있어서, 에어로졸 추진제를 더 포함하며 에어로졸 정량식 흡입기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 기관지내로 투여할 수 있는 불활성 분말과 혼합한 ULMWH 의 분말형 제제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 42 항에 있어서, 상기 불활성 분말이 락토스임을 특징으로 하는 조성물.
제 42 항에 있어서, 에어로졸 투약기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 42 항에 있어서, 부숴질 수 있는 캡슐로부터 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 경구용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 46 항에 있어서, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡(gelcap), 환제, 수용액, 현탁액 또는 일릭서제, 분말, 함당정제, 미립자 및 삼투 수송계로 구성된 그룹 중에서 선택한 경구투여용 약제학적 제형임을 특징으로 하는 조성물.
제 47 항에 있어서, 보형약, 부형제, 충전제, 결합제, 붕괴제, 용매, 가용화제, 감미료 또는 착색제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 비경구용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 49 항에 있어서, 상기 부형제가 등장 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 49 항에 있어서, 정맥내로 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 49 항에 있어서, 근육내로 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 국소 투여용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 비강내 투여용 부형제 를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 안내(眼內) 투여용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
각 투여시 환자 체중의 킬로그램 당 0.005 내지 1.0 mg 의 황산화 다당류(평균 분자량이 1,000 내지 3,000 달톤임)를 함유하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 폐 후기 반응, 비측 후기 반응, 피부 후기 반응, 안(眼) 후기 반응, 전신성 후기 반응 중에서 선택한 후기 알러지반응 ; 만성기관지염, 폐기종 및 낭포성 섬유증 중에서 선택한 기도 과민반응 ; 및 알러지성비염, 알러지성피부염, 알러지성결막염, 염증성장질환, 류마티스성관절염, 콜라겐 혈관질환, 사구체신염, 염증성피부질환 및 사르코이드증 중에서 선택한 염증 반응 중에서 선택한 증상을 앓고 있거나 그러한 증상에 걸리기 쉬운 인체를 제외한 포유동물 환자의 치료방법.
제 56 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 글라이코스아미노글라이칸 또는 뮤코다당류에서 유도됨을 특징으로 하는 방법.
제 57 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 헤파린, 황산헤파란, 황산더마탄, 황산콘드로이틴 또는 다황산펜토산에서 유도됨을 특징으로 하는 방법.
제 56 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류와 십당류 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 59 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 사당류를 포함함을 특징으로 하는 방법.
각 투여시 환자 체중의 킬로그램 당 0.005 내지 1.0 mg 의 황산화 다당류(평균 분자량이 1,000 내지 3,000 달톤임)를 포함하는, 폐 후기 반응, 비측 후기 반응, 피부 후기 반응, 안(眼) 후기 반응, 전신성 후기 반응 중에서 선택한 후기 알러지반응 ; 만성기관지염, 폐기종 및 낭포성 섬유증 중에서 선택한 기도 과민반응 ; 및 알러지성비염, 알러지성피부염, 알러지성결막염, 염증성장질환, 류마티스성관절염, 콜라겐 혈관질환, 사구체신염, 염증성피부질환 및 사르코이드증 중에서 선택한 염증 반응 중에서 선택한 증상을 앓고 있거나 그러한 증상에 걸리기 쉬운 포유동물 환자의 치료용 제약학적 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 황산화 다당류는 평균 분자량이 1,000 내지 2,500 달톤임을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 글라이코스아미노글라이칸 또는 뮤코다당류에서 유도됨을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 헤파린, 황산헤파란, 황산더마탄, 황산콘드로이틴 또는 다황산펜토산에서 유도됨을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 황산화 다당류는 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류와 십당류 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 사당류를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 N-황산화됨을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 투여시 킬로그램 당 0.075 내지 0.75 mg 의 황산화 다당류를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 조성물 ml 당 1.0 내지 20.0 mg 의 황산화 다당류를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 항응고 활성이 없음을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 흡입용 수성 부형제에 용해된 황산화 다당류의 용액을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 71 항에 있어서, 상기 부형제가 등장 식염수 또는 정균수임을 특징으로 하는 조성물.
제 71 항에 있어서, 펌프 또는 압착 분무기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 71 항에 있어서, 에어로졸 추진제를 더 포함하며 에어로졸 정량식 흡입기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 기관지내로 투여할 수 있는 불활성 분말과 혼합한 황산화 다당류의 분말형 제제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 75 항에 있어서, 상기 불활성 분말이 락토스임을 특징으로 하는 조성물.
제 75 항에 있어서, 에어로졸 투약기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 75 항에 있어서, 부숴질 수 있는 캡슐로부터 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 경구용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 79 항에 있어서, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 환제, 수용액, 현탁액 또는 일릭서제, 분말, 함당정제, 미립자 및 삼투 수송계로 구성된 그룹 중에서 선택한 경구투여용 약제학적 제형임을 특징으로 하는 조성물.
제 79 항에 있어서, 보형약, 부형제, 충전제, 결합제, 붕괴제, 용매, 가용화제, 감미료 또는 착색제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 비경구용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 82 항에 있어서, 상기 부형제가 등장 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 82 항에 있어서, 정맥내로 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 82 항에 있어서, 근육내로 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 국소 투여용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 61 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 비강내 투여용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물,
제 61 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 안내(眼內) 투여용 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.