PL191796B1 - Zastosowanie kompozycji zawierającej heparyny - Google Patents
Zastosowanie kompozycji zawierającej heparynyInfo
- Publication number
- PL191796B1 PL191796B1 PL338551A PL33855198A PL191796B1 PL 191796 B1 PL191796 B1 PL 191796B1 PL 338551 A PL338551 A PL 338551A PL 33855198 A PL33855198 A PL 33855198A PL 191796 B1 PL191796 B1 PL 191796B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- use according
- ulmwh
- antigen
- allergic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 85
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 156
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 151
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 90
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 claims description 8
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 6
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 5
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 4
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 37
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 5
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 abstract description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 49
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 46
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 40
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 38
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 38
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 25
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 13
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 13
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 6
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 6
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 3
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002884 effect on inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940045627 porcine heparin Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie kompozycji zawierajacej od 0,005 do 1,0 mg heparyn o ultramalej masie cza- steczkowej UMLWH/kg masy ciala chorego w kazdej dawce, przy czym srednia masa czasteczko- wa ULMWH miesci sie w zakresie od okolo 1000 do okolo 3000 daltonów, do wytwarzania kompo- zycji farmaceutycznej do leczenia chorego ssaka podatnego na zachorowanie lub juz cierpiacego na stan chorobowy charakteryzujacy sie alergicznymi reakcjami póznej fazy, nadwrazliwoscia dróg oddechowych lub reakcjami zapalnymi, przy czym ten stan chorobowy jest wybrany z grupy obej- mujacej zapalenie oskrzeli przewlekle, zwyrodnienie torbielowate, niezyt nosa alergiczny, zapale- nie skóry alergiczne oraz zapalenie spojówek alergiczne. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji zawierającej heparyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zapobiegania i odwracania objawów i pojawień się reakcji alergicznych późnej fazy i chorób połączonych ze stanem zapalnym.
Astmę przewlekłą można uważać przede wszystkim za chorobę połączoną ze stanem zapalnym, stowarzyszoną ze skurczem oskrzeli. Stopień reaktywności i zwężenia oskrzeli w odpowiedzi na bodziec jest wyższy u astmatyków niż u osobników normalnych. Uporczywość stanu zapalnego jest odpowiedzialna za nadmierną reaktywność oskrzeli lub nadwrażliwość dróg oddechowych (AHR). Wystąpić tu może obrzęk śluzówkowy, czop śluzowy i nadmierne wydzielanie śluzu, przy czym miąższ płucny jest normalny. Zwężenie dróg oddechowych może ulec rewersji samo z siebie albo w wyniku leczenia. Odpowiedzi immunologiczne typu 1 (natychmiastowe) mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju astmy u dzieci i u wielu osób dorosłych. Jednakże, w przypadku zapoczątkowania choroby w wieku dorosłym, trudno jest zidentyfikować czynniki alergiczne. Astmę może także wyzwolić ekspozycja na zimne powietrze oraz wysiłek fizyczny i inne czynniki obciążające organizm.
Ogólnym celem terapii lękowej w przypadku astmy jest zapobieganie skurczowi oskrzeli i przewlekła kontrola nadmiernej reaktywności oskrzeli. Ponieważ ani żaden pacjent, ani lekarz nie jest w stanie przewidzieć momentu zaistnienia skurczu oskrzeli, chorzy cierpiący na napady astmy (oprócz ataków w większości epizodycznych i/lub wyłącznie sezonowych) mogą wymagać leczenia prowadzonego w sposób ciągły.
Jako środki rozszerzające oskrzela użyteczni są beta agoniści. Stymulują one receptory adrenergiczne beta-2, podwyższają poziom wewnątrzkomórkowego cAMP i mogą hamować uwalnianie mediatorów komórek tucznych. Do innych przydatnych leków należą: teofilina i pokrewne leki ksantynowe, powodujące rozszerzenie oskrzeli z zaangażowaniem nie poznanych, jak dotychczas, mechanizmów; biskromon, kromoglikan sodowy, który zapobiega uwalnianiu substancji mediatorowych i blokuje neuronalne odruchy oddechowe; oraz kortykosteroidy, przede wszystkim łagodzące stan zapalny i zmniejszające obrzęki. Leki przeciwcholinergiczne mogą powodować złagodzenie skurczu oskrzeli przez blokowanie, na poziomie receptora, przywspółczulnych bodźców cholinergicznych. Leki przeciwhistaminowe niekiedy zapobiegają alergicznym epizodom astmatycznym, lub je usuwają, zwłaszcza u dzieci, ale mogą być skuteczne w leczeniu astmy jedynie częściowo, ponieważ histamina jest tylko jednym w wielu mediatorów.
Typowe leki mają względnie krótki okres działania i ich podawanie, gdy już zaistniała prowokacja antygenowa, może okazać się częściowo lub zupełnie nieskuteczne. Ponadto, z uwagi na poważne działania uboczne związane ze stosowaniem takich środków jak agoniści adrenergiczne beta-2 i kortykosteroidy, margines bezpieczeństwa dla tego rodzaju leków jest względnie wąski i chorych przyjmujących je należy starannie monitorować.
Nadmierna reaktywność oskrzeli (lub AHR) jest oznaką astmy i jest ściśle związana z przyczynianiem się do zaistnienia stanów zapalnych dróg oddechowych. Pogorszenie się astmy i zapalenia dróg oddechowych związane jest ze wzrostem nadmiernej reaktywności oskrzeli, wywoływanej zarówno bodźcami antygenowymi jak i nieantygenowymi. Agoniści adrenergiczni beta-2 są silnie działającymi środkami leczącymi skurcz oskrzeli, ale nie wywierają żadnego działania na stan zapalny dróg oddechowych lub na nadmierną reaktywność oskrzeli. W rzeczywistości, przewlekłe stosowanie samych tylko środków adrenergicznych beta-2 może jedynie pogorszyć stan nadmiernej reaktywności oskrzeli, przez spowodowanie supresji receptorów beta-2. Jak dotychczas, jedynymi skutecznymi, dostępnymi lekami zmniejszającymi nadmierną reaktywność oskrzeli, są kortykosteroidy. Aczkolwiek, przy wziewaniu, kortykosteroidy są względnie bezpieczne dla cierpiących na astmę osób dorosłych, to jednak leki te wykazują ogromną toksyczność u dzieci, włączając w to supresję nadnerczową i zmniejszenie gęstości tkanki kostnej oraz wzrostu. Tak więc, nadal trwa poszukiwanie bezpieczniejszych i skutecznie działających leków do zmniejszania nadmiernej reaktywności oskrzeli.
Chorzy na astmę alergiczną, po inhalacyjnej prowokacji swoistym antygenem, wykazują co najmniej dwa odmienne wzory odpowiedzi oskrzeli. U większości pacjentów dochodzi jedynie do rozwoju odpowiedzi ostrej, polegającej na zwężeniu oskrzeli; reakcja ta zanika samoczynnie po upływie 1-3 godzin. Chorych takich określa się mianem „respondentów ostrych”. Jednakże, u mniejszej ilości pacjentów rozwija się zarówno wczesna, jak i późna odpowiedź. Osoby takie nazywa się „respondentami podwójnymi”. W przypadku respondentów podwójnych, po upływie 4-12 godzin od ustąpienia samoczynnie zanikającej odpowiedzi ostrej, następuje wtórny wzrost oporu dróg oddePL 191 796 B1 chowych („odpowiedź późnej fazy”). Odpowiedzi późne, a więc tym samym respondenci podwójni, mają znaczenie z klinicznego punktu widzenia, a to dla ich powiązań z długotrwałą nadmierną reaktywnością lub nadwrażliwością dróg oddechowych (AHR), pogorszeniem się objawów i ogólnie gorszą postacią astmy klinicznej, wymagającą agresywnego leczenia.
Przeprowadzone z udziałem zwierząt alergicznych badania farmakologiczne wykazały, że nie tylko odpowiedź polegająca na zwężeniu oskrzeli, ale także naciek zapalny komórek i wzór uwalniania mediatorów u respondentów podwójnych są całkowicie inne niż u respondentów ostrych. Podczas gdy w fazie ostrej najbardziej prawdopodobnym mediatorem biorącym udział w zwężaniu oskrzeli jest histamina, głównymi mediatorami zaangażowanymi w reakcji późnej fazy mogą być aktywne produkty szlaku lipoksygenazy (to znaczy leukotrieny). Jednakże, komórki tuczne grają główną rolę w alergicznych odpowiedziach dróg oddechowych, w których pośredniczy IgE, a kromoglikan sodowy (będący stabilizatorem błony komórkowej mastocytów) teoretycznie powinien zapobiegać odpowiedzi polegającej na zwężeniu oskrzeli zarówno u respondentów „ostrych” jak i „podwójnych”. Heterogenność podtypów komórek tucznych może odgrywać znaczącą rolę jeśli chodzi o rozbieżność odpowiedzi i może to zależeć od różnic w przetwarzaniu sygnałów (układ wtórnych przenośników).
W ciągu kilku ostatnich lat odkryto, że heparyna podawana dooskrzelowo może być skutecznym inhibitorem skurczu oskrzeli i zwężenia oskrzeli i w konsekwencji ma określoną wartość w profilaktyce astmy [patrz: Ahmed i in., New Eng. J. Med., 329, 90 -95 (1993); Ahmed, Resp. Drug Deliv., IV, 55 -63 (1994)]. Następnie odkryto, że heparyny o małej masie cząsteczkowej, na przykład heparyny o średniej masie cząsteczkowej mieszczącej się w zakresie od 4000 do 5000 daltonów, skutecznie hamują skurcz oskrzeli wywołany antygenem. Takie heparyny o małej masie cząsteczkowej wykazują także aktywność antykaogulacyjną znacznie mniejszą od odpowiedniej aktywności heparyny handlowej, co jest właściwością pożądaną w przypadku stosowania tych środków w leczeniu astmy [patrz: Ashkin i in., A. Rev. Resp. Dis., Inti. Conf. Abstracts, str. A660 (1993)]. Jednakże, zarówno heparyny handlowe, jak i heparyny o małej masie cząsteczkowej okazały się nieskuteczne pod względem tłumienia AHR przy podawaniu już po eksponowaniu pacjenta na antygen.
W zgłoszeniu patentowym macierzystym nr 08/516786 twórcy wynalazku ujawnili, że heparyny o ultramałej masie cząsteczkowej (ULMWH), których średnia masa cząsteczkowa wynosi około 3000 daltonów, są skuteczne pod względem tłumienia AHR u ostrych respondentów astmatycznych, nawet wtedy, gdy zastosowano je po antygenowej prowokacji pacjenta. Jednakże, badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że aczkolwiek wziewana heparyna handlowa także może osłabić indukowany antygenem skurcz oskrzeli późnej fazy u respondentów ostrych (ale nie po prowokacji antygenowej), to jednak jest ona nieskuteczna, jeśli chodzi o leczenie respondentów podwójnych. Dlatego też, pozostała wciąż poważna wątpliwość odnośnie wyników naszych wcześniejszych prac nad ULMWH, a mianowicie powstał problem, czy substancje te wykażą skuteczność działania w leczeniu podwójnych lub późnych respondentów tak, jak w przypadku respondentów ostrych.
Obecnie stosowane, typowe sposoby leczenia chorych na astmę będących respondentami podwójnymi, stanowią bardziej agresywną i przedłużoną w czasie, wersję opisanych powyżej sposobów leczenia praktykowanych u respondentów ostrych. Jednakże, wspomniane sposoby leczenia nie są szczególnie skuteczne pod względem tłumienia AHR, jak poprzednio wskazano, i, w rezultacie na ogół krótkiego czasu ich działania, nie mogą zapobiegać reakcji późnej fazy i AHR obserwowanej u respondentów podwójnych.
Jednakże należy zauważyć, że drogi oddechowe są jedyne prototypem narządów lub tkanek dotkniętych reakcjami późnej fazy (LPR). W literaturze medycznej ustalił się pogląd, że skurcz oskrzeli i AHR obserwowane u pacjentów astmatycznych będących respondentami podwójnymi nie są zjawiskami odizolowanymi, ograniczonymi to stanów astmatycznych czy nawet płucnych. Oprócz objawów płucnych występują także skórne, nosowe, oczne i układowe objawy LPR. Uważa się, że te alergiczne zjawiska związane z LPR są ściśle wzajemnie powiązane z punktu widzenia mechanizmów immunologicznych. Patrz: Lemanske i Kaliner, „Late Phase Allergic Reactions” w: Allergies. Principles and Practice (Mosby Yearbook, Inc., wyd. IV (1997). Zgodnie z najnowszym rozumieniem mechanizmów LPR wydaje się, że choroby kliniczne (czy to skóry, płuc, nosa i oczu, czy też innych narządów), co do których poznano, że angażują mechanizmy alergiczne, posiadają histologiczny komponent zapalny, następujący po natychmiastowej reakcji alergicznej lub nadwrażliwości, zaistniałej po prowokacji antygenem. Jak się wydaje, taka sekwencja odpowiedzi związana jest z mediatorami komórek tucznych i jest rozprzestrzeniana przez inne obecne komórki w obrębie narządów docelowych lub przez komórki rekrutowane do miejsc degranulacji komórek tucznych lub zasado4
PL 191 796 B1 chłonnych. Kortykosteroidy, które okazały się cenne z punktu widzenia leczenia rozmaitych chorób alergicznych i astmy, mogą okazać się dobroczynne z powodu ich zdolności do osłabiania tego procesu zapalnego.
Następnie, istnieją choroby pozapłucne, w których odpowiedź zapalna odgrywa główną rolę. Są to, na przykład, takie choroby, jak zapalenie jelita, zapalenie stawów reumatoidalne, zapalenie kłębuszków nerkowych i zapalenie skóry. Także i tego rodzaju stany chorobowe często leczy się środkami przeciwzapalnymi, które mogą być lekami o krótkim czasie działania, lub (podobnie do przeciwzapalnych leków steroidowych i niesteroidowych) mogącymi częstokroć wywoływać szkodliwe reakcje układowe lub żołądkowo-jelitowe.
Tak więc, istnieje zapotrzebowanie na polepszone sposoby farmaceutycznego leczenia reakcji alergicznych późnej fazy i chorób zapalnych.
Wynalazek obejmuje zastosowanie kompozycji zawierającej od 0,005 do 1,0 mg heparyn o ultramałej masie cząsteczkowej UMLWH/kg masy ciała chorego w każdej dawce, przy czym średnia masa cząsteczkowa ULMWH mieści się w zakresie od około 1000 do około 3000 daltonów, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorego ssaka podatnego na zachorowanie lub już cierpiącego na stan chorobowy charakteryzujący się alergicznymi reakcjami późnej fazy, nadwrażliwością dróg oddechowych lub reakcjami zapalnymi, przy czym ten stan chorobowy jest wybrany z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli przewlekłe, zwyrodnienie torbielowate, nieżyt nosa alergiczny, zapalenie skóry alergiczne oraz zapalenie spojówek alergiczne.
Korzystnie, średnia masa cząsteczkowa ULMWH mieści się w zakresie od około 1000 do około 2500 daltonów.
Korzystnie, ULMWH zawierają frakcje heparyny wybrane z grupy obejmującej tetrasacharydy, pentasacharydy, heksasacharydy, septasacharydy, oktasacharydy i dekasacharydy, oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Korzystnie, ULMWH są N-siarczanowane.
Korzystnie, kompozycja zawiera od około 0,075 do około 0,75 mg ULMWH/kg/dawkę.
Korzystnie, ULMWH zasadniczo nie wykazują żadnej aktywności przeciwkrzepliwej.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna może być podawana doustnie, pozajelitowo, miejscowo, dooskrzelowo, donosowo lub doocznie.
Szczególnie korzystnie, podawanie pozajelitowe polega na podawaniu dożylnym lub domięśniowym.
Korzystnie, kompozycja zawiera roztwór lub zawiesinę ULMWH w wodnym, farmaceutycznie dozwolonym, płynnym nośniku inhalacyjnym.
Szczególnie korzystnie, nośnikiem jest izotoniczny wodny roztwór chlorku sodu lub woda stosowana w medycynie.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna może być podawana przy użyciu pompki lub nebulizatora uruchamianego przez naciśnięcie.
Korzystnie, kompozycję podaje się choremu w ilości wystarczającej do zapewnienia dawki ULMWH wynoszącej od 0,05 do 1,0 mg/kg.
Korzystnie, kompozycja zawiera ULMWH w ilości wynoszącej od 0,75 do 15,0 mg/ml.
Korzystnie, kompozycja jest kompozycją aerozolową zawierającą propelent aerozolowy.
Korzystnie, kompozycję dozuje się poprzez inhalator odmierzający dawkę.
Korzystnie, kompozycję podaje się choremu w ilości wystarczającej do zapewnienia dawki
ULMWH wynoszącej około O,005 do 0,1 mg/kg.
Korzystnie, kompozycja zawiera ULMWH w ilości wynoszącej od 2,2 do 88 μg/ml.
Korzystnie, kompozycja zawiera sproszkowane ULMWH wymieszane z obojętnym proszkiem dozwolonym do stosowania dooskrzelowego, a szczególnie korzystnym obojętnym proszkiem jest laktoza. Korzystnie, kompozycję podaje się poprzez dozownik aerozolowy.
Korzystnie, kompozycję podaje się z wykorzystaniem łamliwych kapsułek.
Korzystnie, kompozycję podaje się choremu przed prowokacją dokonaną z udziałem antygenu wywołującego reakcję alergiczną.
Korzystnie, kompozycję podaje się choremu po prowokacji dokonanej z udziałem antygenu wywołującego reakcję alergiczną.
Korzystnie, kompozycja ma postać dawkowania wybraną z grupy obejmującej tabletki, kapsułki, kapletki, żelkapsy, pigułki, płynne roztwory, zawiesiny lub eliksiry, proszki, pastylki do ssania, cząstki zmikronizowane i osmotyczne systemy terapeutyczne.
PL 191 796 B1
Korzystnie, kompozycja zawiera dodatkowo zaróbki, nośniki, wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, rozpuszczalniki, środki solubilizujące, środki słodzące lub środki barwiące.
Niniejszy wynalazek pozwala na zastosowanie skuteczniejszych i bezpieczniejszych kompozycji, nie wywołujących niepożądanych skutków ubocznych, do leczenia stanów chorobowych charakteryzujących się reakcjami alergicznymi późnej fazy oraz stanów wywołanych antygenem astmy późnej fazy. Zastosowanie opisanych kompozycji jest skuteczne w leczeniu stanów przejawiających się nadmierną reaktywnością oskrzeli, nawet przy podaniu następującym po prowokacji chorego antygenem.
Poniżej przedstawiono krótki opis rysunków.
Figura 1 jest wykresem objaśniającym wpływ prowokacji antygenem w dwu grupach owiec alergicznych, przy czym jedną grupę stanowiły owce-respondenci ostrzy, a drugą owce-respondenci podwójni. Dane dla obu tych grup przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę SRL (oporu właściwego płuc), wykazywaną przed (linia odniesienia), tuż po (P.A.) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem.
+ = wartości znacząco różne od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
*= wartości znacząco różne od wartości dla respondentów podwójnych (P < 0,05).
Figury 2A i 2B są to dwa wykresy objaśniające różny wpływ przyjętej przez wziewanie heparyny handlowej na wywołany antygenem skurcz oskrzeli w dwu grupach owiec alergicznych, przy czym jedna grupa złożona jest z owiec-respondentów ostrych (n = 8), a druga z owiec-respondentów podwójnych (n = 13) .
+ = wartości znacząco różne od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
*= wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 3 jest wykresem objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie preparatem Fragmin™ (średnia masa cząsteczkowa 5030 daltonów), użytym w dawce wynoszącej 5,0 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako średnie wartości SRL (w cm H2O/litr/sec) dla grupy zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podania leku i ponownie, po upływie kilku dni, po wstępnym podziałaniu Fragminem.
Figura 4 jest to wykres słupkowy objaśniający wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie preparatem Fragmin™, użytym w dawce wynoszącej 5,0 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnie ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach po wstępnym potraktowaniu Fragminem.
PD400 = skumulowana prowokująca dawka karbacholu, podwyższająca wartość SRL do 400% ponad wartość linii odniesienia.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 5 jest wykresem objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie preparatem CY-216 (średnia masa cząsteczkowa 4270 daltonów), użytym w dawce wynoszącej 1,25 mg/kg, na wywoływany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach po wstępnym potraktowaniu preparatem CY-216.
Figura 6 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ wstępnego potraktowanie preparattem CY-216, użytym w dawce wynoszącej 1,25 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach po wstępnym potraktowaniu preparatem CY-216.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 7 jest wykresem objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie preparatem ULMWH CY-222 (średnia masa cząsteczkowa 2355 daltonów), użytym w dawce wynoszącej 1,0 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę SRLw grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach po wstępnym potraktowaniu preparatem CY-222.
* = wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 8 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie preparatem CY-222, użytym w dawce wynoszącej 1,0 mg/kg, na AHR u owiec alergi6
PL 191 796 B1 cznych. Dane przedstawiono jako średnią ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach po wstępnym potraktowaniu preparatem CY-222.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 9 jest wykresem objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem, przyjętym przez wziewanie preparatem CY-222, użytym w dawce wynoszącej 1,0 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u owiec alergicznych-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL wykazaną przed, tuż po (czas zero) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, gdy podano preparat CY-222 tuż po dokonaniu pomiaru SRL po podziałaniu antygenem (strzałka).
*= wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 10 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem (strzałka na fig. 9) przyjętym przez wziewanie preparatem CY-222, użytym w dawce wynoszącej 1,0 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ±SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach, gdy podano preparat CY-222 tuż po prowokacji antygenem.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 11 jest wykresem objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie preparatem ULMWH FRU-70 (średnia masa cząsteczkowa 2500 daltonów), użytym w dawce wynoszącej 1,0 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę SRL w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach po wstępnym potraktowaniu preparatem FRU-70.
*= wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 12 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie preparatem FRU-70, użytym w dawce wynoszącej 1,0 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach po wstępnym potraktowaniu preparatem FRU-70.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 13 jest wykresem objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem, przyjętym przez wziewanie preparatem FRU-70, użytym w dawce wynoszącej 0,5 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u owiec alergicznych-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL wykazaną przed, tuż po (czas zero) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni od potraktowania preparatem FRU-70 tuż po dokonaniu pomiaru SRL po podziałaniu antygenem (strzałka).
* = wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 14 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem (strzałka na fig. 13) przyjętym przez wziewanie preparatem FRU-70, użytym w dawce wynoszącej 0,5 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ±SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach, gdy podano preparat FRU-70 tuż po prowokacji antygenem.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 15 jest wykresem objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem, przyjętą przez wziewanie mieszaniną heksasacharydów (średnia masa cząsteczkowa 1930 daltonów) użytą w dawce wynoszącej 0,5 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę SRL wykazaną przed, tuż po (czas zero) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, gdy podano mieszaninę heksasacharydów tuż po dokonaniu pomiaru SRL po podziałaniu antygenem (strzałka).
* = wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
PL 191 796 B1
Figura 16 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem (strzałka na fig. 15) przyjętą przez wziewanie mieszaniną heksasacharydów, użytą w dawce wynoszącej 0,5 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach, gdy podano mieszaninę heksasacharydów tuż po prowokacji antygenem.
+= wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 17 jest wykresem objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem, przyjętym przez wziewanie oczyszczonym heksasacharydem (średnia masa cząsteczkowa 1998 daltonów) użytym w dawce wynoszącej 0,062 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL wykazaną przed, tuż po (czas zero) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, gdy podano heksasacharyd tuż po dokonaniu pomiaru SRL po podziałaniu antygenem (strzałka).
*= wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 18 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem (strzałka na fig. 17) przyjętym przez wziewanie heksasacharydem, użytym w dawce wynoszącej 0,062 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach, gdy podano mieszaninę heksasacharydów tuż po prowokacji antygenem.
*= wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 19 jest wykresem objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem, przyjętym przez wziewanie oczyszczonym heksasacharydem (średnia masa cząsteczkowa 1290 daltonów) użytym w dawce wynoszącej 0,062 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL wykazaną przed, tuż po (czas zero) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, gdy podano heksasacharyd tuż po dokonaniu pomiaru SRL po podziałaniu antygenem (strzałka).
* = wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 20 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem (strzałka na fig. 19) przyjętym przez wziewanie oczyszczonym tetrasacharydem, użytym w dawce wynoszącej 0,062 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach, gdy podano mieszaninę heksasacharydów tuż po prowokacji antygenem.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 21 jest wykresem objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem, przyjętym przez wziewanie oktasacharydem (średnia masa cząsteczkowa 2480 daltonów) użytym w dawce wynoszącej 0,25 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL wykazaną przed, tuż po (czas zero) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, gdy podano mieszaninę oktasacharydów tuż po dokonaniu pomiaru SRL po podziałaniu antygenem (strzałka).
* = wartości znacząco różne od wartości kontroli (P < 0,05).
Figura 22 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ potraktowania, po prowokacji antygenem (strzałka na fig. 21) przyjętym przez wziewanie oktasacharydem, użytym w dawce wynoszącej 0,25 mg/kg, na AHR u owiec alergicznych. Dane przedstawiono jako średnią ± SE PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie po kilku dniach, gdy podano oktasacharyd tuż po prowokacji antygenem.
+ = wartość znacząco różna od wartości linii odniesienia (P < 0,05).
Figura 23 jest wykresem objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym przez wziewanie disacharydem (średnia masa cząsteczkowa 660 daltonów) użytym w dawce wynoszą8
PL 191 796 B1 cej 1,0 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznych owiec-respondentów podwójnych. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL wykazaną przed, tuż po (czas zero) i w ciągu 8 godzin po podziałaniu antygenem, w grupie zwierząt eksponowanych na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, po wstępnym potraktowaniu disacharydem.
Figura 24 jest wykresem objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym drogą doustną heksasacharydem (średnia masa cząsteczkowa 1998 daltonów) użytym w dawce wynoszącej 2,0 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznej owcy-respondenta podwójnego. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL u pojedynczej owcy eksponowanej na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, po wstępnym potraktowaniu heksasacharydem.
Figura 25 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym drogą doustną oczyszczonym heksasacharydem, użytym w dawce wynoszącej 2,0 mg/kg, na AHR u alergicznej owcy. Dane przedstawiono jako średnią ± SE % PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem u pojedynczej owcy eksponowanej na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, po wstępnym potraktowaniu heksasacharydem.
Figura 26 jest wykresem objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym drogą dożylną heksasacharydem (średnia masa cząsteczkowa 1998 daltonów) użytym w dawce wynoszącej 0,25 mg/kg, na wywołany antygenem skurcz oskrzeli u alergicznej owcy-respondenta podwójnego. Dane przedstawiono jako wywoływaną antygenem średnią ± SE % zmianę wartości SRL u pojedynczej owcy eksponowanej na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, po wstępnym potraktowaniu heksasacharydem.
Figura 27 jest wykresem słupkowym objaśniającym wpływ wstępnego potraktowania przyjętym drogą dożylną oczyszczonym heksasacharydem, użytym w dawce wynoszącej 0,25 mg/kg, na AHR u alergicznej owcy. Dane przedstawiono jako średnią ± SE % PD400 w jednostkach oddechowych na linii odniesienia i po upływie 24 godzin od prowokacji antygenem u pojedynczej owcy eksponowanej na antygen, wpierw bez podziałania lekiem, i ponownie, po upływie kilku dni, po wstępnym potraktowaniu heksasacharydem.
Figura 28 jest wykresem słupkowym objaśniającym porównawczą aktywność oczyszczonego heksasacharydu pod względem zapobiegania indukowanemu antygenem naciekowi granulocytów kwasochłonnych w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego u trzech grup myszy, po podaniu, odpowiednio, przez wziewanie, drogą doustną i drogą dootrzewnową.
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania kompozycji zawierających heparyny o ultramałej masie cząsteczkowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia chorych ssaków skłonnych do zachorowania lub już cierpiących na stany chorobowe charakteryzujące się reakcjami alergicznymi późnej fazy i/lub reakcjami połączonymi ze stanem zapalnym.
Heparyna, siarczanowany mukopolisacharyd, jest syntetyzowana w komórkach tucznych jako proteoglikan i szczególnie obficie występuje w płucach różnych zwierząt. Heparyna nie stanowi konkretnego związku o ustalonej masie cząsteczkowej, ale w rzeczywistości jest niejednorodną mieszaniną zmiennie siarczanowanych łańcuchów polisacharydowych złożonych z powtarzalnych jednostek D-glukozaminy i albo kwasu L-iduronowego, albo kwasu D-glukuronowego. Średnia masa cząsteczkowa heparyny wyodrębnionej z tkanek zwierzęcych mieści się w zakresie od około 6000 do około 30000 daltonów.
Pod względem farmakologicznym, heparyna znana jest przede wszystkim jako środek przeciwkrzepliwy. Ta jej aktywność wynika ze zdolności heparyny do wiązania się z pewnymi resztami antytrombiny III (AT-III), przyspieszania zobojętniania przez AT-III zaktywowanych czynników krzepliwości krwi i zapobiegania przekształceniu się protrombiny w trombinę. Heparyna w większych ilościach może zinaktywować trombinę i wcześniejsze czynniki krzepliwości krwi, zapobiegając przekształcaniu się fibrynogenu w fibrynę.
Krwotoczna aktywność heparyny związana jest z masą cząsteczkową jej fragmentów polisacharydowyćh. Składniki lub fragmenty o małej masie cząsteczkowej (na przykład fragmenty o masie cząsteczkowej mniejszej od 6000 daltonów) wywierają działanie antytrombinowe i krwotoczne umiarkowane, aż do niewielkiego. Podobnie, heparyny o małej masie cząsteczkowej wyodrębnione z tkanki zwierzęcej wykazują, ogólnie, słabe właściwości krwotoczne w porównaniu z heparyną handlową, aczkolwiek ciągle przejawiają znaczącą aktywność przeciwkrzepliwą.
PL 191 796 B1
Heparyna handlowa, pochodząca, na ogół, z płuc bydlęcych lub błony śluzowej jelit świni, ma masę cząsteczkową mieszczącą się w zakresie od około 15000 do około 17500 daltonów.
Wykazano, że heparyna działa jako swoisty bloker receptorów IP3 i hamuje uwalnianie wapnia, w którym to uwalnianiu pośredniczą IP3. Twórcy wynalazku poprzednio zasugerowali, że heparyna może blokować receptory IP3 w komórkach tucznych i dzięki temu, przez zakłócanie przetwarzania sygnałów, może modulować degranulację komórek tucznych i uwalnianie mediatora. Koncepcję tę podtrzymują wyniki badań przeprowadzonych in vivoi in vitro. Wykazały one, że przyjęta przez wziewanie heparyna może osłabić alergiczny skurcz oskrzeli u owcy, zapobiegać astmie wywoływanej wysiłkiem fizycznym, jak również hamować indukowane przez anty-IgE uwalnianie histaminy komórek tucznych. Stwierdzono, że heparyna przyjęta przez wziewanie w dawkach sięgających 1000 jednostek/kg nie wywiera żadnego działania na czas częściowej tromboplastyny (PTT) co sugeruje, że ma się tu do czynienia z działaniem „nieprzeciwkrzepliwym”.
Stwierdzono również, że heparyny o małej masie cząsteczkowej (średnia masa cząsteczkowa wynosząca około 4500 daltonów), o zmniejszonej aktywności APTT wykazały w badaniach na zwierzętach skuteczność pod względem zapobiegania odpowiedzi polegającej na wywoływanym antygenem skurczu oskrzeli (ABR) i nadmiernej reaktywności oskrzeli, określanej także jako nadwrażliwość dróg oddechowych (AHR). Jednakże, jak to przedyskutowano i objaśniono bardziej szczegółowo w dalszej części niniejszego opisu, ani heparyna handlowa, ani heparyny o średniej lub małej masie cząsteczkowej, nawet te heparyny, które odznaczają się bardzo małą aktywnością przeciwkrzepliwą, nie są skuteczne w polepszeniu AHR następującej w wyniku antygenowej prowokacji testowanych zwierząt. W oczywisty sposób heparyny te zapewniają jedynie działanie profilaktyczne, zapobiegawcze, ale nie mają wartości w leczeniu wyzwolonego antygenem epizodu astmatycznego.
Twórcy wynalazku opisali w macierzystym zgłoszeniu patentowym nr 08/516786, że frakcje heparyny o ultramałej masie cząsteczkowej (ULMWH) są nie tylko skutecznymi inhibitorami anafilaksji dróg oddechowych, ale także wysoce efektywnymi czynnikami zmniejszającymi AHR nawet przy podawaniu po prowokacji antygenem. Przewlekłe, regularne stosowanie ULMWH może także zmniejszać AHR i dlatego ULMWH można używać do przewlekłego leczenia astmy, czy to spowodowanej czynnikami specyficznymi (na przykład antygenowymi) czy też niespecyficznymi.
Poprzednie zgłoszenie patentowe twórców wynalazku odnosiło się jedynie do ujawnionych w nim danych doświadczalnych pokazujących skuteczność ULMWH w leczeniu astmy wczesnej fazy u respondentów ostrych, a nie w leczeniu „respondentów podwójnych”, w przypadku których występuje zarówno skurcz oskrzeli wczesnej fazy jak i późnej fazy oraz wydłużona w czasie AHR. Jak to już poprzednio omówiono, w oparciu o wyniki wcześniejszych badań przeprowadzonych przez twórców wynalazku nie można było przewidzieć, że ULMWH, czy to podane przed, czy po prowokacji antygenem, okażą się efektywne pod względem hamowania u respondentów podwójnych skurczu oskrzeli (tak wczesnej fazy jak i późnej fazy) oraz AHR. Ten brak przewidywalności został poświadczony przez fakt, że heparyna handlowa i heparyny o średniej lub niskiej masie cząsteczkowej (masa cząsteczkowa > 3000) hamują AHR u respondentów ostrych, gdy zostały podane przed prowokacją antygenem, ale nie wywierają żadnego znaczniejszego działania jeśli chodzi o tłumienie reakcji późnej fazy i AHR, stwierdzonych u respondentów podwójnych.
Po przeprowadzeniu dalszych kontrolowanych badań z udziałem ULMWH niespodziewanie odkryto, że frakcje heparyny o średniej masie cząsteczkowej mieszczącej się w zakresie od około 1000 do około 3000, przy podawaniu drogą wziewną respondentom podwójnym, czy to przed, czy nawet po prowokacji antygenowej, są skuteczne pod względem tłumienia skurczy oskrzeli wczesnej fazy i późnej fazy oraz AHR.
Jeszcze bardziej zaskakujące było odkrycie, że podanie ULMWH drogą doustną oraz dożylną (lub inną drogą pozajelitową), jeszcze przed prowokacją antygenową, skutecznie hamowało skurcz oskrzeli i AHR u respondentów podwójnych.
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania kompozycji zawierającej heparyny o ultramałej masie cząsteczkowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia chorego ssaka będącego respondentem podwójnym i cierpiącego na wywoływaną antygenem astmę późnej fazy, polegającego na tym, że kompozycja jest podawana pacjentowi drogą dooskrzelową, przed lub po prowokacji antygenem, Kompozycja zawiera w każdej dawce od około 0,005 do około 1,0 mg jednej, lub więcej niż jednej frakcji skutecznych ULMWH/kg masy ciała chorego, korzystnie od około 0,075 do około 0,75 mg/kg/dawkę. Dla celów niniejszego wynalazku, termin „skuteczne ULMWH” można zdefiniować jako frakcje heparyny o średniej masie cząsteczkowej mieszczącej się w zakresie od oko10
PL 191 796 B1 ło 1000 do około 3000 daltonów. ULMWH o średniej masie cząsteczkowej mieszczącej się w zakresie od 1000 do 2500 daltonów okazują się szczególnie użyteczne. Każda frakcja ULMWH może obejmować tetrasacharydy, pentasacharydy, heksasacharydy, septasacharydy, oktasacharydy i dekasacharydy, jak również cząsteczki o większej długości łańcucha.
Frakcje ULMWH stosowane w niniejszym wynalazku są to oligomery złożone z jednostek siarczanowanego sacharydu i mogą mieć, na przykład, następujący ogólny wzór strukturalny:
Niezależnie od znanej aktywności N-odsiarczanowanych heparyn w innych układach biologicznych, na przykład funkcjonujących jako inhibitory wzrostu komórek, stwierdzono, że jednostkami sacharydowymi obecnymi we frakcjach ULMWH i przydatnymi do celów niniejszego wynalazku są (i to wszystkie) jednostkami N-siarczanowanymi. Frakcje N-odsiarczanowane okazują się nieskuteczne.
Aczkolwiek stosowane polisacharydy siarczanowane określa się ogólnie jako heparyny o ultramałej masie cząsteczkowej, to jest jako frakcje o ultramałej masie cząsteczkowej pochodzące z heparyny występującej w przyrodzie (lub syntetyczne odmiany, takie jak właśnie ULMWH), wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem także zastosowanie kompozycji zawierających siarczanowane polisacharydy wywodzące się od siarczanu heparyny, dermatanosiarczanu, chondroitynosiarczanu, poli(siarczanu pentozanu) i/lub glukozoaminoglukanów i mukopolisacharydów. Jednakże, przedmiotowe frakcje polisacharydów siarczanowanych muszą wykazywać średnią masę cząsteczkową mieszczącą się w zakresie od około 1000 do około 3000 daltonów. Można także wykorzystać farmaceutycznie dopuszczalne sole skutecznych ULMWEH lub dowolnych innych, wyszczególnionych powyżej polisacharydów siarczanowanych, takie jak na przykład, sole sodowe, wapniowe lub potasowe.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycję zawierającą od 0,005 do 1,0 mg heparyn o ultramałej masie cząsteczkowej UMLWH przeznaczoną do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosuje się do leczenia chorego człowieka lub innego chorego ssaka będącego respondentem podwójnym, który drogą wziewną, przez połknięcie lub w inny sposób skontaktował się z antygenem (to znaczy „uległ prowokacji antygenowej”) typu znanego z wywoływania u pacjenta epizodów astmatycznych, albo choremu, który może być eksponowany w przyszłości na prowokację antygenem, podaje się drogą wziewną co najmniej jedną dawkę kompozycji farmaceutycznej zawierającej jeden, lub większą ilość skutecznych ULMWH kumulacyjnie obecnych w ilości mieszczącej się w wyżej podanych zakresach. Następnie, w miarę potrzeby, można podawać dalsze dawki dodatkowe już po prowokacji antygenem, aż do odzyskania lub utrzymania przez chorego normalnego poziomu oporu przepływu powietrza.
Skuteczne ULMWH mogą być również stosowane przewlekle u chorych na astmę będących respondentami podwójnymi w celu zmniejszenia i stłumienia AHR wczesnej fazy i późnej fazy. Stosowany w niniejszym opisie termin „stosowane przewlekle” odnosi się do podawania kompozycji farmaceutycznych, zawierających skuteczne ULMWH, co najmniej raz na dzień w ciągu 10 kolejnych dni. Przewlekłe podawanie kompozycji zawierających od około 0,005 do około 1,0 mg/kg/dawkę, korzystnie od około 0,0075 do około 0,75 mg/kg/dawkę, można kontynuować przez czas nieokreślony, zapewniając w ten sposób leczenie tłumiące AHR, co najmniej porównywalne z leczeniem kortykosteroidami, ale zasadniczo bez skutków ubocznych.
Zawierające ULMWH kompozycje przeznaczone do stosowania inhalacyjnego (do podawania dooskrzelowego), stosowane do leczenia astmy późnej fazy oraz innych płucnych stanów chorobowych, mogą być kompozycjami płynnymi lub proszkowymi, zawierającymi frakcje skutecznych ULMWH, nadającymi się do nebulizacji i podawania dooskrzelowego, albo kompozycjami aerozolowymi, stosoPL 191 796 B1 wanymi przy użyciu pojemnika aerozolowego wyposażonego w zawór dozujący, dostarczający odmierzone dawki leku.
Stosowne kompozycje płynne zawierają, na przykład, skuteczne ULMWH, znajdujące się w środowisku wodnego, farmaceutycznie dozwolonego rozpuszczalnika inhalacyjnego, takiego jak, na przykład, izotoniczny wodny roztwór chlorku sodowego lub woda bakteriostatyczna. Roztwory takie podaje się za pomocą pompki lub uruchamianego przez naciśnięcie dozownika nebulizowanego spray'u, albo z wykorzystaniem jakichkolwiek innych typowych sposobów zapewniających lub umożliwiających wziewanie i wprowadzanie do płuc chorego ssaka kompozycji płynnej w dawkach o wymaganej wielkości.
Do stosownych kompozycji w postaci proszku należą, przytoczone tu dla objaśnienia, sproszkowane preparaty heparyny, dokładnie wymieszanej z laktozą lub innymi proszkami obojętnymi, nadającymi się do podawania drogą dooskrzelową. Kompozycje proszkowe można podawać przy użyciu dozownika aerozolowego, albo też zamykać w łamliwej kapsułce, którą chory ssak może wprowadzić do urządzenia dziurawiącego kapsułkę i wywiewającego proszek w ciągłym strumieniu odpowiednim do wziewania.
Preparaty aerozolowe nadające się do zastosowania zawierają, typowo, propelenty w postaci fluorowanych alkanów, środki powierzchniowo czynne i korozpuszczalniki. Można nimi napełniać aluminiowe lub inne typowe pojemniki aerozolowe, które następnie zamyka się odpowiednim zaworem dozującym. Po wytworzeniu ciśnienia przy użyciu propelenta, otrzymuje się inhalator z dozymetrem (MDI).
Łączna ilość skutecznych ULMWH obecnych w jakimkolwiek nośniku propelentowym nadającym się do zastosowania w aerozolowym dozowniku ciśnieniowym, takim jak MDI, musi być na tyle duża, aby zapewniała dostarczanie dawek mieszczących się w zakresie od około 0,005 do 0,1 mg (5
-100 μg) skutecznych ULMWH/kg masy ciała chorego/jedno podanie. I tak, na przykład, w przypadku, gdy MDI dostarcza około 85 μl zawierającego lek nośnika propelentowego/jedno uruchomienie, stężenie skutecznych ULMWH w nośniku, w przypadku chorego ssaka o masie ciała wynoszącej 75 kg, będzie mieścić się, w przybliżeniu, w zakresie od 0,0045 do 0,088 mg/μΐ (4,5 - 88 μg/μl), przy dostarczaniu od 0,375 do 7,5 mg (375 - 7500 μg) ULMWH/jedno uruchomienie, jeżeli pożądane jest dostarczenie całej dawki przy jednym uruchomieniu przyboru. Natomiast w przypadku, gdy pożądane jest dostarczenie dawki przy dwóch uruchomieniach, odpowiedni zakres stężenia wynosić będzie, w przybliżeniu od 0,0022 do 0,044 mg^l (2,2 - 44 μg/μl), z dostarczaniem od 0,188 do 3,75 mg (188 - 3750 μg) ULMWH/jedno uruchomienie przyboru.
Łączna ilość skutecznych ULMWH obecnych w jakimkolwiek płynnym roztworze w nebulizatorze musi być na tyle duża, aby zapewniała dostarczanie dawek mieszczących się w zakresie od około 0,05 do 1,0 mg (50 - 1000 μg) skutecznych ULMWH/kg masy ciała chorego/jedno podanie. I tak, na przykład, w przypadku gdy stosowany nebulizator dostarcza 5 ml roztworu/jedno uruchomienie, wtedy stężenie skutecznych ULMWH (w przypadku chorego ssaka o masie ciała wynoszącej 75 kg) powinno mieścić się w zakresie, w przybliżeniu, od 0,75 do 15,0 mg/ml.
Kompozycje zawierające skuteczne ULMWH podaje się chorym ssakom cierpiącym na wywoływaną antygenem astmę późnej fazy (to znaczy będącym respondentami podwójnymi) również drogą doustną lub pozajelitową [na przykład dożylnie (iv.) lub domięśniowo (im.)], jeszcze przed ekspozycją chorego na prowokację antygenową. Kompozycje doustne lub pozajelitowe zawierają w jednej dawce od około 0,005 do około 1,0 mg skutecznych ULMWH/kg masy ciała pacjenta. Kompozycje doustne lub pozajelitowe można podawać na 8 godzin (ale korzystnie nie więcej niż na 4 godziny) przed prowokacją antygenową i wykazują one skuteczność działania pod względem zmniejszania skurczu oskrzeli wczesnej fazy i późnej fazy, a także w tłumieniu AHR.
Jak zdają sobie z tego sprawę specjaliści w tej dziedzinie techniki, dostępnych jest wiele typowych sposobów i aparatów do podawania ściśle odmierzonych dawek leków dooskrzelowych i do regulowania pożądanej wielkości dawkowania odpowiednio do masy ciała pacjenta i ciężkości jego stanu chorobowego. Ponadto, istnieją liczne, dobrze poznane w tej dziedzinie techniki, płynne, proszkowe i aerozolowe nośniki, nadające się do wykorzystania w składzie dooskrzelowych, zawierających ULMWH kompozycji według niniejszego wynalazku, a także liczne farmaceutycznie dozwolone zaróbki doustne i pozajelitowe, których można użyć do sformułowania doustnych i pozajelitowych kompozycji zawierających ULMWH. Zakres niniejszego wynalazku nie ogranicza się do jakichkolwiek konkretnych obojętnych zaróbek, rozpuszczalników, nośników lub postaci dawkowania, a także nie ogranicza się do jakichkolwiek konkretnych sposobów lub aparatów do podawania dooskrzelowego.
PL 191 796 B1
Kompozycjami farmaceutycznymi mogą być także postacie dawkowania zawierające skuteczne ULMWH jako składniki aktywne, zawarte w dowolnych, dozwolonych zaróbkach odpowiednich do podawania drogą doustną, wstrzykiwania lub dawkowania iv., albo w zaróbkach odpowiednich do stosowania miejscowego lub doocznego. Każda postać dawkowania zawiera od około 0,005 do około 1,0 mg skutecznych ULMWH (jednej ULMWH lub kombinacji ULMWH)/kg średniej masy ciała chorego oraz farmaceutycznie dozwolone składniki, takie jak, na przykład, typowe zaróbki, nośniki, wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, rozpuszczalniki, środki solubilizujące, środki słodzące, środki barwiące i dowolne inne nieczynne składniki, które normalnie włącza się w skład farmaceutycznych postaci dawkowania przeznaczonych do podawania drogą doustną. Do stosownych doustnych postaci dawkowania należą tabletki, kapsułki, kapletki, żelkapsy, pigułki, roztwory płynne, zawiesiny lub eliksiry, proszki, pastylki do ssania, cząstki zmikronizowane i osmotyczne systemy terapeutyczne. Do nadających się do wstrzykiwań i dożylnych postaci dawkowania należą izotoniczne wodne roztwory chlorku sodu lub roztwory glukozy zawierające właściwe bufory i środki konserwujące. Wiele odpowiednich postaci dawkowania i zaróbek oraz wykazy nieaktywnych ich składników, jest dobrze znanych w tej dziedzinie techniki i są one przytoczone w standardowych podręcznikach, takich jak, na przykład: Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. XVII (1985).
Opisane tu, zawierające ULMWH kompozycje, zapewniają wysoce skuteczne leczenie wywołanej antygenem astmy wczesnej fazy i późnej fazy, nawet już po zaistnieniu prowokacji antygenowej, jak również innych stanów chorobowych charakteryzujących się reakcjami alergicznymipóźnej fazy.
Dla wykazania nieoczekiwanej wyższości skutecznych ULMWH nad heparynami o większej masie cząsteczkowej, jeśli chodzi o leczenie astmatyków będących respondentami podwójnymi, przeprowadzono eksperymenty porównawcze nad skutkami działania heparyn rozmaitych typów na alergiczne owce-respondentów podwójnych, tak przed jak i po prowokacji antygenowej. W następujących przykładach oraz na wykresach uwidocznionych na rysunkach przedstawiono szczegółowe opisy tych doświadczeń i otrzymane wyniki.
Następujące przykłady, aczkolwiek ilustrują wynalazek oraz wykazują skuteczność zastosowanych kompozycji farmaceutycznych, zamieszczono bez zamiaru prezentowania konkretnych kompozycji, materiałów, sposobów postępowania lub reżymów dawkowania jako jedynych, które, i tylko które, należałoby stosować dla praktycznego wykonania wynalazku.
Przykład 1
Zastosowanie przyjmowanych drogą wziewną ULMWH do leczenia alergicznych owiec-respondentów podwójnych
Opór płucny przepływu powietrza
Do wszystkich badań użyto owiec alergicznych, dla których uprzednio udokumentowano podwójną, polegającą na skurczu oskrzeli, odpowiedź na antygen Ascaris suum. Owcom wprowadzono wyposażoną w mankiet rurkę nosowo-tchawiczą i mierzono płucny opór przepływu powietrza (RI) metodą z użyciem przełykowego cewnika balonikowego, podczas gdy piersiową objętość gazu mierzono metodą pletyzmografii całego ciała. Otrzymane dane wyrażono jako opór właściwy RL [SRL, zdefiniowany jako RL x piersiowa objętość gazu (Vtg)].
Reaktywność dróg oddechowych
W celu oznaczenia reaktywności dróg oddechowych, wykreślono krzywe dawka kumulacyjna-odpowiedź dla przyjętego przez wziewanie karbacholu, przez zmierzenie SRL przed i po wziewaniu zbuforowanego wodnego roztworu chlorku sodu i po każdym dokonaniu 10 oddechów o wzrastającym stężeniu karbacholu (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 i 4,0% wag/objętość roztworu). Opór dróg oddechowych mierzono przez oznaczenie kumulacyjnej dawki prowokującej (PD400) karbacholu (w jednostkach oddechowych), podwyższającej wartość SRL do 400% ponad wartość linii odniesienia. Jednostkę oddechową zdefiniowano jako jedno oddechnięcie 1% roztworem karbacholu.
Frakcje heparyny
W opisywanych tu badaniach alergicznym owcom-respondentom podwójnym podawano różne substancje heparynowe, przed i/lub po prowokacji antygenowej. Niektóre z tych heparyn były to frakcje ULMWH o średniej masie cząsteczkowej mieszczącej się w zakresie od 1000 do 3000 daltonów, niektóre z nich miały większą średnią masę cząsteczkową, a jedna mniejszą. Poddane badaniu frakcje heparyny przedstawiono w poniższej tabeli 1.
PL 191 796 B1
T ab el a 1
Frakcje heparyny i ich masa cząsteczkowa
| Frakcja | Średnia masa cząsteczkowa (daltony) | Kategoria |
| Heparyna handlowa | 15000 | Heparyna |
| Fragmin™ | 5030 | Mała masa cząst. |
| CY-216 | 4270 | Mała masa cząst. |
| CY-2221 (Sanofi) | 2355 | ULMWH |
| FRU-702 (Kabivitrum) | 2500 | ULMWH |
| Mieszanina heksasacharydów3 | 1930 | ULMWH |
| Oktasacharyd4 | 2480 | ULMWH |
| Oczyszczony heksasacharyd5 | 1998 | ULMWH |
| Oczyszczony tetrasacharyd6 | 1290 | ULMWH |
| Disacharyd7 | 660 | Sub-ULMWH |
W powyższej tabeli 1 użyto następujących oznaczeń i skrótów: cząst. = cząsteczkowa 1 Przeciwkrzepliwa mieszanina oktasacharydów.
2 Nieprzeciwkrzepliwa mieszanina oktasacharydów.
3 Oligosacharyd pochodzący z handlowej heparyny świńskiej, zawierający głównie frakcję tetrasacharydową, heksasacharydową, oktasacharydową i dekasacharydową.
4 Otrzymany z mieszaniny heksasacharydów metodą chromatografii żelowej kolumnowej, zawiera około 70% frakcji oktasacharydowej i 30% frakcji dekasacharydowej.
5 Otrzymany z mieszaniny heksasacharydów metodą chromatografii żelowej kolumnowej.
6 Otrzymany z mieszaniny heksasacharydów metodą chromatografii żelowej kolumnowej.
7 Był to disacharyd trisiarczanowany, ale jego masa cząsteczkowa była na tyle mała, że można go było traktować jako frakcję ULMWH o właściwościach podobnych do właściwości heparyny.
Badanie dróg oddechowych
Dla każdego zwierzęcia oznaczono odniesieniową wartość reaktywności dróg oddechowych (PD400), a następnie, w różnych dniach trwania eksperymentu, owce poddawano prowokacji skierowanej na drogi oddechowe z zastosowaniem antygenu Ascaris suum. SRL mierzono przed i bezpośrednio po prowokacji, a następnie co godzina w ciągu 8 godzin. Poprowokacyjną wartość PD400 mierzono po upływie 24 godzin od prowokacji alergenem, gdy wystąpiła AHR. Protokół ten powtórzono co najmniej po 14 dniach, ale każdemu zwierzęciu podawano dawkę jednej spośród testowanych frakcji heparyny albo na 30 minut przed prowokacją antygenową, albo tuż po pomiarze SRL dokonywanym po prowokacji.
Otrzymane dane wyrażono jako:
(a) SRL (%zmiana) = SRl po prowokacii - sRl odniesieni owy χ,θθ L SRL odniesieni owy (b) PD400 (w jednostkach oddechowych).
Figura 1 objaśnia zróżnicowane reakcje na prowokacje antygenem u dwu grup owiec alergicznych, z których to grup jedna złożona była z respondentów ostrych, a druga z respondentów podwójnych. Wartości SRL w przypadku respondentów ostrych wracały, w przybliżeniu, do poziomu linii odniesienia po upływie około 3 godzin od podziałania antygenem i utrzymywały się na tym poziomie. Jednakże, w przypadku respondentów podwójnych występuje pik wartości SRL późnej fazy około godziny szóstej z utrzymywaniem się poziomu wyraźnie ponad linią odniesienia, aż do godziny ósmej kończącej eksperyment. Ten drugi pik, a mianowicie pik późnej fazy, charakteryzuje respondentów podwójnych.
Figury 2A i 2B przedstawiają wpływ przedprowokacyjnego potraktowania przyjętą przez wziewanie heparyną na SRL u respondentów ostrych (fig. 2A) i u respondentów podwójnych (fig. 2B). Podczas gdy SRL respondentów ostrych pozostawała na poziomie bliskim linii odniesienia nawet po pro14
PL 191 796 B1 wokacji antygenowej, to w przypadku respondentów podwójnych wartości SRL tak wczesnej fazy jak i późnej fazy nie ulegały zmniejszeniu po wstępnym potraktowaniu heparyną, nawet zastosowaną (w przypadku respondentów podwójnych) w ilości 2000 jednostek/kg.
Figury 3 -6 unaoczniają brak skuteczności działania frakcji heparyny o małej masie cząsteczkowej, a mianowicie preparatów Fragmin i CY-216, ani pod względem modyfikowania skurczu oskrzeli, ani AHR u respondentów podwójnych, przy podawaniu przed dokonaniem prowokacji antygenowej.
Figury 7-10 uwidaczniają, że zarówno wstępne potraktowanie jak i potraktowanie po prowokacji antygenowej, dokonane z udziałem przyjętego przez wziewanie preparatu ULMWH CY-222 (średnia masa cząsteczkowa 2355 daltonów, w zakresie skutecznych ULMWH według niniejszego wynalazku) okazały się skuteczne w sensie znaczącego modyfikowania indukowanego antygenem skurczu oskrzeli tak wczesnej, jak i późnej fazy oraz AHR, u respondentów podwójnych.
Figury 11 - 14 unaoczniają skuteczność tak wstępnego potraktowania, jak i potraktowania po prowokacji antygenowej, dokonanego z udziałem ULMWH FRU-70 (średnia masa cząsteczkowa 2500 daltonów) w leczeniu astmy wczesnej i późnej fazy.
Figury 15 -22 unaoczniają skuteczność rozmaitych skutecznych frakcji ULMWH, nawet po podaniu po prowokacji antygenowej, wyrażającą się znaczącym zmniejszeniem skurczu oskrzeli i AHR u respondentów podwójnych.
Figura 23 uwidacznia, że frakcja disacharydu o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej tylko 660 daltonów (zasadniczo poniżej zakresu wielkości mas wymaganego dla skutecznych frakcji ULMWH) była nieskuteczna pod względem modyfikowania indukowanego antygenem skurczu oskrzeli u owcy alergicznej-respondenta podwójnego.
W eksperymentach, których wyniki odzwierciedlono na fig. 7 -14 i 17 -22, dawkowanie skutecznych ULMWH zastosowane u owiec alergicznych stanowiło najniższą skuteczną dawkę (oznaczoną w próbach ustalania zakresu dawkowania) dla każdej frakcji ULMWH. Należy zauważyć, że w przypadku leczenia respondentów podwójnych, różne ULMWH miały odmienne poziomy najmniejszych dawek skutecznych. Najmniejsza dawka skuteczna wynosiła około 1,0 mg/kg dla CY-222 i FRU-70 przy podawaniu przed prowokacją antygenową, ale 0,5 mg/kg dla FRU-70 podawanego po prowokacji antygenowej i w przypadku przyjętej przez wziewanie mieszaniny heksasacharydów. Najmniejsza skuteczna dawka oczyszczonego tetrasacharydu o najniższej średniej masie cząsteczkowej wśród przebadanych skutecznych ULMWH, przy podawaniu po podziałaniu antygenem, wynosiła 0,062 mg/kg, tak jak w przypadku oczyszczonego heksasacharydu. Tak więc, wyniki te skłaniają do zasugerowania, że oczyszczone frakcje o średniej masie cząsteczkowej bliskiej dolnej granicy wynoszącej około 1000 daltonów mogą okazać się najskuteczniejszymi ULMWH, przynajmniej w leczeniu respondentów podwójnych. Wydaje się, że dla obserwowanej aktywności przeciwalergicznej i/lub przeciwzapalnej optymalną strukturalną domeną i/lub sekwencją jest tetrasacharyd.
Przykład 2
Zastosowanie przyjmowanych drogą doustną ULMWH do leczenia alergicznej owcy-respondenta podwójnego
W eksperymencie niniejszym powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 1, jeśli chodzi o zwierzęta użyte do badań i sposoby oceny otrzymanych wyników.
Owcy-respondentowi podwójnemu podano doustnie, w dawce wynoszącej 2 mg/kg, oczyszczony heksasacharyd (o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 1998 daltonów) na 90 minut przed prowokacją antygenem Ascaris suum. Wpływ wstępnego potraktowania heksasacharydem na SRL od linii odniesienia (czas podania heksasacharydu) przez 8 godzin po prowokacji antygenowej odzwierciedlono na fig. 24. Na fig. 24 pokazano także, w celu porównania, procentową zmianę SRL u tej samej owcy-respondenta podwójnego (w eksperymencie przeprowadzonym kilka dni wcześniej) poddanej prowokacji antygenem, ale z pominięciem wstępnego potraktowania ULMWH.
Na fig. 25 pokazano odpowiednie wartości PD400 zmierzone na linii odniesienia i po podziałaniu antygenem, gdy owcę poddano prowokacji antygenowej, z wstępnym potraktowaniem heskasacharydem oraz bez wstępnego potraktowania (kontrola).
Przykład 3
Zastosowanie przyjmowanych drogą doustną ULMWH do leczenia alergicznej owcy-respondenta podwójnego
Powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 2, z użyciem do badań innej alergicznej owcy-respondenta podwójnego, z tą różnicą, że w jednym eksperymencie podano dożylnie oczyszczony heksasacharyd w dawce wynoszącej 0,25 mg/kg na godzinę przed prowokacją
PL 191 796 B1 antygenową, ą w drugim eksperymencie (kontroli) antygen zastosowano z pominięciem wstępnego potraktowania. Procentową zmianę SRL dla eksperymentu ze wstępnym potraktowaniem i dla eksperymentu kontrolnego uwidoczniono na fig. 26, a wartości PD400 dla obu tych eksperymentów na linii odniesienia i po użyciu antygenu uwidoczniono na fig. 27.
Przykład 4
Zapobieganie wywołanemu antygenem naciekowi granulocytów kwasochłonnych u myszy
U czterech grup uczulonych myszy laboratoryjnych (n = 3 w każdej grupie), po upływie 24 od prowokacji antygenowej, przeprowadzono płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe w celu oznaczenia wartości nacieku granulocytów kwasochłonnych w każdej grupie. Myszom podano albo wodny roztwór chlorku sodu w postaci aerozolu (placebo) albo oczyszczony heksasacharyd, podany, odpowiednio, następującymi drogami i w następujących dawkach: wziewany aerozol8, doustnie (100 μg) i dootrzewnowe (40 μg). Oznaczono procent zahamowania nacieku granulocytów kwasochłonnych spowodowanego w każdej potraktowanej grupie, przez porównanie poziomu tego nacieku zmierzonego w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego po podaniu heksasacharydu, z poziomem w grupie otrzymującej wodny roztwór chlorku sodu.
Wartości średnie procentu zahamowania dla trzech potraktowanych grup myszy odzwierciedlono na fig. 28. Myszy otrzymujące heksasacharyd drogą wziewną i doustną wykazały 40 -50% zmniejszenie nacieku granulocytów kwasochłonnych, podczas gdy myszy otrzymujące heksasacharyd dootrzewnowo wykazały około 20% zmniejszenie tego nacieku.
Uwaga: 8 Myszy (n= 3) umieszczono w komorze zawierającej 10 mg heksasacharydu w 9 ml bakteriostatycznej wody do wstrzykiwań, w postaci aerozolu. Myszom pozwolono wziewać aerozol w ciągu 30 minut.
Zróżnicowane skutki działania heparyny handlowej zaobserwowane u respondentów ostrych i podwójnych (przedstawione na fig. 2A i 2B) mogłyby wskazywać na udział różnych szlaków sygnalizacyjnych w trakcie anafilaksji dróg oddechowych. Mogłoby to sugerować, że podczas zachodzącej, z pośrednictwem immunologicznym, reakcji komórek tucznych w drogach oddechowych, przeważającoaktywnymszlakiem w przypadku „respondentów ostrych” jest szlak IP3, a w przypadku „respondentów podwójnych” mogą być czynne szlaki nie będące szlakiem IP3, (na przykład szlak diacyloglicerol/kinaza białek C lub inne szlaki).
Odpowiedź późnej fazy i AHR są związane z wyraźnym stanem zapalnym dróg oddechowych. Badania patologiczne błony śluzowej dróg oddechowych i płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) wykazały naciek granulocytów kwasochłonnych, granulocytów obojętnochłonnych i zaktywowanych limfocytów T, do którego dochodzi w tej fazie. Podczas reakcji późnej fazy zaobserwowano podwyższony poziom pochodzących od granulocytów kwasochłonnych mediatorów stanów zapalnych w osoczu i BAL, włączając w to eozynofilowe białko kationowe i główne białko zasadowe. Podczas późnej fazy zaobserwowano także aktywację cytokin typu TH2 (IL-4 i IL-5) następującą po prowokacji alergenem. Tak więc, komórkowa odpowiedź zapalna, w połączeniu z uwolnionymi mediatorami prozapalnymi (na przykład leukotrienami, PAF, białkami eozynofilowymi itd.) oraz cytokinami wytwarzanymi miejscowo w błonie śluzowej oskrzeli, odgrywa główną rolę w alergicznym zapaleniu późnej fazy i skurczu oskrzeli.
AHR, a tym samym zapalenie dróg oddechowych można modyfikować albo przez zapobieganie uwalnianiu mediatora komórek tucznych stosowaniem „środków przeciwalergicznych” (na przykład kromoglikanu sodowego), albo działaniem środków „przeciwzapalnych”, takich jak glukokortykosteroidy. Środki „przeciwalergiczne” są skuteczne jedynie jako środki profilaktyczne i mogą zapobiegać uwalnianiu mediatora i AHR. Ponieważ środki te nie mają aktywności przeciwzapalnej, są one, na ogół, nieskuteczne przy stosowaniu po ekspozycji na antygen. W przeciwieństwie do tego, „środki przeciwzapalne” mogą osłabiać poantygenową AHR oraz zapalenie dróg oddechowych, niezależnie od tego, czy zostały użyte przed ekspozycją na antygen, czy po ekspozycji. Wyniki otrzymane przez twórców wynalazku sugerują, że działanie ULMWH jest analogiczne do przeciwzapalnego działania glukokortykosteroidów.
Ponieważ skuteczne ULMWH mogą modyfikować AHR nawet przy stosowaniu po dokonanej prowokacji antygenowej, powinny być także skuteczne w leczeniu nieastmatycznych stanów chorobowych związanych z AHR, takich jak zapalenie oskrzeli przewlekłe, rozedma płuc i zwyrodnienie torbielowate.
Ponadto, z punktu widzenia odkryć poczynionych przez twórców niniejszego wynalazku w odniesieniu do skuteczności działania niektórych ULMWH pod względem hamowania astmatycznej LPR
PL 191 796 B1 w sposób przypominający przeciwzapalne działanie kortykosteroidów, skuteczne ULMWH powinny być przydatne w leczeniu następujących stanów chorobowych i przy zachowaniu następujących dróg podawania:
1. Reakcje późnej fazy i odpowiedź zapalna w miejscach pozapłucnych:
(a) nieżyt nosa alergiczny (b) zapalenie skóry alergiczne (c) zapalenie spojówek alergiczne.
2. Choroby pozapłucne, w których główną rolę odgrywa odpowiedź zapalna:
(i) zapalenie jelita (ii) zapalenie stawów reumatoidalne i inne kolagenozy naczyń (iii) zapalenie kłębuszków nerkowych (iv) choroby skóry połączone ze stanem zapalnym (v) sarkoidozy.
3. Drogi podawania:
(i) dooskrzelowo (ii) donosowo (iii) doocznie (iv) miejscowo (v) doustnie (vi) pozajelitowe (im. lub iv.).
Należy jednak podkreślić, że wynalazek niniejszy nie jest związany lub ograniczony w żaden sposób do jakichkolwiek teoretycznych lub rzeczywistych mechanizmów lub szlaków fizjologicznych lub biochemicznych, ale obejmuje zastosowanie do leczenia stanów chorobowych charakteryzujących się alergicznymi reakcjami późnej fazy, albo leczenia chorych ssaków będących respondentami podwójnymi, a także kompozycje przydatne do wykorzystania w tych sposobach leczenia, jak powyżej opisano, niezależnie od rzeczywistych zaangażowanych w nich mechanizmów działania.
Tak więc, wykazano, że zapewnione zostały sposoby i kompozycje, które pozwalają osiągnąć rozmaite cele wynalazku i które są dobrze przystosowane do spełniania warunków praktycznego zastosowania.
Claims (25)
1. Zastosowanie kompozycji zawierającej od 0,005 do 1,0 mg heparyn o ultramałej masie cząsteczkowej UMLWH/kg masy ciała chorego w każdej dawce, przy czym średnia masa cząsteczkowa ULMWH mieści się w zakresie od około 1000 do około 3000 daltonów, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorego ssaka podatnego na zachorowanie lub już cierpiącego na stan chorobowy charakteryzujący się alergicznymi reakcjami późnej fazy, nadwrażliwością dróg oddechowych lub reakcjami zapalnymi, przy czym ten stan chorobowy jest wybrany z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli przewlekłe, zwyrodnienie torbielowate, nieżyt nosa alergiczny, zapalenie skóry alergiczne oraz zapalenie spojówek alergiczne.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że średnia masa cząsteczkowa ULMWH mieści się w zakresie od około 1000 do około 2500 daltonów.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ULMWH zawierają frakcje heparyny wybrane z grupy obejmującej tetrasacharydy, pentasacharydy, heksasacharydy, septasacharydy, oktasacharydy i dekasacharydy, oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ULMWH są N-siarczanowane.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera od około 0,075 do około 0,75 mg ULMWH/kg/dawkę.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ULMWH zasadniczo nie wykazują żadnej aktywności przeciwkrzepliwej.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna może być podawana doustnie, pozajelitowe, miejscowo, dooskrzelowo, donosowo lub doocznie.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że podawanie pozajelitowe polega na podawaniu dożylnym lub domięśniowym.
PL 191 796 B1
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera roztwór lub zawiesinę ULMWH w wodnym, farmaceutycznie dozwolonym, płynnym nośniku inhalacyjnym.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że nośnikiem jest izotoniczny wodny roztwór chlorku sodu lub woda stosowana w medycynie.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna może być podawana przy użyciu pompki lub nebulizatora uruchamianego przez naciśnięcie.
12. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycję podaje się choremu w ilości wystarczającej do zapewnienia dawki ULMWH wynoszącej od 0,05 do 1,0 mg/kg.
13. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja zawiera ULMWH w ilości wynoszącej od 0,75 do 15,0 mg/ml.
14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja jest kompozycją aerozolową zawierającą propelent aerozolowy.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że kompozycję dozuje się poprzez inhalator odmierzający dawkę.
16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że kompozycję podaje się choremu w ilości wystarczającej do zapewnienia dawki ULMWH wynoszącej około 0,005 do 0,1 mg/kg.
17. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że kompozycja zawiera ULMWH w ilości wynoszącej od 2,2 do 88 μg/ml.
18. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera sproszkowane ULMWH wymieszane z obojętnym proszkiem dozwolonym do stosowania dooskrzelowego.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że obojętnym proszkiem jest laktoza.
20. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję podaje się poprzez dozownik aerozolowy.
21. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję podaje się z wykorzystaniem łamliwych kapsułek.
22. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję podaje się choremu przed prowokacją dokonaną z udziałem antygenu wywołującego reakcję alergiczną.
23. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję podaje się choremu po prowokacji dokonanej z udziałem antygenu wywołującego reakcję alergiczną.
24. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja ma postać dawkowania wybraną z grupy obejmującej tabletki, kapsułki, kapletki, żelkapsy, pigułki, płynne roztwory, zawiesiny lub eliksiry, proszki, pastylki do ssania, cząstki zmikronizowane i osmotyczne systemy terapeutyczne.
25. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że kompozycja zawiera dodatkowo zaróbki, nośniki, wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, rozpuszczalniki, środki solubilizujące, środki słodzące lub środki barwiące.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/904,565 US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1997-08-04 | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
| PCT/US1998/016111 WO1999006025A1 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-04 | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338551A1 PL338551A1 (en) | 2000-11-06 |
| PL191796B1 true PL191796B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=25419368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338551A PL191796B1 (pl) | 1997-08-04 | 1998-08-04 | Zastosowanie kompozycji zawierającej heparyny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5980865A (pl) |
| EP (1) | EP1003479B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001511439A (pl) |
| KR (1) | KR100551773B1 (pl) |
| CN (1) | CN1092049C (pl) |
| AR (1) | AR005221A1 (pl) |
| AT (1) | ATE323500T1 (pl) |
| AU (1) | AU8684698A (pl) |
| BR (1) | BR9811823A (pl) |
| CA (1) | CA2298445C (pl) |
| DE (1) | DE69834256T2 (pl) |
| DK (1) | DK1003479T3 (pl) |
| ES (1) | ES2260843T3 (pl) |
| HK (1) | HK1030370A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0003013A3 (pl) |
| IL (1) | IL134230A0 (pl) |
| NO (1) | NO20000558L (pl) |
| NZ (1) | NZ502498A (pl) |
| PL (1) | PL191796B1 (pl) |
| PT (1) | PT1003479E (pl) |
| RU (1) | RU2209624C2 (pl) |
| SK (1) | SK1172000A3 (pl) |
| TW (1) | TW585771B (pl) |
| UA (1) | UA75022C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999006025A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986890B (pl) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050220909A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Theoharides Theoharis C | Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome |
| US7799766B2 (en) * | 1998-04-08 | 2010-09-21 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Composition for treating hormonally-dependent cancers |
| US6689748B1 (en) * | 1998-04-08 | 2004-02-10 | Theoharis C. Theoharides | Method of treating mast cell activation-induced diseases with a proteoglycan |
| US20080153761A1 (en) * | 1998-04-08 | 2008-06-26 | Theoharides Theoharis C | Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use |
| US6984667B2 (en) * | 1998-04-08 | 2006-01-10 | Theta Biomedical Consulting And Development Co. | Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions |
| US7906153B2 (en) * | 1998-04-08 | 2011-03-15 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| GB9917092D0 (en) | 1999-07-22 | 1999-09-22 | Ml Lab Plc | Treatment of angiogenesis-dependent conditions |
| US20040230559A1 (en) * | 1999-08-09 | 2004-11-18 | Mark Newman | Information processing device and information processing method |
| US20040224922A1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-11-11 | Malcolm King | Use of charged dextran as a mucoactive agent and methods and pharmaceutical compositions relating thereto |
| GB0003048D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-03-29 | Dealler Stephen F | The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism |
| SE0001631D0 (sv) * | 2000-05-04 | 2000-05-04 | Sahltech Ab | New use |
| EP1292314A2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-03-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans |
| DE60323973D1 (de) | 2002-02-18 | 2008-11-20 | Univ Southampton | Verwendung von glykosaminglykanen wie z.b. heparin zur behandlung von atemerkrankungen wie copd |
| ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
| EP1539192A1 (en) * | 2002-04-24 | 2005-06-15 | Medicarb AB | Composition and kit for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| EP1607095A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-12-21 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Antipruritic composition for external use on skin |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7923043B2 (en) * | 2004-03-30 | 2011-04-12 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| JP2008512403A (ja) * | 2004-09-10 | 2008-04-24 | ファルマオリジン・アンパルトセルスカブ | 局所的な気管、気管支、または肺胞の出血または喀血の治療方法 |
| TW200621794A (en) * | 2004-10-06 | 2006-07-01 | Akzo Nobel Nv | Pulmonary administration of an antithrombotic compound |
| US8569367B2 (en) | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
| HUE028691T2 (en) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
| US8057840B2 (en) * | 2006-01-25 | 2011-11-15 | Tate & Lyle Ingredients Americas Llc | Food products comprising a slowly digestible or digestion resistant carbohydrate composition |
| EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| CN101095693B (zh) * | 2006-06-29 | 2010-10-13 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 治疗皮炎的复方药物 |
| AU2008255565B2 (en) * | 2007-05-31 | 2013-10-24 | Paradigm Biopharmaceuticals Ltd | Sulphated xylans for treatment or prophylaxis of respiratory diseases |
| AR072114A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-08-04 | Mannkind Corp | Un inhalador de polvo seco y sistema para suministro de farmacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| US9176146B2 (en) * | 2009-08-03 | 2015-11-03 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same |
| US9050275B2 (en) * | 2009-08-03 | 2015-06-09 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Methods of screening for and treating autism spectrum disorders and compositions for same |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| MX2012006265A (es) * | 2009-12-03 | 2012-07-25 | Opko Health Inc | Formulaciones disacaridas hipersulfatadas. |
| US20110212181A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | The University Of Hong Kong | Compositions and methods for treating chronic respiratory inflammation |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| US20130203695A1 (en) * | 2010-10-29 | 2013-08-08 | Opko Health, Inc. | Hypersulfated disaccharides to treat elastase related disorders |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| UY34069A (es) * | 2011-05-12 | 2013-01-03 | Aventis Pharma Sa | Semuloparina para la prevención de tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer que están recibiendo quimioterapia |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
| JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
| US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| EP3981387A1 (en) | 2011-12-07 | 2022-04-13 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| WO2016040570A2 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Children's Medical Center Corporation | Dietary emulsion formulations and methods for using the same |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| RU2697844C9 (ru) | 2014-11-25 | 2019-10-01 | Аллерган, Инк. | Стабилизированные композиции для офтальмологического применения, содержащие омега-3-кислоты |
| WO2018035050A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Pure heptasulfated disaccharides having improved oral bioavailability |
| US11787783B2 (en) | 2016-12-13 | 2023-10-17 | Beta Therapeutics Pty Ltd | Heparanase inhibitors and use thereof |
| US11718609B2 (en) | 2016-12-13 | 2023-08-08 | Beta Therapeutics Pty Ltd | Heparanase inhibitors and use thereof |
| CN114053251A (zh) * | 2020-07-29 | 2022-02-18 | 苏州融析生物科技有限公司 | 硫酸化多糖吸入制剂及其在防治新冠病毒相关疾病中的应用 |
| US20220211746A1 (en) * | 2021-01-07 | 2022-07-07 | Bionovax Corp. | Special heparinoid composition, with repair, prophylactic and anti-inflammatory effects, applied to the lungs |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405120A (en) * | 1966-01-27 | 1968-10-08 | Green Cross Corp | Low molecular chondroitin sulfate and method for manufacturing the same |
| IT1195497B (it) | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4847338A (en) * | 1985-03-28 | 1989-07-11 | University Of Iowa Research Foundation | Low molecular weight heparin fragments as inhibitors of complement activation |
| FR2584728B1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-11-20 | Choay Sa | Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments |
| FR2584606A1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-01-16 | Dropic | Utilisation de poly- et oligosaccharides pour l'obtention de medicaments actifs dans les pathologies du tissu conjonctif |
| IT1230582B (it) * | 1988-10-21 | 1991-10-28 | Opocrin S P A Lab Farmabiologi | Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica |
| US5032679A (en) | 1988-12-15 | 1991-07-16 | Glycomed, Inc. | Heparin fragments as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US5380716A (en) | 1988-12-15 | 1995-01-10 | Glycomed, Inc. | Sulfated polysaccharides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| CZ232593A3 (en) * | 1991-05-02 | 1994-07-13 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical preparation for preventing and/or therapy of pathological states |
| AU6204594A (en) * | 1993-02-22 | 1994-09-14 | Ulrich-Christoph Von Arnim | Use of heparins for the treatment of inflammatory or immunological diseases |
| FR2704861B1 (fr) * | 1993-05-07 | 1995-07-28 | Sanofi Elf | Fractions d'héparine purifiées, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5527785A (en) * | 1993-05-14 | 1996-06-18 | The Regents Of The University Of California | Selectin receptor modulating compositions |
| SE9303612D0 (sv) * | 1993-11-02 | 1993-11-02 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| US5690910A (en) * | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
-
1997
- 1997-08-04 US US08/904,565 patent/US5980865A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-08 UA UA2000020607A patent/UA75022C2/uk unknown
- 1998-07-31 ZA ZA986890A patent/ZA986890B/xx unknown
- 1998-08-03 AR ARP980103829A patent/AR005221A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 SK SK117-2000A patent/SK1172000A3/sk unknown
- 1998-08-04 DK DK98938290T patent/DK1003479T3/da active
- 1998-08-04 BR BR9811823-4A patent/BR9811823A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016111 patent/WO1999006025A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 PT PT98938290T patent/PT1003479E/pt unknown
- 1998-08-04 PL PL338551A patent/PL191796B1/pl unknown
- 1998-08-04 AT AT98938290T patent/ATE323500T1/de active
- 1998-08-04 JP JP2000504840A patent/JP2001511439A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-04 NZ NZ502498A patent/NZ502498A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 EP EP98938290A patent/EP1003479B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 DE DE69834256T patent/DE69834256T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 CN CN98808919A patent/CN1092049C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 RU RU2000105383/14A patent/RU2209624C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 KR KR1020007001123A patent/KR100551773B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 HU HU0003013A patent/HUP0003013A3/hu unknown
- 1998-08-04 CA CA002298445A patent/CA2298445C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 AU AU86846/98A patent/AU8684698A/en not_active Abandoned
- 1998-08-04 ES ES98938290T patent/ES2260843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 IL IL13423098A patent/IL134230A0/xx unknown
- 1998-08-05 TW TW087112755A patent/TW585771B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-04 US US09/304,814 patent/US6193957B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-03 NO NO20000558A patent/NO20000558L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-23 HK HK01101310A patent/HK1030370A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191796B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji zawierającej heparyny | |
| EP0844869B1 (en) | Ulmwh (ultra-low-molecular weight heparin) for treating asthma | |
| JP4585121B2 (ja) | 薬剤療法に対する寛容を予防するための方法と組成物 | |
| WO1993019734A1 (en) | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma | |
| ES2258145T3 (es) | Disacaridos hipersulfatados y procedimientos para la utilizacion de los mismos en el tratamiento de las inflamaciones. | |
| AU775161B2 (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| RU2179445C2 (ru) | Способ и композиция для лечения астмы | |
| MXPA00000992A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| MXPA98001165A (en) | Method and composition for the treatment of the | |
| CZ2000426A3 (cs) | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci | |
| EP1462148A2 (en) | Methods and compositions for the prevention of tolerance to bronchodilators |