MX2014006804A - Administración eficiente de lipidos a la pelicula lagrimal humana mediante el uso de un sistema de emulsión sensible a la sal. - Google Patents

Abstract

Se describe una emulsión libre de sal para el tratamiento del ojo seco y otras afecciones oculares, que contiene aceite de ricino y no contiene aceite de oliva, lo cual prolonga el TBUT proporciona una comodidad superior.

Description

ADMINISTRACION EFICIENTE DE LIPIDOS A LA PELICULA LAGRIMAL HUMANA MEDIANTE EL USO DE UN SISTEMA DE EMULSION SENSIBLE A LA SAL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con lágrimas artificiales apropiadas para tratar el síndrome de ojo seco y otros trastornos oculares en humanos u otros mamíferos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los síntomas típicos de la queratoconjuntivitis u ojo seco incluyen sensación de sequedad, ardor y una sensación ocular arenosa y grumosa que puede empeorar a lo largo del día. También se pueden describir síntomas como picazón, aspereza, escozor o cansancio de los ojos. Otros síntomas incluyen dolor, enrojecimiento, sensación de tirantez y presión detrás del ojo. El daño de la superficie ocular que resulta del ojo seco aumenta la incomodidad y la sensibilidad a las luces fuertes. Generalmente, ambos ojos suelen verse afectados .

Debido a que el pestañear recubre a los ojos con lágrimas, los síntomas empeoran con actividades en los que la frecuencia de pestañeo se reduce debido a un uso prolongado de los ojos. Estas actividades incluyen lectura prolongada, uso de computadoras, conducción de vehículos o el uso de la televisión. Los síntomas aumentan en áreas ventosas, Ref.:249310 polvorientas o llenas de humo, en ambientes secos, grandes alturas incluso en aviones, en días de baja humedad y en áreas en las que se usa aire acondicionado, ventilador, o calefacción. Los síntomas son menos graves en días de tiempo fresco, lluvioso o neblinoso, y en lugares húmedos. La mayoría de las personas que tienen ojos secos experimentan una leve irritación sin efectos a largo plazo. Sin embargo, si el trastorno no se trata o se vuelve grave, puede producir complicaciones que pueden provocar daño ocular, que resulta en una visión alterada o posiblemente en la pérdida de la vista .

El tener ojos secos durante un período prolongado de tiempo puede llevar a diminutas abrasiones en la superficie ocular. En casos avanzados, el epitelio sufre cambios patológicos, a saber, metaplasia escamosa y pérdida de células caliciformes debido, a veces, a la activación de células T que actúan contra las células. Algunos casos graves resultan en un aumento en el grosor de la superficie de la córnea, erosión de la córnea, queratitis punteada, defectos epiteliales, ulceración de la córnea, neovascularización de la córnea, cicatrización de la córnea, afinamiento de la córnea e incluso perforación de la córnea. Una anormalidad de cualquiera de las tres capas de lágrimas que produce una película de lágrimas inestable puede resultar en síntomas de queratitis seca.

La queratoconjuntivitis seca suele deberse a una producción inadecuada de lágrimas . La capa acuosa de lágrimas se ve afectada, lo que resulta en una deficiencia de lágrimas acuosas o hiposecreción lagrimal. La glándula lagrimal no produce lágrimas suficientes para mantener a toda la conjuntiva y la córnea cubiertas por una capa completa. Esto suele ocurrir en personas que de otra forma son saludables. La edad avanzada se asocia con un descenso en la producción de lágrimas. Este es el tipo más común encontrado en mujeres posmenopáusicas . Entre las causas se incluyen alacrimia idiopática congénita, xeroftalmia, ablación de la glándula lagrimal y denervación sensorial . En casos poco frecuentes, puede ser un síntoma de enfermedades vasculares de colágeno, incluidas la artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener y el lupus sistémico eritematoso. El síndrome de Sjógren y las enfermedades autoinmunes asociadas son también condiciones asociadas con la deficiencia de lágrimas acuosas. Algunos fármacos, tales como la isotretinoína, sedantes, diuréticos, antidepresivos tricíclicos, antihipertensores , anticonceptivos orales, antihistamínicos , descongestionantes nasales, betabloqueadores , fenotiazinas , atropina y opiáceos para el dolor tales como morfina pueden provocar o empeorar esta afección. La infiltración en las glándulas lagrimales por sarcoidosis o tumores, o fibrosas posradioterapia de las glándulas lagrimales también puede provocar esta afección.

La queratoconjuntivitis seca también puede ser causada por una composición anormal de las lágrimas que resulta en una rápida evaporación o destrucción prematura de las lágrimas. Cuando es causada por rápida evaporación, se denomina ojo seco evaporativo. En esta afección, a pesar de que la glándula lagrimal produce una cantidad suficiente de lágrimas, la velocidad de evaporación de la lágrima es muy alta. Hay una pérdida de agua por parte de las lágrimas que resulta en que las lágrimas sean muy "saladas" o hipertónicas. Como resultado, no se pueden mantener cubiertas toda la conjuntiva y la córnea con una capa de lágrimas completa durante ciertas actividades o en ciertos ambientes .

El envejecimiento es una de las causas más comunes del ojo seco. Esto se debe al hecho de que la producción de lágrimas se reduce con la edad. Puede ser causada por quemaduras térmicas o químicas o por adenovirus . Los diabéticos también corren un riesgo mayor de padecer ojo seco .

Una lesión ocular u otro problema con los ojos o párpados, tales como prominencia del globo ocular o párpado caído, puede provocar la queratoconjuntivitis seca. Los trastornos del párpado pueden impedir el movimiento complejo del parpadeo necesario para esparcir lágrimas.

Alrededor de la mitad de las personas que utilizan lentes de contacto tienen ojos secos. Esto se debe a que los lentes de contacto blandos, que flotan en la película lagrimal que recubre la córnea, absorben las lágrimas de los ojos. El ojo seco también se produce o empeora luego de cirugías refractivas, en las que los nervios de la córnea se cortan cuando se crea una solapa en la córnea, debido a que los nervios de la córnea estimulan la secreción de lágrimas. Los ojos secos provocados por estos procedimientos suelen desaparecer luego de varios meses .

Las anormalidades de la capa lipídica de lágrimas provocadas por la blefaritis y la rosácea, y las anormalidades de la capa mucina de lágrimas provocadas por una deficiencia de vitamina A, tracoma, trastornos mucocutáneos de queratoconjuntivitis diftérica y ciertos medicamentos tópicos pueden provocar ojo seco o queratoconjuntivitis seca.

Generalmente suele ser posible diagnosticar el ojo seco a partir de los síntomas solamente. Tanto la cantidad como la calidad de las lágrimas se pueden determinar mediante pruebas. Se puede realizar un examen con lámpara de hendidura para diagnosticar ojos secos y documentar cualquier daño al ojo. Una prueba de Schirmer puede medir la cantidad de humedad que baña el ojo. Esta prueba resulta útil para determinar qué tan grave es la afección.

Se pueden tomar distintos abordajes para el tratamiento, tales como: evitar los factores exacerbantes, estimular y complementar las lágrimas, aumentar la retención de lágrimas, limpiar el párpado y tratar la inflamación ocular. Para casos leves y moderados, la parte más importante del tratamiento es la lubricación complementaria. La aplicación de lágrimas artificiales cada pocas horas puede proporcionar un alivio temporal .

Se pueden utilizar ungüentos lagrimales lubricantes durante el día, pero se usan generalmente a la hora de dormir debido a la mala visión que resulta de su aplicación. Contienen vaselina blanca, aceites minerales y lubricantes similares. Sirven como lubricante y emoliente. Dependiendo de la gravedad de la afección, los ungüentos se pueden aplicar ya sea a cada hora o solo antes de dormir. Los ungüentos no deberían utilizarse con lentes de contacto. La inflamación que ocurre en respuesta a la hipertonicidad de la película lagrimal se puede suprimir con esteroides tópicos leves o con inmunosupresores tópicos tales como ciclosporina.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención comprende una emulsión de lágrimas artificiales con la siguiente formulación: Tabla I l l] P0USORBATO 8O 0,5 %? Principio activo Grado: IsTF P Ear |2] CARBOXIMETILCELULOSA DE 0,5 %p p Pnncipio activo SODIO (BAJA VISCOSIDAD 7LFPH) Grado: PfeEw USP 1,0 %p/p Principio activo Grado: pfe Ew US? £4] PURITA 0,01 % p'p Conservante Grado: ÁCIDO BÓRICO 0,6 % p p Amortiguador Grado: NF Ph Ear [5] PE ULE TR-2 0,1 % ?,? Estabilizante Grado: NF [é] ACEITE DE RICINO 0,25 % ? Excipiente Grado: Ew Fb TJSP^ ™ ™ _ ERITRITOL 0,25 % ?f Excipiente Grado: JvF Ph Eor I^OCAR ITIMA 0,25 pp Exripieate Grado: PfeEw US? I?] HIDRÓXEX DE SODIO 7.3 PH Ajuste de pH Grado: JCF Ph Eai (SI AGUA PARA INYEC Ó ' lOC» % p p Ajuste de QS AGUA PURIFICADA Giado: US? [1] ?M# 12783. Polisorbato 80 súper refinado de CRODA Elmusionate primario y lenitivo |2 ] Lenitivo 3] Lenitivo y agente de tonicidad ?4] Complejo oxkloro estabilizado (Punta) Agregado por valor de ensayo. f 5] Pemuiea XR-2NF (Copolímero carbómero Tipo A, evaluado para Ph Eue). Emulsionante secundario, [éjvebiojlo lípófilo. [7]pH objetivo 7,3. j Vehículo todrófüo La formulación de la Tabla I incluye las concentraciones de los activos y/o excipientes tales como se describieron anteriormente, que pueden encontrarse en concentraciones que varían con respecto a lo establecido anteriormente. La variación puede ser tal que las cantidades son "aproximadamente" las establecidas anteriormente siempre que se determine que la cantidad es bioequivalente según una agencia reguladora como la FDA (Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) o el EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) .

La formulación puede ser conservada o no conservada (sin contenido de Purite®) , tal como una versión de dosis unitaria. Esta versión sería la misma que la de la Tabla 1 excepto que no contendría Purite®.

Algunas modalidades de la invención se incluyen en los siguientes incisos: 1) Una composición útil como lágrima artificial, que es una emulsión libre de sal que comprende aceite de ricino y excluye específicamente el aceite de oliva, y contiene al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste en polisorbato, carboximetilcelulosa y glicerina. 2) La composición del inciso 1 en la cual la mezcla comprende de aproximadamente 0.1% y 0.5% p/p de aceite de ricino . 3) La composición de los incisos 1 - 2 en la que el aceite de ricino es el único aceite en la emulsión. 4) La composición en los incisos 1 - 3 en la que el aceite de ricino se emulsifica en una fase acuosa. 5) La composición del inciso 4 en la que el aceite de ricino está presente en aproximadamente 0.25% p/p. 6) La composición de los incisos 4 - 5 que incluyen además un emulsionante primario y secundario. 7) La composición de los incisos 1 - 6 en la que la composición contiene un conservador. 8) La composición del inciso 7 en la que el conservador se selecciona del grupo que consiste en PURITE y cloruro de benzalconio. 9) La composición del inciso 8 en la que el conservador es PURITE y está presente en una concentración de aproximadamente 0.01% p/v. 10) Una emulsión para usarse en el tratamiento de ojo seco donde la emulsión está libre de sales y comprende aceite de ricino, polisorbato 80, carboximetilcelulosa y glicerina. 11) La composición del inciso 10 en la que la emulsión contiene también el emulsionante pemulina. 12) La emulsión de los incisos 10 - 11 que comprende además eritritol and levocarnitina . 13) Una emulsión para tratar ojo seco, tal y como se muestra en la Tabla 1. 14) Un método para tratar ojo seco que comprende la administración de cualquiera de las composiciones o emulsiones de los incisos 1 - 13. 15) Una composición para tratar ojo seco o queratoconjuntivitis seca en la que la composición comprende aproximadamente 0.5% p/p de Polisorbato 80, aproximadamente 0.5% p/p de carbometilcelulosa , aproximadamente 1.0% p/p de glicerina, aproximadamente 0.6% p/p de ácido bórico, aproximadamente 0.1% p/p de pemulina, aproximadamente 0.25% p/p de aceite de ricino, aproximadamente 0.25% p/p de eritrol, aproximadamente 0.25% p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio para ajustar el pH hasta aproximadamente 7.3 y agua . 16) . La composición de conformidad con el inciso 15 que comprende además un 0.01% de Purite®. 17) La composición de conformidad con el inciso 15 en la que la composición se aplica tópicamente en un ojo que sufre de ojo seco. 18) La composición de conformidad con el inciso 15 en la que la composición se aplica tópicamente en un ojo para aliviar los síntomas de ojo seco. 19) La composición de conformidad con el inciso 15 en la que la composición se aplica tópicamente en un ojo para evitar el síndrome de ojo seco.

Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" o "dosis efectiva" significa una cantidad suficiente para lograr el resultado deseado en el proceso o afección, y en consecuencia dependerá del ingrediente y el resultado deseado. Sin embargo, una vez que se conozca el efecto deseado, el determinar la cantidad efectiva se encuentra dentro de la habilidad de un experto en la técnica.

"Formulación", "composición" y "preparación" tales como se usan en la presente son términos equivalentes que se refieren a una composición de materia apropiada para uso farmacéutico (es decir, producir un efecto terapéutico así como poseer propiedades farmacocinéticas y toxicológicas aceptables) .

El término "prevenir", tal como se usa en la presente, se refiere a un descenso en la aparición de síntomas dermatológicos (por ejemplo, ronchas de urticaria) en un paciente. La prevención puede ser completa (es decir, sin síntomas detectables) o parcial, de forma que se observan menos síntomas de los que aparecerían sin tratamiento.

Tales como se usan en la presente, los términos "prevenir" y "tratar" no se usan con un significado absoluto. El tratamiento se puede referir a cualquier demora en el inicio, por ejemplo, una reducción en la frecuencia o gravedad de los síntomas, mejora de los síntomas, mejora de la comodidad del paciente, reducción de los síntomas de ojo seco y similares. El efecto del tratamiento se puede comparar con un individuo o conjunto de individuos que no reciban un tratamiento determinado, con el mismo paciente antes o después de la suspensión del tratamiento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se usa en la presente, se refiere a la cantidad de composición o agente de una composición suficiente para mejorar uno o más aspectos del trastorno.

La eficacia terapéutica también se puede expresar como "proporción" del aumento o reducción. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva puede tener al menos 1.2 veces, 1.5 veces, 2 veces, 5 veces o más efecto con respecto a un testigo.

"Tratamiento", tal como se usa en la presente, incluye cualquier cura, mejora o prevención de una enfermedad. El tratamiento puede prevenir que la enfermedad se produzca; inhibir la expansión de la enfermedad, aliviar los síntomas de la enfermedad, suprimir total o completamente la causa subyacente de la enfermedad, acortar la duración de la enfermedad o lograr una combinación de estas. "Tratar" o "tratamiento", tal como se usa en la presente (y como se entiende en la técnica) , también incluye a grandes rasgos cualquier enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados en la condición de un sujeto, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, a modo no taxativo, alivio o mejora de uno o más síntomas o afecciones, reducción en el alcance de una enfermedad, estabilización (esto es, no empeoramiento) del estado de una enfermedad, prevención de la transmisión o expansión de una enfermedad, demora o enlentecimiento del progreso de una enfermedad, mejora o paliación del estado de una enfermedad, reducción de la recurrencia de una enfermedad y remisión, ya sea parcial o total y ya sea detectable o indetectable .

"Tratar" y "tratamiento", tales como se usan en la presente, pueden incluir tratamiento profiláctico. Los métodos de tratamiento incluyen la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo. La etapa de administración puede consistir en una administración simple o puede incluir una serie de administraciones. La duración del período de tratamiento depende de una variedad de factores, tales como la gravedad de la afección, la edad del paciente, la concentración del agente activo, la actividad de las composiciones utilizadas en el tratamiento o una combinación de los mismos. Se apreciará también que la dosificación efectiva de un agente utilizado para el tratamiento o profilaxis puede aumentar o reducirse en el curso de un tratamiento o régimen de profilaxis específico. Los cambios en la dosificación pueden obtenerse y volverse aparentes mediante ensayos de diagnóstico conocidos en la técnica. En algunos casos, puede ser necesaria la administración crónica. Por ejemplo, las composiciones se administran al sujeto en una cantidad y por una duración suficiente para tratar al paciente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La administración de lípidos a la película lagrimal humana para completar y potenciar la capa de lípidos natural, a menudo deficiente debido a una disfunción de las glándulas de Meibomio y otras causas, es una estrategia reconocida para el tratamiento de los signos y síntomas del ojo seco. En teoría, es especialmente beneficioso en casos de humedad baja o cuando otros factores internos/externos aumentan la evaporación de la película lagrimal. La pérdida excesiva de agua de la película lagrimal provoca un aumento en el contenido de sal y provoca un estrés hiperosmótico en las células de la superficie ocular.

La capa de lípidos natural es muy delgada y el volumen total de lípidos es una pequeña fracción del volumen de película lagrimal total. Mejorar la estructura y función de la capa de lípidos mediante aplicación tópica de gotas que contienen lípidos solamente requiere la administración de un pequeño volumen de aceite; el exceso de lípidos desplazará y alterará el volumen acuoso total, por mucho el principal componente de las lágrimas. También es necesario que los lípidos se administren rápidamente, durante un breve período de contacto de una gota para los ojos tópica. Finalmente, los lípidos administrados deben establecerse como parte de la capa de lípidos natural, en la interfaz de aire.

El desafío de la liberación de lípidos de una emulsión ha sido abordado mediante el uso de cantidades sustanciales de lípidos (1-5%) y/o formulación de un sistema de emulsión que se separa fácilmente. Las desventajas de este enfoque incluyen: el producto requiere agitación, la claridad de la emulsión se reduce en gran medida, el volumen total de lípidos administrado al ojo es potencialmente grande y variable y la tolerabilidad puede ser inferior que para una gota para el ojo completamente acuosa.

Un medio alternativo de liberación de lípidos implica el uso de un sistema de emulsión sensible a la sal en un producto previsto para uso tópico que en gran medida está libre de sal. Este sistema utiliza un tensioactivo y un polímero para aumentar la viscosidad para mantener a los lípidos (por ejemplo, aceite de ricino) en una emulsión de submicrones estable. Cuando se mezcla con las lágrimas humanas, el contenido de sal natural (a menudo, más elevado en el ojo seco) es suficiente para lograr rápidamente una caída en la viscosidad del producto debido a la acción de la estructura polimérica. Esta pérdida de la viscosidad ayuda a que la liberación de los lípidos se produzca en un grado considerablemente mayor y de forma más rápida.

La eficiencia en la administración de lípidos puede definirse como la cantidad de lípidos liberada a partir de la emulsión, como una proporción del contenido de lípidos total, con respecto al tiempo en condiciones de prueba estándares.

La eficiencia de la administración de lípidos en presencia de sal se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de métodos de laboratorio simples. Específicamente, cuando se diluye en agua, este sistema exhibe una pérdida de viscosidad proporcional al volumen de agua agregado. Cuando se expone a la sal (NaCl) mediante mezcla 1:1 con incluso una solución salina débil (30 mOsm) se produce una pérdida de viscosidad superior al 60 % con respecto a 50% cuando se mezcla con agua. Una intensidad salina más alta (hasta aproximadamente 600 mOsm) provocó una pérdida de viscosidad considerablemente mayor, lo cual confirma la acción de la sal sobre la estructura polimérica.

La liberación de lípidos se demostró utilizando una centrífuga controlada con un detector óptico integrado de tiempo real (Lumisizer) . Durante 2 minutos de 4000 RP de estrés, se confirmó la uniformidad de la emulsión mediante transmisión óptica equivalente de la parte inferior a la superior del soporte de muestra de la centrífuga para el producto con intensidad total y diluida en agua. Sin embargo, la dilución del producto con solución salina (volumen y concentración imitando el uso en el ojo) exhibió un cambio claro y destacable en la uniformidad del producto consistente con la liberación de lípidos y la migración hacia la parte superior del soporte de muestra, consistente con la "flotación" hacia la interfaz de aire. De forma sorprendente y beneficiosa, esto puede producirse sin coalescencia (sin aumento en el tamaño de la gota de lípidos promedio) permitiendo que los lípidos se mezclen con la capa natural de forma más efectiva. La partícula promedio (tamaño de gota de lípidos) se mantuvo inalterada cuando se agregó la solución salina (Horiba) .

Los resultados clínicos confirmaron que el nuevo sistema de emulsión de lípidos funciona eficazmente para prolongar el TBUT (tiempo de descomposición de la lágrima) y demuestra también un aumento en la tolerabilidad y comodidad con respecto a una emulsión más optimizada para la administración de fármacos.

Los beneficios de utilizar un sistema de emulsión sensible a la sal tal como se muestra en la Tabla I, que está en gran medida libre de sales, incluyen, a modo no taxativo: 1) No hay necesidad de agitar el producto — excelente estabilidad y uniformidad dentro de la botella; 2) Administración eficiente de lípidos al ojo debido a la reducción de la viscosidad inducida por la sal y la desestabilización de la estructura de la emulsión que posibilita una liberación de lípidos más eficiente; 3) Tolerabilidad mejorada por medio de la disminución del contenido total de lípidos; 4) Estabilización y com lementación efectiva de la capa de lípidos natural; y 5) Posiblemente mayor administración de lípidos beneficiosos en pacientes con un contenido de sal en lágrimas más alto, un vehículo denominado "inteligente" .

La incorporación de osmoprotectores (1-carnitina y eritritol) y humectantes/lubricantes (glicerina y carboximetilcelulosa aumenta la utilidad clínica de este producto hasta un intervalo más amplio de pacientes con ojo seco que con otros sistemas de emulsión para tratar la deficiencia lipídica o la disfunción de la glándula de Meibomio.

Ejemplo 1 - Un estudio multicentro, con investigador oculto, aleatorizado, de 4 brazos, de grupos paralelos para evaluar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de una formulación de gota para ojos en dosis unitaria en sujetos con enfermedad de ojo seco El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de la formulación de la Tabla 1, pero sin Purite®, denominada Dosis unitaria de emulsión de última generación ("NGE UD" , por sus siglas en inglés) en sujetos con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco.

Metodología Este fue un estudio multicentro, con investigador oculto, aleatorizado, controlado con principio activo, de 4 brazos, con grupo paralelo diseñado para comparar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de NGE UD con la Dosis unitaria de gotas para ojo lubricantes libres de conservadores sensible OPTIVE™ ("OPTIVE UD" ) disponible en el mercado, NGE UD con una Dosis múltiple de emulsión de última generación ("NGE MD" . por sus siglas en inglés) (la misma formulación de la Tabla 1 pero con Purite®) y NGE MD con una Dosis múltiple de gotas para el ojo lubricantes OPTIVE™ ( "OPTIVE MD" ) .

La duración planificada del estudio fue de 30 días para cada sujeto y consistió en hasta 3 visitas programadas (días 1 [valor inicial] , 7 y 30 [salida] ) . El día 1, los sujetos aptos con signos y síntomas de enfermedad de ojo seco se asignaron de acuerdo con una relación de asignación de tratamiento 2:2:1:1 para usar NGE UD, OPTIVE UD, NGE MD u OPTIVE MD, respectivamente. La aleatorización del estudio se estratificó mediante el puntaje de Ocular Surface Disease Index® (OSDI, siglas para índice de enfermedad de superficie ocular) inicial (síntomas leves/moderados = puntaje de 18 a 32; síntomas graves = puntaje de > 32 a 65) . Aproximadamente 300 sujetos deberían participar en 13 a 14 lugares en los Estados Unidos a efectos de obtener 288 sujetos completos asumiendo una tasa de abandono de aproximadamente 5%. Se instruyó a los sujetos para que instilar 1 a 2 gotas de su producto de estudio asignado en cada ojo, según fuera necesario, pero al menos 2 veces al día durante 30 días.

Cantidad de sujetos (planificada y en participación) Se planificó que aproximadamente 300 sujetos participaran en este estudio. Participaron 315 sujetos en total .

Diagnóstico y criterios principales de selección Diagnóstico/Sujetos con signos y síntomas de enfermedad de ojo seco Criterios de inclusión clave: Se seleccionaron para participar sujetos masculinos o femeninos, con al menos 18 años, con un puntaje OSDI inicial (día 1) de = 18 y = 65 (basado en una escala de 0 a 100) . Los sujetos debían hacer estado utilizando gotas oftalmológicas tópicas para ojo seco al menos dos veces al día durante al menos 3 mees antes del inicio, en promedio. Si se trataba de un uso diario de la Emulsión oftalmológica de ciclosporina RESTASIS®, debería estar en uso durante = 6 meses. Fueron necesarias tres pruebas consecutivas de tiempo de descomposición (TBUT) = 10 segundos en al menos 1 ojo en el inicio. Utilizando la tabla del Instituto Nacional del Ojo (NEI, por sus siglas en inglés) modificado, todos los sujetos tenían que tener al menos un Grado 1 de tinción en al menos 1 de las 5 zonas de la córnea o en al menos 1 de las 6 zonas de la conjuntiva que se relacionan con el ojo seco en al menos 1 ojo en el inicio.

Criterios de exclusión clave: Los criterios de exclusión clave incluían una prueba de Schirmer (con anestesia) = 2 mm en cualquier ojo en el inicio; puntaje de tinción de la córnea o conjuntiva de 5 (tabla NEI modificada) en el inicio en cualquiera de las 5 zonas de córnea o 6 zonas de la conjuntiva en cualquier ojo; uso de medicamentos sistémicos que podrían afectar una afección de ojo seco o la visión, a menos que el medicamento hubiese sido usado en la misma dosis durante al menos 3 meses antes de la participación en el estudio y no se esperaba un cambio de dosificación durante el transcurso del estudio; antecedentes de cirugía o traumatismo de segmento anterior que pudiese haber afectado la sensibilidad de la córnea (por ejemplo, cirugía de cataratas, queratomileusis in situ asistida por láser [LASIK, por sus siglas en inglés] , queratectomía fotorrefractiva o cualquier cirugía que implicase una incisión del limbo o córnea) en los 12 meses previos al inicio; y el uso actual y/o uso en las 2 semanas previas al inicio, y/o probabilidad de uso durante el período de estudio de cualquier medicamento oftalmológico tópico (por ejemplo, esteroides oftalmológicos tópicos, gotas para glaucoma, cualquier producto de ciclosporina tópico distinto de Restasis®. Los sujetos que suspendieron el uso diario de Restasis® menos de 3 meses antes del inicio se excluyeron del estudio.

Duración del tratamiento: La duración total de la exposición al producto del estudio (gotas) para cada sujeto fue de 30 días. La programación de las visitas consistía en una visita en el inicio (día 1) y 2 visitas de seguimiento los días 7 (+ 3 días) y 30/o salida temprana (± 7 días) .

Mediciones de eficacia y seguridad Eficacia: Primario - puntaje de cuestionario de OSDI Secundario - TBUT (con fluoresceína) , tinción de la córnea (tabla NEI modificada, con fluoresceína) , tinción de la conjuntiva (tabla NEI modificada, con verde de lisamina) y prueba de Schirmer (con anestesia) Otros - Cuestionario de aceptabilidad y Cuestionario de uso del producto del estudio Seguridad: Las mediciones de seguridad fueron eventos adversos, biomicroscopía y agudeza visual a la distancia.

Métodos estadísticos: La población evaluable por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) consistía en sujetos aleatorizados en su totalidad y se utilizó para análisis de datos de eficacia basados en el tratamiento aleatorizado. La población de seguridad consistía en todos los sujetos tratados y se utilizó para análisis de todos los datos de seguridad basados en el tratamiento recibido. La población por protocolo (PP, por sus siglas en inglés) consistía en sujetos aleatorizados que no presentaron violaciones importantes al protocolo, tal como se determinó antes del bloqueo de la base de datos.

La variable de eficacia primaria fue el cambio en el puntaje de OSDI con respecto al inicial el día 30 en la población ITT. El análisis de la eficacia primaria se llevó a cabo con el cambio con respecto al inicio en el puntaje de OSDI el día 30 a través de un análisis de 2 vías del modelo de varianza (ANOVA) con estratificación del tratamiento y el OSDI inicial como efectos principales.

La extrapolación de la última observación (LOCF, por sus siglas en inglés) se utilizó para imputar datos perdidos. La no inferioridad se evaluó utilizando un intervalo de confianza (CI, por sus siglas en inglés) de 2 colas. La diferencia en el tratamiento y el CI 95% en el cambio con respecto al inicio en el puntaje de OSDI el día 30 entre NGE UD y OPTIVE UD (NGE UD menos OPTIVE UD) se calculó en función del modelo ANOVA. La no inferioridad se establecía si el límite superior del IC 95% era menor que el margen preespecificado de 7.3.

Las mediciones de eficacia secundarias incluían TBUT, tinción de córnea, tinción de conjuntiva y prueba de Schirmer. Los valores brutos de estas mediciones se resumieron para la población ITT, con la inclusión de datos perdidos utilizando la LOCF en cada visita de seguimiento programada. Se calcularon la diferencia de tratamiento y el CI 95% para las comparaciones entre tratamientos. Las diferencias en el tratamiento y el CI 95% en el cambio con respecto al inicio en el puntaje de OSDI el día 30 entre NGE UD y NGE MD y NGE MD y OPTIVE MD también se analizaron como variables de eficacia secundarias.

La aceptabilidad se midió utilizando el cuestionario de aceptabilidad y el uso del producto se midió utilizando el cuestionario de uso del producto del estudio. Las comparaciones entre grupos se llevaron cabo utilizando el modelo ANOVA con tratamiento y la estratificación del OSDI inicial como los efectos principales.

Las variables de seguridad incluían eventos adversos, biomicroscopía y agudeza visual a la distancia. Ya que ambos ojos fueron tratados, ambos ojos se incluyeron en los análisis de seguridad. La nomenclatura del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) se utilizó para codificar los eventos adversos. La cantidad y el porcentaje de sujetos con descubrimientos mediante biomicroscopía clínicamente significativos en una o más visitas en cualquier ojo se colocaron en tablas. La frecuencia total de distribución se analizó utilizando la prueba de i cuadrada de Pearson. Para determinar un descubrimiento biomicroscópico clínicamente significativo (aumento de más de 1 grado de gravedad [empeoramiento] con respecto al valor inicial) con una tasa de incidencia de = 5% en cualquier grupo de tratamiento, se resumieron los puntajes de grado de gravedad medios y de frecuencia de distribución de la gravedad en cada visita programada.

Los datos del ojo con la peor gravedad en la visita programada se colocaron en tablas . Para los datos de agudeza visual a la distancia, la cantidad total de letras leídas correctamente se resumió en función del ojo con el peor cambio con respecto al valor inicial en cada visita programada. La frecuencia de distribución se analizó utilizando la prueba de ji cuadrada de Pearson.

Participaron 315 sujetos en total en el estudio y se incluyeron en la población ITT; 105 sujetos en el grupo de NGE UD, 103 sujetos en el grupo de OPTIVE UD, 51 sujetos en el grupo de NGE MD y 56 sujetos en el grupo de OPTIVE MD. En general, 310 (98.4%) sujetos en la población ITT completaron el estudio. De los sujetos incluidos en la población por protocolo, 99.3% (303/305) completaron el estudio mientras que 98.4% (310/315) de los sujetos en la población de seguridad completaron el estudio. Se sometieron a selección 384 sujetos en total, de los cuales 69 sujetos no cumplieron con los requisitos de selección.

En la población ITT, la edad media de todos los sujeto fue de 54.8 años (desviación estándar 14.33) estando el 83.2% (262/315) de los sujetos en el grupo de edad > 40. Además, 81.0% (255/315) de todos los sujetos eran mujeres y 84.4% (266/315) eran caucásicos.

Eficacia : · Se encontró el valor de referencia de la eficacia primaria. El día 30, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de NGE UD y OPTIVE UD en el cambio medio con respecto al inicio en el puntaje de OSDI (intervalo de confianza 95% [-5.42, 2.51]), en la población ITT. La formulación NGE UD no fue inferior a la formulación OPTIVE UD en la reducción de la gravedad de los síntomas de sequedad, tales como se midieron por el cambio con respecto al valor inicial en el puntaje de OSDI.

• De forma similar a la población ITT, no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de NGE UD y OPTIVE UD de la población PP en el cambio medio con respecto al valor inicial en el puntaje de OSDI el día 30. El intervalo de confianza 95% en la visita del día 30 fue (-5.72, 2.37); con un límite superior que es inferior al margen clínicamente relevante de 7.3.

• En los 4 grupos de tratamiento, hubo una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.001) en el cambio medio con respecto al valor inicial en el puntaje de OSDI en las visitas del día 7 y el día 30 para las poblaciones ITT y PP.

· El grupo NGE UD no fue inferior al grupo NGE MD en el cambio medio con respecto al valor inicial en el puntaje de OSDI el día 30.

• El grupo NGE UD no fue inferior a los grupos OPTIVE UD y NGE MD en las mediciones de eficacia secundarias de TBUT, tinción de córnea, tinción de conjuntiva y prueba de Schirmer.

• En general, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos NGE UD y OPTIVE UD, los grupos NGE UD y NGE MD o los grupos NGE MD y OPTIVE MD, en los valores medios para cada pregunta del cuestionario de aceptabilidad en las visitas del día 7 y el día 30 (excepto en la pregunta 5 en la comparación de NGE MD con respecto a OPTIVE MD el día 7 y en la comparación de NGE UD con respecto a NGE MD el día 30) , y en la cantidad media de veces por día que se utilizaba el producto del estudio durante la semana previa a las visitas del día 7 y el día 30.

Seguridad: • Al menos 1 evento adverso emergente del tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) por cualquier causalidad se informó en 11.4%, 15.5%, 13.7% y 10.7% de los sujetos en los grupos NGE UD, OPTIVE UD, NGE MD y OPTIVE MD, respectivamente .

• No se registraron muertes en este estudio. Se informaron dos eventos adversos graves (piedra en el conducto biliar [grupo NGE UD] y fractura de tobillo [grupo OPTIVE MD] ) , ninguno de los cuales tuvo relación con el tratamiento en opinión del investigador.

En general, 3 sujetos abandonaron el estudio debido a eventos adversos, 1 sujeto en cada uno de los grupos NGE UD, NGE MD y OPTIVE MD .

· Los TEAE relacionados con el tratamiento se informaron en 4.8%, 8.7%, 7.8% y 5.4% en sujetos en los grupos NGE UD, OPTIVE UD, NGE MD y OPTIVE MD, respectivamente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes (términos preferidos) en los grupos de tratamiento fueron dolor en el sitio de la instilación y visión borrosa; NGE UD (3.8%, 2.9%), OPTIVE UD (3.9%, 2.9%), NGE MD (3.9%, 0.0%) y OPTIVE MD (3.6%, 1.8%).

• En la mayoría de los sujetos, no se observó ningún cambio en la agudeza visual a la distancia el día 30 para los 4 grupos de tratamiento.

Conclusiones Eficacia: Los resultados de este estudio demuestran que la formulación de NGE UD no es inferior a la formulación OPTIVE UD en la reducción de la gravedad de la sequedad en sujetos con ojo seco de leve a grave.

Seguridad: La NGE UD pareció ser bien tolerada durante el estudio. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento informados más comúnmente fueron dolor en el sitio de instilación y visión borrosa. A lo largo del estudio, no hubo eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. El perfil de seguridad fue consiste con el de OPTIVE UD, OPTIVE MD y NGE MD. Esto respalda la seguridad de la formulación de NGE UD en el uso clínico y confirma la seguridad de la formulación de NGE MD.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición útil como lágrima artificial, caracterizada porque es una emulsión libre de sal que comprende aceite de ricino y excluye específicamente el aceite de oliva, y contiene al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste en polisorbato, carboximetilcelulosa y glicerina.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla comprende de aproximadamente 0.1% y 0.5% p/p de aceite de ricino.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el aceite de ricino es el único aceite en la emulsión.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el aceite de ricino se emulsifica en una fase acuosa.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el aceite de ricino está presente en aproximadamente 0.25% p/p.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque incluye además un emulsionante primario y secundario.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la composición contiene un conservador .

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el conservador se selecciona del grupo que consiste en PURITE y cloruro de benzalconio.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el conservador es PURITE y está presente en una concentración de aproximadamente 0.01% p/v.

10. Una emulsión para usarse en el tratamiento de ojo seco en donde la emulsión está libre de sales y comprende aceite de ricino, polisorbato 80, carboximetilcelulosa y glicerina .

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la emulsión contiene también el emulsionante pemulina.

12. La emulsión de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende además eritritol y levocarnitina .

13. Una emulsión para tratar ojo seco, caracterizada porque es como se muestra en la Tabla 1.

14. Un método para tratar ojo seco caracterizado porque comprende la administración de cualquiera de las composiciones que se muestran en la Tabla 1.

15. El método para tratar el ojo seco de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición no contiene conservadores.

16. El método para tratar el ojo seco de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se aplica al menos una vez al día.

17. El método para tratar el ojo seco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la composición alivia los síntomas del síndrome de ojo seco.

18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la composición trata y previene el síndrome de ojo seco.