ES2896336T3 - Suministro eficiente de lípidos a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sales - Google Patents

Abstract

Emulsión de lágrima artificial, en la que dicha emulsión es una emulsión submicrométrica, en la que dicha emulsión tiene la siguiente formulación: 0,5% p/p de polisorbato 80, 0,5% p/p de carboximetilcelulosa de sodio, 1,0% p/p de glicerina, 0,6% p/p de ácido bórico, 0,1% p/p de Pemulen, en la que Pemulen es un copolímero de carbómero de tipo A, 0,25% p/p de aceite de ricino, 0,25% p/p de eritritol, 0,25% p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,3, agua; y opcionalmente el 0,01% p/p de Purite®, en la que Purite® es un complejo de oxicloro estabilizado.

Description

DESCRIPCIÓN

Suministro eficiente de lípidos a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sales

Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales estadounidenses con n.os de serie 61/568.089, presentada el 7 de diciembre de 2011, y 61/625.401, presentada el 17 de abril de 2012.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a lágrimas artificiales adecuadas para el tratamiento del síndrome del ojo seco y otros estados oculares en un humano u otro mamífero.

Antecedentes de la invención

Los síntomas habituales de queratoconjuntivitis u ojo seco incluyen sensaciones de sequedad, escozor y una sensación de arena-arenilla en los ojos que pueden empeorar durante el día. Los síntomas también pueden describirse como ojos pruriginosos, ásperos, con picor o cansados. Otros síntomas incluyen dolor, enrojecimiento, una sensación de tirantez y presión detrás del ojo. El daño a la superficie ocular resultante del ojo seco aumenta el malestar y la sensibilidad a la luz brillante y habitualmente se ven afectados ambos ojos.

Debido a que el parpadeo recubre el ojo con lágrimas, los síntomas empeoran con actividades en las que se reduce la frecuencia del parpadeo debido al uso prolongado de los ojos. Estas actividades incluyen lectura prolongada, uso del ordenador, conducir o ver la televisión. Los síntomas aumentan en áreas ventosas, polvorientas o cargadas de humo, en entornos secos, altas altitudes incluyendo aviones, en días con baja humedad y en áreas en las que está usándose un aparato de aire acondicionado, ventilador o calefactor. Los síntomas son menos graves durante climas fríos, lluviosos o con niebla y en lugares húmedos. La mayoría de las personas que tienen ojos secos experimentan una leve irritación sin efectos a largo plazo. Sin embargo, si el estado se deja sin tratar o se agrava, puede producir complicaciones que pueden provocar daño ocular, dando como resultado deficiencia visual o posiblemente la pérdida de la visión.

Tener ojos secos durante un periodo de tiempo prolongado puede conducir a diminutas abrasiones en la superficie de los ojos. En casos avanzados, el epitelio experimenta cambios patológicos, concretamente metaplasia escamosa y pérdida de células caliciformes, a veces debidos a la activación de células T que actúan contra esas células. Algunos casos graves dan como resultado un engrosamiento de la superficie de la córnea, erosión de la córnea, queratopatía puntiforme, defectos epiteliales, úlcera de la córnea, neovascularización de la córnea, cicatrización de la córnea, adelgazamiento de la córnea y perforación uniforme de la córnea. Una anomalía de una cualquiera de las tres capas de lágrimas que produce una película lagrimal inestable puede dar como resultado síntomas de queratitis seca.

La queratoconjuntivitis seca se debe habitualmente a una producción inadecuada de lágrimas. La capa lagrimal acuosa se ve afectada, dando como resultado una deficiencia de lágrima acuosa o hiposecreción lagrimal. La glándula lagrimal no produce lágrimas suficientes como para mantener toda la conjuntiva y la córnea cubiertas por una capa completa. Esto se produce habitualmente en personas que por lo demás están sanas. La edad avanzada está asociada con una disminución del lagrimeo. Este es el tipo más común hallado en mujeres posmenopáusicas. Las causas incluyen alacrimia congénita idiopática, xeroftalmia, ablación de las glándulas lagrimales y denervación sensorial. En casos poco frecuentes, puede ser un síntoma de enfermedades vasculares del colágeno, incluyendo artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener y lupus eritematoso sistémico. El síndrome de Sjogren y las enfermedades autoinmunitarias asociadas con el síndrome de Sjogren también son estados asociados con la insuficiencia de lágrima acuosa. Fármacos tales como isotretinoína, sedantes, diuréticos, antidepresivos tricíclicos, antihipertensores, anticonceptivos orales, antihistamínicos, descongestivos nasales, bloqueantes beta, fenotiazinas, atropina y opiáceos analgésicos tales como la morfina pueden provocar o empeorar este estado. La infiltración de las glándulas lagrimales por sarcoidosis o tumores o la fibrosis posterior a la radiación de las glándulas lagrimales también pueden provocar este estado.

La queratoconjuntivitis seca también puede estar provocada por una composición de lágrima anómala que da como resultado una rápida evaporación o la destrucción prematura de las lágrimas. Cuando está provocada por una rápida evaporación, se denomina ojos secos evaporativos. En esta estado, aunque la glándula lagrimal produce una cantidad suficiente de lágrimas, la tasa de evaporación de las lágrimas es demasiado rápida. Se produce una pérdida de agua a partir de las lágrimas que da como resultado lágrimas que son demasiado “salinas” o hipertónicas. Como resultado, la totalidad de la conjuntiva y la córnea no pueden mantenerse cubiertas con una completa capa de lágrimas durante determinadas actividades o en determinados entornos.

El envejecimiento es una de las causas más comunes de ojos secos. Esto se debe al hecho de que la producción de lágrimas disminuye con la edad. Puede estar provocado por quemaduras térmicas o químicas o por adenovirus. Los diabéticos también tienen un mayor riesgo de ojo seco.

Una lesión ocular u otro problema con los ojos o párpados, tales como ojos saltones o párpados caídos, puede provocar queratoconjuntivitis seca. Los trastornos del párpado pueden alterar el complejo movimiento de parpadeo requerido para extender las lágrimas.

Aproximadamente la mitad de las personas que usan lentillas tienen ojos secos. Esto se debe a que las lentillas blandas, que flotan en la película lagrimal que cubre la córnea, absorben las lágrimas en los ojos. El ojo seco también se produce o empeora después de cirugías refractivas, en las que se cortan los nervios de la córnea durante la creación de un colgajo corneal, porque los nervios de la córnea estimulan la secreción de lágrimas. Los ojos secos provocados por estos procedimientos habitualmente desaparecen después de varios meses.

Las anomalías de la capa lipídica de lágrimas provocadas por blefaritis y rosácea y las anomalías de la capa mucinosa de lágrimas provocadas por una deficiencia de vitamina A, tracoma, queratoconjuntivitis diftérica, trastornos mucocutáneos y determinados medicamentos tópicos pueden provocar ojo seco o queratoconjuntivitis seca.

Los ojos secos pueden diagnosticarse habitualmente por los síntomas solo. Algunas pruebas pueden determinar tanto la cantidad como la calidad de las lágrimas. Puede realizarse un examen mediante lámpara de hendidura para diagnosticar los ojos secos y para documentar cualquier daño al ojo. Una prueba de Schirmer puede medir la cantidad de humedad que baña el ojo. Esta prueba es útil para determinar la gravedad del estado.

Pueden adoptarse una variedad de enfoques para el tratamiento, tales como: evitación de factores agravantes, estimulación y complementación lagrimal, aumento de la retención lagrimal y limpieza de párpados y tratamiento de la inflamación ocular. Para casos leves y moderados, la lubricación complementaria es la parte más importante del tratamiento. La aplicación de lágrimas artificiales cada pocas horas puede proporcionar un alivio temporal.

Pueden usarse pomadas lagrimales lubricantes durante el día, pero generalmente se usan a la hora de acostarse debido a la escasa visión después de la aplicación. Contienen vaselina, aceite mineral y lubricantes similares. Sirven como lubricante y emoliente. Dependiendo de la gravedad del estado, las pomadas pueden aplicarse desde cada hora hasta justo antes de la hora de acostarse. Las pomadas no deben usarse con lentillas. Puede suprimirse la inflamación que se produce en respuesta a la hipertonicidad de la película lagrimal mediante esteroides tópicos suaves o con inmunosupresores tópicos tales como ciclosporina. El documento WO 2010/141648 divulga una emulsión oftálmica para su uso en el tratamiento de síndrome del ojo seco, que comprende aceite de ricino, aceite de oliva, polisorbato 80, glicerina, Pemulen TR-2, carboximetilcelulosa de sodio, ácido bórico, eritritol, carnitina, NaOH, complejo de oxicloro estabilizado y agua.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una emulsión de lágrima artificial de la siguiente formulación:

Tabla I

[1] POLISORBATO 80 0,5 % p/p Componente activo Calidad: FN de la Farm. Eur.

[2] CARBOXIMETILCELULOSA DE SODIO (BAJA VISCOSIDAD, 7LFPH) 0,5 % p/p Componente activo Calidad: Farm. Eur./USP

[3] GLICERINA 1,0 % p/p Componente activo Calidad: Farm. Eur./USP

[4] PURITE 0,01 % p/p Conservante Calidad:

ÁCIDO BÓRICO 0,6 % p/p Tampón Calidad: FN de la Farm. Eur.

[5] PEMULEN TR-2 0,1 % p/p Estabilizador Calidad: FN

[6] ACEITE DE RICINO 0,25 % p/p Excipiente Calidad: Farm. Eur./USP

ERITRITOL 0,25 % p/p Excipiente Calidad: FN de la Farm. Eur.

LEVOCARNITINA 0,25 % p/p Excipiente Calidad: Farm. Eur./USP

[7] HIDRÓXIDO DE SODIO 7,3 pH Ajustar el pH Calidad: FN de la Farm. Eur.

[8] AGUA PARA INYECCIÓN/ AGUA PURIFICADA 100 % p/p Ajustar c.s.

Calidad: USP

[1] PM# 12783. Polisorbato 80 superrefinado de CRODA. Emulsionante primario y emoliente

[2] Emoliente

[3] Emoliente y agente de tonicidad

[4] Complejo de oxicloro estabilizado (Purite). Añadir en función del valor de ensayo

[5] Pemulen TR-2NF (copolímero de carbómero de tipo A, sometido a prueba según la Farm. Eur.). Emulsionante secundario

[6] Vehículo lipófilo

[7] pH objetivo: 7,3

[8] Vehículo hidrófilo

La formulación de la tabla I incluye las concentraciones de componentes activos y/o excipientes tal como se divulgaron anteriormente.

La formulación puede conservarse o no conservarse (sin contener Purite®), tal como una versión de dosis unitaria. Esta versión sería la misma que la de la tabla I excepto que no contendría Purite®.

Tal como se usa en el presente documento, el término “cantidad eficaz” o “dosis eficaz” significa una cantidad suficiente para conseguir el resultado deseado en el proceso o estado y, por consiguiente, dependerá del componente y del resultado deseado. No obstante, una vez conocido el efecto deseado, la determinación de la cantidad eficaz está dentro de la habilidad de un experto en la técnica.

“Formulación”, “composición” y “preparación”, tal como se usan en el presente documento, son términos equivalentes que se refieren a una composición de materia adecuada para su uso farmacéutico (es decir, que produce un efecto terapéutico además de poseer propiedades farmacocinéticas y toxicológicas aceptables).

El término “prevenir”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una disminución de la aparición de síntomas dermatológicos (por ejemplo, habones urticarianos) en un paciente. La prevención puede ser completa (es decir, sin síntomas detectables) o parcial, de modo que se observan menos síntomas de los que probablemente se producirían en ausencia de tratamiento.

Tal como se usa en el presente documento, no se pretende que los términos “prevenir” y “tratar” sean términos absolutos. Tratamiento puede referirse a cualquier retraso en la aparición, por ejemplo, reducción de la frecuencia o gravedad de los síntomas, mejora de los síntomas, mejora del comodidad del paciente, reducción de los síntomas de ojo seco y similares. El efecto del tratamiento puede compararse con un individuo o conjunto de individuos que no reciben un tratamiento dado, o con el mismo paciente antes, o después del cese, del tratamiento.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de la composición o del agente en una composición suficiente para mejorar uno o más aspectos del trastorno.

La eficacia terapéutica también puede expresarse como aumento o disminución “en veces”. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede tener al menos un efecto de 1,2 veces, 1,5 veces, 2 veces, 5 veces o más con respecto a un control.

“Tratamiento”, tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier cura, mejora o prevención de una enfermedad. El tratamiento puede prevenir que se produzca la enfermedad; inhibir la propagación de la enfermedad; aliviar los síntomas de la enfermedad, retirar completa o parcialmente la causa subyacente de la enfermedad, acortar la duración de la enfermedad o una combinación de los anteriores. “Tratar” o “tratamiento”, tal como se usa en el presente documento (y tal como se entienden bien en la técnica), también incluye ampliamente cualquier enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados en el estado de un sujeto, incluyendo los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas o estados, disminución del grado de una enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, prevención de la transmisión o propagación de una enfermedad, retardo o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o atenuación del estado de la enfermedad, disminución de la reaparición de la enfermedad y remisión, ya sea parcial o total y detectable o no detectable.

“Tratar” y “tratamiento”, tal como se usan en el presente documento, pueden incluir el tratamiento profiláctico. Los métodos de tratamiento incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo. La etapa de administración puede consistir en una única administración o puede incluir una serie de administraciones. La duración del periodo de tratamiento depende de una variedad de factores, tales como la gravedad del estado, la edad del paciente, la concentración de agente activo, la actividad de las composiciones usadas en el tratamiento o una combinación de los mismos. También se apreciará que la dosificación eficaz de un agente usado para el tratamiento o la profilaxis puede aumentar o disminuir a lo largo del transcurso de un régimen de tratamiento o profilaxis particular. Pueden producirse cambios en la dosificación y resultar evidentes mediante ensayos de diagnóstico convencionales conocidos en la técnica. En algunos casos, puede requerirse la administración prolongada. Por ejemplo, las composiciones se administran al sujeto en una cantidad y durante una duración suficientes para tratar al paciente.

Descripción detallada de la invención

El suministro de lípidos a la película lagrimal humana para complementar y potenciar la capa lipídica nativa, a menudo deficiente debido a la disfunción de las glándulas de Meibomio y otras causas, es una estrategia reconocida para el tratamiento de los signos y síntomas del ojo seco. En teoría, esto es especialmente beneficioso en condiciones de baja humedad o cuando otros factores internos/externos aumentan la evaporación de la película lagrimal. La pérdida excesiva de agua a partir de la película lagrimal provoca un aumento del contenido de sales y provoca estrés hiperosmótico a las células de la superficie ocular.

La capa lipídica nativa es muy delgada y el volumen total de lípido es una pequeña fracción del volumen total de película lagrimal. Para potenciar la estructura y función de la capa lipídica mediante la aplicación tópica de una gota que contiene lípido sólo se requiere suministrar un pequeño volumen de aceite; un exceso de lípido desplazará y alterará el volumen acuoso total, con diferencia el componente mayoritario de las lágrimas.

También es necesario que el lípido se suministre rápidamente, durante el breve tiempo de contacto de un colirio tópico. Finalmente, es necesario que el lípido suministrado se establezca como parte de la capa lipídica nativa, en la superficie de contacto con el aire.

El desafío de la liberación de lípido a partir de una emulsión se ha abordado usando cantidades sustanciales de lípido (1-5%) y/o construyendo un sistema de emulsión que se separa fácilmente. La desventaja de este enfoque incluye: el producto requiere agitación, se reduce en gran medida la transparencia de la emulsión, el volumen total de lípido suministrado al ojo es potencialmente grande y variable y la tolerabilidad puede ser menor que la de un colirio completamente acuoso.

Un medio alternativo de liberación de lípido implica el uso de un sistema de emulsión sensible a sales en un producto destinado para uso tópico que, en gran medida, está libre de sal. Este sistema usa un tensioactivo y un polímero que aumenta la viscosidad para mantener al lípido (por ejemplo, aceite de ricino) en una emulsión submicrométrica estable. Cuando se mezcla con lágrima humana, el contenido natural de sales (a menudo más elevado en el ojo seco) es suficiente para provocar rápidamente una disminución de la viscosidad del producto debido a la acción sobre la estructura del polímero. Esta pérdida de viscosidad permite que se produzca la liberación de lípido en un grado significativamente mayor y mucho más rápido.

La eficiencia del suministro de lípidos puede definirse como la cantidad de lípido liberado a partir de la emulsión, como una proporción del contenido total de lípido a lo largo del tiempo en condiciones de prueba convencionales.

La eficiencia del suministro de lípidos en presencia de sal se ve respaldado, por ejemplo, mediante el uso de métodos de laboratorio sencillos. Específicamente, cuando se diluye con agua, este sistema muestra una pérdida de viscosidad proporcional al volumen de agua añadido. Cuando se expone a sal (NaCl) mezclando 1:1 con incluso una solución salina débil (30 mOsm), se produce una pérdida de viscosidad de más del 60% frente al 50% cuando se mezcla con agua. Una mayor concentración salina (hasta aproximadamente 600 mOsm) provocó una pérdida de viscosidad significativamente mayor, lo que confirma la acción de la sal sobre la estructura del polímero.

La liberación de lípido se demostró usando una centrífuga controlada con un detector óptico integrado en tiempo real (Lumisizer). Durante 2 minutos de estrés a 4000 rpm, se confirmó la uniformidad de la emulsión mediante transmisión óptica equivalente desde la parte inferior hasta la parte superior del soporte para muestras de la centrífuga tanto para el producto de concentración completa como para el diluido con agua. Sin embargo, la dilución del producto con solución salina (volumen y concentración que replica el uso en el ojo) mostró un cambio claro y notable en la uniformidad del producto compatible con la liberación y migración de lípido hasta la parte superior del soporte para muestras, compatible con la “flotación” hasta la superficie de contacto con el aire. De manera sorprendente y beneficiosa, esto puede producirse sin coalescencia (sin aumento del tamaño promedio de gotita de lípido), lo que permite que el lípido se mezcle en la capa nativa más eficazmente. La partícula promedio (tamaño de gotita de lípido) no cambió cuando se añadió solución salina (Horiba).

Los resultados clínicos han confirmado que el nuevo sistema de emulsión de lípido funciona eficazmente para prolongar el TBUT (tiempo de ruptura lagrimal), al mismo tiempo que demuestra mejoras de tolerabilidad y comodidad frente a una emulsión más optimizada para el suministro de fármacos.

Los beneficios de usar un sistema de emulsión sensible a sales tal como se muestra en la tabla I que, en gran medida, está libre de sales incluyen, pero no se limitan a:

1) no es necesario agitar el producto; excelente en cuanto a estabilidad y uniformidad en frasco;

2) suministro eficiente de lípido al ojo debido a la disminución de la viscosidad inducida por sales y desestabilización de la estructura de la emulsión que permite una liberación de lípido más eficiente;

3) tolerabilidad mejorada al reducir el contenido total de lípido;

4) estabilización y complementación eficaz de la capa lipídica nativa; y

5) suministro posiblemente mayor de lípido beneficioso en pacientes con un mayor contenido de sales lagrimales, el denominado vehículo “ inteligente”.

La incorporación de osmoprotectores (L-carnitina y eritritol) y humectantes/lubricantes (glicerina y carboximetilcelulosa) aumenta la utilidad clínica de este producto a una gama más amplia de pacientes con ojo seco que otros sistemas de emulsión dirigidos a la deficiencia de lípido o la disfunción de las glándulas de Meibomio. Ejemplo 1 - Un estudio multicéntrico, con enmascaramiento del investigador, aleatorizado, de 4 ramas, de grupos paralelos para evaluar la seguridad, la eficacia y la aceptabilidad de una formulación de colirio de dosis unitaria en sujetos con enfermedad del ojo seco

El objetivo del estudio fue evaluar la seguridad, la eficacia y la aceptabilidad de la formulación de la tabla I, pero sin contener Purite®, denominada dosis unitaria de emulsión de nueva generación o (“NGE UD”, next generation emulsión unit-dose) en sujetos con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco.

Metodología

Este fue un estudio multicéntrico, con enmascaramiento del investigador, aleatorizado, controlado por componente activo, de 4 ramas, de grupos paralelos diseñado para comparar la seguridad, la eficacia y la aceptabilidad de NGE UD con una dosis unitaria de colirio lubricante libre conservantes sensible OPTIVE™ comercialmente disponible (“OPTIVE UD”), NGE UD con dosis múltiple de emulsión de nueva generación (“NGE MD”, next generation emulsión multidose) (misma formulación que la de la tabla 1 pero con Purite®) y NGE MD con dosis múltiple de colirio lubricante OPTIVE™ (“OPTIVE MD”).

La duración planificada del estudio fue de 30 días para cada sujeto y consistió en hasta 3 visitas programadas (días 1 [nivel inicial], 7 y 30 [salida]). El día 1, se asignaron los sujetos elegibles con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco según una razón de asignación de tratamiento 2:2:1:1 para usar NGE UD, OPTIVE UD, NGE MD u OPTIVE m D, respectivamente. La aleatorización del estudio se estratificó en función de la puntuación de Ocular Surface Disease Index© (OSDI) de nivel inicial (síntomas leves/moderados = puntuación de 18 a 32; síntomas graves = puntuación de >32 a 65). Se reclutaron aproximadamente 300 sujetos en de 13 a 14 sitios dentro de los Estados Unidos con el fin de tener 288 sujetos completados suponiendo una tasa de abandono de aproximadamente el 5%. Se indicó a los sujetos que instilaran de 1 a 2 gotas de su producto en estudio asignado en cada ojo, según fuera necesario, pero al menos 2 veces al día durante 30 días.

Número de sujetos (planificados y reclutados)

Se planificaron el reclutamiento de aproximadamente 300 sujetos en este estudio. Se reclutaron un total de 315 sujetos.

Diagnóstico y principales criterios de elegibilidad

Diagnóstico/Sujetos con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco

Criterios de inclusión clave:

Para el reclutamiento, fueron elegibles sujetos masculinos o femeninos, de al menos 18 años de edad, con una puntuación de OSDI de nivel inicial (día 1) de > 18 y < 65 (basándose en una escala de 0 a 100). Los sujetos debían haber estado usando gotas oftálmicas tópicas para el ojo seco al menos dos veces al día, durante al menos 3 meses antes del nivel inicial, en promedio. Si hubo un uso diario de emulsión oftálmica de ciclosporina, RESTASIS®, debía haberse usado durante > 6 meses. Fueron necesarias tres pruebas de tiempo de ruptura lagrimal (TBUT) consecutivas < 10 segundos en al menos 1 ojo en el nivel inicial. Usando la cuadrícula del Instituto Nacional del Ojo (NEI) modificada, todos los sujetos debían tener al menos una tinción de grado 1 en al menos 1 de las 5 zonas de la córnea o en al menos 1 de las 6 zonas de la conjuntiva que esté relacionada con el ojo seco en al menos 1 ojo en el nivel inicial.

Criterios de exclusión clave:

Los criterios de exclusión clave incluían una prueba de Schirmer (con anestesia) < 2 mm en cualquier ojo en el nivel inicial; una puntuación de tinción de la córnea o conjuntiva de 5 (cuadrícula del NEI modificada) en el nivel inicial en cualquiera de las 5 zonas de la córnea o 6 zonas de la conjuntiva de cualquier ojo; el uso de medicamentos sistémicos que podrían afectar al estado del ojo seco o a la visión, a menos que el medicamento se haya usado a la misma dosis durante al menos 3 meses antes del reclutamiento en el estudio y que no se espere que la dosificación cambie durante el transcurso del estudio; antecedentes de cirugía o traumatismo del segmento anterior que podrían haber afectado a la sensibilidad de la córnea (por ejemplo, cirugía de cataratas, queratomileusis in situ asistida por láser [LASIK], queratectomía fotorrefractiva o cualquier cirugía que implicara una incisión del limbo o de la córnea) en el plazo de 12 meses antes del nivel inicial; y uso actual de, y/o uso en el plazo de 2 semanas antes del nivel inicial, y/o uso probable durante el periodo de estudio de cualquier medicamento oftálmico tópico (por ejemplo, esteroides oftálmicos tópicos, gotas para el glaucoma, cualquier producto tópico de ciclosporina distinto de Restasis®. Se excluyeron del estudio los sujetos que interrumpieron el uso diario de Restasis® menos de 3 meses antes del nivel inicial.

Duración del tratamiento: la duración total de la exposición al producto en estudio (gotas) para cada sujeto fue de 30 días. El programa de visitas consistió en una visita de nivel inicial (día 1) y 2 visitas de seguimiento los días 7 (± 3 días) y 30/salida anticipada (± 7 días).

Mediciones de eficacia y seguridad

Eficacia:

Primaria - puntuación del cuestionario de OSDI

Secundaria - TBUT (con fluoresceína), tinción de la córnea (cuadrícula del NEI modificada, con fluoresceína), tinción de la conjuntiva (cuadrícula del NEI modificada, con verde de lisamina) y prueba de Schirmer (con anestesia)

Otra - cuestionario de aceptabilidad y cuestionario de uso del producto en estudio

Seguridad:

Las medidas de seguridad fueron los acontecimientos adversos, biomicroscopía y agudeza visual a distancia.

Métodos estadísticos:

La población por intención de tratar (ITT) consistía en todos los sujetos aleatorizados y se usó para los análisis de datos de eficacia basándose en el tratamiento aleatorizado. La población de seguridad consistía en todos los sujetos tratados y se usó para los análisis de todos los datos de seguridad basándose en el tratamiento real recibido. La población por protocolo (PP) consistía en sujetos aleatorizados que no tenían violaciones importantes del protocolo, tal como se determina antes del bloqueo de la base de datos.

La variable de eficacia primaria fue el cambio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI el día 30 en la población ITT. El análisis de la eficacia primaria se realizó sobre el cambio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI el día 30 mediante un modelo de análisis de la varianza (ANOVA) de dos vías con el tratamiento y la estratificación de OSDI de nivel inicial como los efectos principales.

La imputación de la última observación realizada (LOCF) se usó para imputar datos ausentes. La ausencia de inferioridad se sometió a prueba usando un intervalo de confianza (IC) bilateral. Se calcularon la diferencia de tratamiento y el IC del 95% en el cambio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI el día 30 entre NGE UD y OPTIVE UD (NGE UD menos OPTIVE UD) basándose en el modelo de ANOVA. Se estableció ausencia de inferioridad si el límite superior del IC del 95% era inferior al margen especificado previamente de 7,3.

Las medidas de eficacia secundaria incluyeron TBUT, tinción de la córnea, tinción de la conjuntiva y prueba de Schirmer. Los valores sin procesar de estas medidas se resumieron para la población ITT, con la imputación de datos ausentes usando LOCF en cada visita de seguimiento programada. Se calcularon la diferencia de tratamiento y el IC del 95% para comparaciones entre tratamientos. Las diferencias de tratamiento y los IC del 95% en cambio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI el día 30 entre NGE UD y NGE MD, NGE MD y OPTIVE MD también se analizaron como variables de eficacia secundaria.

Se midió la aceptabilidad usando el cuestionario de aceptabilidad y se midió el uso del producto usando el cuestionario de uso del producto en estudio. Se realizaron comparaciones entre grupos usando el modelo de ANOVA con el tratamiento y la estratificación de OSDI de nivel inicial como los efectos principales.

Las variables de seguridad incluían los acontecimientos adversos, biomicroscopía y agudeza visual a distancia. Puesto que se trataron ambos ojos, se incluyeron ambos ojos en los análisis de seguridad. Se usó la nomenclatura del Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) para codificar los acontecimientos adversos. Se tabularon el número y el porcentaje de sujetos con hallazgos de biomicroscopía clínicamente significativos en una o más visitas en cualquier ojo. Se analizó la distribución de frecuencia global usando la prueba chi-cuadrado de Pearson. Para un hallazgo de biomicroscopía clínicamente significativo (aumento de más de 1 grado de gravedad [empeoramiento] con respecto al nivel inicial) con una tasa de incidencia de > 5% en cualquier grupo de tratamiento, se resumieron el grado medio de gravedad y la distribución de frecuencia de las puntuaciones de gravedad en cada visita programada.

Se tabularon los datos del ojo con la peor gravedad en la visita programada. Para los datos de agudeza visual a distancia, se resumieron los números totales de letras leídas correctamente basándose en el ojo con peor cambio con respecto al nivel inicial en cada visita programada. Se analizó la distribución de frecuencia usando la prueba chicuadrado de Pearson.

Se reclutaron un total de 315 sujetos en el estudio y se incluyeron en la población ITT; 105 sujetos en el grupo de NGE UD, 103 sujetos en el grupo de OPTIVE UD, 51 sujetos en el grupo de NGE MD y 56 sujetos en el grupo de OPTIVE MD. En general, 310 (98,4%) sujetos en la población ITT completaron el estudio. De los sujetos incluidos en la población por protocolo, el 99,3% (303/305) completaron el estudio, mientras que el 98,4% (310/315) de los sujetos en la población de seguridad completaron el estudio. Se examinaron un total de 384 sujetos, de los cuales 69 sujetos no pasaron el examen.

En la población ITT, la edad media de todos los sujetos era de 54,8 años (desviación estándar de 14,33), con el 83,2% (262/315) de los sujetos en el grupo de edad > 40 años. Además, el 81,0% (255/315) de todos los sujetos eran mujeres y el 84,4% (266/315) eran caucásicos.

Eficacia:

• Se cumplió el criterio de valoración de eficacia primaria. El día 30, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de NGE UD y de OPTIVE UD en el cambio medio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI (intervalo de confianza del 95% [-5,42, 2,51]) en la población ITT. La formulación de NGE UD no fue inferior a la formulación de OPTIVE UD en la reducción de la gravedad de los síntomas de sequedad tal como se mide mediante el cambio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI.

• Similar a la población ITT, no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de NGE UD y de OPTIVE UD de la población PP en el cambio medio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI el día 30. El intervalo de confianza del 95% en la visita del día 30 fue (-5,72, 2,37); con un límite superior que es inferior al margen clínicamente relevante de 7,3.

• En los 4 grupos de tratamiento, hubo una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001) en el cambio medio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI en las visitas del día 7 y del día 30 tanto para la población ITT como para la PP.

• El grupo de NGE UD no fue inferior al grupo de NGE MD en el cambio medio con respecto al nivel inicial en la puntuación de OSDI el día 30.

• El grupo de NGE UD no fue inferior a los grupos de OPTIVE UD y de NGE MD en las medidas de eficacia secundaria de TBUT, tinción de la córnea, tinción de la conjuntiva y prueba de Schirmer.

• En general, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de NGE UD y de OPTIVE UD, los grupos de NGE UD y de NGE MD o los grupos de NGE MD y de OPTIVE MD en los valores medios para cada pregunta del cuestionario de aceptabilidad en las visitas del día 7 y del día 30 (excepto para la pregunta 5 en la comparación de NGE MD frente a o Pt IVE MD el día 7 y la comparación de NGE Ud frente a NGE MD el día 30) ni en el número medio de veces al día que se usó el producto en estudio durante la semana antes de las visitas del día 7 y del día 30. Seguridad:

• Se notificó al menos 1 acontecimiento adverso que surge durante el tratamiento (AAST) de cualquier causalidad en el 11,4%, el 15,5%, el 13,7% y el 10,7% de los sujetos en los grupos de NGE UD, de OPTIVE UD, de NGE MD y de OPTIVE MD, respectivamente.

• No se notificaron muertes en el estudio. Se notificaron dos acontecimientos adversos graves (cálculos en las vías biliares [grupo de NGE UD] y fractura del tobillo [grupo de OPTIVE MD]), ninguno de los cuales estaba relacionado con el tratamiento según la opinión del investigador.

En general, 3 sujetos interrumpieron el estudio debido a acontecimientos adversos, 1 sujeto en cada uno de los grupos de NGE UD, de NGE MD y de OPTIVE MD.

• Se notificaron AAST relacionados con el tratamiento en el 4,8%, el 8,7%, el 7,8% y el 5,4% de los sujetos en los grupos de NGE UD, de OPTIVE UD, de NGE MD y de OPTIVE MD, respectivamente. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más comunes (términos preferidos) entre grupos de tratamiento fueron dolor en el sitio de instilación y visión borrosa; NGE UD (3,8%, 2,9%), OPTIVE UD (3,9%, 2,9%), NGE MD (3,9%, 0,0%) y OPTIVE MD (3,6%, 1,8%).

• En la mayoría de los sujetos, no se observó ningún cambio en la agudeza visual a distancia el día 30 para los 4 grupos de tratamiento.

Conclusiones

Eficacia: los resultados de este estudio demuestran que la formulación de NGE UD no es inferior a la formulación de OPTIVE UD en la reducción de la gravedad de los síntomas de sequedad en sujetos con ojo seco de leve a grave.

Seguridad: parecía que NGE UD se toleraba bien durante el estudio. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento notificados más comunes fueron dolor en el sitio de instilación y visión borrosa. Durante todo el estudio, no hubo acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. El perfil de seguridad fue compatible con OPTIVE UD, OPTIVE MD y NGE MD. Esto respalda la seguridad de la formulación de NGE UD en uso clínico y confirma la seguridad de la formulación de NGE MD.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   Emulsión de lágrima artificial, en la que dicha emulsión es una emulsión submicrométrica, en la que dicha emulsión tiene la siguiente formulación:

   0,5% p/p de polisorbato 80,

   0,5% p/p de carboximetilcelulosa de sodio,

   1,0% p/p de glicerina,

   0,6% p/p de ácido bórico,

   0,1% p/p de Pemulen, en la que Pemulen es un copolímero de carbómero de tipo A,

   0,25% p/p de aceite de ricino,

   0,25% p/p de eritritol,

   0,25% p/p de levocarnitina,

   hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,3,

   agua;

   y opcionalmente el 0,01% p/p de Purite®, en la que Purite® es un complejo de oxicloro estabilizado.

   Emulsión según la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de ojo seco.

   Emulsión según la reivindicación 1 o emulsión para su uso según la reivindicación 2, en la que la composición está libre de conservantes.