UA75022C2 - Method for treating late phase allergic reactions or inflammatory diseases and pharmaceutical composition - Google Patents
Method for treating late phase allergic reactions or inflammatory diseases and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA75022C2 UA75022C2 UA2000020607A UA2000020607A UA75022C2 UA 75022 C2 UA75022 C2 UA 75022C2 UA 2000020607 A UA2000020607 A UA 2000020607A UA 2000020607 A UA2000020607 A UA 2000020607A UA 75022 C2 UA75022 C2 UA 75022C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- antigen
- differs
- fact
- reactions
- late
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 161
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 161
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 161
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 46
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 46
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 2
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 claims 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 claims 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 claims 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 54
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 34
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 20
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 14
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 14
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 12
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 12
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 8
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 8
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 6
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 102100021496 Insulin-degrading enzyme Human genes 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 206010005042 Bladder fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011107 Diacylglycerol Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010062677 Diacylglycerol Kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000057955 Eosinophil Cationic Human genes 0.000 description 1
- 102000056703 Eosinophil Major Basic Human genes 0.000 description 1
- 108700016651 Eosinophil Major Basic Proteins 0.000 description 1
- 101710191360 Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710097214 Protein N-terminal asparagine amidohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100034233 Protein N-terminal asparagine amidohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується способів та композицій, призначених для запобігання та послаблення симптомів та 2 проявів задавнених алергічних реакцій та запальних захворювань.
Хронічну астму вважають насамперед запальним захворюванням з супутнім бронхоспазмом. Міра реактивності та бронхостеноз у відповідь на вплив подразників є більшою в астматиків, ніж у здорових людей.
Стійкий запальний процес зумовлює гіперреактивність бронхів або надмірну чутливість дихальних шляхів (НЧДШ). Спостерігаються набряк слизистої оболонки, закупорювання слизом та його надмірне виділення; 710 паренхіма легенів залишається здоровою. Звуження дихальних шляхів припиняється спонтанно або в результаті лікування, імунні реакції типу | (безпосередні) і можуть відігравати значну роль у розвитку астми у дітей і більшості дорослих; проте у тих випадках, коли початок захворювання спостерігається у дорослому віці, алергічні фактори важко ідентифікувати. Вплив сухого холодного повітря, фізичні навантаження та інші подразнювальні фактори також можуть провокувати астму. 19 Головною метою терапевтичного лікування астми є запобігання бронхоспазму і тривалий контроль за гіперреактивністю бронхів. Через те, що ні хворий, ні лікар зазвичай не мають можливості спрогнозувати бронхоспазм, хворі на всі типи нападів цього захворювання, крім яскраво виражених епізодичних та/або сезонних, потребують безперервного терапевтичного лікування.
Як бронхолітичні агенти використовують бета-агоністи; вони стимулюють бета»-адренергічні рецептори, підвищують рівень внутрішньоклітинної ЦАМФ і здатні інгібувати вивільнювання медіаторів тучних клітин. До інших придатних для використовування ліків належать теофілін і зв'язані з ним ксантинові препарати, механізм бронхолітичної дії яких є невідомий; біскромон, кромолін, який запобігає вивільнюванню речовин-посередників (медіаторів) і блокує респіраторні нервові рефлекси; а також кортикостероїди, які перш за все послаблюють запалення та набряк. Антихолінергічні препарати пом'якшують перебіг бронхоспазму шляхом блокування с парасимпатичних холінергічних імпульсів на рецепторному рівні. Антигістаміни в окремих випадках запобігають (3 або припиняють алергічні астматичні напади, зокрема в дітей, але вони є лише частково ефективними для лікування астми, оскільки гістамін є лише одним з багатьох посередників.
Сучасні медикаментозні засоби, які використовують для лікування алергенної астми, мають цілу низку недоліків. Загалом, стандартні препарати відзначаються відносно короткою тривалістю дії і є частково або с повністю неефективними у разі введення їх після стимулювання антигену. Крім того, Через серйозні побічні с ефекти, пов'язані з використанням таких агентів, як бета 5о-адренергічні агоністи та кортикостероїди, коефіцієнт терапевтичної безпеки лікування такими агентами є відносно низьким, і слід ретельно наглядати за хворими, що о їх використовують. ою
Гіперреактивність бронхів (чи НУЯДШ) є ознакою астми і тісно пов'язана з запаленням дихальних шляхів, які
Зо спричинюють її. Посилення астми та запалення дихальних шляхів пов'язане з збільшенням гіперреактивності з - бронхів, яка може бути спровокованою як антигенними, так і не антигенними подразниками. Бета »-адренергічні агоністи є ефективними агентами для лікування бронхоспазму, але не впливають на запалення дихальних шляхів або гіперреактивність бронхів. На практиці хронічне вживання лише самих бета о-адренергічних агентів « - Через погіршення регулювання бета о-рецепторів - посилює гіперреактивність бронхів. Останнім часом З кортикостероїди є єдиними можливими ефективними агентами, які послаблюють гіперреактивність бронхів. Хоча с введені шляхом інгаляції кортикостероїди є доволі безпечними для дорослих астматиків, ці агенти є надто
Із» токсичними для дітей, зокрема, пригнічуючи функції надниркової залози та знижуючи щільність та ріст кісток.
Таким чином, пошук більш безпечних та ефективних агентів, які послаблюють гіперреактивність бронхів, триває.
У хворих на алергенну астму після контрольної інгаляції специфічного антигену спостерігають принаймні два 49 типи реакції у бронхах. У більшості пацієнтів розвивається гостра реакція бронхостенозу, що розсмоктується за і 1-Згод.; таких пацієнтів називають хворими з гострою реакцією. Проте у меншої кількості пацієнтів 4! розвивається як рання, так і пізня реакція. Таких пацієнтів називають хворими з подвійною реакцією. У хворих з подвійною реакцією за гострою реакцію, яка розсмоктується спонтанно, через 4-12год. слідує вторинне о зростання опірності дихальних шляхів (реакція на пізній стадії). Дослідження пізніх реакцій і хворих з ка 20 подвійною реакцією є важливими з клінічної точки зору, оскільки такі випадки пов'язані з тривалою гіперреактивністю дихальних шляхів або їх надмірною чутливістю (НЯЧДШ), посиленням симптомів і взагалі із тяжкою клінічною формою астми, що потребує інвазівних методів лікування.
Фармакологічні дослідження організму тварин, що страждають на алергію, показали, що не лише реакція бронхостенозу, але й такі характеристики, як зростання запалених клітин та вивільнювання медіатора у хворих з 29 подвійною реакцією є цілком відмінними від аналогічних характеристик у хворих з гострою реакцією. У той час
ГФ) як гістамін є найбільш вірогідним медіатором бронхостенозу під час гострої стадії загострення, активовані продукти ліпоксигеназного шляху (тобто лейкотриєни) є, мабуть, головним медіатором, що бере участь у реакції о пізньої стадії. Тучні клітини, однак, відіграють ключову роль у опосередкованих ІДЕ алергенних реакціях дихальних шляхів, а натрій кромолін (стабілізатор мембрани тучної клітини) теоретично повинен запобігати 60 реакціям бронхостенозу як у хворих з гострою реакцією, так і у хворих з подвійною реакцією. Гетерогенність підтипів тучних клітин може відігравати значну роль у дивергентних реакціях і може залежати від різниці у трансдукції сигналу (система другого РНК-посередника).
За останні кілька років виявлено, що введений внутрішньобронхідльним шляхом гепарин є ефективним інгібітором бронхоспазму та бронхостенозу і, таким чином, має велике значення для профілактики астми (див, бо наприклад, Айптей еї аЇ., Мемж/ Епо. У. Мей. 329:90-95. 1993: Аптеа. Кезр. Огид Оеїїм., М:55-63, 1994). Крім того виявлено, що гепарини з низькою молекулярною масою, наприклад, гепарини з середньою молекулярною масою від 4000-5000 дальтон, ефективно запобігають викликаному антигеном бронхостенозу; такі гепарини з низькою молекулярною масою також відзначаються значно меншою антикоагулянтною дією, ніж звичайний фармацевтичний гепарин, що є цінною властивістю у разі використання цих агентів для лікування астми (див.
АзПКіп еї аі,, Ат. Кем. Кезр. Рів. 1993 Іпі). Сопі. Абзігасів, р.АббО|. Як звичайні фармацевтичні гепарини, так і гепарини з низькою молекулярною масою, однак, не є ефективними, для пригнічення НУДШ у разі їх введення після контрольного провокувального введення пацієнту антигену.
У вихідній заявці з реєстраційними номером 08/516,786 авторами цього винаходу було виявлено, що 7/0 Гепарини з наднизькою молекулярною масою (ГНММ) (середня молекулярна маса не більша за 3000 дальтон) є ефективними для пригнічення НУДШ у астматиків з гострою формою захворювання, навіть коли їх вводять після контрольного провокувального введення антигену в організм пацієнта. Проте експериментальні та клінічні дослідження показали, що у той час як введений шляхом інгаляції звичайний фармацевтичний гепарин на ранній стадії також послаблює викликаний антигеном бронхостеноз у хворих з гострою реакцією (але не після 7/5 Контрольного провокувального введення антигену), він є неефективним у разі лікування хворих з подвійною реакцією. Таким чином, після виконання ранніх досліджень з ГНММ у авторів цього винаходу залишалися сумніви стосовно такого самого ступеня ефективності цих речовин у разі лікування хворих з подвійною або пізньою реакцією, яким вони відзначалися у разі лікування хворих з гострою реакцією.
Сучасні стандартні способи лікування астматиків з подвійною реакцією загалом являють собою більш 2о агресивні та тривалі варіанти терапевтичного лікування, застосовуваного для хворих з гострою реакцією і описаного вище. Проте такі способи лікування не є достатньо ефективними для пригнічення НУДШ, як вже було зазначено вище, і внаслідок короткої тривалості їхньої дії не можуть запобігати ані реакції на пізній стадії захворювання, ані НУДШ, що їх спостерігають у хворих з подвійною реакцією.
Слід зазначити, однак, що дихальні шляхи є практично моделлю органів або тканин, вражених реакціями с ов Пізньої стадії (РПС). Дані спеціальної медичної літератури свідчать про те, що бронхостеноз на пізній стадії та НУДШ, виявлені в астматиків з подвійною реакцією, не є окремим явищем, коло проявів якого обмежується і) лише астмою чи навіть взагалі захворюваннями легенів. Крім симптомів РПС, що проявляються суто у легенях, спостерігаються хворобливі симптоми РПС на шкірі, у носовій порожнині, в очних тканинах і системні симптоми.
Вважають, що такі алергенні РПС є тісно взаємопов'язаними з погляду на їх імунологічні механізми. |Див. с зо ГетапеКе апа Каїїпег, "Гае РНазе АПегодіс Кеасіопв", опубліковано в А|ГПегдіев. Ргіпсіріевг апа Ругасіісе (Мозру ХУеагроокК, іпс., 4 ей. 1997)Ї. Згідно з сучасними уявленнями щодо механізмів утворення РПС, с виявляється, що клінічні захворювання (як шкіри, так і легенів, носової порожнини, очей та ін.), стосовно о яких визнано участь алергенних механізмів, характеризуються гістологічним запальним складовим елементом, який слідує за безпосередньою алергенною реакцією або надмірною чутливістю, що спостерігається після о
Зв Контрольного провокувального введення антигену. Така послідовність імунної відповіді, очевидно, є пов'язаною ї- з медіаторами тучних клітин і розповсюджується іншими "осідлими" клітинами всередині цільових органів або клітинами, що впроваджуються в сайти тучної клітини або базофільної дегрануляції. Кортикостероїди, які є визнаними цінними препаратами з погляду на лікування різних алергенних захворювань та астми, можуть бути особливо корисними завдяки їхній здатності послаблювати подібний запальний процес. Крім того, існують не « 70 пов'язані з легенями захворювання, в яких запальна реакція відіграє головну роль, наприклад, запалення в с кишечнику, ревматоїдний артрит, гломерулонефрит та запальні захворювання шкіри. Такі запальні стани також
Й часто лікують протизапальними препаратами, які діють впродовж короткого періоду часу або які (наприклад, и?» стероїдні та нестероїдні протизапальні препарати) часто викликають побічні шкідливі реакції в імунній системі або у шлунково-кишковому тракті. існує необхідність у вдосконаленні фармацевтичного лікування задавнених алергічних реакцій та запальних -І захворювань.
Задачею цього винаходу є створення більш ефективних та безпечних способів та композицій для лікування о хворобливих станів, що характеризуються задавненими алергічними реакціями та запальними захворюваннями. о Іншою задачею цього винаходу є створення способу та композицій для лікування викликаної антигеном астми на пізній стадії її розвитку та гіперреактивності бронхів, позбавлених недоліків попереднього рівня техніки. Ще о однією задачею цього винаходу є створення способу та композицій для лікування астматиків з подвійною
Ге реакцією, які є ефективними для запобігання та послаблення проявів астми на пізній стадії.
Ще однією задачею цього винаходу є створення способу та композицій, як описано вище, які є високоефективними для послаблення специфічної та неспецифічної гіперреактивності бронхів, навіть тоді, коли бв їх вводять після контрольного провокувального введення антигену в організм пацієнта.
З погляду на виконання цих та інших задач, зміст яких буде розкрито далі за текстом, винахід стосується (Ф, способу лікування ссавця у хворобливому стані, що характеризується задавненими алергічними реакціями, ка включаючи, наприклад, реакції у легенях, носовій порожнині, очних тканинах та системні РПС, або тій, що характеризується запальними реакціями, шляхом внутрішньобронхіального, орального, місцевого, бо парентерального, інтраназального або внутрішньоочного введення в організм пацієнта фармацевтичної композиції, що містить від близько 0,005 до близько 1,Омг гепаринів з наднизькою молекулярною масою (ГНММ) на один кілограм ваги тіла пацієнта у кожній дозі. Введення цих гепаринів виконують під час загострення, наприклад, після контрольного провокувального введення антигену, або у разі хронічних проявів захворювання для послаблення запальних реакцій, таких як гіперреактивність бронхів у астматиків. 65 ГНММ, які є ефективними для реалізації способу цього винаходу, мають середні молекулярні маси від близько 1000 до близько 3000 дальтон і відзначаються низьким рівнем антикоагулянтної активності або не мають взагалі антикоагулянтної активності. Пропонуються також нові фармацевтичні композиції, включаючи, наприклад, композиції для інгаляції (внутрішньобронхіальної) у вигляді розпилюваної рідини або порошку, або композиції у вигляді аерозолів, що містять ці ГНММ у відповідних концентраціях.
На Фіг.1 зображено графік, що ілюструє ефект контрольного провокувального введення антигену по двох групах овець з проявами алергічних реакцій, причому одна з груп складається з хворих з гострою реакцією, а друга група - з хворих з подвійною реакцією. Дані для кожної групи відображені як викликане антигеном значення ї- ЗЕЗо зміни специфічної опірності легенів (СОЛ), яке мало місце до (базове), одразу після (ПА) та через 8год після введення антигену. 70 х- Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05) х Е Значно відрізняється від хворих з подвійною реакцією (Р«0,05)
На Фіг.2А та 2Б показано два графіки, що ілюструють диференціальний вплив призначеного для інгаляції фармацевтичного гепарину на викликаний антигеном бронхостеноз у двох групах овець з проявами алергічних реакцій, одна з яких складається з хворих з гострою реакцією (п-8), а інша - з хворих з подвійною реакцією (п-13). т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05) х Е Значно відрізняється від контрольного (Р «0,05)
На Фіг.З показано графік, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату Егадтіп тм (сер. мол. маса. 5030 дальтон) з дозуванням 5,Омг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено як значення СОЛ (у см Н 2О/Л//сек.) у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом Егадтіп.
На Фіг.4 показано гістограму, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату
Егадтіптм з дозуванням 5,0мг/кг на НЯДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення - ЗЕ с
ПДдоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення о антигену у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом Егадтіп.
ПДлоо - Сумарна провокуюча доза карбахолу, що підвищує СОЛ до 40095 від базового значення т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05) са
На Фіг.5 показано графік, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату СУ-216 (сер. мол. маса. 4,270 дальтон) з дозуванням 1,25мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з см проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення - ЗЕЗо зміни у «з
СОЛ у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - ю повторно після попереднього лікування препаратом СУ-216.
На Фіг.б показано гістограму, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату СУ-216 - з дозуванням 1,25мг/кг на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення - ЗЕ ПД/лоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену в групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно « після попереднього лікування препаратом СУ-216. т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05) - с На Фіг.7 показано графік, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату ГНММ ч СУ-222 (сер. мол. маса. 2,355 дальтон) з дозуванням 1,Омг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з » проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення 4 ЗЕЗо зміни у
СОЛ у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом СУ-222. - х Е Значно відрізняється від контрольного (Р. «05) с На Фіг.8 показано гістограму, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату СУ-222 з дозуванням 1,О0мг/кг на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення - 5Е ПДлоо в - одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену у ко 20 групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом СУ-222. г» т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«05)
На Фіг.9 показано графік, що ілюструє вплив лікування (після контрольного провокувального введення антигену) шляхом інгаляції препарату СУ-222 з дозуванням 1,0мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у 22 овець з проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення - 5Е96
ГФ) зміни у СОЛ (показано вище) одразу після (час "нуль") та через 8год. після введення антигену в групі підданих юю введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли СУ-222 вводили одразу після вимірювання СОЛ після введення антигену (стрілка). х Е Значно відрізняється від контрольного (Р «0,05) 60 На Фіг.10 показано гістограму, що ілюструє вплив лікування після контрольного провокувального введення антигену (стрілка на Фіг.9У шляхом інгаляції препарату СУ-222 з дозуванням 1,О0мг/кс на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення - ЗЕ ПДулоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли СУ-222 вводили одразу після бо контрольного провокувального введення антигену.
т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05)
На Фіг.11 показано графік, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату ГНММ
ЕКО-70 (сер. мол. маса. 2500 дальтон) з дозуванням 1,Омг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення ї- ЗЕЗФо зміни у
СОЛ у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом ЕКИ-70. х Е Значно відрізняється від контрольного (Р «0,05)
На Фіг.12 показано гістограму, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції препарату 70. ЕКО-70 з дозуванням 1,Омг/кг на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення їх ЗЕ ПДлоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену в групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом ЕКИ-70. ж- - Значно відрізняється від базового значення (Р «0,05) На Фіг.13 показано графік, що ілюструє вплив 75 лікування (після контрольного провокувального введення антигену) шляхом інгаляції препарату ЕКО-70 з дозуванням 0,5мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з проявами подвійних алергічних реакцій.
Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення ї- ЗЕФо зміни у СОЛ (показано вище) одразу після (час "нуль") та через 8год. після введення антигену в групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли ЕКО-70 вводили одразу після вимірювання СОЛ після введення антигену (стрілка). х Е Значно відрізняється від контрольного (Р «0,05)
На Фіг.14 показано гістограму, що ілюструє вплив лікування після контрольного провокувального введення антигену (стрілка на Фіг.13) шляхом інгаляції препарату ЕКИО-7О з дозуванням О,5мг/кс на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення - 5Е ПДдоо в одиницях дихання на базовому рівні і через Ге 24год. після контрольного провокувального введення антигену в групі підданих введенню антигену тварин, (5) спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли ЕКО-70 вводили одразу після контрольного провокувального введення антигену. ж- - Значно відрізняється від базового значення (Р «0,05) На Фіг.15 показано графік, що ілюструє вплив лікування (після контрольного провокувального введення антигену) шляхом інгаляції суміші гексасахариду (сер. с мол. маса 1930 дальтон) з дозуванням 0,5мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з проявами сч подвійних алергічних реакцій. Дані наведено як викликане антигеном значення - ЗЕ9Фо зміни у СОЛ (показано вище) одразу після (час "нуль") та через 8год. після введення антигену у групі підданих введенню антигену (ав) тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли суміш гексасахариду вводили ю одразу після вимірювання СОЛ після введення антигену (стрілка). х Е Значно відрізняється від контрольного (Р. «05) -
На Фіг.16 показано гістограму, що ілюструє вплив лікування після контрольного провокувального введення антигену (стрілка на Фіг.15) шляхом інгаляції суміші гексасахариду з дозуванням 0,5мг/кг на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення - ЗЕ ПДулоо у одиницях дихання на базовому рівні і через « 24год. після контрольного провокувального введення антигену в групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли суміш гексасахариду вводили одразу в) с після контрольного провокувального введення антигену. "» х- Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05) " На Фіг.17 показано графік, що ілюструє вплив лікування (після контрольного провокувального введення антигену) шляхом інгаляції очищеного гексасахариду (сер. мол. маса. 1998 дальтон) з дозуванням 0,062мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді - викликаного антигеном значення ї- 5ЕЗдо зміни у СОЛ (показаного вище) одразу після (час "нуль") та через 8год. с після введення антигену у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли гексасахарид вводили одразу після вимірювання СОЛ після введення о антигену (стрілка). ко 50 х Е Значно відрізняється від контрольного (Р «0,05)
На Фіг.18 показано гістограму, що ілюструє вплив лікування після контрольного провокувального введення г» антигену (стрілка на Фіг.17) шляхом інгаляції очищеного гексасахариду з дозуванням 0,062мг/кг на НЯУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення ї4 5Е ПДулоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену, спочатку без лікування препаратами і повторно 25 через декілька днів, коли гексасахарид вводили одразу після контрольного провокувального введення антигену.
ГФ) т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05)
На Фіг.19 показано графік, що ілюструє вплив лікування (після контрольного провокувального введення о антигену) шляхом інгаляції очищеного тетрасахариду (сер. мол. маса. 1290 дальтон) з дозуванням 0,062мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді 60 викликаного антигеном значення «- ЗЕ95 зміни у СОЛ (показано вище) одразу після (час "нуль") та через 8год. після введення антигену у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли тетрасахарид вводили одразу після вимірювання СОЛ після введення антигену (стрілка). х Е Значно відрізняється від контрольного (Р «0,05) бо На Фіг.20 показано гістограму, що ілюструє вплив лікування після контрольного провокувального введення антигену (стрілка на Фіг.19) шляхом інгаляції очищеного тетрасахариду з дозуванням 0,062мг/кг на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення ї ЗЕ ПДулоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли тетрасахарид вводили одразу після контрольного провокувального введення антигену. т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05)
На Фіг.21 показано графік, що ілюструє вплив лікування (після контрольного провокувального введення антигену) шляхом інгаляції октасахариду (сер. мол. маса. 2,480 дальтон) з дозуванням 0, мг/кг на викликаний 7/0 антигеном бронхостеноз у овець з проявами подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення - ЗЕЗбо зміни у СОЛ (показано вище) одразу після (час "нуль") та через 8год. після введення антигену у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли суміш октасахариду вводили одразу після вимірювання СОЛ після введення антигену (стрілка). х Е Значно відрізняється від контрольного (Р. «05)
На Фіг.22 показано гістограму, що ілюструє вплив лікування після контрольного провокувального введення антигену (стрілка на Фіг.21) шляхом інгаляції октасахариду з дозуванням 0,25мг/кг на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані наведено як значення - 5Е ПДдоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену у групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами і повторно через декілька днів, коли октасахарид вводили одразу після контрольного провокувального введення антигену. т - Значно відрізняється від базового значення (Р.«0,05)
На Фіг.23 показано графік, що ілюструє вплив попереднього лікування шляхом інгаляції дисахариду (сер. мол. маса. 660 дальтон) з дозуванням 1,О0мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у овець з проявами Ге подвійних алергічних реакцій. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення - ЗЕ9бо зміни у СОЛ о (показано вище) одразу після (час "нуль") та через 8год. після введення антигену в групі підданих введенню антигену тварин, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування дисахаридом.
На Фіг.24 показано графік, що ілюструє вплив попереднього лікування введеним оральним шляхомочищеним СМ гексасахаридом (сер. мол. маса 1998 дальтон) з дозуванням 2,О0мг/кг на викликаний антигеном бронхостеноз у сч овець з подвійною алергічною реакцією. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном значення - ЗЕЗ9о зміни у
СОЛ в організмі однієї вівці, яку піддавали впливу антигену, спочатку без лікування препаратами, а через (ав) декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом гексасахаридом. ю
На Фіг.25 показано гістограму, що ілюструє вплив попереднього лікування введеним оральним шляхом очищеним гексасахаридом з дозуванням 2,Омг/кг на НУДШ в організмі вівці з алергічною реакцією. Данінаведено її як значення - ЗЕ ПДулоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену в організмі однієї вівці, яку піддавали впливу антигену, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом « гексасахаридом.
На Фіг.26 показано графік, що ілюструє вплив попереднього лікування введеним внутрішньовенним шляхом о) с очищеним гексасахаридом (сер. мол. маса. 1,998 дальтон) з дозуванням 0,25мг/кг на викликаний антигеном "» бронхостеноз у овець з подвійною алергічною реакцією. Дані наведено у вигляді викликаного антигеном " значення ї- ЗЕЗо зміни у СОЛ в організмі однієї вівці, яку піддавали впливу антигену, спочатку без лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом гексасахаридом.
На Фіг.27 показано гістограму, що ілюструє вплив попереднього лікування введеним внутрішньовенним - шляхом очищеними гексасахаридами з дозуванням 0,25мг/кг на НУДШ у овець з алергічними реакціями. Дані «сл наведено як значення ї 5Е ПДдоо в одиницях дихання на базовому рівні і через 24год. після контрольного провокувального введення антигену в організмі однієї вівці, яку піддавали впливу антигену, спочатку без о лікування препаратами, а через декілька днів - повторно після попереднього лікування препаратом ка 20 тексасахаридом.
На Фіг.28 показано гістограму, що ілюструє порівняння активності щодо запобігання викликаному антигеном із еозинофільному притоку бронхоальвеолярної промивальної рідини у трьох групах мишей, яким вводили відповідно інгаляційним, оральним та внутрішньочеревним шляхом очищений гексасахарид.
Цей винахід загалом стосується способу лікування ссавців, що страждають або мають схильність до розвитку 25 хворобливих станів, що відзначаються задавненими алергічними реакціями та/або запальними реакціями, а
ГФ) також нових фармацевтичних композицій, що містять гепарини з наднизькою молекулярною масою, які є придатними для використання згаданого способу на практиці. о Гепарин (сульфатований мукополісахарид) синтезується у тучних клітинах у вигляді протеоглікану і у великій кількості накопичується у легенях різних тварин. Гепарин не являє собою специфічну сполуку з 60 фіксованою молекулярною масою, але є гетерогенною сумішшю різних сульфатованих полісахаридних ланцюгів, що складаються з таких елементів, як Д-глюкозамін та І-ідуронова або Д-глюкуронова кислоти, які повторюються у ланцюгах. Середня молекулярна маса гепарину, виділеного з тваринних тканин, становить від близько 6000 до близько 30000 дальтон.
У фармакології гепарин відомий насамперед як антикоагулянт. Така його дія є наслідком здатності гепарину бо зв'язуватися з деякими залишками антитромбіну І (АТ-ІП), що прискорює нейтралізацію за участю АТ-П активованих факторів системи скипання крові та запобігає перетворенню протромбіну на тромбін. Більші кількості гепарину інактивують тромбін та згадані фактори системи скипання крові, запобігаючи перетворенню фібриногену на фібрин.
Геморагічна дія гепарину пов'язана з молекулярною масою його полісахаридних фрагментів; компоненти або фрагменти з низькою молекулярною масою (наприклад, фрагменти з молекулярною масою менше 6000 дальтон) пом'якшують вплив антитромбіну та геморагічний ефект. Аналогічним чином гепарини з низькою молекулярною масою, що їх виділяють з тваринних тканин, загалом послаблюють геморагічні властивості у порівняні з використовуваним у фармацевтиці гепарином, але відзначаються-таки значною антикоагулянтною /о активністю.
Використовуваний у фармацевтиці гепарин, який що його зазвичай одержують з коров'ячих легенів або зі слизистої оболонки свиней, має середню молекулярну масу близько 15000-17500 дальтон.
Гепарин проявив здатність діяти як специфічний блокатор рецепторів ІР з, інгібуючи опосередковане ІРз вивільнювання кальцію. Автори попередньо припускають, що гепарин блокує рецептори ІР з у тучних клітинах 7/5 |, таким чином, інтерферуючи з трансдукцією сигналу, модулює дегрануляцію тучних клітин та вивільнювання медіатора Дослідження іп мімо та іп міго підтверджують цю концепцію і чітко свідчать про те, що введений шляхом інгаляції гепарин пом'якшує алергічний бронхостеноз у овець, запобігає викликаній фізичними навантаженнями астмі, а також інгібує викликане ІДЕ вивільнювання гістаміну у тучних клітинах. Виявлено, що введений шляхом інгаляції гепарин у дозах до 100бодин./кКг не впливає на час часткової тромбокінази (ЧЧТ), отже, наштовхує на думку про "неантикоагулянтну" дію.
Було зроблено також доповіді про те, що гепарини з низькою молекулярною масою (середня молекулярна маса близько 4500 дальтон), які послабили активність АРТТ, виявилися ефективними у дослідженнях тварин стосовно запобігання викликаній антигеном реакції бронхостенозу (АРБ) і гіперреактивності бронхів, яку також називають надмірною чутливістю дихальних шляхів (НЯУДШ). Однак - і це більше детально розглянуто і сч проілюстровано нижче - ні використовуваний у фармацевтиці гепарин, ані гепарини з середньою або низькою молекулярною масою (навіть ті, що мають дуже низьку антикоагулянтну активність) не є ефективними для і) послаблення НУЯДШ одразу після контрольного провокувального введення антигену в організм досліджуваних тварин. Такі гепарини чітко забезпечують лише дію профілактичного, превентивного характеру, але не є придатними для лікування хворих під час збудженого антигеном нападу астми. с зо Автори виявили і опублікували у патентній заявці реєстр. Мо08/516,786 повідомлення про те, що фракції гепарину з наднизькою молекулярною масою (ГНММ) є не лише ефективними інгібіторами анафілаксії дихальних с шляхів, але й високоефективними сполуками для послаблення НУДШ, навіть коли їх вводять після контрольного о провокувального введення антигену. Постійне регулярне використання ГНММ також послаблює НУДШ, і ГНММ, таким чином, використовують для лікування хронічної астми, спричиненої або специфічними (тобто о антигенними), або неспецифічними факторами. ї-
Попередня заявка авторів лише стосувалася і розкрила ті дані досліджень, які свідчили про ефективність
ГНММ у разі лікування задавненої астми у хворих з гострою реакцією, але не у разі лікування хворих з подвійною реакцією, які зазнають як ранньої, так і пізньої стадії бронхостенозу, а також тривалої НУДШ. Як було розглянуто вище, на підставі раніше проведених авторами досліджень не можна точно спрогнозувати те, « що ГНММ - введені чи до контрольного провокувального введення антигену, чи після нього - виявляться в с ефективними з погляду на інгібування бронхостенозу (як на ранній, так і на пізній стадіях) та НУДШ у хворих з подвійною реакцією. Така низька прогнозованість підтверджується тим фактом, що використовуваний у ;» фармацевтиці гепарином та гепарини з середньою або низькою молекулярною масою (мол. маса 23000) інгібують НУДШ у хворих з гострою реакцією у разі введення їх перед контрольним введення антигену, але не бправляють суттєвого впливу на послаблення реакції у пізній стадії і НУДШ, що їх виявляють у хворих з -І подвійною реакцією.
Після проведення додаткових контрольованих досліджень з застосуванням ГНММ, автори несподівано о виявили, що фракції гепарину з низькими молекулярними масами від близько 1000 до близько 3000 є о ефективними (у разі введення шляхом інгаляції хворими з подвійною реакцією перед або навіть після Контрольного провокувального введення антигену) для послаблення бронхостенозу на ранній або пізній стадіях і о НУДШ.
Ге Ще більш несподіваним було виявлення авторами того факту, що оральне та внутрішньовенне (або інше парентеральне) введення ГНММ перед контрольним введенням антигену ефективно інгібувало бронхостеноз і
НУДШ у хворих з подвійною реакцією.
Таким чином, цей винахід в одному з аспектів охоплює спосіб лікування ссавця з подвійною реакцією, який хворіє на викликану антигеном задавнену астму, включаючи внутрішньобронхіальне введення в організм
Ф) пацієнта (до або після контрольного провокувального введення антигену) фармацевтичної композиції, що ка містить від близько 0,005 до близько 1,Омг однієї чи декількох ефективних фракцій ГНММ на один кілограм ваги тіла пацієнта у кожній дозі згаданої композиції, в оптимальному варіанті від близько 0,075 до близько бо б,7томг/кг на одну дозу. Для такого застосування "ефективні ГНММ" визначають як фракції гепарину з середньою молекулярною масою близько 1000-3000 дальтон. ГНММ з середньою молекулярною масою близько 1000-2500 дальтон є особливо ефективними у разі застосування згідно способу цього винаходу. Кожна фракція ГНММ містить тетрасахариди, пентасахариди, гексасахариди, септасахариди, октасахариди та декасахариди, а також молекули з більшою довжиною ланцюга. 65 Фракції ГНММ, що їх використовують у цьому винаході, являють собою олігомери сульфатованих сахаридних структурних одиниць, які мають, наприклад, таку загальну структурну формулу:
- . сф СНО й 0503 3 3 НК
П
Незважаючи на відому активність М-десульфатованих гепаринів в інших біологічних системах, наприклад, як інгібіторів росту клітин, виявлено, що всі сахаридні одиниці у фракціях ГНММ, ефективних для реалізації задач цього винаходу, є М-сульфатованими; М-десульфатовані фракції є неефективними.
У той час як під сульфатованими полісахаридами, що їх використовують у способах і композиціях цього винаходу, у цьому тексті загалом розуміють гепарини з наднизькою молекулярною масою, тобто фракції з наднизькою молекулярною масою, одержані з природного гепарину (або синтетичні варіанти таких ГНММ), винахід також охоплює використання сульфатованих полісахаридів, що їх одержують з сульфату гепарину, с дерматансульфату, хондроїтинсульфату, пентозанполісульфату та/або інших глікозаміногліканів та г) мукополісахаридів. Сульфатовані полісахаридні фракції повинні, однак, мати середню молекулярну масу близько 1000-3000 дальтон. Фармацевтично прийнятними солями ефективних ГНММ або будь-яких інших сульфатованих полісахаридів (з перелічених вище) також можуть бути, наприклад, солі натрію, калію та кальцію.
Згідно з першим аспектом цього винаходу, хворій людині або іншому ссавцю з подвійною реакцією, в організм с якого шляхом інгаляції, всмоктування або іншим шляхом потрапляє антиген (тобто якому зроблено провокаційне с контрольне введення антигену) такого типу, який явно провокує напади астми в організмі цього пацієнта, або ж хворому, який у майбутньому може бути підданий контрольному введенню антигену, шляхом інгаляції вводять о принаймні одну дозу фармацевтичної композиції, що містить один чи декілька ефективних ГНММ, сумарно ю наявних у концентраціях описаних вище порядків. Після контрольного провокувального введення за
Зо необхідністю вводять додаткові дози антигену доти, поки хворий не видужає або в його організмі не буде - підтримуватися нормальний рівень опірності до потоку повітря.
Винахід у своєму другому аспекті також включає постійне введення ефективних ГНММ хворим з подвійною астматичної реакцією з метою послаблення та пом'якшення НУДШ на ранній та пізній стадіях розвитку. "Постійне « введення" у цьому описі означає введення фармацевтичної композиції, що містить ефективні ГНММ, принаймні один раз на добу впродовж принаймні десяти днів поспіль. Постійне введення композиції, що містить від близько о) с 0,005 до близько 1,Омг/кг на одну дозу, в оптимальному варіанті близько 0,0075-0,75мг/кг на одну дозу, можна "» продовжувати протягом необмеженого часу, забезпечуючи рівень лікування з метою послаблення НУДШ, " принаймні порівняний з рівнем лікування кортикостероїдами, але практично без побічних ефектів.
До композицій ГНММ для введення шляхом інгаляції (внутрішньобронхіальним шляхом), що їх використовують у цьому винаході для лікування астми на пізній стадії її розвитку та інших легеневих ш- захворювань, належать рідкі або порошкоподібні композиції, що містять ефективні фракції ГНММ і є придатними с для розпилювання та внутрішньобронхіального застосування, або композиції у вигляді аерозолів, що їх вводять за допомогою пристрою для розпилення аерозолю, що виділяє речовину вимірюваними дозами. о До придатних рідких композицій належать, наприклад, ефективні ГНММ у водному, фармацевтично ко 20 прийнятному розчині для інгаляцій, наприклад, ізотонічному розчині або бактеріостатичній воді. Розчини вводять за допомогою помпувального пристрою, або приведеного в дію шляхом натискання пристрою для г» розпилювання аерозолів, або за допомогою інших стандартних засобів, з використанням або за допомогою яких потрібну дозу рідкою композиції шляхом інгаляції можна вводити в легені хворого ссавця.
До придатних порошкоподібних композицій належать, як варіант, порошкоподібні препарати гепарину, добре 25 перемішані з лактозою або іншими інертними порошками, придатними для внутрішньобронхіального введення.
ГФ) Порошкоподібні композиції вводять за допомогою пристрою для розпилення аерозолів або поміщають у крихку капсулу, яку пацієнт вводить у пристрій, що проколює капсулу і видуває порошок у вигляді рівномірного потоку, о придатного для інгаляції.
До аерозольних композиції для використання за способом цього винаходу зазвичай належать 60 гази-витискувачі з фторованих алканів, поверхнево-активні речовини та співрозчинники, якими наповнюють алюмінієві або інші стандартні балончики для аерозолів, які після цього закупорюють відповідним дозувальним клапаном і які піддають дії тиску з використанням газу-витискувача, створюючи інгалятор з контрольованою дозою (ІКД).
Сумарна концентрація ефективних ГНММ у будь-якому носії з газом-витискувачем, придатному для бо використання у пристрої для дозування аерозолів під тиском, наприклад) КД, повинна бути достатньо високою для забезпечення дози близько 0,005-0,1мг (5-100мкг) ефективних ГНММ на 1 кілограм ваги тіла пацієнта за 1 введення. Таким чином, наприклад, якщо ІКД подає 85мкл носія з газом-витискувачем і лікувальним препаратом за 1 спрацьовування, концентрація ефективних ГНММ У носії при вазі ссавця 75бкг становить приблизно 0,0045-0,088мг/мкл (4,5-88мкг/мкл), що забезпечує введення від 0,375 до 7,5мг (375-7500мкг) ГНММ за 1 спрацьовування, якщо потрібно ввести цілу дозу за одне спрацьовування. Якщо треба ввести дозу за два спрацьовування, відповідний діапазон концентрацій становить приблизно 0,0022-0,044мг/мкл (2,2-44мкг/мкл), що забезпечує введення від 0,188 до 3,75мг (188-3,750мкг) ГНММ за 1 спрацьовування.
Сумарна концентрація ефективних ГНММ у будь-якому рідкому розпилюваному розчині повинна бути 7/0 достатньо високою для забезпечення дози близько 0,05-1,Омг (50-1000мкг) ефективних ГНММ на 1 кілограм ваги тіла пацієнта за 1 введення. Таким чином, наприклад, якщо застосовуваний розпилювач подає 5мл розчину за 1 спрацьовування, концентрація ефективних ГНММ при вазі ссавця 75кг повинна становити приблизно 0,75-15,Омг/мл.
У ще одному аспекті цього винаходу ефективні композиції з вмістом ГНММ оральним або парентеральним 7/5 (наприклад, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим) шляхом вводять в організм пацієнтів-ссавців, хворих на викликану антигеном астму на пізній стадії її розвитку, тобто хворих з подвійною реакцією, перед тим, як піддати пацієнта контрольному введенню антигену. Композиції для введення оральним або парентеральним шляхом містять від близько 0,005 до близько 1,0мг ефективних ГНММ на кг ваги тіла пацієнта у кожній дозі.
Композиції для введення оральним або парентеральним шляхом вводять не більше як за 8год. (але в оптимальному варіанті не більше як за 4год.) до контрольного провокувального введення антигену, і вони є ефективними для послаблення бронхостенозу на ранній та пізній стадіях його розвитку і для пригнічення НЯУДШ.
Як це добре відомо фахівцям-фармацевтам, існує багато стандартних способів та пристроїв для введення точно виміряних доз препаратів внутрішньобронхіального призначення і для регулювання потрібної величини дози відповідно до ваги тіла хворого та тяжкості стану його здоров'я. Крім того, існує багато визнаних у сч ов галузі рідких, порошкоподібних та аерозольних носіїв, придатних для внутрішньобронхіальних композицій з вмістом ГНММ цього винаходу, а також багато фармацевтично прийнятних носіїв для введення оральним та і) парентеральним шляхом, що їх застосовують для композицій з вмістом ГНММ, призначених для введення оральним та парентеральним шляхом. Винахід не обмежується будь-якими конкретними інертними носіями, розчинниками, наповнювачами або лікарськими формами і будь-якими способами або пристроями для с зо Внутрішньобронхіального введення.
Фармацевтичні композиції також можуть бути лікарськими формами, що містять ефективні ГНММ як активні с компоненти у будь-яких фармацевтично прийнятних дозованих носіях для введення оральним шляхом, шляхом о ін'єкції або внутрішньовенним шляхом, або у носіях для поверхневого або внутрішньоочного введення. Кожна лікарська форма включає близько 0,005-1,Омг/кг середньої ваги пацієнта ефективних ГНММ (одного ГНММ або о комбінації ГНММ) та фармацевтично прийнятні інертні компонентні, наприклад, стандартні наповнювачі, носії, ї- зв'язувальні агенти, розщеплювачі, розчинники, розчинники, підсолоджувачі, забарвлювачі та будь-які інші неактивні компоненти, що їх зазвичай включають у фармацевтичні лікарські форми для введення оральним шляхом. До придатних лікарських форм, призначених для введення оральним шляхом, належать таблетки, капсули, капсулоподібні таблетки, желатинові капсули, пілюлі, рідкі розчини, суспензії або еліксири, порошки, «
Коржики, тонкоподрібнені частинки та системи для осмотичного введення. Придатних для ін'єкцій та з с внутрішньовенного введення лікарські форми включають ізотонічні сольові розчини або розчини декстрози, що . містять відповідні буфери та консерванти. Багато придатних лікарських форм та носіїв, а також цілий ряд и? призначених для них неактивних компонентів є добре відомими у галузі, і їх наведено у Стандартних публікаціях, таких як |Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 17-е видання (1985).
Описані у цьому тексті композиції з вмістом ГНММ забезпечують високоефективне лікування викликаної -І антигеном астми на ранній та пізній стадіях її розвитку навіть після контрольного провокувального введення антигену, а також лікування інших хворобливих станів, що відзначаються задавненими алергічними реакціями. о Для наочного підтвердження несподіваних переваг ефективних ГНММ (порівняно до гепаринів з високою о молекулярною масою) щодо лікування астматиків з подвійною реакцією проводили експерименти, які надали Змогу порівняти вплив різних типів гепаринів на овець з подвійною алергічною реакцією, як до, так і після о контрольного провокувального введення антигену. Докладні описи цих експериментів і одержані результати
Із наведено у прикладах нижче за текстом, а також за допомогою показаних на рисунках графіків.
Наведені нижче приклади, незважаючи на те, що вони ілюструють способи та композиції цього винаходу і підтверджують їх ефективність, не призначені для окреслення конкретних композицій, речовин, процедур або дв схем приймання лікувальних засобів, що їх мають використовувати виключно з метою практичної реалізації цього винаходу. (Ф) Приклад 1 ка Введення ГНММ шляхом інгаляції вівцям з подвійною алергічною реакцією
Способи во Опірність легенів до потоку повітря:
У всіх дослідах використовували овець з попередньо задокументованою подвійною реакцією у формі бронхостенозу на антиген Азсагіз зцИит. вець інтубували за допомогою спеціально приготованої назотрахеальної трубки, і опірність легенів до потоку повітря (К |) вимірювали за допомогою спеціальної технології з використанням стравохідного балонного катетера, а об'єм торакального повітря вимірювали за 65 Допомогою плетизмографії для реєстрації об'єму цілого тіла. Дані виражали у вигляді специфічної К | (СОЛ, визначену як К, -разовий об'єм торакального повітря (Мід).
Чутливість дихальних шляхів:
Для оцінки чутливості дихальних шляхів будували сумарні криві залежності "доза-відповідь" у разі інгаляції кабахолу, вимірюючи для цього СОЛ до і після інгаляції забуференого сольового розчину і після
Кожного введення 10 вдихів карбахолу у підвищених концентраціях (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 та 4,095-ий (вага/об'єм) розчин). Чутливість дихальних шляхів вимірювали за допомогою визначення сумарної провокувальної дози (ПДаоо) карбахолу (в одиницях дихання), що підвищувала СОЛ до 40095 від базового значення. Одну одиницю дихання визначали як один вдих 195-го розчину карбахолу.
Фракції гепарину: 70 У описаних тут дослідженнях різні типи гепарину вводили вівцям з подвійною алергічною реакцією до та/або після контрольного провокувального введення антигену. Деякі з цих гепаринів являли собою фракції ГНММ з середньою молекулярною масою від 1000 до 3000 дальтон, деякі мали більш високу середню молекулярну масу, а один мав меншу молекулярну масу. Досліджені фракції гепарину наведено нижче у Таблиці. с 2 о х й сч я гексасахариду, октасахариду та декасахариду. ї 3095 фракцій декасахарид. че х притаманними гепарину властивостями. - с Протокол проведення експерименту ц Дослідження дихальних шляхів "» Визначали базову чутливість дихальних шляхів кожної тварини (ПД лоо), після чого у різні дні проведення експерименту піддавали контрольному введенню у дихальні шляхи антигену Авсагіз вит. СОЛ виміряли до і одразу після контрольного введення, після чого щогодини впродовж 8год. Постконтрольну величину ПД 400 -І виміряли через 24год. після контрольного провокувального введення антигену при з'явленні НЯДШ. Протокол повторювали принаймні через 14 днів, але кожній тварині вводили дозу однієї з тестованих фракцій гепарину і-й або приблизно за 30 хвилин до контрольного провокувального введення антигену, або одразу після вимірювання ав! постконтрольного СОЛ.
Аналіз даних ді Дані виражали як:
ІЗ (а) СОЛ (95 зміни) - постконтрольна СОЛ - базова СОЛ х 100 базова СОЛ (6) ПДаоо (в одиницях дихання)
Результати
На Фіг.1 показано диференціальні реакції на контрольне введення антигену у двох групах овець з проявами о алергічних реакцій, одна з яких складається з хворих з гострою реакцією, а інша - з хворих з подвійною ко реакцією. СОЛ у хворих з гострою реакцією поверталася майже до базових рівнів приблизно через три години після введення антигену і залишалася такою. У хворих з подвійною реакцією, однак, спостерігається пік пізньої 60 фази у значенні СОЛ приблизно на шосту годину, причому рівні залишаються значно вищими від базового значення на кінцевий момент (вісім годин) дослідження. Саме цей другий пік пізньої фази характеризує хворих з подвійною реакцією. На Фіг2А та 2Б зображено вплив передконтрольного лікування шляхом інгаляції використовуваного у фармацевтиці гепарину на СОЛ у хворих з гострою реакцією (Фіг.2А) та у хворих з подвійною реакцією (Фіг.2Б). У той час як СОЛ у хворих з гострою реакцією залишалася на приблизно базових 65 рівнях навіть після контрольного провокувального введення антигену, СОЛ як на ранній, так і на пізній стадіях у хворих з подвійною реакцією не послаблювалася від попереднього лікування гепарином, навіть у хворих з подвійною реакцією, яким вводили цілих 2000 одиниць на 1 кілограм ваги.
На Фіг.3-6 показано брак ефективності фракцій гепарину з низькою молекулярною масою, препарату Егадтіп та СУ-216 з погляду на пом'якшення або бронхостеноз, або НУДШ у хворих з подвійною реакцією у разі їх введення перед контрольним введенням антигену.
На Фіг.7-10 показано, що як попереднє лікування, так і лікування шляхом інгаляції ГНММ СУ-222 після контрольного провокувального введення антигену (сер. мол. маса. 2355д, у межах діапазону ефективних ГНММ згідно з цим винаходом) виявилися ефективними з погляду на значне пом'якшення викликаного антигеном бронхостенозу (як на ранній, так і на пізній стадіях його розвитку) та НУДШ у хворих з подвійною реакцією. 70 На Фіг.11-144 показано ефективність як попереднього лікування, так і лікування з використанням ГНММ
ЕКО-70 після контрольного провокувального введення антигену (сер. мол. маса. 250Од) у разі лікування астми на ранній та пізній стадії її розвитку.
На Фіг.15-22 відображено ефективність різних ефективних фракцій ГНММ, навіть коли їх вводять після контрольного провокувального введення антигену, з погляду на значне послаблення бронхостенозу та НЯДШ у /5 Хворих з подвійною реакцією.
На Фіг.23 показано, що фракція дисахариду з середньою молекулярною масою лише близько 6бОод (значно нижчою від порядку мас, необхідних для ефективних фракцій ГНММ) виявилася неефективною з погляду на послаблення викликаного антигеном бронхостенозу у овець з подвійною алергічною реакцією.
У експериментах, дані яких відображено на Фіг.7-14 та 17-22, дозування ефективних ГНММ, введених вівцям
З алергічною реакцією, відповідало найнижчий ефективній дозі (визначеній шляхом пробного дослідження доз) для кожної фракції ГНММ. Виявлено, що різні ГНММ мали різні рівні мінімальної ефективної дози під час лікування хворих з подвійною реакцією. Мінімальна ефективна доза становила близько 1,Омг/кг для СУ-222 та для ЕКИ-70, введених перед контрольним введенням антигену, проте близько 0,5мг/кг для ЕКИ-70, введеного після контрольного провокувального введення антигену, а також для введеної шляхом інгаляції суміші сч ов Ггексасахаридів. Очищений тетрасахарид з найнижчою середньою молекулярною масою будь-яких ефективних досліджених ГНММ, мав мінімальну ефективну дозу під час його введення (після введення антигену) 0,062мг/кг, (8) як і очищений гексасахарид. Ці дані дозволяють зробити припущення, що очищені фракції з середньою молекулярною масою приблизно з нижнім граничним значенням 1000д є найбільш ефективними ГНММ, принаймні у разі лікування хворих з подвійною реакцією. Очевидно, що оптимальним структурним доменом с зо та/або послідовністю щодо дослідженої протиалергічної та/або протизапальної активності є тетрасахарид.
Приклад 2 с
Введення ГНММ оральним шляхом вівцям з подвійною алергічною реакцією о
Процедуру Прикладу 1, з погляду на тестованих тварин та способів оцінки, продовжували у цьому експерименті. о
Одній вівці з подвійною алергічною реакцією оральним шляхом вводили 2мг/кг очищеного гексасахариду ї- (сер. мол. маса 1998 дальтон) за 90 хвилин до контрольного провокувального введення антигену Авсагів ЗИИт.
Вплив попереднього лікування гексасахаридом на СОЛ стосовно базового рівня (час введення гексасахариду) протягом 8год. після контрольного провокувального введення антигену відображено на Фіг.24. На Фіг.24 з метою порівняння також показано (у відсотках) зміни у СОЛ у тієї ж самої вівці с подвійною реакцією (у « 70 експерименті, проведеному кількома днями раніше), яку піддавали контрольному введенню антигену, але без в с попереднього лікування ГНММ. . На Фіг.25 показано відносні значення ПД оо, виміряні на базовому рівні та після введення антигену при а введенні контрольного провокувального введення антигену з попереднім лікуванням гексасахаридом і без попереднього лікування (контрольне).
Приклад З -І Внутрішньовенне введення ГНММ вівцям з подвійною алергічною реакцією
Процедуру Прикладу 2 продовжували на іншій вівці з подвійною алергічною реакцією, за винятком того, що о 0,25мг/кг очищеного гексасахариду вводили внутрішньовенно за одну годину до контрольного провокувального о введення антигену в одному експерименті, у той час як антиген вводили без попереднього лікування у другому 5р (контрольному) експерименті. Зміну у СОЛ (у відсотках) для попереднього лікування та контрольних ю експериментів показано на Фіг.26, а значення ПДлоо для цих експериментів на базовому рівні та після введення
Ге антигену показано на Фіг.27.
Приклад 4
Запобігання викликаному антигеном еозинофільному притоку у мишей
У чотирьох групах лабораторних мишей з підвищеною чутливістю (п-З у кожній групі) робили бронхоальвеолярний лаваж через 24год. після контрольного провокувального введення антигену з метою (Ф, визначення значень еозинофільного притоку у кожній групі. Мишам вводили або сольовий розчин у вигляді ка аерозолю (плацебо), або очищений гексасахарид, що його вводили відповідно через наведені нижче шляхи та у наведених нижче дозах: інгаляція аерозолем, З (З Мишей (п-3) поміщали камеру, що містила 1Омг гексасахариду бо У Змл бактеріостатичної води для ін'єкцій, яку перетворювали на аерозоль. Мишам вводили аерозоль шляхом інгаляції впродовж 30 хвилин) оральне введення (100Омкг) та внутрішньочеревне введення (4Омкг).
Інгібування (у відсотках) еозинофільного притоку, що виникає у тварин кожної групи, визначали шляхом зіставлення рівня такого потоку, вимірюваного у бронхоальвеолярній промивній рідині після введення гексасахариду, з рівнем, що спостерігався в групі тварин, яким вводили сольовий розчин. 65 Середні значення інгібування (у відсотках) для трьох підданих лікуванню груп мишей відображено на Фіг.28.
У мишей, які одержували гексасахарид шляхом інгаляції та оральним шляхом, спостерігали 40-50905-е послаблення еозинофільного потоку, у той час як у мишей, які одержували гексасахарид внутрішньочеревним шляхом, спостерігали приблизно 2095-е послаблення цього потоку.
Різний вплив використовуваного у фармацевтиці гепарину, який спостерігали у хворих з гострою і подвійною реакцією (показано на Фіг2А та 2Б) вказував на залучення різних сигнальних шляхів під час анафілаксії дихальних шляхів. Стосовно цього можна зробити припущення, що під час відбування імунологічно опосередкованої реакції тучних клітин у дихальних шляхах, ІР з є найактивнішим шляхом у хворих з гострою реакцією, у той час як не пов'язані з ІР з шляхи (наприклад, шляхи, пов'язані з діацил-гліцеролом/протеїнкіназою
С, або інші шляхи) є активними у хворих з подвійною реакцією. 70 Реакція на пізній стадії розвитку астми та НУДШ пов'язані з явним запаленням дихальних шляхів.
Дослідження патології слизистої дихальних шляхів та бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) свідчать про потік еозинофілів, нейтрофілів та активованих Т-лімфоцитів під час перебігу цієї стадії. Збільшення рівнів створюваних через наявність еозинофілів медіаторів запального процесу у плазмі та БАЛ, включаючи еозинофільний катіонний білок та головний основний білок, спостерігали під час перебігу реакції пізньої 7/5 бтадії. Надрегулювання цитокінів типу ТН»2 (Іу та ІІ 5) після контрольного провокувального введення антигену також спостерігали під час пізньої стадії. Таким чином, запальна реакція клітин, у комбінації з вивільнюванням медіаторів запального процесу (таких як лейкотриени, РАРЕ, еозинофільні білки тощо) і локальним утворенням цитокінів у слизистій бронхів, відіграють вирішальну роль у алергенному запаленні та у звуженні бронхів на пізній стадії їх розвитку.
НЧУДШ та, отже, запалення дихальних шляхів можна послабити або шляхом запобігання вивільнюванню медіаторів тучних клітин за допомогою протиалергенних агентів (наприклад, кромоліновий натрій), або шляхом використання дії протизапальних агентів, таких як глюкокортикостероїди. Протиалергенні агенти є лише ефективними як профілактичні засоби і можуть запобігати вивільнюванню медіаторів та НУДШ. Оскільки ці агенти не відзначаються протизапальною активністю, вони є загалом неефективними у разі їх введення після сч Контрольного впливу антигену. На відміну від них, протизапальні агенти послаблюють НУДШ після введення антигену і запалення дихальних шляхів, або коли їх вводять до контрольного провокувального введення і) антигену, або коли їх вводять після нього. Одержані авторами дані дають підставу припустити, що дія ГНММ є аналогічною протизапальній дії глюкокортикостероїдів.
Оскільки ефективні ГНММ послаблюють НУДШ навіть коли їх вводять після контрольного провокувального с зо введення антигену, вони також повинні бути корисними у разі лікування не спричинених астмою хворобливих станів, пов'язаних з НУДШ, наприклад, хронічного бронхіту, емфіземи та фіброзу сечового міхура. с
Крім того, враховуючи відкриття авторів стосовно ефективності деяких ГНММ щодо інгібування астматичної о
РПС подібно протизапальному впливу кортикостероїдів, ефективні ГНММ повинні бути корисними у разі лікування наведених нижче хворобливих станів із застосуванням наведених нижче шляхів введення: о 1. Реакції пізньої стадії та запальна реакція у позалегеневих ділянках: ї- (а) алергічний риніт (б) алергічний дерматит (в) алергічний кон'юктивіт 2. Позалегеневі захворювання, в яких запальна реакція відіграє вирішальну роль: « () запалення кишечника з с (ії) ревматоїдний артрит та інші колагенозні захворювання судинної системи (ії) гломерулонефрит ;» (ім) запальні захворювання шкіри (М) саркоїдоз 3. Шляхи введення -І (Ї) внутрішньо бронхіальний (ї) інтраназальний о (ії) внутрішньо очний о (м) поверхневий (М) оральний ю (мії) парентеральний (внутрішньом'язовий або внутрішньовенний)
Із Слід зауважити, однак, що цей винахід жодний чином не обмежується будь-якими теоретичними або практичними фізіологічними або біохімічними механізмами або шляхами метаболізму чи сигнальної системи, але охоплює способи лікування хворобливих станів, які відзначаються задавненими алергічними реакціями, або дв Лікування хворих ссавців з подвійною реакцією, а також композиції, призначені для використання у описаних вище способах, незалежно від залучених реальних механізмів дії. (Ф, Таким чином, показано, що авторами запропоновано способи та композиції, які дозволяють досягти ка розв'язання різних задач цього винаходу і які є добре пристосованими для виконання умов щодо практичного їх використання. во Оскільки можливі різні варіанти реалізації описаного вище винаходу і оскільки у згаданих варіантах реалізації можливі різні зміни, необхідно розуміти, що всі наведені у цьому описі матеріали слід сприймати як матеріали ілюстративного характеру, які не обмежують змісту цього винаходу.
Матеріали, які складають новизну і підлягають захисту патентною грамотою, наведено нижче за текстом у пунктах формули винаходу. б5
Claims (33)
1. Спосіб лікування ссавця, хворого або схильного до хворобливого стану, симптомами якого є пізні 2 алергічні реакції, який відрізняється тим , що хворому вводять фармацевтичну композицію, що містить приблизно від 0,005 до 1,0 мг гепаринів з наднизькою молекулярною масою (ГНММ) на один кілограм маси тіла хворого у кожній дозі, причому ГНММ мають середню молекулярну масу приблизно від 1000 до 3000 дальтон.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ГНММ мають середню молекулярну масу приблизно від 1000 до 2500 дальтон. 70 З.
Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ГНММ містять фракції гепарину, вибрані з групи, до якої належать тетрасахариди, пентасахариди, гексасахариди, септасахариди, октасахариди та декасахариди, а також їх фармацевтично прийнятні солі.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ГНММ є М-сульфатованими.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що композиція містить приблизно від 0,075 до 0,75 мг ГНММ на 79 один кілограм маси тіла на одну дозу.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ГНММ не є антикоагулянтами.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим , що композицію вводять пероральним, парентеральним, внутрішньобронхіальним або інтраназальним шляхами.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що парентеральне введення є внутрішньовенним.
9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що симптомами хворобливого стану є пізні алергічні реакції, вибрані з групи, до якої належать пізні легеневі реакції, пізні назальні реакції, пізні шкірні реакції, пізні очні реакції та пізні системні реакції.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що пізні реакції є пізніми легеневими реакціями.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що хворобливий стан є пізньою астмою. с
12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що хворобливий стан є неастматичним хворобливим станом, який (3 характеризується надмірною чутливістю дихальних шляхів.
13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що хворобливий стан характеризується запальними реакціями.
14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що композиція містить розчин або суспензію ГНММ у водному, фармацевтично прийнятному, рідкому носії для інгаляцій. сч
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що носієм є ізотонічний розчин або бактеріостатична вода. Га
16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що композицію вводять за допомогою пристрою з насосом або розпилювача, який приводять в дію шляхом натискання. о
17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим , що композицію вводять в організм хворого у кількості, ою достатній для забезпечення дози приблизно 0,05-1,0 мг/кг ГНММ.
18. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що композиція містить приблизно 0,75-15,0 мг/мл ГНММ. -
19. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що композиція являє собою композицію у вигляді аерозолю, що містить газ-витискувач.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим , що композицію розпилюють за допомогою інгалятора з « контрольованим відмірюванням дози. З 50
21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим , що композицію вводять в організм хворого у кількості, с достатній для забезпечення дози приблизно 0,005-0,1 мг/кг ГНММ. Із»
22. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що композиція містить приблизно 2,2-88 мкг/мкл ГНММ.
23. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим , що композиція містить порошкоподібний препарат ГНММ, перемішаний з інертним порошком, придатним для внутрішньобронхіального введення.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що інертним порошком є лактоза.
це. 25. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що композицію вводять за допомогою пристрою для розпилення 4! аерозолів.
26. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що композицію вводять зі здатної до розламування капсули. о
27. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що композицію вводять в організм хворого до контрольного ка 20 провокувального введення алергічного антигену, що викликає реакцію.
28. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що композицію вводять в організм хворого після контрольного о провокувального введення алергічного антигену, що викликає реакцію.
29. Спосіб лікування ссавця, хворого або схильного до хворобливого стану, симптомами якого є пізні алергічні реакції, який відрізняється тим , що хворому вводять фармацевтичну композицію, що містить 52 приблизно від 0,005 до 1,0 мг сульфатованих полісахаридів на один кілограм маси тіла хворого у кожній дозі, ГФ) причому сульфатовані полісахариди мають середню молекулярну масу приблизно від 1000 до 3000 дальтон. юю
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що сульфатовані полісахариди одержують з глікозаміногліканів або мукополісахаридів.
31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим , що сульфатовані полісахариди одержують з гепарину, 60 гепарансульфату, дерматансульфату, хондроїтинсульфату або пентозанполісульфату.
32. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що сульфатовані полісахариди являють собою тетрасахариди, пентасахариди, гексасахариди, септасахариди, октасахариди та декасахариди, а також їх фармацевтично прийнятні солі. де
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що сульфатовані полісахариди являють собою тетрасахариди.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/904,565 US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1997-08-04 | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
| PCT/US1998/016111 WO1999006025A1 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-04 | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75022C2 true UA75022C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=25419368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000020607A UA75022C2 (en) | 1997-08-04 | 1998-04-08 | Method for treating late phase allergic reactions or inflammatory diseases and pharmaceutical composition |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5980865A (uk) |
| EP (1) | EP1003479B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001511439A (uk) |
| KR (1) | KR100551773B1 (uk) |
| CN (1) | CN1092049C (uk) |
| AR (1) | AR005221A1 (uk) |
| AT (1) | ATE323500T1 (uk) |
| AU (1) | AU8684698A (uk) |
| BR (1) | BR9811823A (uk) |
| CA (1) | CA2298445C (uk) |
| DE (1) | DE69834256T2 (uk) |
| DK (1) | DK1003479T3 (uk) |
| ES (1) | ES2260843T3 (uk) |
| HK (1) | HK1030370A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0003013A3 (uk) |
| IL (1) | IL134230A0 (uk) |
| NO (1) | NO20000558L (uk) |
| NZ (1) | NZ502498A (uk) |
| PL (1) | PL191796B1 (uk) |
| PT (1) | PT1003479E (uk) |
| RU (1) | RU2209624C2 (uk) |
| SK (1) | SK1172000A3 (uk) |
| TW (1) | TW585771B (uk) |
| UA (1) | UA75022C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999006025A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA986890B (uk) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050220909A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Theoharides Theoharis C | Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome |
| US20080153761A1 (en) * | 1998-04-08 | 2008-06-26 | Theoharides Theoharis C | Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use |
| US6984667B2 (en) * | 1998-04-08 | 2006-01-10 | Theta Biomedical Consulting And Development Co. | Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions |
| US7906153B2 (en) * | 1998-04-08 | 2011-03-15 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis |
| US6689748B1 (en) * | 1998-04-08 | 2004-02-10 | Theoharis C. Theoharides | Method of treating mast cell activation-induced diseases with a proteoglycan |
| US7799766B2 (en) * | 1998-04-08 | 2010-09-21 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Composition for treating hormonally-dependent cancers |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| GB9917092D0 (en) | 1999-07-22 | 1999-09-22 | Ml Lab Plc | Treatment of angiogenesis-dependent conditions |
| US20040230559A1 (en) * | 1999-08-09 | 2004-11-18 | Mark Newman | Information processing device and information processing method |
| US20040224922A1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-11-11 | Malcolm King | Use of charged dextran as a mucoactive agent and methods and pharmaceutical compositions relating thereto |
| GB0003048D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-03-29 | Dealler Stephen F | The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism |
| SE0001631D0 (sv) * | 2000-05-04 | 2000-05-04 | Sahltech Ab | New use |
| CA2410577A1 (en) * | 2000-05-23 | 2001-12-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury |
| CA2516318C (en) | 2002-02-18 | 2011-07-19 | University Of Southampton | Use of glycosaminoglycans such as heparin for the treatment of respiratory disorders such as copd |
| ATE385193T1 (de) | 2002-03-20 | 2008-02-15 | Mannkind Corp | Inhalationsgerät |
| WO2003090763A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Medicarb Ab | Composition and kit for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| EP1607095A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-12-21 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Antipruritic composition for external use on skin |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7923043B2 (en) * | 2004-03-30 | 2011-04-12 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| JP2008512403A (ja) | 2004-09-10 | 2008-04-24 | ファルマオリジン・アンパルトセルスカブ | 局所的な気管、気管支、または肺胞の出血または喀血の治療方法 |
| TW200621794A (en) * | 2004-10-06 | 2006-07-01 | Akzo Nobel Nv | Pulmonary administration of an antithrombotic compound |
| US8569367B2 (en) | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
| DK1937219T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-15 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the crystalline surfaces of the microparticle of active principles |
| US8057840B2 (en) * | 2006-01-25 | 2011-11-15 | Tate & Lyle Ingredients Americas Llc | Food products comprising a slowly digestible or digestion resistant carbohydrate composition |
| IN2015DN00888A (uk) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| CN101095693B (zh) * | 2006-06-29 | 2010-10-13 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 治疗皮炎的复方药物 |
| CN101686996B (zh) * | 2007-05-31 | 2012-12-05 | 格莱肯生物科学公司 | 硫酸木聚糖在制备用于治疗或预防呼吸疾病的药物的新用途 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101933816B1 (ko) | 2008-06-13 | 2019-03-29 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| MY157166A (en) | 2009-06-12 | 2016-05-13 | Mankind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| US9176146B2 (en) * | 2009-08-03 | 2015-11-03 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same |
| US9050275B2 (en) * | 2009-08-03 | 2015-06-09 | Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. | Methods of screening for and treating autism spectrum disorders and compositions for same |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| RU2576033C2 (ru) * | 2009-12-03 | 2016-02-27 | Опко Хелс, Инк. | Составы на основе гиперсулфатированных дисахаридов |
| US20110212181A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | The University Of Hong Kong | Compositions and methods for treating chronic respiratory inflammation |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| US20130203695A1 (en) * | 2010-10-29 | 2013-08-08 | Opko Health, Inc. | Hypersulfated disaccharides to treat elastase related disorders |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| EP2706990A1 (en) * | 2011-05-12 | 2014-03-19 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for the prevention of venous thromboembolism in cancer patients receiving chemotherapy |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| ES2896336T3 (es) | 2011-12-07 | 2022-02-24 | Allergan Inc | Suministro eficiente de lípidos a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sales |
| ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| EP3191091B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-08-26 | Children's Medical Center Corporation | Dietary emulsion formulations and methods for using the same |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| KR102487299B1 (ko) | 2014-11-25 | 2023-01-10 | 알러간, 인코포레이티드 | 안정화된 오메가-3 안과용 조성물 |
| WO2018035050A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Pure heptasulfated disaccharides having improved oral bioavailability |
| KR20190093214A (ko) | 2016-12-13 | 2019-08-08 | 베타 테라퓨틱스 피티와이 리미티드 | 헤파라나제 억제제 및 그의 용도 |
| US11787783B2 (en) | 2016-12-13 | 2023-10-17 | Beta Therapeutics Pty Ltd | Heparanase inhibitors and use thereof |
| CN114053251A (zh) * | 2020-07-29 | 2022-02-18 | 苏州融析生物科技有限公司 | 硫酸化多糖吸入制剂及其在防治新冠病毒相关疾病中的应用 |
| US20220211746A1 (en) * | 2021-01-07 | 2022-07-07 | Bionovax Corp. | Special heparinoid composition, with repair, prophylactic and anti-inflammatory effects, applied to the lungs |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405120A (en) * | 1966-01-27 | 1968-10-08 | Green Cross Corp | Low molecular chondroitin sulfate and method for manufacturing the same |
| IT1195497B (it) | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4847338A (en) * | 1985-03-28 | 1989-07-11 | University Of Iowa Research Foundation | Low molecular weight heparin fragments as inhibitors of complement activation |
| FR2584728B1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-11-20 | Choay Sa | Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments |
| FR2584606A1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-01-16 | Dropic | Utilisation de poly- et oligosaccharides pour l'obtention de medicaments actifs dans les pathologies du tissu conjonctif |
| IT1230582B (it) * | 1988-10-21 | 1991-10-28 | Opocrin S P A Lab Farmabiologi | Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica |
| US5380716A (en) | 1988-12-15 | 1995-01-10 | Glycomed, Inc. | Sulfated polysaccharides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US5032679A (en) | 1988-12-15 | 1991-07-16 | Glycomed, Inc. | Heparin fragments as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| AU668865B2 (en) * | 1991-05-02 | 1996-05-23 | Irun R. Cohen | Compositions for the prevention and/or treatment of pathological processes |
| AU6204594A (en) * | 1993-02-22 | 1994-09-14 | Ulrich-Christoph Von Arnim | Use of heparins for the treatment of inflammatory or immunological diseases |
| FR2704861B1 (fr) * | 1993-05-07 | 1995-07-28 | Sanofi Elf | Fractions d'héparine purifiées, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5527785A (en) * | 1993-05-14 | 1996-06-18 | The Regents Of The University Of California | Selectin receptor modulating compositions |
| SE9303612D0 (sv) * | 1993-11-02 | 1993-11-02 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| US5690910A (en) * | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
-
1997
- 1997-08-04 US US08/904,565 patent/US5980865A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-08 UA UA2000020607A patent/UA75022C2/uk unknown
- 1998-07-31 ZA ZA986890A patent/ZA986890B/xx unknown
- 1998-08-03 AR ARP980103829A patent/AR005221A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 KR KR1020007001123A patent/KR100551773B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 JP JP2000504840A patent/JP2001511439A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-04 SK SK117-2000A patent/SK1172000A3/sk unknown
- 1998-08-04 DK DK98938290T patent/DK1003479T3/da active
- 1998-08-04 ES ES98938290T patent/ES2260843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 NZ NZ502498A patent/NZ502498A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 IL IL13423098A patent/IL134230A0/xx unknown
- 1998-08-04 BR BR9811823-4A patent/BR9811823A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 HU HU0003013A patent/HUP0003013A3/hu unknown
- 1998-08-04 CA CA002298445A patent/CA2298445C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 AU AU86846/98A patent/AU8684698A/en not_active Abandoned
- 1998-08-04 AT AT98938290T patent/ATE323500T1/de active
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016111 patent/WO1999006025A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 DE DE69834256T patent/DE69834256T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 PL PL338551A patent/PL191796B1/pl unknown
- 1998-08-04 CN CN98808919A patent/CN1092049C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 PT PT98938290T patent/PT1003479E/pt unknown
- 1998-08-04 RU RU2000105383/14A patent/RU2209624C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 EP EP98938290A patent/EP1003479B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-05 TW TW087112755A patent/TW585771B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-04 US US09/304,814 patent/US6193957B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-03 NO NO20000558A patent/NO20000558L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-23 HK HK01101310A patent/HK1030370A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75022C2 (en) | Method for treating late phase allergic reactions or inflammatory diseases and pharmaceutical composition | |
| EP0844869B1 (en) | Ulmwh (ultra-low-molecular weight heparin) for treating asthma | |
| JP4585121B2 (ja) | 薬剤療法に対する寛容を予防するための方法と組成物 | |
| WO1993019734A1 (en) | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma | |
| ES2258145T3 (es) | Disacaridos hipersulfatados y procedimientos para la utilizacion de los mismos en el tratamiento de las inflamaciones. | |
| AU775161B2 (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| RU2179445C2 (ru) | Способ и композиция для лечения астмы | |
| MXPA00000992A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| MXPA98001165A (en) | Method and composition for the treatment of the | |
| CZ2000426A3 (cs) | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci | |
| EP1462148A2 (en) | Methods and compositions for the prevention of tolerance to bronchodilators |