KR20140107383A - 염-민감성 유액 시스템을 사용한 사람 눈물막으로의 효율적인 지질 전달 방법 - Google Patents

Abstract

피마자 오일을 포함하고 TBUT를 연장하는 올리브 오일은 포함하지 않으며 탁월한 안락함을 제공하는, 안구 건조증 및 다른 안과 상태들을 치료하기 위한, 염을 포함하지 않는 유액이 기재되어 있다.

Description

염-민감성 유액 시스템을 사용한 사람 눈물막으로의 효율적인 지질 전달 방법{EFFICIENT LIPID DELIVERY TO HUMAN TEAR FILM USING A SALT-SENSITIVE EMULSION SYSTEM}

관련 출원들의 교차-참조들

본 출원은, 2011년 12월 7일자로 출원된 미국 가 특허원 일련번호 제61/568,089호, 및 2012년 4월 17일자로 출원된 제61/625,401호의 우선권을 청구하며, 이의 기재내용들은, 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.

본 발명은 사람 또는 다른 포유동물에서 안구 건조증 및 다른 안구 상태들을 치료하기에 적합한 인공 눈물에 관한 것이다.

각결막염 또는 안구건조증의 대표적인 증상들은 건조감, 작열감(burning), 및 낮 동안에 악화될 수 있는 모래가-들어간 눈의 느낌(sandy-gritty eye sensation)을 포함한다. 증상들은 또한 가려움, 따끔거림, 뻑뻑함 또는 피곤한 눈들로 기술될 수 있다. 다른 증상들은 통증, 충혈, 잡아당기는 느낌(pulling sensation), 및 눈 뒤의 압력을 포함한다. 안구건조증으로부터 생성되는 눈 표면에 대한 손상은 불편함 및 밝은 광에 대한 민감성을 증가시키며 양쪽 눈 모두가 일반적으로 영향을 받는다.

깜박임은 눈을 눈물로 덮기 때문에, 증상들은 눈들의 장기간의 사용으로 인하여 깜박임 비율이 감소되는 활동들로 인해 악화된다. 이러한 활동들은 장기간의 독서, 컴퓨터 사용, 운전 또는 텔레비전 시청을 포함한다. 증상들은 바람이 불거나, 먼지가 많거나 흡연 구역들, 건조 환경들, 비행기들과 같은 높은 고도들, 습도가 낮은 날들, 및 공기 청정기, 팬, 히터가 사용되고 있는 구역들에서 증가한다. 증상들은 춥거나, 비가 오거나, 안개가 긴 날씨 동안, 및 습윤 지역들에서 덜 심각하다. 안구 건조증을 가진 대부분의 사람들은 장기간의 효과가 없는 약한 자극을 경험한다. 그러나, 당해 상태가 치료되지 않고 방치되거나 심각하게 되는 경우, 이는 눈 손상을 유발할 수 있는 합병증들을 생성하며, 시력 손상 또는 가능하게는 시력 손실을 일으킨다.

장기간 동안 안구 건조증을 갖게 되면 눈들 표면에 작은 찰과상들을 일으킬 수 있다. 진전된 경우들에서, 상피는 병리학적 변화들, 즉, 편평상피 화생 및 때때로 이들 세포들에 대해 작용하는 T 세포들의 활성화에 기인한 술잔세포들(goblet cells)의 손실을 겪는다. 몇몇의 심각한 경우들은 각막 표면의 비후화, 각막 미란, 점상각막병증, 상피 결함들, 각막 궤양, 각막 혈관신생, 각막 반흔, 각막 얇아짐(corneal thinning), 및 심지어 각막 천공을 일으킨다. 안정하지 않은 눈물막을 생성하는 눈물들의 3개 층들 중 어느 하나의 비정상도 건성 각막염의 증상들을 일으킬 수 있다.

건성각막결막염은 일반적으로 부적절한 눈물 생산에 기인한다. 수성 눈물 층은 영향을 받아 수성의 눈물 결핍증 또는 누관 분비감퇴를 생성한다. 누선은 완전한 층으로 덮힌 전체 결막 및 각막을 유지하기에 충분한 눈물을 생성하지 않는다. 이는 일반적으로 또한 건강한 사람에게서 발생한다. 연령의 증가는 감소된 눈물흘림과 관련되어 있다. 이는 폐경 후 여성들에서 발견된 가장 흔한 유형이다. 원인들은 특발성의, 선천성 무누증(congenital alacrima), 안구 건조증(xerophthalmia), 누선 절제(lacrimal gland ablation), 및 탈감각 신경을 포함한다. 드믄 경우들에서, 이는 류마티스 관절염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 및 전신 홍반 루푸스를 포함하는, 아교질 혈관 병들의 증상일 수 있다. 소그렌 증후군(Sj’s syndrome) 및 소그렌 증후군과 관련된 자가면역 질환들은 또한 수성 눈물 결핍증과 관련된 상태들이다. 이소트레티노인, 진정제들, 이뇨제들, 트리사이클릭 항우울제들, 강압제들, 경구 피임약들, 항히스타민제들, 코막힘 완화제들, 베타-차단제들(beta-blockers), 페노티아진들, 아트로핀, 및 모르핀과 같은 통증 완화 아편유사물질들은 이러한 상태들을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 사르코이드증(sarcoidosis) 또는 종양들에 의한 누선들의 침윤, 누선들의 방사선후 섬유증은 또한 당해 상태를 유발할 수 있다.

건조각막결막염은 또한 눈물의 신속한 증발 또는 조기 성숙 파괴(premature destruction)를 초래하는 비정상적인 눈물 조성에 의해 유발될 수 있다. 신속한 증발에 의해 유발된 경우, 이는 증발성 안구건조증으로 명명된다. 이러한 상태에서, 누선은 충분한 양의 눈물을 생산하지만, 눈물의 증발 속도가 지나치게 빠르다. 너무나 “염도가 강한(salty)” 또는 삼투압이 높은 눈물을 생성하는 눈물로부터의 수분 손실이 존재한다. 그 결과, 전체적인 결막 및 각막은 특정의 활동들 또는 특정의 환경들 동안 눈물의 완전한 층으로 덮여 유지될 수 없다.

노화는 안구 건조증의 가장 일반적인 원인들 중 하나이다. 이는, 눈물 생산이 노화됨에 따라 감소한다는 사실에 기인한다. 이는 열적 또는 화학적 화상들, 또는 아데노바이러스들에 의해 유발될 수 있다. 당뇨병들은, 또한 안구 건조증의 위험이 증가되어 있다.

안구 손상 또는, 볼록 눈들(bulging eyes) 또는 처진 눈꺼풀과 같은 눈들 또는 눈꺼풀들과의 다른 문제는 건성각막결막염을 유발할 수 있다. 눈꺼풀의 질환들은 눈물의 확산을 필요로 하는 복잡한 깜박임 행위를 손상시킬 수 있다.

콘택트렌즈를 착용하는 모든 사람들 중 약 1/2이 안구건조증을 가지고 있다. 이는, 각막을 덮고 있는 눈물막 위에 유동하며, 눈안의 눈물을 흡수하는 소프트 콘택트렌즈들 때문이다. 안구 건조증은, 또한 시력교정 수술들 후 발생하거나 악화되는데, 여기서 각막 신경들은 눈물 분비를 자극하므로, 각막 플랩(corneal flap)의 생성 동안 절단된다. 이러한 수술들에 의해 유발된 안구 건조증들은 일반적으로 수개월 후에 사라진다.

안건염 및 장미증(rosacea)에 의해 유발된 지질 눈물 층의 비정상들 및 비타민 A 결핍증, 트라코마(trachoma), 디프테리아성 각막결막염 점액피부질환들(diphtheric keratoconjunctivitis mucocutaneous disorder) 및 특정의 국소 투약들(medications)에 의해 유발된 무친(mucin) 눈물 층의 비정상들은 안구건조증 또는 건성각막결막염을 유발할 수 있다.

안구 건조증들은 일반적으로 단독 증상들로 진단될 수 있다. 시험들은 눈물의 양 및 질 둘다를 측정할 수 있다. 세극등 검사(a slit lamp examination)를 수행하여 안구건조증들을 진단하고 눈에 대한 어떠한 손상도 문서화할 수 있다. 쉬르머 검사(Schirmer's test)도 눈을 세척하는 수분의 양을 측정할 수 있다. 당해 시험은 상태의 중증도를 측정하는데 유용하다.

다양한 치료 시도들로서 악화 요인들의 회피, 눈물 자극 및 보충, 증가된 눈물 보유, 및 눈꺼풀 세정 및 눈 염증의 치료와 같은 치료를 취할 수 있다. 미약한 및 중간의 경우들에서, 보충적인 윤활화가 치료의 가장 중요한 부분이다. 수시간마다 인공 눈물을 적용하면 일시적인 완화를 제공할 수 있다.

윤활용 눈물 연고들을 낮 동안에 사용할 수 있지만, 이들은 일반적으로 적용 후 불량한 시력으로 인하여 밤에 사용된다. 이들은 백색 바셀린, 광유, 및 유사한 윤활제들을 포함한다. 이들은 윤활제 및 연화제로서 제공된다. 증상의 중증도에 따라서, 연고들을 매시간 내지 자기 직전에 적용할 수 있다. 연고들은 콘택트렌즈들과 함께 사용될 수 없다. 눈물막 고강직성(tears film hypertonicity)에 반응하여 발생하는 염증은 약한 국소 스테로이드들 또는 사이클로스포린과 같은 국소 면역억제제들에 의해 억제될 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 다음 제형의 인공 눈물 유액으로 구성된다:

[1] 폴리소르베이트 80 등급: NF Ph Eur	0.5	% w/w	활성
[2] 카복시메틸셀룰로즈 나트륨(저 점도 7LFPH) 등급: Ph Eur USP	0.5	% w/w	활성
[3] 글리세린 등급: Ph Eur USP	1.0	% w/w	활성
[4] PURITE 등급:	0.01	% w/w	방부제
붕산 등급: NF Ph Eur	0.6	% w/w	완충제
[5] 페물린 TR-2 등급: NF	0.1	% w/w	안정화제
[6] 피마자 오일 등급: Eur Ph USP	0.25	% w/w	부형제
에리트리톨 등급: NF Ph Eur	0.25	% w/w	부형제
레보카르니틴 등급: Ph Eur USP	0.25	% w/w	부형제
[7] 수산화나트륨 등급: NF Ph Eur	7.3	pH	pH 조절제
[8] 주사용수/정제수 등급: USP	100	% w/w	충분량으로 조절

[1] Pm#12783. 크로다(CRODA)로부터의 초 정제된 폴리소르베이트 80. 주요 유화제 및 통증 완화제

[2] 통증 완화제

[3] 통증 완화제 및 강직 조절제

[4] 안정화된 옥시클로로 복합체(Purite). 검정 값(assay value)에 의해 가함.

[5] 페물렌 TR-2NF(카르보머 공중합체 A형, Ph Eur에 대해 시험됨). 2차 유화제.

[6] 친지성 비히클

[7] pH를 7.3으로 맞춤.

[8] 친수성 비히클

표 I 제형은 상기 기술한 수치로부터 변하는 농도내일 수 있는 상술한 바와 같은 활성 성분들 및/또는 부형제들의 농도들을 포함한다. 이러한 변화는, 당해 양들이 FDA 또는 EMEA와 같은 규제 기관에 의해 생물학적 등가성으로 밝혀질 수 있는 한, 당해 양은 상술한 수치의 양의 “약”이 되도록 하는 것일 수 있다.

제형은 단위 투여량 버전과 같이, 보존되거나 보존되지 않을 수 있다(Purite®를 포함하지 않음). 당해 버전은, 이것이 Purite®을 포함하지 않을 수 있다는 것을 제외하고는 표 I에서와 동일할 수 있다.

본 발명의 일부 구현예들은 다음 항목들에 포함되어 있다:

1) 피마자 오일을 포함하고 특히 올리브 오일은 포함하지 않으며 폴리소르베이트, 카복시메틸셀룰로즈 및 글리세린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 활성제를 포함하는, 염을 포함하지 않는 유액인, 인공 눈물로서 유용한 조성물.

2) 상기 혼합물이 약 0.1% 내지 0.5% w/w 의 피마자 오일을 포함하는 항목 1의 조성물.

3) 피마자 오일이 유액 속의 유일한 오일인 항목 1 또는 2의 조성물.

4) 상기 피마자 오일이 수성 상으로 유화되는 항목 1 내지 3의 조성물

5) 상기 피마자 오일이 약 0.25% w/w로 존재하는 항목 4의 조성물.

6) 1급 및 2급 유화제를 추가로 포함하는 항목 4 내지 5의 조성물.

7) 상기 조성물이 방부제를 포함하는 항목 1 내지 6의 조성물.

8) 상기 방부제가 PURITE 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항목 7의 조성물.

11. 상기 방부제가 약 0.01% w/v의 농도로 존재하는 PURITE인 항목 8의 조성물.

12. 상기 유액이 염을 포함하지 않고 피마자 오일, 폴리소르베이트 80, 카복시메틸셀룰로즈 및 글리세린을 포함하는, 안구 건조증 치료 시 사용하기 위한 유액.

13. 유화제 페물린을 또한 포함하는 항목 12의 조성물.

14. 에리트리톨 및 레보카르니틴을 추가로 포함하는 항목 12 또는 13의 유액

15. 표 1에 나타낸 바와 같은 안구 건조증 치료용 유액.

16. 항목 1 내지 15의 조성물들 또는 유액들 중 어느 하나의 투여를 포함하여, 안구 건조증을 치료하는 방법.

17. 약 0.5% w/w의 폴리소르베이트 80, 및 약 0.5% w/w의 카복시메틸셀룰로즈, 약 1.0% w/w의 글리세린, 약 0.6% w/w의 붕산, 약 0.1% w/w의 페물린, 약 0.25% w/w의 피마자 오일, 약 0.25% w/w의 에리트리톨, 약 0.25% w/w의 레보카르니틴, pH를 약 7.3으로 조절하기 위한 수산화나트륨 및 물을 포함하는, 안구 건조증 또는 건성 각막결막염의 치료용 조성물.

18. 청구항 17에 있어서, 0.01%의 Purite®을 추가로 포함하는 조성물.

19. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물이 안구 건조증으로 고생하고 있는 눈에 국소 적용되는 조성물.

20. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물이 눈에 국소 적용되어 안구 건조증의 증상들을 완화시키는 조성물.

21. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물이 눈에 국소 적용되어 안구 건조증 증후군을 예방하는 조성물.

본원에 사용된 것으로서, 용어 “유효량” 또는 “유효 투여량”은, 방법 또는 상태에 있어서 바람직한 결과를 달성하는데 충분한 양을 의미하며, 이는 성분 및 바람직한 결과에 상응하게 의존할 것이다. 그럼에도 불구하고, 일단 바람직한 효과가 알려지면, 유효량을 결정하는 것은 당해 분야의 숙련가의 기술 내에 있다.

본원에 사용된 것으로서, “제형”, “조성물”, 및 “제제”는 약제학적 용도(즉, 허용되는 약력학적 및 독성학적 특성들을 지닐 뿐만 아니라 치료학적 효과를 생성함)에 적합한 물질의 조성물을 언급하는 등가의 용어들이다.

본원에 사용된 것으로서 용어 “예방하다”는 환자에서 피부학적 증상들(예를 들면, 두드러기 자국들)의 발생에 있어서의 감소를 말한다. 예방은 완전하거나(즉, 검출가능한 증상들이 없거나) 부분적일 수 있어서, 치료 부재 시 발생할 수 있는 것보다 더 적은 증상들이 관찰되도록 하는 것이다.

본원에 사용된 것으로서 “예방하다” 및 “치료하다”는 절대 용어들인 것을 의도하지 않는다. 치료는 발병의 어떠한 지연, 예를 들면, 증상들의 빈도 또는 중증도에 있어서의 감소, 증상들의 완화, 환자 안락함의 개선, 안구 건조증의 증상들의 감소 등을 말할 수 있다. 치료 효과는 소정의 치료를 제공받지 않은 개인들 또는 개인들의 풀(pool), 또는 치료 전 또는 중지 후의 동일한 환자와 비교할 수 있다.

본원에 사용된 것으로서 용어 “치료학적 유효량”은, 질환의 하나 이상의 국면들을 완화시키는데 충분한 조성물 속의 제제 또는 조성물의 양을 말한다.

치료학적 효능은 또한 “-배” 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료학적 유효량은 대조군보다 적어도 1.2-배, 1.5-배, 2-배, 5-배, 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다.

본원에 사용된 것으로서 “치료”는 질병의 어떠한 치유, 완화, 또는 예방도 포함한다. 치료는 발생으로부터 질병을 예방하거나; 질병의 확산을 억제하거나; 질병의 증상을 완화시켜 질병의 잠재하는 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하거나, 질병의 기간을 단축시키거나, 또는 이들의 조합을 수행할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서(및 당해 분야에 잘-이해되는 것으로서) “치료하는” 또는 “치료”는 또한 임상 결과들을 포함하는, 환자의 상태에 있어서 유리하거나 바람직한 결과들을 수득하기 위한 어떠한 시도도 포함한다. 유리하거나 바람직한 임상 결과들은 하나 이상의 증상들 또는 상태들의 경감 또는 완화, 질병의 정도의 축소, 질병의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병의 전염 또는 확산의 예방, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 완화 또는 일시적 완화, 질병의 재발의 축소, 및 부분적이거나 전체적이던 간에 및 검출가능하거나 검출가능하지 않던 간에, 완화를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 것으로서 “치료하는” 및 “치료”는 예방학적 치료를 포함할 수 있다. 치료 방법들은 피검자에게 치료학적 유효량의 활성제를 투여함을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나 일련의 투여들을 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 상태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용된 조성물들의 활성, 또는 이의 조합과 같은 각종 인자들에 의존한다. 치료 또는 예방에 사용된 제제의 유효 용량은 특수 치료 또는 예방 요법의 과정에 걸쳐 증가되거나 감소될 수 있음이 또한 인식될 것이다. 용량에 있어서의 변화들은 당해 분야에 공지된 표준 진단 검정들에 의하여 수득하고 명백해질 수 있다. 일부 예들에서, 만성 투여가 요구될 수 있다. 예를 들면, 조성물들은 피검자에게 환자를 치료하기에 충분한 양으로 그리고 기간 동안 투여된다.

사람의 눈물막에 지질들을 전달하여 마이봄샘들(meibomian glands)의 기능장애 및 다른 원인들로 인하여 흔히 결함이 있는 원래의 지질 층을 보충하고 향상시키는 것은 안구 건조증의 신호들 및 증상들을 치료하는데 있어서 인식된 전략이다. 이는 낮은 습도에서 또는 다른 내부/외부 인자들이 눈물막 증발을 증가시키는 경우 이론적으로 특히 유리하다. 눈물막으로부터 물이 과도하게 손실되면 염 함량의 증가를 유발하며 안구 표면의 세포들에게 고삼투압 응력을 유발한다.

원래의 지질 층은 매우 얇으며 지질의 총 용적은 전체 눈물 막 용적의 작은 분획이다. 지질-포함 점적액의 국소 적용으로 지질 층의 구조 및 기능을 향상시키는 것은 전달될 오일의 소 용적만을 필요로 하며; 과도한 지질은 단연코 눈물 중의 최대의 성분으로 인해 전체 수성 용적을 대체하고 파괴할 것이다. 지질은 국소 눈 점적액의 짧은 접촉 시간 동안에 신속하게 전달되어야 하는 것이 또한 필수적이다. 최종적으로, 전달된 지질은 공기 계면에서 원래의 지질 층의 일부로 확립되어질 필요가 있다.

유액으로부터 지질 방출의 문제(challenge)는 실질적인 양들의 지질(1 내지 5%)을 사용하고/하거나 용이하게 분리되는 유액 시스템을 구축함으로써 시도되어 왔다. 이러한 시도의 단점은: 생성물을 진탕시키는 것이 요구되고, 유액의 투명성은 크게 감소되며, 눈으로 전달된 지질의 전체 용적이 잠재적으로 크고 가변성이며 내성이 완전한 수성 눈 점적액보다 더 낮을 수 있음을 포함한다.

지질 방출의 대안적인 수단은 염을 많이 포함하지 않는 국소용으로 의도된 생성물 속에서 염-민감성 유액 시스템을 사용하는 것을 포함한다. 당해 시스템은 표면활성제 및 점도 증진용 중합체를 사용하여 안정한 서브-마이크론(sub-micron) 유액 속에 지질(예를 들면, 피마자 오일)을 유지시킨다. 사람 눈물과 혼합되는 경우, 천연 염 성분(흔히 안구 건조증에서 추가로 상승됨)은 중합체 구조에 있어서의 작용으로 인하여 생성물 점도에 있어서의 강하를 신속하게 유발하기에 충분하다. 점도의 이러한 손실은 지질 방출을 상당히 더 큰 정도로 그리고 훨씬 더 신속하게 발생하도록 한다.

지질 전달의 효율은 표준 시험 조건들 하에서 시간에 따라, 전체 지질 함량의 비로서, 유액으로부터 방출된 지질의 양으로 정의될 수 있다.

염의 존재하의 지질 전달의 효율은 예를 들면, 단순한 실험실 방법들을 사용하여 지지된다. 구체적으로, 물로 희석시키는 경우, 당해 시스템은 첨가된 물 용적에 비례하는 점도의 손실을 나타낸다. 심지어 약한 염수 용액(30mOsm)과 1:1 혼합시킴으로써 염(NaCl)에 노출시키는 경우, 물과 혼합시 50%에 대해 60 % 이상의 점도의 손실이 발생한다. 보다 높은 염 농도(약 600 mOsm 이하)는 점도의 상당히 더 큰 손실을 유발하였으며, 이는 중합체 구조에 있어서 염의 작용을 확인해주는 것이다.

지질의 방출은 실시간 통합된 광학 검출기(Lumisizer)를 사용한 조절된 원심분리를 사용하여 입증하였다. 2분의 4000 RPM 응력 동안에, 유액의 균일성은 완전한 강도 및 물로 희석된 생성물 둘 다에 대한 원심분리 시료 홀더(holder)의 하단으로부터 상단까지 동등한 광학적 전달에 의해 확인되었다. 그러나, 생성물을 염수(눈 용도로 반복되는 용적 및 농도)로 희석하는 것은 공기 계면에 대한 “부유”와 일치하는, 시료 홀더의 상부로의 지질 방출 및 이동과 일치하는 생성물 균일성에 있어서 명백하고 현저한 변화를 나타내었다. 놀랍고도 유리하게, 이는 유착없이(평균 지질 작은 방울 크기에 있어서의 증가없이) 발생하여 지질이 원래의 층과 보다 효과적으로 혼합되도록 한다. 평균 입자(지질 작은 방울 크기)는, 염수를 첨가한 경우 변화하지 않았다(Horiba).

임상 결과들은, 새로운 지질 유액 시스템이 TBUT[눈물 분해 시간(tear break-up time)]을 연장시키는데 효과적으로 작용하면서도 약물 전달을 위해 보다 최적화된 유액에 대한 내성 및 안락함 개선들을 여전히 입증함을 확인하였다.

염들을 거의 포함하지 않는, 표 I에 나타낸 바와 같은 염-민감성 유액 시스템을 사용하는 경우 이점들은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:

1) 생성물을 진탕시킬 필요가 없음 - 병 안정성 및 균일성에 있어서 탁월함;

2) 점도에서 염-유도된 감소 및 보다 효율적인 지질 방출을 가능하도록 하는 유액 구조의 탈안정화에 기인한 눈에서의 지질의 효율적인 전달;

3) 전체 지질 함량을 저하시킴에 의한 내성의 개선;

4) 원래의 지질 층의 효과적인 안정화 및 보충; 및

5) 눈물 염 함량이 보다 높은 환자들에서 유리한 지질의 가능한 더 높은 전달, 소위 “스마트(smart)” 비히클.

삼투억제제들(l-카르니틴 및 에리트리톨) 및 습윤제들/윤활제들(글리세린 및 카복시메틸셀룰로즈)의 혼입은 지질 결핍성 또는 마이봄샘 기능장애(meibomian gland dysfunction)를 표적화하는 다른 유액 시스템들보다도 더 광범위한 범위의 안구 건조증 환자들에 대하여 당해 생성물의 임상적 유용성을 증가시킨다.

실시예 1 - 안구 건조증을 지닌 피검자들에서 단위-투여량 눈 점적 제형의 안전성, 효능, 및 허용가능성을 평가하기 위한, 다중심, 연구자 불명의, 무작위처리된, 4-아암(Arm), 평행-그룹 연구(Parallel-group Study)

당해 연구의 목적은 안구 건조증의 신호들 및 증상들을 지닌 피검자들에서 표 I의 제형이지만, Purite®을 포함하지 않은, 차세대 유액 단위-투여량 또는 (“NGE UD”) 로 언급되는 제형의 안전성, 효능, 및 허용가능성을 평가하기 위한 것이었다.

방법론

이는 시판되는 OPTIVE™ 민감성의 방부제가 없는 윤활제 눈 점적제들 단위-투여량(Sensitive Preservative-free Lubricant Eye Drops Unit-dose, “OPTIVE UD”)에 대한 NGE UD, 차세대 유액 다중투여량(Next Generation Emulsion Multidose, “NGE MD”)(표 I에서와 동일한 제형이지만 Purite®이 들어있음)에 대한 NGE UD, 및 OPTIVE™ 윤활제 눈 점적액들 다중투여량(Lubricant Eye Drops Multidose, “OPTIVE MD”)에 대한 NGE MD의 안전성, 효능, 및 허용능을 비교하기 위해 설계된 다중심, 연구자 불명의, 무작위처리된, 활성-조절된, 4-아암, 평행-그룹 연구이었다.

계획된 연구 기간은 각각의 피검자에 대해 30일이었으며 3회 이하의 계획된 방문들(1일째[기본선], 7일째, 및 30일째[종료])로 이루어졌다. 1일째에, 안구 건조증의 신호들 및 증상들을 지닌 적격한 피검자들을, NGE UD, OPTIVE UD, NGE MD, 또는 OPTIVE MD를 각각 사용하기 위한 2:2:1:1의 치료 배분 비로 할당하였다. 당해 연구 무작위화를 기본선 시각 표면 질병 지수(baseline Ocular Surface Disease Index

) (OSDI) 점수(약한/중간 증상들 = 18 내지 32의 점수; 중증 증상들 = > 32 내지 65의 점수)에 의해 계층화하였다. 대략 300명의 피검자들을 미국내 13 내지 14개 지역들에서 등록시켜서 중퇴율을 대략 5%로 추정하여 288명의 완료된 피검자들을 갖도록 하였다. 피검자들에게 30일 동안 필요할 경우, 그러나 매일 적어도 2회, 각각의 눈에 이들의 할당된 연구생성물 1 내지 2 방울을 주입하도록 지시하였다.

피검자들의 수(계획되고 등록됨)

대략 300명의 피검자들이 당해 연구에 등록하는 것으로 계획되었다. 총 315명의 피검자들이 등록하였다.

적격성에 대한 진단 및 주요 기준들

안구 건조증 질병의 신호들 및 증상들의 진단/피검자들

주요 포함 기준들:

적어도 18세이고, 기본선(1일째) OSDI 점수가 ≥ 18 및 ≤ 65(0 내지 100의 규모를 기준으로 함)인 남성 또는 여성 피검자들이 등록에 적격이었다. 피검자들은 평균적으로, 기본선 전에 적어도 3개월 동안, 1일에 적어도 2회 안구 건조증에 대해 국소 안과용 점적제들을 사용하여야만 한다. RESTASIS® 사이클로스포린 안과용 유액을 매일 사용한 경우, 이는 ≥ 6 개월 동안 사용해 왔어야만 한다. 기본선에서 적어도 하나의 눈에 ≤ 10초 동안 3회의 연속적인 눈물 분해 시간(TBUT) 시험들이 요구되었다. 변형된 국립 안 연구소(modified National Eye Institute: NEI) 격자를 사용하여, 모든 피검자들에게 기본선에서 적어도 하나의 눈에서 안구 건조증과 관련된 각막의 5개 구역들 중 적어도 1 구역에 또는 결막의 6개 구역들 중 적어도 하나에 적어도 하나의 등급 1 염색을 갖도록 하였다.

주요 배제 기준들:

주요 배제기준들은 기본선에서 한쪽 눈에서 ≤ 2 mm의 쉬르머 시험(Schirmer test)(마취하에); 한쪽 눈의 5개의 각막 또는 6개의 결막 구역들 중 어느 것에 있어서 기본선에서 5(변형된 NEI 격자)의 각막 또는 결막 염색 점수; 투약을 연구 등록 전 적어도 3개월 동안 동일한 투여량으로 사용하여 왔고 당해 용량이 연구 과정 동안 변할 것으로 예측되지 않는 한, 안구 건조증 상태 또는 시각에 영향을 미칠 수 있는 전신계 투약들의 사용; 기본선 전 12개월 내에 각막 민감성(예를 들면, 백내장 수술, 라식 수술(laser-assisted in situ keratomileusis [LASIK]), 굴절조정 레이저각막절제술, 또는 윤부(limbal) 또는 각막 절개를 포함하는 어떠한 수술)에 영향을 미칠 수 있는 전구역 수술 또는 외상의 병력; 및 어떠한 국소 안과용 투약들(예를 들면, 국소 안과용 스테로이드들, 녹내장 점적액들, Restasis® 이외의 어떠한 국소 사이클로스포린 제품)의 현재 사용 및/또는 기본선 전 2주 내 사용, 및/또는 이의 연구 기간 동안의 사용 가능성을 포함하였다. 기본선 전 3개월 미만에 Restasis ®을 매일 사용하는 것을 중지한 피검자들도 당해 연구에서 배제하였다.

치료 기간 : 각각의 피검자에 대해 연구 제품(점적액들)에 노출된 총 기간은 30일이었다. 방문 계획은 기본선 방문(1일째) 및 7일째(± 3일)에 두번째의 후속 방문들 및 30일째/조기완료 (± 7일)로 이루어졌다.

효능 및 안전성 척도들

효능: 1차- OSDI 설문지 점수

2차 TBUT(플루오레세인 사용), 각막 염색(변형된 NEI 격자, 플루오레세인 사용), 결막 염색(변형된 NEI 격자, 리싸민 그린(lissamine green) 사용), 및 쉬르머 시험(마취하에)

기타 - 허용성 설문지 및 연구 제품 사용 설문지

안전성:

안전성 척도들은 부작용들, 생체현미경검사, 및 원거리 나안시력 검사.

통계적 방법들:

치료 목적 기초(intent-to-treat: ITT) 집단은 모든 무작위처리된 피검자들로 이루어졌으며 무작위처리된 치료를 기준으로 한 효능 데이터의 분석들을 위해 사용하였다. 안전성 집단은 모든 치료된 피검자들로 이루어졌으며 제공받은 실제 치료를 기준으로 한 모든 안전성 데이터의 분석들을 위해 사용하였다. 프로토콜에 따른(per-protocol: PP) 집단은 데이터베이스 잠금(database lock) 전에 측정한 것으로서 주요 프로토콜을 위반하지 않은 무작위처리된 피검자들로 이루어졌다.

1차 효능 변수는 ITT 집단에서 30일째에 OSDI 점수에 있어서의 기본선으로부터의 변화하였다. 1차 효능 분석을 주요 효과들로서 치료 및 기본선 OSDI 계층화된 이원배치 분산분석(2-way analysis of variance: ANOVA) 모델을 통해 30일째에 OSDI 점수에 있어서의 기본선으로부터의 변화에 대해 수행되었다.

차기 이월된 마지막 관찰(Last observation carried forward: LOCF)을 사용하여 소실된 데이터를 귀속시켰다. 비열등성(noninferiority)을 2-측면 신뢰 구간(confidence interval: CI)을 사용하여 시험하였다. NGE UD와 OPTIVE UD 사이에서 30일째에 OSDI 점수에 있어서 기본선으로부터의 변화(NGE UD에서 OPTIVE UD를 뺀 값)에 있어서 치료 차이 및 95% CI를 ANOVA 모델을 기준으로 계산하였다. 95% CI의 상한치가 7.3의 미리 명시된 차이 미만인 경우 비-열등성을 설정하였다.

2차 효능 척도들은 TBUT, 각막 염색, 결막 염색, 및 쉬르머 시험을 포함하였다. 이들 척도들의 원래의 값들을 ITT 집단에 대해, 각각의 계획된 후속 방문 시 LOCF를 사용한 소실된 데이터 귀속과 함께 요약하였다. 치료-사이의 비교들에 대한 치료 차이 및 95% CI를 계산하였다. 30일째에 NGE UD와 NGE MD, NGE MD와 OPTIVE MD 사이의 OSDI 점수에서 기본선으로부터의 차이에 있어서 치료 차이들 및 95% CI들을 또한 2차 효능 변수들로서 분석하였다.

허용가능성을 허용가능성 설문지를 사용하여 측정하였고, 제품 용도를 연구 제품 용도 설문지를 사용하여 측정하였다. 그룹들 간 비교들을 주요 효과들로서 치료 및 기본선 OSDI 계층화를 사용한 ANOVA 모델을 사용하여 수행하였다.

안전성 변수들은 부작용들, 생체현미경검사, 및 원거리 나안시력검사를 포함하였다. 양쪽 눈 모두를 치료하였으므로, 양쪽 눈 모두는 안전성 분석들 속에 포함시켰다. 조절 효능에 대한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA) 명명법을 사용하여 부작용을 부호화하였다. 어느 한쪽 눈에서도 1회 이상의 방문 시 임상적으로 상당한 생체현미경검사 발견들을 지닌 피검자들의 수 및 퍼센트를 표로 만들었다. 전체 빈도 분포를 피어슨 카이-자승 시험(Pearson’s chi-square test)을 사용하여 분석하였다. 어떠한 치료 그룹에서도 발생률이 ≥ 5%인 임상적으로 상당한 생체현미경검사 발견(기본선으로부터 1 이상의 중증도 등급 증가[악화])의 경우, 평균 중증도 등급 및 중증도 점수들의 빈도 분포를 각각의 계획된 방문 시 요약하였다.

계획된 방문 시 최악의 중증도를 지닌 눈으로부터의 데이터를 표로 만들었다. 원거리 시력 데이터의 경우, 정확하게 판독한 문자들의 총 수들을 각각의 계획된 방문에서 기본선으로부터 악화된 변화를 가진 눈을 기준으로 요약하였다. 빈도 분포는 피어슨 카이-자승 시험을 사용하여 분석하였다.

총 315명의 피검자들을 본 연구에 등록하였으며 다음의 ITT 집단에 포함시켰다; NGE UD 그룹에서 105명의 피검자들, OPTIVE UD 그룹에서 103명의 피검자들, NGE MD 그룹에서 51명의 피검자들, 및 OPTIVE MD 그룹에서 56명의 피검자들. 전체적으로, ITT 집단 내 310 (98.4%)명의 피검자들이 연구를 완료하였다. 프로토콜당 집단에 포함된 피검자들 중에서, 99.3%(303/305)가 연구를 완료한 반면, 안전성 집단에서 피검자들의 98.4% (310/315)가 연구를 완료하였다. 총 384명의 피검자들이 스크리닝되었고, 이들 중 69명의 피검자들이 실패로 스크리닝되었다.

ITT 집단에서, 모든 피검자들의 평균 연령은 54.8세(표준 편차 14.33)이었고 피검자들 중 83.2%(262/315)가 > 40세인 그룹 내에 속하였다. 또한, 모든 피검자들의 81.0% (255/315)가 여성이고 84.4% (266/315)가 백인이었다.

효능:

1차적 효능 항목을 충족하였다. 30일째에, ITT 집단에서, OSDI 점수(95% 신뢰 구간[-5.42, 2.51])에 있어서 기본선으로부터의 평균 변화에 있어 NGE UD와 OPTIVE UD 그룹들 사이에서 관찰된 통계적으로 유의적인 차이는 없었다. NGE UD 제형은 OSDI 점수에 있어서 기본선으로부터의 변화에 의해 측정된 것으로서 건조증의증상들의 중증도를 감소시키는데 있어서 OPTIVE UD 제형보다 열등하지 않았다.

ITT 집단과 유사하게, 30일째에 OSDI 점수에 있어서 기본선으로부터의 평균 변화에 있어서 PP 집단의 NGE UD와 OPTIVE UD 그룹들 사이에 통계적으로 유의적인 차이는 없었다. 30일째 방문에서 95% 신뢰 구간은 7.3의 임상적 관련 한계보다 더 낮은 상한치인 (-5.72, 2.37)이었다.

모든 4개의 치료 그룹들에서, ITT와 PP 집단 둘 다에 대해 7일째 및 30일째 방문들에서 OSDI 점수에 있어서 기본선으로부터의 평균 변화에 있어서 통계적으로 유의적인 차이(p < 0.001)가 존재하였다.

NGE UD 그룹은 30일째에 OSDI 점수에 있어서 기본선으로부터 평균 변화에 있어서 NGE MD 그룹보다 열악하지 않았다.

NGE UD 그룹은 TBUT, 각막 염색, 결막 염색, 및 쉬르머 시험의 2차 효능 척도들에 있어서 OPTIVE UD 및 NGE MD 그룹들보다 열악하지 않았다.

전체적으로, 7일째 및 30일째 방문들에서 허용성 설문지의 각각의 질문에 대한 평균 값들(7일째에 NGE MD 대 OPTIVE MD 비교 및 30일째에 NGE UD 대 NGE MD 비교에서 5번 질문의 경우는 제외), 및 연구 제품이 7일 및 30일째 방문들 전 1주 동안 사용된 1일당 평균 횟수에 있어서, NGE UD와 OPTIVE UD 그룹들, NGE UD와 NGE MD 그룹들, 또는 NGE MD와 OPTIVE MD 그룹들 사이에 통계적으로 유의적인 차이들은 없었다.

안전성:

어떠한 인과 관계의 적어도 1회 치료-응급 부작용(TEAE)은 NGE UD, OPTIVE UD, NGE MD 및 OPTIVE MD 그룹들 각각에서 피검자들 중 11.4%, 15.5%, 13.7%, 및 10.7%로 보고되었다.

당해 연구에서 사망들은 보고되지 않았다. 2개의 심각한 부작용들이 보고되었고(담관 결석[NGE UD 그룹] 및 족관절 골절[OPTIVE MD 그룹]), 이들 중 어느 것도 시험자의 의견에서 관련된 치료는 아니었다.

총 3명의 피검자들이 부작용으로 인하여 연구를 중단하였는데, NGE UD, NGE MD 및 OPTIVE MD 그룹들에서 각각 1명씩이었다.

치료와 관련된 TEAE는 NGE UD, OPTIVE UD, NGE MD, 및 OPTIVE MD 그룹들 각각에서 피검자들 중 4.8%, 8.7%, 7.8%, 및 5.4%로 보고되었다. 치료 그룹들에 따라서 가장 일반적인 치료와 관련된 부작용들(바람직한 조건에서)은 점적 부위 통증 및 흐릿한 시야었다; NGE UD (3.8%, 2.9%), OPTIVE UD (3.9%, 2.9%), NGE MD (3.9%, 0.0%), 및 OPTIVE MD (3.6%, 1.8%).

피검자들중 대부분에서, 모든 4개의 치료 그룹들에 대해 30일째에 원거리 나안 시력검사에서 관찰된 변화는 없었다.

결론들

효능: 당해 연구의 결과들은, NGE UD 제형이 약한 내지 심한 안구 건조증을 지닌 피검자들에서 건조증 증상들의 중증도를 감소시키는데 있어서 OPTIVE UD 제형보다 열등하지 않음을 보여준다.

안전성: NGE UD는 연구 동안에 잘 용인되는 것으로 여겨졌다. 가장 일반적으로 보고된 치료-관련 부작용들은 점적 부위 통증 및 흐릿한 시야었다. 연구 전체를 통하여, 치료-관련된 심각한 부작용들은 없었다. 안전성 프로파일은 OPTIVE UD, OPTIVE MD, 및 NGE MD와 일치하였다. 이는 임상 용도에 있어서 NGE UD 제형의 안전성을 뒷받침하며, NGE MD 제형의 안전성을 확인한다.

Claims (18)

1. 피마자 오일을 포함하고 특히 올리브 오일은 포함하지 않으며 폴리소르베이트, 카복시메틸셀룰로즈 및 글리세린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 활성제를 포함하는, 염을 포함하지 않는 유액인, 인공 눈물로서 유용한 조성물.
2. 청구항 1에 있어서, 혼합물이 0.1% 내지 0.5% w/w의 피마자 오일을 포함하는 조성물.
3. 청구항 2에 있어서, 피마자 오일이 유액 중의 유일한 오일인 조성물.
4. 청구항 3에 있어서, 상기 피마자 오일이 수성 상으로 유화되는 조성물.
5. 청구항 4에 있어서, 상기 피마자 오일이 약 0.25% w/w로 존재하는 조성물.
6. 청구항 5에 있어서, 1차 및 2차 유화제를 추가로 포함하는 조성물.
7. 청구항 5에 있어서, 상기 조성물이 방부제를 포함하는 조성물.
8. 청구항 7에 있어서, 상기 방부제가 PURITE 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 방부제가 약 0.01% w/v의 농도로 존재하는 Purite®인 조성물.
10. 염을 포함하지 않고 피마자 오일, 폴리소르베이트 80, 카복시메틸셀룰로즈 및 글리세린을 포함하는, 안구 건조증 치료 시 사용하기 위한 유액.
11. 청구항 10에 있어서, 상기 유액이 유화제 페물린을 또한 포함하는 조성물.
12. 청구항 11에 있어서, 에리트리톨 및 레보카르니틴을 추가로 포함하는 유액.
13. 표 1에 나타낸 바와 같은 안구 건조증 치료용 유액.
14. 표 1에 나타낸 바와 같은 조성물 중 어느 하나의 투여를 포함하는, 안구 건조증의 치료 방법.
15. 청구항 14에 있어서, 상기 조성물이 방부제를 포함하지 않는, 안구 건조증의 치료 방법.
16. 청구항 14에 있어서, 상기 방법을 1일에 적어도 1회 적용되는, 안구 건조증의 치료 방법.
17. 청구항 15에 있어서, 상기 조성물이 안구 건조 증후군의 증상들을 완화시키는 방법.
18. 청구항 15에 있어서, 상기 조성물이 안구 건조 증후군을 치료하고 예방하는 방법.