TWI652072B - 使用鹽敏感性乳液系統對人類淚液膜進行高效脂質傳遞 - Google Patents
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Abstract
本文提供低鹽眼用醫藥組合物,及其用於例如治療乾眼症候群之方法。
Description
本申請案主張2011年12月7日申請之美國臨時申請案第61/568,089號及2012年4月17日申請之美國臨時申請案第61/625,401號的權益,該等申請案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本申請案係關於補充及增強眼睛之天然淚液膜,例如淚液膜之天然脂質層的組合物及方法。本文揭示之組合物及方法尤其提供與乾眼症候群相關之高滲應激及其他病狀的緩解。
傳遞治療劑(例如治療脂質)以補充及增強天然淚液膜為認可的治療乾眼症候群症狀之策略。不希望受任何理論約束,咸信此策略在低濕度條件下或當其他因素增加淚液膜蒸發時尤其有利。在乾眼症候群中,淚液膜中之水分損失可導致眼睛表面鹽含量增加,此又可對眼睛表面之細胞造成高滲應激。進一步咸信,淚液膜之天然脂質層尤其用於減少下伏水性淚液膜層之蒸發。因此,在天然脂質層減少之情況下,例如在本文所述或此項技術中已知之病症或病狀中,咸信補充及增強淚液膜之脂質層為有益的。
天然淚液膜之脂質層極薄(亦即0.1-0.2微米)。此外,
淚液膜中脂質之總體積僅為總淚液膜體積之一小部分。因此,先前藉由表面施用含脂質醫藥組合物來補充及增強淚液膜脂質層之結構及功能之方法僅需要傳遞較小治療有效體積之脂質。然而,在該等方法中,在滴注期間提供之過量脂質可替換並破壞淚液膜之水性組分。因為由該等方法傳遞之脂質需要成為天然脂質層之一部分,故在水性淚液上方之空氣界面處,減少淚液膜水層之方法可提供降低之有效性。此外,補充及增強淚液膜脂質層之任何表面滴落傳遞方法均需要在表面滴眼劑與眼睛表面的短暫接觸時間期間快速傳遞。
因此,先前補充及增強淚液膜脂質層之方法已藉由多種途徑,包括使用大量脂質(例如1-5%)及/或構建容易分離之乳液系統予以解決。然而,該等方法存在多種缺陷,包括在滴注之前震盪組合物之需求、在滴注時組合物之澄清度降低、傳遞至眼睛之脂質總體積的變化性以及關於水性滴眼劑之耐受性問題。
本發明尤其提供有關在基本上不含鹽之眼用醫藥組合物中使用鹽敏感性乳液系統來進行脂質釋放之替代方式的組合物及方法。特定言之,本發明組合物採用界面活性劑及鹽敏感性黏度調節聚合物以在穩定亞微米乳液中保持治療脂質(例如蓖麻油)。當滴注於眼中時,該組合物與天然淚液膜混合,天然淚液膜之天然鹽含量足以引起歸因於鹽敏感性黏度調節聚合物變化之黏度快速降低。在黏度損失時,治療脂質在眼中自亞微米乳液釋放,藉
此補充及增強淚液膜之天然脂質層。
在第一態樣中,提供一種低鹽眼用醫藥組合物,其包括亞微米乳液、聚合物潤滑劑及鹽敏感性黏度調節聚合物,其中該亞微米乳液包括界面活性劑及治療脂質。
在另一態樣中,提供一種低鹽眼用醫藥組合物,其包括:約0.25%(w/w)濃度之蓖麻油;約0.5%(w/w)濃度之聚山梨醇酯80;約0.1%(w/w)濃度之丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間的標準乳液黏度;約0.5%(w/w)濃度之羧甲基纖維素鈉;約1.0%(w/w)濃度之甘油;約0.01%(w/w)濃度之穩定化氧氯複合防腐劑;約0.6%(w/w)濃度之硼酸;約0.25%(w/w)濃度之赤藻糖醇;約0.25%(w/w)濃度之左卡尼汀(levocarnitine);NaOH;及水。
在另一態樣中,提供一種治療乾眼症候群之方法。該方法包括向需要治療乾眼症候群之受試者投與如本文所述之低鹽眼用醫藥組合物,藉此治療乾眼症候群。
除非另有指示,否則如本文所用之術語「眼淚」的慣用含義係指哺乳動物眼睛之基礎眼淚,其用以連續地沐浴及滋潤角膜。其他類型之眼淚包括例如由於外來粒子
或催淚劑化合物刺激眼睛所產生之反射眼淚,及例如由於強烈情緒壓力、痛苦或身體疼痛所產生之精神性眼淚。
術語「淚液膜」、「前角膜」及其類似術語之慣用含義係指正常眼睛之多層包覆層,其包括最內部黏膜層、中間水層及最外部脂質層。最內部黏膜層含有蛋白質,例如由結膜之杯狀細胞產生的黏蛋白,且例如藉由提供包覆角膜之親水層來促進上覆中間水層之均勻展佈。中間水層由淚腺產生且包括水、蛋白質及此項技術中已知之鹽。最外部脂質層含有由瞼板腺產生之油且包覆中間水層,從而提供包封眼淚並防止其流出至例如面頰之疏水性障壁。重要的是,最外部脂質層減少中間水層之蒸發。
術語「乾眼(dry eye)」、「乾眼症候群(dry eye syndrome)」、「乾燥性角膜炎(keratitis sicca)」、「乾眼病(xerophthalmia)」、「乾燥性角膜結膜炎(keratoconjunctivits sicca)」及其類似術語之慣用含義係指一種病狀或病狀系列,其中眼睛不能維持足以包覆眼睛之健康淚液層(亦即淚液膜)。乾眼症候群隨著年齡增大更加普遍,因為受試者通常隨著年齡增大產生較少眼淚。
在未另外表述指示下,術語「約」在數值情形下係指其名義量±10%。
如本文所用之術語「低鹽」在眼用醫藥組合物情形下係指眼用醫藥組合物中的鹽含量足夠低,以便提供穩定化亞微米乳液。鹽含量可藉由此項技術中已知之多種方
法,例如離子強度量測來量測。因此,術語「低鹽眼用醫藥組合物」係指用於眼睛中之醫藥組合物,其具有足夠低之鹽含量,以致包括界面活性劑及治療脂質之亞微米乳液在其中穩定。
術語「亞微米乳液」係指所含組分具有最長尺寸小於約1微米之程度之乳液。「乳液」之慣用含義係指兩種或兩種以上不混溶液體組分的混合物,一種組分(例如,本文所述之治療脂質或其包括界面活性劑之混合物)分散於另一組分(例如,本文所述組合物之水性組分)中。
術語「聚合物潤滑劑(polymer lubricant)」係指能夠包覆眼睛表面(亦即緩和劑)且對眼睛提供潤滑作用之聚合試劑。適用於本文所揭示之組合物及方法中之例示性聚合物潤滑劑包括以下任一者:多種纖維素衍生物,例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及其類似物;聚乙烯吡咯啶酮;聚乙烯醇;及其類似物,及其混合物。
術語「鹽敏感性黏度調節聚合物」、「鹽敏感性聚合物」及其類似術語係指適用於在本文所揭示之低鹽眼用醫藥組合物內之低鹽條件下維持穩定亞微米乳液且在鹽含量增加時又使亞微米乳液去穩定化之聚合試劑。術語「去穩定化」在本文中係指亞微米乳液之變化,其使治療脂質自亞微米乳液釋放。因此,術語「鹽敏感性」及其類似術語在本文中係指化合物之一或多種性質(例如構形、水合程度、歸因於離子篩選之有效電荷、黏度及其類似
性質)反應於鹽濃度變化發生變化。例示性鹽敏感性黏度調節聚合物包括與聚烯基醚或二乙烯乙二醇交聯之丙烯酸聚合物。較佳之鹽敏感性黏度調節聚合物包括丙烯酸與丙烯酸C10-C30烷酯之交聯共聚物,通常稱為PemulenTM TR-2(Lubrizol Corporation,Wickliffe,OH)。
術語「界面活性劑」之慣用含義係指能夠降低液體表面張力、兩種液體之間的界面張力或一種液體與一種固體之間的表面張力之化合物。
術語「治療脂質」係指醫藥學上可接受之兩親媒性或疏水性試劑,其用於補充及/或增強由瞼板腺產生之天然存在的油,該等油形成淚液膜之最外部脂質層。在一些實施例中,治療脂質為疏水性試劑。不希望受任何理論約束,咸信乾眼症候群症狀可由瞼板腺所產生之天然存在的油之產量不足引起。因此,進一步咸信由本文所述之治療脂質進行補充及/或增強有益於乾眼症候群治療。
術語「澄清(clear)」、「澄清度(clarity)」及其類似術語在眼用醫藥組合物情形下係指吸光度及/或光散射(例如不透明度、乳白光(pearlesence)及其類似性質)足夠低,以致眼用醫藥組合物由人類肉眼看來實質上不存在渾濁、模糊或混沌。澄清眼用醫藥組合物不包括明顯分離成疏水性部分及親水性部分之乳液。
術語「相容性溶質(compatible solute)」、「滲透物(osmolyte)」及其類似術語在眼用醫藥組合物情形下係指吸收於細胞中且用於抗衡細胞外部所見之滲透壓的物
質。不希望受任何理論約束,咸信相容性溶質具有滲透保護性質,該等性質可保護眼睛之表面細胞不受滲透應激。進一步咸信,與靶向脂質缺乏本身或瞼板腺功能障礙之先前乳液系統相比,相容性溶質之併入可增加本文所揭示組合物之臨床效用以涵蓋更多罹患乾眼症候群之受試者。
如本文所用之術語「張力劑(tonicity agent)」的慣用含義係指可調節細胞內有效滲透壓之化合物。舉例而言,對於投藥或滴注期間之舒適性,醫藥劑型之張力可由張力劑來調節。例示性張力劑包括右旋糖、甘油、甘露糖醇、KCl及NaCl。張力劑可提供額外益處,包括例如作為保濕劑或潤滑劑之功能。
術語「去水山梨糖醇酯(sorbitan ester)」在界面活性劑情形中之慣用含義係指去水山梨糖醇之一類聚乙二醇(亦即PEG)衍生物,該等衍生物進一步用脂肪酸酯化,如此項技術中已知。
如本文所用之術語「標準乳液黏度(standard emulsion viscosity)」係指鹽敏感性黏度調節聚合物之0.2%溶液的實驗測定黏度,如根據製造商之推薦以標準化程序所量測。參見例如Lubrizol Test Procedure SA-015,2003年8月編,Lubrizol Advanced Materials,Inc.,Cleveland,OH。
如本文所用之術語「治療(treatment)」係指用於獲得有益或所需結果,包括臨床結果之方法(例如程序或方案)。「治療(Treating)」、「減輕(palliating)」或「改善
(ameliorating)」疾病、病症或病狀意謂如與不治療疾病、病症或病狀相比,疾病、病症或病狀之程度、非所需臨床表現或兩者減弱,及/或進展之時程減慢(亦即時間延長)。為達成本文所揭示之方法的目的,有益或所需臨床結果包括(但不限於)緩解或改善一或多種症狀(例如乾眼症候群症狀)、減弱病症程度、病症狀態穩定化(亦即不惡化)、延遲或減慢病症進展、改善或減輕病症、及緩和(無論部分抑或全部),無論可偵測抑或不可偵測。
術語「有效量(effective amount)」、「治療有效量(therapeutically effective amount)」及其類似術語在本文所揭示組合物及方法之情形下的慣用含義係指足以引起所需結果之量。因此,治療中所用之治療有效量為足以降低疾病、病症或病狀之程度、非所需臨床表現或兩者之量。
涵蓋於本文所揭示組合物及方法之實踐中之鹽敏感性黏度調節聚合物在含有該等聚合物之亞微米乳液環境中的鹽濃度改變時經歷物理性質之鹽敏感性變化(例如黏度變化)。特定言之,在鹽濃度增加時,亞微米乳液經歷黏度下降。不希望受任何理論約束,咸信該種黏度降低與亞微米乳液之去穩定化有關,該去穩定化導致脂質相(例如治療脂質)與締合之界面活性劑分離,該治療脂質接著變得可用於在淚液膜之外部脂質層的補充及增強中發揮治療益處。
如此項技術中已知,傳統上,離子或非離子界面活性劑藉由在乳液界面處形成層狀液晶層以得到微胞而使水包油乳液穩定化。然而,如此項技術中進一步已知,該等傳統乳化方法需要相對較高之界面活性劑含量(例如3-7%)。不希望受任何理論約束,咸信本文所涵蓋之鹽敏感性黏度調節聚合物藉由使水相增稠並向其中添加結構,使得在各小油滴周圍產生水性凝膠,從而在低鹽條件下提高水包油乳液之穩定性。因此,鹽敏感性黏度調節聚合物之併入可減少對於相對較高界面活性劑含量之需求,以達成穩定乳化。進一步咸信,鹽敏感性黏度調節聚合物之疏水性部分與小油滴締合。因此,當兩個乳化小油滴彼此接近時,因存在吸附之凝膠層而產生物理推斥力。因此,小油滴不會彼此締合且保持於穩定亞微米乳液中。此外,藉由降低組合物之總治療脂質含量,咸信本文所揭示之組合物提供改良之臨床耐受性。
如此項技術中已知,眼淚(亦即基礎眼淚)具有與體內液約相同之重量滲透濃度(osmolality),等效於約0.9% NaCl(亦即約150 mM)。此外,不希望受任何理論約束,咸信在乾眼症候群中,淚液膜之中間水層可經歷蒸發,導致眼睛中之局部鹽濃度增大。因此,已發現對眼睛施用本文所揭示之組合物可使得該組合物之亞微米乳液因眼睛中鹽含量增大而去穩定化,藉此提供在眼睛表面有益的治療脂質。此外,不希望受任何理論約束,咸信在乾眼症候群中所見之初生淚液膜及下伏角膜表面之較高鹽含
量可導致治療脂質之較多傳遞,此係歸因於亞微米乳液之更有效去穩定化及治療脂質之釋放。
此外,已驚訝地發現,本文所揭示組合物之另一益處為在眼睛中滴注時治療脂質缺乏聚結,使得脂質小滴尺寸未增大。因此,脂質可更有效地混入天然淚液膜中。
在第一態樣中,提供一種低鹽眼用醫藥組合物,其包括亞微米乳液、聚合物潤滑劑及鹽敏感性黏度調節聚合物。亞微米乳液包括界面活性劑及治療脂質。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物為澄清的。在一實施例中,該組合物具有與純水大約相同之澄清度(例如在用人類肉眼檢查時)。因此,在一些實施例中,該組合物散射足夠低程度之可見光,使得組合物用眼睛看來為澄清的。在一實施例中,該組合物有效地澄清。術語「有效地澄清(effectively clear)」係指少量吸光度及/或光散射,但使光透過組合物而無可感知之模糊及/或變形。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少約20%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少約25%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少約30%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少約35%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少約40%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合
物使得可見光之透射率為至少約45%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少約50%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少55%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少60%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少65%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少70%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少75%T。在一些實施例中,澄清低鹽眼用醫藥組合物使得可見光之透射率為至少80%T。在未另外指示下,「%T」係指使用1 cm路徑長度時之光透射百分比。
關於本文所揭示之任何實施例,在一實施例中,治療脂質為脂肪酸甘油酯。在一實施例中,該脂肪酸甘油酯為蓖麻油、橄欖油、花生油、玉米油或葵花油。
在一實施例中,治療脂質為蓖麻油。在一實施例中,蓖麻油以約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的濃度存在。在一實施例中,蓖麻油以約0.25%(w/w)之濃度存在。
在一實施例中,組合物包括複數種治療脂質。舉例而言,在一實施例中,治療脂質為第一治療脂質,且低鹽眼用醫藥組合物進一步包括第二治療脂質。在一實施例中,組合物進一步包括第三治療脂質。在一實施例中,組合物進一步包括第四治療脂質。在一實施例中,組合物進一步包括第五治療脂質。關於涵蓋複數種治療脂質
之各實施例,第一、第二、第三、第四及第五治療脂質各自不同且若存在則為蓖麻油、橄欖油、花生油、玉米油或葵花油。
關於包括複數種治療脂質之任一實施例,在一實施例中,該複數種治療脂質以約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的總濃度存在。在一實施例中,該複數種治療脂質以約0.25%(w/w)之濃度存在。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物中之界面活性劑為去水山梨糖醇酯。預期用於本文所揭示組合物及方法中之例示性界面活性劑包括聚山梨醇酯20(亦即主要為聚氧乙烯[20]去水山梨糖醇單月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(亦即主要為聚氧乙烯[20]去水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、聚山梨醇酯60(亦即主要為聚氧乙烯[20]去水山梨糖醇單硬脂酸酯)或聚山梨醇酯80(亦即主要為聚氧乙烯[20]去水山梨糖醇單油酸酯)。
在一實施例中,界面活性劑為聚山梨醇酯80。在一實施例中,聚山梨醇酯80以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在。在一實施例中,聚山梨醇酯80以約0.5%(w/w)之濃度存在。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物之鹽敏感性黏度調節聚合物為丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物。在一實施例中,鹽敏感性黏度調節聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間之標準乳液黏度。適用之市售丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物已知為PemulenTM TR-2
(Lubrizol Corporation,Wickliffe,OH)。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物之鹽敏感性黏度調節聚合物以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在。在一實施例中,鹽敏感性黏度調節聚合物以約0.1%(w/w)之濃度存在。
關於上述任一實施例,在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物為緩和劑。
關於上述任一實施例,在一實施例中,聚合物潤滑劑為羧甲基纖維素潤滑劑。如此項技術中慣常所使用,術語「羧甲基纖維素」、「纖維素膠」、「CMC」及其類似術語係指在形成纖維素直鏈之聚合D-葡萄糖單元之一些側位羥基部分處取代有羧甲基(亦即-CH2-COOH)之纖維素衍生物。纖維素鏈長度及羧甲基化程度可最佳化以提供特定性質,包括黏度調節(亦即增稠)及乳液穩定化。因此,術語「羧甲基纖維素潤滑劑」係指包括一或多種具有特定鏈長度及羧甲基化程度之羧甲基纖維素之組合物。
在一實施例中,聚合物潤滑劑為羧甲基纖維素鈉,較佳為羧甲基纖維素鈉(低黏度,7LFPH)。在一實施例中,羧甲基纖維素鈉以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在。在一實施例中,羧甲基纖維素鈉以約0.5%(w/w)之濃度存在。
關於上述任一實施例,在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括一或多種相容性溶質。例示性相容性溶質包括多元醇及兩性離子胺基酸。在一實施例中,相
容性溶質為多元醇。在一實施例中,相容性溶質為兩性離子胺基酸。在一實施例中,相容性溶質包括多種多元醇及多種兩性離子胺基酸。在一實施例中,相容性溶質包括一種多元醇及一種兩性離子胺基酸。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物包括赤藻糖醇或左卡尼汀。在一實施例中,赤藻糖醇以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在。在一實施例中,左卡尼汀以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在。在一實施例中,赤藻糖醇以約0.25%(w/w)之濃度存在。在一實施例中,左卡尼汀以約0.25%(w/w)之濃度存在。在一實施例中,赤藻糖醇以約0.25%(w/w)之濃度存在,且左卡尼汀以約0.25%(w/w)之濃度存在。
關於上述任一實施例,在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括一或多種張力劑。應瞭解,張力劑(例如甘油)亦可充當緩和劑。因此,在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物之張力劑為緩和劑。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物之張力劑為以約0.01%(w/w)與約5.0%(w/w)之間的濃度存在之甘油。在一實施例中,甘油以約1.0%(w/w)之濃度存在。
關於上述任一實施例,在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括防腐劑。用於表面眼用醫藥組合物中之例示性防腐劑包括四級銨(例如氯苄烷銨、聚四級銨-1及其類似物)、汞劑(例如硫柳汞)、醇(例如氯丁醇、苄醇及其類似物)、羧酸(例如山梨酸及其類似物)、酚(對羥基
苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、脒(例如氯己定(chlorhexidine))及其他化合物(例如穩定化氧氯複合物)。例示性穩定化氧氯複合物為Purite®(Purite Ltd,Oxon,UK)。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物包括穩定化氧氯複合物。在一實施例中,穩定化氧氯複合物以約0.001%(w/w)與約0.1%(w/w)之間的濃度存在。在一實施例中,穩定化氧氯複合物以約0.01%(w/w)之濃度存在。
關於上述任一實施例,在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括緩衝劑。適用於本文所揭示組合物之例示性緩衝劑包括無機酸(例如硼酸鹽、磷酸鹽及其類似物)、有機酸(例如低碳烷基羧酸)及胺(包括如此項技術中已知之一級胺、二級胺、三級胺及四級胺)。術語「低碳烷基羧酸」係指具有至少一個-COOH取代基之C1-C6烷基。
在低鹽眼用醫藥組合物之一實施例中,緩衝劑為以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之硼酸。在一實施例中,硼酸以約0.6%(w/w)之濃度存在。
關於上述任一實施例,在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括pH調節劑。例示性pH調節劑包括強酸(例如HCl)及強鹼(例如NaOH)。在一實施例中,pH調節劑為NaOH。在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物之pH值在約pH 7至pH 8範圍內。在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物之pH值為約pH 7.3。
關於上述任一實施例,在一實施例中,低鹽眼用醫藥
組合物包括濃度在約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的蓖麻油;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的聚山梨醇酯80;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間的標準乳液黏度;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的羧甲基纖維素鈉;濃度在約0.01%(w/w)與約5.0%(w/w)之間的甘油;濃度在約0.001%(w/w)與約0.1%(w/w)之間的穩定化氧氯複合防腐劑;約0.6%(w/w)濃度之硼酸;約0.25%(w/w)濃度之赤藻糖醇;約0.25%(w/w)濃度之左卡尼汀;NaOH;及水。參見表1。參考表1及表2,術語「q.s.」之慣用含義係指足以提供名義量或pH值之量。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物具有如下表2中所述之配方。
在另一態樣中,提供一種治療乾眼症候群之方法。該方法包括向需要治療乾眼症候群之受試者投與治療有效量的如本文所揭示之低鹽眼用醫藥組合物,藉此治療受試者之乾眼症候群。在一實施例中,如本文中所揭示,低鹽眼用醫藥組合物包括亞微米乳液、聚合物潤滑劑及鹽敏感性黏度調節聚合物,其中該亞微米乳液包括界面活性劑及治療脂質。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物中之治療脂質為濃度在約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的蓖麻油。
在一實施例中,界面活性劑為濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的聚山梨醇酯80。
在一實施例中,鹽敏感性黏度調節聚合物包括以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物。在一實施例中,鹽敏感性黏度調節聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間之標準乳液黏度。
在一實施例中,聚合物潤滑劑為以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之羧甲基纖維素鈉。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括相容性溶質。在一實施例中,相容性溶質為約0.25%(w/w)之濃度的赤藻糖醇及約0.25%(w/w)之濃度的左卡尼汀。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括張力劑。在一實施例中,張力劑為濃度在約0.01%(w/w)與約5.0%(w/w)之間的甘油。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括防腐劑。在一實施例中,防腐劑為以約0.001%(w/w)與約0.1%(w/w)之間的濃度存在之穩定化氧氯化合物。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括緩衝劑。在一實施例中,緩衝劑為以約0.6%(w/w)之濃度存在之硼酸。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物進一步包括pH調
節劑。在一實施例中,pH調節劑為NaOH。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物之pH值為約7.3。
在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物包括如表1中所述之組分。在一實施例中,低鹽眼用醫藥組合物包括如表2中所述之組分。
引言。低鹽眼用醫藥組合物經調配以將治療脂質及潤滑聚合物傳遞至前角膜淚液。使用如本文所揭示之鹽敏感性黏度調節聚合物以使溶液中之脂質穩定化,但允許當在滴注時與淚液膜中的鹽混合時在眼睛上有效傳遞脂質。將治療脂質傳遞至淚液膜之脂質層係藉由用鹽溶液稀釋低鹽眼用醫藥組合物及量測黏度及脂質分佈之相關變化而模型化。作為對照,將結果與缺乏鹽敏感性黏度調節聚合物之市售乳液滴眼劑相比較。本章節中之術語「樣品」係指如以上表2中所述之低鹽眼用醫藥組合物。術語「對照」係指缺乏鹽敏感性黏度調節聚合物之市售乳液滴眼劑。
方法。在用水或在30 mOsm至600 mOsm NaCl範圍內之鹽溶液以1:1稀釋樣品之前及之後,黏度變化之量測採用布氏黏度計(Brookfield viscometer)(25℃,軸18,30 rpm)(Brookfield Engineering laboratories,Middleboro,MA)。
用濃NaCl重複黏度量測以確認初始結果。
結果。如第1A圖所描繪,測試樣品之黏度隨鹽濃度變化單調遞減。當用水以1:1稀釋時,樣品黏度降低約51%。當用30 mOsm至600 mOsm NaCl以1:1稀釋時,黏度損失為62.7%至78.0%。
相比之下,對照組合物在用水或鹽溶液稀釋時展示相等黏度降低。
如第1B圖所示,用水或9% NaCl以20:1稀釋低鹽眼用醫藥組合物之樣品分別提供約9%或約49%之黏度降低變化百分比。相比之下,關於用水及9% NaCl以20:1稀釋,稀釋對照滴眼劑組合物分別產生約8%及1%之黏度降低變化百分比。
概述。低鹽眼用醫藥組合物樣品中鹽濃度增大時之黏度降低大於對於缺乏鹽敏感性黏度調節聚合物之對照滴眼劑所觀察到之黏度降低。在用水稀釋與用37 mOsm NaCl稀釋之間觀察到最大之樣品黏度差異。相比之下,觀察到對照物之黏度僅與稀釋度有關,而與鹽濃度無關。
引言。在未稀釋及稀釋條件下研究實例1中所述之乳液的穩定性及均一性。
方法。樣品組合物之穩定性及均一性評估採用具有整合光學偵測器之時間控制離心機(Lumisizer®,L.U.M.GmbH,Berlin,Germany)。樣品未經稀釋,或用水或濃(9%)NaCl以1:20稀釋,產生模擬淚液膜上眼用醫藥組合物液滴之生理食鹽水濃度的0.45% NaCl最終濃度。濃NaCl
用於使稀釋對透光率之影響降至最低。在4000 rpm下重複地獲取掃描值,保持2分鐘。
結果。如第2A圖所示,低鹽眼用醫藥組合物之未稀釋樣品隨時間穩定。樣品之透光率(%T)為大約55%。相比之下,如第2B圖所示,缺乏鹽敏感性黏度調節聚合物之未稀釋對照滴眼劑略微不穩定,如在時間控制離心機之整合光學偵測器之遠端隨時間流逝之變化所指示。此外,對照物中之透光率顯著較低,在伴隨對照物去穩定化之變化之前其值為約12%(%T)。不希望受任何理論約束,咸信%T變化與脂質之釋放有關,脂質遷移至離心機腔室之頂部(亦即遠端),與脂質浮動至淚液膜水層之空氣界面一致。
如第3A-3B圖所示,用水以1:20稀釋時,樣品與對照物均顯示歸因於稀釋之%T增大。兩個實驗中之穩定性均與未稀釋狀態下所觀察到之穩定性類似。
如第4A圖所示,用9% NaCl以1:20稀釋時,樣品隨著油快速釋放及%T短暫降低而顯著去穩定化。相比之下,如第4B圖所示,對照物之穩定性與用水稀釋所觀察到之穩定性類似。
概述。低鹽眼用醫藥組合物樣品在未稀釋狀態下穩定且均一,如在使用之前的儲存中所出現。此證實在儲存中之極佳穩定性及均一性,同時無需在滴注之前震盪組合物之驚人益處。相比之下,缺乏鹽敏感性黏度調節聚合物之對照滴眼劑在儲存中略微不穩定。當與鹽混合時,
樣品黏度顯著下降。相比之下,對照物未證實穩定性對鹽濃度之依賴性。不希望受任何理論約束,咸信樣品黏度降低使乳液結構去穩定化,導致脂質釋放。因此,在樣品中使用鹽敏感性黏度調節聚合物會增加眼睛目標處之脂質傳遞。
引言。溶液中之脂質粒度可藉由此項技術中已知之多種技術,包括例如雷射繞射、動態影像分析、靜態影像分析及動態光散射來測定。滴注於眼睛中時本文所揭示之調配物中的脂質小滴尺寸變化係在模型系統中藉由用鹽溶液稀釋來測定。
方法。平均粒度(脂質小滴尺寸)使用Horiba粒度分析系統(Horiba,Ltd.,Fukuoka Japan)來測定。樣品組合物及鹽溶液如實例1-2中所述。
結果。用鹽溶液稀釋時,平均粒度(亦即脂質小滴尺寸)未變(數據未示)。
概述。測試調配物之脂質小滴尺寸在鹽濃度增大時不變。因此,脂質小滴保持足夠小以將脂質有效併入淚液膜中。
引言。眼淚崩裂時間(TBUT)被認為是乾眼症候群及相關病狀之診斷中之適用程序。如此項技術中已知,增加TBUT之組合物及方法可能在治療中有益。因此,進行量測本文所揭示之低鹽眼用醫藥組合物之TBUT的臨床研
究。此外,如此項技術中已知,臨床研究包括耐受性及舒適性評估。
方法。如此項技術中已知,採用螢光素眼淚崩裂時間程序。
結果。觀察到以上表2中所述之低鹽眼用醫藥組合物會延長TBUT。此外,該組合物證實臨床耐受性及舒適性。
本文所揭示之組合物及方法之實施例包括(但不限於)以下:
實施例1。 一種低鹽眼用醫藥組合物,其包含亞微米乳液、聚合物潤滑劑及鹽敏感性黏度調節聚合物,其中該亞微米乳液包含界面活性劑及治療脂質。
實施例2。 如實施例1之低鹽眼用醫藥組合物,其中該組合物為澄清的。
實施例3。 如實施例1至2中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該治療脂質為脂肪酸甘油酯。
實施例4。 如實施例3之低鹽眼用醫藥組合物,其中該脂肪酸甘油酯為蓖麻油、橄欖油、花生油、玉米油或葵花油。
實施例5。 如實施例1至4中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該治療脂質為蓖麻油。
實施例6。 如實施例5之低鹽眼用醫藥組合物,其中該蓖麻油以約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的濃度存在。
實施例7。 如實施例6之低鹽眼用醫藥組合物,其中該蓖麻油以約0.25%(w/w)之濃度存在。
實施例8。 如實施例1至7中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該界面活性劑為去水山梨糖醇酯。
實施例9。 如實施例8之低鹽眼用醫藥組合物,其中該界面活性劑為聚山梨醇酯80。
實施例10。 如實施例9之低鹽眼用醫藥組合物,其中該聚山梨醇酯80以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在。
實施例11。 如實施例10之低鹽眼用醫藥組合物,其中該聚山梨醇酯80以約0.5%(w/w)之濃度存在。
實施例12。 如實施例1至11中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該鹽敏感性黏度調節聚合物為丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物。
實施例13。 如實施例12之鹽敏感性黏度調節聚合物,其具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間之標準乳液黏度。
實施例14。 如實施例13之低鹽眼用醫藥組合物,其中該鹽敏感性黏度調節聚合物以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在。
實施例15。 如實施例14之低鹽眼用醫藥組合物,其中該鹽敏感性黏度調節聚合物以約0.1%(w/w)之濃度存在。
實施例16。 如實施例1至15中任一項之低鹽眼用醫
藥組合物,其中該聚合物潤滑劑為緩和劑。
實施例17。 如實施例16之低鹽眼用醫藥組合物,其中該聚合物潤滑劑為以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之羧甲基纖維素鈉。
實施例18。 如實施例17之低鹽眼用醫藥組合物,其中該羧甲基纖維素鈉以約0.5%(w/w)之濃度存在。
實施例19。 如實施例1至18中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含相容性溶質。
實施例20。 如實施例19之低鹽眼用醫藥組合物,其中該相容性溶質為多元醇或兩性離子胺基酸。
實施例21。 如實施例20之低鹽眼用醫藥組合物,其中該相容性溶質為赤藻糖醇或左卡尼汀。
實施例22。 如實施例21之低鹽眼用醫藥組合物,其中該相容性溶質為以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之赤藻糖醇。
實施例23。 如實施例21之低鹽眼用醫藥組合物,其中該相容性溶質為以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之左卡尼汀。
實施例24。 如實施例21之低鹽眼用醫藥組合物,其中該相容性溶質為約0.25%(w/w)之濃度的赤藻糖醇。
實施例25。 如實施例21之低鹽眼用醫藥組合物,其中該相容性溶質為約0.25%(w/w)之濃度的左卡尼汀。
實施例26。 如實施例21之低鹽眼用醫藥組合物,其包含約0.25%(w/w)之濃度的赤藻糖醇及約0.25%(w/w)
之濃度的左卡尼汀。
實施例27。 如實施例1至26中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含張力劑。
實施例28。 如實施例27之低鹽眼用醫藥組合物,其中該張力劑為緩和劑。
實施例29。 如實施例27之低鹽眼用醫藥組合物,其中該張力劑為以約0.01%(w/w)與約5.0%(w/w)之間的濃度存在之甘油。
實施例30。 如實施例29之低鹽眼用醫藥組合物,其中該甘油以約1.0%(w/w)之濃度存在。
實施例31。 如實施例1至30中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含防腐劑。
實施例32。 如實施例31之低鹽眼用醫藥組合物,其中該防腐劑為穩定化氧氯複合物。
實施例33。 如實施例32之低鹽眼用醫藥組合物,其中該防腐劑以約0.001%(w/w)與約0.1%(w/w)之間的濃度存在。
實施例34。 如實施例33之低鹽眼用醫藥組合物,其中該防腐劑以約0.01%(w/w)之濃度存在。
實施例35。 如實施例1至34中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含緩衝劑。
實施例36。 如實施例35之低鹽眼用醫藥組合物,其中該緩衝劑為以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之硼酸。
實施例37。 如實施例36之低鹽眼用醫藥組合物,其中該硼酸以約0.6%(w/w)之濃度存在。
實施例38。 如實施例1至37中任一項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含pH調節劑。
實施例39。 如實施例38之低鹽眼用醫藥組合物,其中該pH調節劑為NaOH。
實施例40。 如實施例38之低鹽眼用醫藥組合物,其具有約7.3之pH值。
實施例41。 如實施例39之低鹽眼用醫藥組合物,其包含:濃度在約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的蓖麻油;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的聚山梨醇酯80;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間的標準乳液黏度;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的羧甲基纖維素鈉;濃度在約0.01%(w/w)與約5.0%(w/w)之間的甘油;濃度在約0.001%(w/w)與約0.1%(w/w)之間的穩定化氧氯複合防腐劑;約0.6%(w/w)濃度之硼酸;約0.25%(w/w)濃度之赤藻糖醇;約0.25%(w/w)濃度之左卡尼汀;NaOH;及水。
實施例42。 一種低鹽眼用醫藥組合物,其包含:約0.25%(w/w)濃度之蓖麻油;約0.5%(w/w)濃度之聚山梨醇酯80;約0.1%(w/w)濃度之丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯
聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間的標準乳液黏度;約0.5%(w/w)濃度之羧甲基纖維素鈉;約1.0%(w/w)濃度之甘油;約0.01%(w/w)濃度之穩定化氧氯複合防腐劑;約0.6%(w/w)濃度之硼酸;約0.25%(w/w)濃度之赤藻糖醇;約0.25%(w/w)濃度之左卡尼汀;NaOH;及水。
實施例43。 一種治療乾眼症候群之方法,其包含:向需要治療乾眼症候群之受試者投與如實施例1至42中任一項之低鹽眼用醫藥組合物;藉此治療該乾眼症候群。
實施例44。 如實施例43之方法,其中該治療脂質為濃度在約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的蓖麻油。
實施例45。 如實施例43至44中任一項之方法,其中該界面活性劑為濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的聚山梨醇酯80。
實施例46。 如實施例43至45中任一項之方法,其中該鹽敏感性黏度調節聚合物包含以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該鹽敏感性黏度調節聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間的標準乳液黏度。
實施例47。 如實施例44至46中任一項之方法,其中該聚合物潤滑劑為以約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的濃度存在之羧甲基纖維素鈉。
實施例48。 如實施例43至47中任一項之方法,其進一步包括相容性溶質,其中該相容性溶質為約0.25%(w/w)之濃度的赤藻糖醇及約0.25%(w/w)之濃度的左卡
尼汀。
實施例49。 如實施例43至48中任一項之方法,其進一步包括張力劑,其中該張力劑為濃度在約0.01%(w/w)與約5.0%(w/w)之間的甘油。
實施例50。 如實施例43至49中任一項之方法,其進一步包括防腐劑,其中該防腐劑為以約0.001%(w/w)與約0.1%(w/w)之間的濃度存在之穩定化氧氯化合物。
實施例51。 如實施例43至50中任一項之方法,其進一步包括緩衝劑,其中該緩衝劑為以約0.6%(w/w)之濃度存在的硼酸。
實施例52。 如實施例43至51中任一項之方法,其進一步包括pH調節劑,其中該pH調節劑為NaOH。
實施例53。 如實施例43至52中任一項之方法,該低鹽眼用醫藥組合物具有約7.3之pH值。
實施例54。 如實施例54之方法,其中該低鹽眼用醫藥組合物包含:濃度在約0.01%(w/w)與約10%(w/w)之間的蓖麻油;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的聚山梨醇酯80;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間的標準乳液黏度;濃度在約0.01%(w/w)與約1.0%(w/w)之間的羧甲基纖維素鈉;濃度在約0.01%(w/w)與約5.0%(w/w)之間的甘油;濃度在約0.001%(w/w)與約0.1%(w/w)之間的穩定化氧氯複合防腐劑;約
0.6%(w/w)濃度之硼酸;約0.25%(w/w)濃度之赤藻糖醇;約0.25%(w/w)濃度之左卡尼汀;NaOH;及水。
實施例55。 如實施例54之方法,其中該低鹽眼用醫藥組合物包含:約0.25%(w/w)濃度之蓖麻油;約0.5%(w/w)濃度之聚山梨醇酯80;約0.1%(w/w)濃度之丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物具有在1,700 cPs與4,500 cPs之間的標準乳液黏度;約0.5%(w/w)濃度之羧甲基纖維素鈉;約1.0%(w/w)濃度之甘油;約0.01%(w/w)濃度之穩定化氧氯複合防腐劑;約0.6%(w/w)濃度之硼酸;約0.25%(w/w)濃度之赤藻糖醇;約0.25%(w/w)濃度之左卡尼汀;NaOH;及水。
第1圖。第1A圖針對本文揭示之低鹽眼用醫藥組合物描繪黏度(cPs)對鹽濃度之依賴性。參見實例1。第1B圖針對實例1中所述之樣品及對照物描繪在用水及鹽稀釋時黏度變化百分比之直方圖。圖例(左至右):未稀釋(空心);用水以20:1稀釋(橫條紋);用9% NaCl以20:1稀釋(斜條紋)。
第2圖。第2A-2B圖描繪如實例2中所述之未稀釋樣品(第2A圖)及對照物(第2B圖)在時間控制離心機中之疊加即時整合光學偵測器掃描值。圖例:X軸:沿離心腔室之位置(mm);Y軸:透光率(%T)。
第3圖。第3A-3B圖描繪如實例2中所述用水以1:20稀釋之樣品(第3A圖)及對照物(第3B圖)在時間控制離心機中之疊加即時整合光學偵測器掃描值。圖例:如第2A-2B圖中。
第4圖。第4A-4B圖描繪如實例2中所述用9% NaCl溶液以1:20稀釋之樣品(第4A圖)及對照物(第4B圖)在時間控制離心機中之疊加即時整合光學偵測器掃描值。圖例:如第2A-2B圖中。
Claims (18)
- 一種低鹽眼用醫藥組合物,其包含亞微米乳液、聚合物潤滑劑及鹽敏感性黏度調節聚合物,其中該亞微米乳液包含界面活性劑及基本上由蓖麻油組成之治療脂質,該聚合物潤滑劑包含羧甲基纖維素,且該鹽敏感性黏度調節聚合物具有在1,700cPs與4,500cPs之間之標準乳液黏度及包含丙烯酸之聚合物。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該治療脂質為以約0.25%(w/w)之濃度存在的蓖麻油。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該界面活性劑為去水山梨糖醇酯,其中該去水山梨糖醇酯為以約0.5%(w/w)之濃度存在的聚山梨醇酯80。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該鹽敏感性黏度調節聚合物為丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該鹽敏感性黏度調節聚合物以約0.1%(w/w)之濃度存在。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該聚合物潤滑劑為以約0.5%(w/w)之濃度存在的羧甲基纖維素鈉。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含相容性溶質,其中該相容性溶質包含多元醇。
- 如申請專利範圍第6項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該相容性溶質係選自赤藻糖醇、左卡尼汀(levocarnitine)及其組合。
- 如申請專利範圍第7項之低鹽眼用醫藥組合物,其包含約0.25%(w/w)之濃度的赤藻糖醇及約0.25%(w/w)之濃度的左卡尼汀。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含張力劑,其中該張力劑為以約1.0%(w/w)之濃度存在的甘油。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含防腐劑。
- 如申請專利範圍第10項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該防腐劑為以約0.01%(w/w)之濃度存在的穩定化氧氯複合物。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含緩衝劑。
- 如申請專利範圍第12項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該緩衝劑為以約0.6%(w/w)之濃度存在的硼酸。
- 如申請專利範圍第1項之低鹽眼用醫藥組合物,其進一步包含pH調節劑。
- 如申請專利範圍第14項之低鹽眼用醫藥組合物,其中該pH調節劑為NaOH。
- 如申請專利範圍第14項之低鹽眼用醫藥組合物,其具有約7.3之pH值。
- 一種低鹽眼用醫藥組合物,其包含:約0.25%(w/w)濃度之基本上由蓖麻油組成之治療脂質;約0.5%(w/w)濃度之聚山梨醇酯80;約0.1%(w/w)濃度之丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物,其中該丙烯酸酯/C10-C30丙烯酸酯交聯聚合物具有在1,700cPs與4,500cPs之間的標準乳液黏度;約0.5%(w/w)濃度之羧甲基纖維素鈉;約1.0%(w/w)濃度之甘油;約0.01%(w/w)濃度之穩定化氧氯複合防腐劑;約0.6%(w/w)濃度之硼酸;約0.25%(w/w)濃度之赤藻糖醇;約0.25%(w/w)濃度之左卡尼汀;NaOH;及水。
- 一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之低鹽眼用醫藥組合物之用途,其係用於製備治療乾眼症候群之藥物。
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AU2003301263A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Joel S. Echols | Three layer tear formulation |
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US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
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WO2013049621A1 (en) * | 2011-09-29 | 2013-04-04 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Ophthalmic compositions comprising ppar-alpha agonists and methods of production and use thereof |
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