KR20210080388A

KR20210080388A - 안구 표면 손상 및 건조 증상 치료를 위한 안약 조성물

Info

Publication number: KR20210080388A
Application number: KR1020217011860A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 바이어; 다니엘라 빌렌; 조냐 크뢰써; 토마스 슐뤼터
Original assignee: 노바리크 게엠베하
Priority date: 2018-09-22
Filing date: 2019-09-20
Publication date: 2021-06-30
Also published as: PH12021550621A1; SG11202102818YA; WO2020058504A1; AU2019342426A1; CN112739335A; JP2022500461A; IL281516A; EP3852734A1; US20210346313A1; CA3111873A1

Abstract

본 명세서는 1-퍼플루오르헥실옥탄을 포함하는 안과용 조성물을 이용하여 치료 하는 방법에 관계하며, 각막의 안구 표면 손상 및/또는 건조 증상의 치료에 유용하다.

Description

안구 표면 손상 및 건조 증상 치료를 위한 안약 조성물

본 명세서는 1-퍼플루오르헥실옥탄을 포함하는 안과용 조성물 분야에 관계하며, 각막의 안구 표면 손상 및/또는 건조 증상의 치료에 유용하다.

건조 안 질환(DED) 또는 기능이상 눈물 증후군으로도 알려진 건성각막점막염은 눈물 막 및 안구 표면의 다기능 장애이며, 이로 인하여, 시각 장애, 흔히 안구 표면 손상을 초래한다. 유병률은 지역에 따라 크게 다르며, 미국의 경우 약 7.4 %에서 일본의 경우 약 33 %로 예상된다(J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009:3, 405-412). 또 다른 추정에 따르면, 약 320 만명의 여성과 105 만명의 남성이 미국에서만 각 결막염을 앓고 있다. 증상이 경미한 경우도 고려하면 미국에서 2 천만명이 앓고 있을 수 있다.

건조 안 질환 (DED)의 두 가지 주요 범주는 수분-결핍 DED 및 증발성 DED로 현재 구별된다. 이러한 조건은 반드시 상호 배타적인 것은 아니다.

증발식 DED는 또한 다소 이질적이며 다양한 근본 원인의 결과로 발전할 수 있다. 눈물 막의 증발성 상실의 증가와 연합된 원인에는 메이범 선(meibomian gland) 질환, 또는 기능이상, 눈꺼풀 구김 장애, 눈을 깜박 거리는 장애 (파킨슨 병에서와 같이) 또는 안구 표면 장애 (알레르기 성 결막염에서와 같이)가 내포된다. 특히, 메이범 선 질환 및 기능이상은 일반적으로 증발성 건조 안 질환과 연합된다. 예를 들면, 메이범 선 기능이상 (또한 약어로 MGD)은 눈물 막에 필요한 지질 성분의 정량적 또는 정성적 분비에 변화를 일으킬 수 있다. 상기 메이범(meibum)은 또한 정상적인 메이범과 비교하여 변경된 구성을 가질 수 있고, 일부 성분이 풍부하거나 및/또는 다른 성분이 부족할 수 있다. 이로 인해 비정상적인 점도 또는 비정상적인 용해도와 같은 물리적 속성이 변경될 수 있다. 이로 인해 안정적이고 연속적인 눈물 막 형성에 실패할 수 있으며, 그 후 증발 손실과 고장성(hyperosmolarity)이 뒤따르게 된다. 메이범 선 기능이상은 종종 샘의 과다각화와 메이범(meibum)의 점도 증가를 통해 샘의 폐쇄 및 막힘(clogging)으로 특징화될 수 있다. 기능이상은 일차적으로 눈꺼풀-가장자리 관련 질환 또는 전신 장애로부터 발생되는 2차 질환, 이를 테면, 홍비증(acne rosacea) 또는 지루성 피부염으로 인해 발생할 수 있다.

비-약리학 DED 치료의 주된 목적은 눈물 대용으로 인공 눈물을 사용하는 것이다. 사용 가능한 대부분의 제품은 윤활유로 기획된다. 또한, 또한, 그들은 영양분과 전해질 (중요하게는 칼륨과 중탄산염)의 운반체 기능을 할 수 있고, 일부 제품은 DED의 특정 형태에서 증가된 삼투압과 같은 물리적 매개 변수를 교정하려고 시도한다.

안과용 제형에 사용될 수 있는 보존제는 잠재적으로 눈, 특히 안구 표면에 손상을 줄 수 있으므로, 건조 안 질환과 관련하여 피해야 한다. 이것은 특히 증상 완화를 위해 자주 사용해야 하는 중등도 내지 중증의 건조 안 질환 증상이 있는 환자, 뿐만 아니라 다수의 보존된 국소 약물이 필요한 환자와 관련된다.

WO 2011/073134는 건성각결막염의 치료를 위해 시클로스포린 A 및 반-플루오르화된 알칸과 같은 면역 억제제 마크로라이드계를 포함하는 안과용 국소 약제학적 조성물을 개시한다. 개시된 조성물에서 반-플루오르화된 알칸은 치료요법적 약제학적 제제를 눈에 전달하기위한 적합한 액체 비히클로서 작용하고, 특히 시클로스포린과 같은 난용성 화합물을 용해시키는 높은 능력을 갖는다. 그러나, 이 역할에서 반-플루오르화된 알칸은 활성 치료요법적 제제에 대한 약제학적으로 비활성 용매로서 단지 교시된다.

US 7,001,607은 적어도 하나의 수용성 플루오르화된 계면 활성제, 물 및 비-극성 성분을 함유하는 폴리아프론 겔 눈물 대체물을 개시하며, 이때 비극성 성분은 플루오로 카본 또는 실리콘 오일일 수 있다. 겔 조성물은 특히 결막 낭에 투여되어 겔 저장소를 형성하고, 눈 깜박임 작용의 결과로 각막 위에 액체 막으로 눈의 각막 위에만 퍼진다. 따라서, 눈꺼풀/깜박임 장애 (예를 들면, 파킨슨 질환의 결과)로 인한 건조 안 증상이 있는 환자에게는 이러한 조성물이 유용하지 않다.

US 2015-0224064A1은 건조 안 질환의 치료, 뿐만 아니라 이와 관련된 증상 및 병태의 치료를 위한 반-플루오르화된 알칸 조성물을 개시한다. 개시된 발명은 적어도 두 가지 상이한 반-플루오르화된 알칸 혼합물을 포함하는 조성물에 주로 관계한다. 이들 조성물은 이를 테면, 건성각결막염 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있는 환자에서 눈 또는 안구 조직으로 투여될 수 있다. 상기 공고는 안구 조직에서 반-플루오르화된 알칸을 농축시키는 방법 또는 반-플루오르화된 알칸의 지연 방출을 제공하는 임의의 방법을 교시하거나 또는 암시하지 못한다.

따라서, 본 발명의 목적은 건성각결막염, 및/또는 메이범 선 기능이상 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염의 치료를 위한 개선된, 그리고 더 효과적인 방법에 사용을 위한 조성물을 제공하는 것이다.

간단한 요약

제 1 측면에서, 본 명세서는 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 한구 표면 손상을 치료(감소)시키는 방법을 제공하며, 이때 각막의 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

제 2 측면에서, 본 명세서는 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐려 보임, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상을 치료(감소)하는 방법을 제공한다.

제 3 측면에서, 본 명세서는 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소)하는 방법과 하나 또는 그 이상의 건조 증상을 치료(감소)하는 방법을 제공하며, 이때 각막의 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 하나 또는 그 이상의 건조 증상은 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐려 보임, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

제 4 측면에서, 본 명세서는 안구 표면 신경 감각 또는 이와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

제 5 측면에서, 본 명세서는 본 명세서의 제 1 측면에 따른 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

제 6 측면에서, 본 명세서는 본 명세서의 제 2 측면에 따른 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

제 7 측면에서, 본 명세서는 본 명세서의 제 3 측면에 따른 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

제 8 측면에서, 본 명세서는 본 명세서의 제 4 측면에 따른 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

도 1 (안구 표면 손상) : 플루오레세인 착색에 의해 결정하였을 때 (a) 전체 각막 영역, (b) 중앙 각막 영역 , (c) 비강 각막 영역, (d) 하위 각막 영역, (e) 측두 각막 영역 및 (f) 상부 각막 영역의 안구 표면 손상의 개선 (각막 플루오레세인 착색 및 NEI 척도에 따른 등급화의 경우 상세한 것은 실험 섹션 참고). 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물; 직선)을 이용한 일일 4회 치료(QID)를 나타내는 Verum 및 염수 용액의 플라시보 (0.9% 염화나트륨 용액; QID+BID; 파선)으로 방문 기선 시점 (방문 1, 1일차), 방문 (2 주), 방문 3 (4 주) 및 방문 4 (8 주)의 변화를 나타낸다.
도 2 (증상 - 시각 아날로그 척도 (VAS)) : 시각 아날로그 척도 (VAS)에서 안구 건조 스코어로 결정된 건조 증상의 개선, (a)"중증도의 건조" (10-개 항목 VAS 설문지의 질문 1 "건조"에 해당), (b) "건조 빈도", (c) "건조에 대한 인지", (d) "작열감/따끔거림", (e) "가려움", (f) "끈적거림", (g) "흐려 보임", (h)"이물감 느낌", (i) "빛에 대한 민감", (j) "통증" (시각 아날로그 척도 (VAS) 설문지에 대한 자세한 내용은 실험 섹션 참고). 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물; 직선)을 이용한 일일 4회 치료(QID)를 나타내는 Verum 및 염수 용액의 플라시보 (0.9% 염화나트륨 용액; QID+BID; 파선)으로 방문 기선 시점 (방문 1, 1일차), 방문 (2 주), 방문 3 (4 주) 및 방문 4 (8 주)의 변화를 나타낸다.
도 3 (증상 -전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI)) : 전체 OSDI 스코어를 비롯한 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어에 의해 결정된 건조 증상의 개선(시각 아날로그 척도 (VAS) 설문지에 대한 자세한 내용은 실험 섹션 참고). 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물; 직선)을 이용한 일일 4회 치료(QID)를 나타내는 Verum 및 염수 용액의 플라시보 (0.9% 염화나트륨 용액; QID+BID; 파선)으로 방문 기선 시점 (방문 1, 1일차), 방문 (2 주), 방문 3 (4 주) 및 방문 4 (8 주)의 변화를 나타낸다.
도 4 (증상-전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI)) : (a) "빛에 대한 민감성", (b) "모래가 들어간 느낌의 눈", (c) "눈에 통증이 아프거나 아픔", (d) "흐려 보임", (e) "나쁜 시력", (f) "독서 곤란", (g) "야간 운전 곤란", (h) "컴퓨터 또는 은행 기기 (ATM) 사용 곤란", (i) "TV 시청 곤란", (j) "바람 부는 경우 불편한 느낌", (k)"습도가 낮은 지역에서 불편한 느낌" 그리고 (l)"에어컨이 있는 지역에서 불편한 느낌" (시각 아날로그 척도 (VAS) 설문지에 대한 자세한 내용은 실험 섹션 참고)이 내포된, 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어에 의해 결정된 개체 건조 증상의 개선. 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물; 직선)을 이용한 일일 4회 치료(QID)를 나타내는 Verum 및 염수 용액의 플라시보 (0.9% 염화나트륨 용액; QID+BID; 파선)으로 방문 기선 시점 (방문 1, 1일차), 방문 (2 주), 방문 3 (4 주) 및 방문 4 (8 주)의 변화를 나타낸다.
도 5 (특히 NOV03-치료 (QID)로 이익을 얻는 환자) : (a)"중증도의 건조" (10-개 항목 VAS 설문지의 질문 1 "건조"에 해당) 및 (b) MGD 스코어 ≥7을 특징으로 하는 환자의 하위 집단에서 "건조 빈도"가 내포된, 시각 아날로그 척도 (VAS)에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된 건조 증상의 개선. (c) MGD 스코어 ≥7을 특징으로 하는 환자들의 하위 집단, (d) TFBUT ≤3을 특징으로 하는 환자들의 하위 집단에서 플루오레세인 착색 및 전체 각막 영역의 등급화에 의해 결정된 각막 안구 표면 손상의 개선 (시각 아날로그 척도 (VAS) 설문지, MGD 스코어, TFBUT, 플루오레세인 착색에 대한 자세한 내용은 실험 섹션 참고). 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물; 직선)을 이용한 일일 4회 치료(QID)를 나타내는 Verum 및 염수 용액의 플라시보 (0.9% 염화나트륨 용액; QID+BID; 파선)으로 방문 기선 시점 (방문 1, 1일차), 방문 (2 주), 방문 3 (4 주) 및 방문 4 (8 주)의 변화를 나타낸다.
도 6 (특히 NOV03-치료 (QID)로 이익을 얻는 환자) : 치료 8주 후 일반적인 환자 집단과 비교하였을 때, Schirmer I 테스트에서 10mm 또는 이보다 큰 값을 특징으로 하는 환자들의 하위집단에서 시각 아날로그 척도 (VAS)에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된 "중증도의 건조" 증상의 개선. NOV03-치료 (QID) 뿐만 아니라 대조군 염수 용액 (0.9% 염화나트륨 용액; QID + BID)에 대하여 기선 시점으로부터의 변화를 나타낸다. Schirmer I 스코어 10mm 초과하는 환자의 하위집단은 메이범 선 기능이상과 연합된 건조 안 질환을 앓고 있지만 정상적인 눈물 생성을 하는 것으로 간주된다.

상세한 설명

제 1 측면에서, 본 명세서의 구체예들은 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소)하는 방법(방법 1)을 제공하며, 이때 각막의 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합에서 선택되며, 이때 해당 방법은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된(또는 구성된) 조성물 약 10-12 μl의 한 방울을 일일 최대 4회 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

1.1 방법 1에서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

1.2 방법 1 또는 1.1에서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

1.3 방법 1 또는 1.1 ~ 1.2중 임의의 방법에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

1.4 방법 1 ~ 1.3에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

1.5 방법 1 또는 1.1 ~ 1.4중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 전체 각막 영역 및/또는 중앙 각막 영역 및/또는 비강 각막 영역 및/또는 측두 각막 영역 및/또는 하위 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이다.

1.6 방법 1 또는 1.1 ~ 1.5중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

1.7 방법 1 또는 1.1 ~ 1.6중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

1.8 방법 1 또는 1.1 ~ 1.7중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 손상 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

1.9 방법 1 또는 1.1 ~ 1.8중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 손상은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역 및 하위 각막 영역으로 구성된 군에서 선택된 각막 영역중 하나 또는 그 이상을 각막의 플루오레세인 착색으로 등급화시킴으로써 결정된다.

1.10 방법 1.9에서, 이때 상기 등급화는 National Eye Institute 척도에 따라 실행된다.

1.11 방법 1 또는 1.1 ~ 1.10중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 다음의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소)에 효과적이다:

i. 전체 및 중앙 각막 영역,

ii. 전체 및 하위 각막 영역,

iii. 전체 및 비강 각막 영역,

iv. 전체 및 측두 각막 영역,

v. 중앙 및 하위 각막 영역,

vi. 중앙 및 비강 각막 영역,

vii. 중앙 및 측두 영역,

viii. 하위 영역과 비강 영역, 또는

ix. 하위 영역과 측두 영역

1.12 방법 1 또는 1.1 ~ 1.11중 임의의 방법에서, 이때 치료될 환자는 다음을 특징으로 한다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2, 그리고

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2

1.13 방법 1 또는 1.1 ~ 1.12중 임의의 방법에서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 sec 미만,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57보다 높음,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높음.

1.14 방법 1 또는 1.1 ~ 1.13중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 다음을 치료(감소)하는데 효과적이다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT)이 3s 미만인 환자의 전체 각막 영역의 안구 표면 손상,

ii. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높은 환자의 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상,

iii. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT)이 3s 미만인 환자의 전체 각막 영역의 안구 표면 손상,

iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높은 환자의 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상,

1.15 방법 1 또는 1.1 ~ 1.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

1.16 방법 1 또는 1.1 ~ 1.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

1.17 방법 1 또는 1.1 ~ 1.16중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

1.18 방법 1 또는 1.1 ~ 1.17중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 동반-이환(co-morbidity), 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

1.19 방법 1 또는 1.1 ~ 1.18중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

1.20 방법 1 또는 1.1 ~ 1.19중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

1.21 방법 1 또는 1.1 ~ 1.20중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

1.22 방법 1 또는 1.1 ~ 1.21중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

1.23 방법 1 또는 1.1 ~ 1.22중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

1.24 방법 1.23에서, 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

1.25 방법 1 또는 1.1 ~ 1.24중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 다음에 효과적이다:

i. 전체 각막 영역의 안구 표면 손상을 적어도 3 등급 감소 및/또는

ii. 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상을 적어도 1 등급 감소,

이것은 National Eye Institute 척도에 따라 각막의 플루오레세인 착색에 의한 각막 영역을 등급화시킴으로써 결정되었다.

1.26 방법 1.25에서, 이때 해당 방법은 치료 2 주 내, 바람직하게는 4 주 내, 더욱 바람직하게는 8 주 내 효과적이다.

또다른 측면에서 본 명세서는 방법 1 또는 이의 임의의 후속 구체예들 (이를 테면, 방법 1.1 ~ 1.24)에 사용하기 위한 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 조성물을 제공한다.

여전히 또다른 측면에서, 본 명세서는 방법 1 및 이의 후속 구체예들 (방법 1.1 ~ 1.24)에서 특정된 조성물을 국소적으로 투여되는 안과용 약물 또는 약제의 준비 또는 제작에 있어서 용도를 제공한다.

본원에서 이해되는 바와 같이, '~로 필수적으로 구성되는' 또는 '~로 본질적으로 구성되는'이라는 문구와 '~로 구성되는' 또는 '~로 구성되는'이라는 문구는 상호 교환이 가능한 것으로 간주되며, 개시된 조성물 또는 투약형(dosage form)과 관련하여 임의의 기술적 기여 또는 기능을 제공하지 않는 무시할 수 있는 양의 물질 고유 불순물(존재한다면)을 제외하고, 나열된 것 이외의 구성 또는 투여 형태에 추가 성분이 포함되지 않음을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 '~을 포함하다' 또는 '~을 포함하는'이란 문구는 이와 대조적으로, 개방적인 의미로 해석되어야 하며, 여기서 용어로 시작되는 것 이외의 특징, 예를 들어 구성 성분이 존재할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 투여량 또는 농도와 같은 속성 또는 값과 관련된 용어 '약('about)', '실질적으로(substantially)', '필수적으로'등은 정확한 속성 또는 정확한 값 뿐만 아니라 기술 분야 및 측정 방법 또는 해당 속성 또는 값의 결정과 관련된 정상적인 범위 또는 허용된 변동성에 속하는 것으로 간주되는 임의의 속성 또는 값이 내포된다.

제 2 측면에서, 본 명세서는 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐려 보임, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상을 치료(감소)하는 방법(방법 2)을 제공하며, 이때 해당 방법은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된(또는 필수적으로 구성된) 조성물 약 10-12 μl의 한 방울을 일일 최대 4회 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

2.1 방법 2에서, 이때 해당 조성물은 2-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

2.2 방법 2 또는 2.1에서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

2.3 방법 2 또는 2.1 ~ 2.2중 임의의 방법에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

2.4 방법 2 또는 2.1 ~ 2.3에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

2.5 방법 2 또는 2.1 ~ 2.4중 임의의 방법에서, 이때, 해당 방법은 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐려 보임, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

2.6 방법 2 또는 2.1 ~ 2.5중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

2.7 방법 2 또는 2.1 ~ 2.6중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

2.8 방법 2 또는 2.1 ~ 2.7중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 손상은 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

2.9 방법 2 또는 2.1 ~ 2.8중 임의의 방법에서, 이때 중증도의 건조 및/또는 흐려 보임 및/또는 빛의 민감도의 감소는 해당 환자의 불편함 수준이 0%에서 100%를 나타내는 시각 아날로그 척도(VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

2.10 방법 2 또는 2.1 ~ 2.9중 임의의 방법에서, 이때 건조 빈도 및/또는 건조에 대한 인식의 감소는 해당 환자가 경험하는 전술한 건조 증상의 0% 내지 100%를 백분율을 나타내는 시각 아날로그 척도 (VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

2.11 방법 2 또는 2.1 ~ 2.10중 임의의 방법에서, 이때 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어는 1 내지 100의 척도로 결정되는데, 스코어가 높을 수록 해당 환자의 장애는 더 큰 것을 나타낸다.

2.12 방법 2 또는 2.1 ~ 2.11중 임의의 방법에서, 이때 치료될 환자는 다음을 특징으로 한다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2, 그리고

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2

또는 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2,

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2, 그리고

v. Schirmer I Test 5 mm이거나 또는 이 보다 큼; 또는 5 mm 초과; 또는 6, 7, 8, 또는 9 mm 초과.

2.13 방법 2 또는 2.1 ~ 2.12중 임의의 방법에서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 sec 미만,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57보다 높음,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높음.

v. Schirmer I Test 10 mm이거나 또는 이보다 큼; 또는 10 mm 초과; 또는 15 mm이거나 또는 이보다 큼; 또는 20 mm이거나 또는 이보다 큼.

2.14 방법 2 또는 2.1 ~ 2.13중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 다음을 치료(감소)하는데 효과적이다:

i. MGD 스코어가 7이거나 또는 이보다 큰 것으로 특징화된 환자에서 건조의 중증도,

ii. MGD 스코어가 7을 초과하는 것으로 특징화된 환자에서 건조 빈도,

2.15 방법 2 또는 2.1 ~ 2.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

2.16 방법 2 또는 2.1 ~ 2.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

2.17 방법 2 또는 2.1 ~ 2.16중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

2.18 방법 2 또는 2.1 ~ 2.17중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 동반-이환, 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

2.19 방법 2 또는 2.1 ~ 2.18중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

2.20 방법 2 또는 2.1 ~ 2.19중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

2.21 방법 2 또는 2.1 ~ 2.20중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

2.22 방법 2 또는 2.1 ~ 2.21중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

2.23 방법 2 또는 2.1 ~ 2.22중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

2.24 방법 2.23에서, 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

방법 2 또는 이의 임의의 선행 구체예 (이를 테면, 방법 2.1 ~ 2.24)중 하나의 구체예에서, 메이범 선 기능이상과 연합된 건조 안 질환을 앓고 있는 환자의 건조 중증도(증상)의 치료 방법에 제공되며, 여기에서 해당 방법은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된(또는 필수적으로 구성된) 조성물 약 10-12 μl의 한 방울을 일일 최대 4회 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 투여하는 단계를 포함하고, 이때 환자는 10mm 또는 이보다 큰 Schirmer I Test를 특징으로 한다.

또다른 측면에서 본 명세서는 방법 2 또는 이의 임의의 후속 구체예들 (이를 테면, 방법 2.1 ~ 1.24)에 사용하기 위한 2-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 조성물을 제공한다.

여전히 또다른 측면에서, 본 명세서는 방법 2 및 이의 후속 구체예들 (방법 2.1 ~ 1.24)에서 특정된 조성물을 국소적으로 투여되는 안과용 약물 또는 약제의 준비 또는 제작에 있어서 용도를 제공한다.

제 3 측면에서, 본 명세서는 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소)하는 방법과 하나 또는 그 이상의 건조 증상을 치료(감소)하는 방법(방법 3)을 제공하며, 이때 각막의 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 하나 또는 그 이상의 건조 증상은 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 해당 방법은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된(또는 구성된) 조성물 약 10-12 μl의 한 방울을 일일 최대 4회 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

3.1 방법 3에서, 이때 해당 조성물은 3-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

3.2 방법 3 또는 3.1에서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

3.3 방법 3 또는 3.1 ~ 3.2중 임의의 방법에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

3.4 방법 3 또는 3.1 ~ 3.3에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

3.5 방법 3 또는 3.1 ~ 3.4중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소)에 효과적이고, 하나 또는 그 이상의 건조 증상을 치료(감소)에 효과적이며, 이때 각막의 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 하나 또는 그 이상의 건조 증상은 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

3.6 방법 3 또는 3.1 ~ 3.5중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

3.7 방법 3 또는 3.1 ~ 3.6중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

3.8 방법 3 또는 3.1 ~ 3.7중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 손상은 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

3.9 방법 3 또는 3.1 ~ 3.8중 임의의 방법에서, 이때 중증도의 건조 및/또는 흐려 보임 및/또는 빛의 민감도의 감소는 해당 환자의 불편함 수준이 0%에서 100%를 나타내는 시각 아날로그 척도(VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

3.10 방법 3 또는 3.1 ~ 3.9중 임의의 방법에서, 이때 건조 빈도 및/또는 건조에 대한 인식의 감소는 경험하는 전술한 건조 증상의 0% 내지 100%를 백분율을 나타내는 시각 아날로그 척도 (VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

3.11 방법 3 또는 3.1 ~ 3.10중 임의의 방법에서, 이때 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어는 1 내지 100의 척도로 결정되는데, 스코어가 높을 수록 해당 환자의 장애는 더 큰 것을 나타낸다.

3.12 방법 3 또는 3.1 ~ 3.11중 임의의 방법에서, 이때 치료될 환자는 다음을 특징으로 한다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2, 그리고

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2,

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2, 그리고

3.13 방법 3 또는 3.1 ~ 3.12중 임의의 방법에서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 sec 미만,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57보다 높음,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높음.

v. Schirmer I Test 10 mm이거나 또는 이보다 큼; 10 mm 초과; 또는 15 mm이거나 또는 이보다 큼; 또는 20 mm이거나 또는 이보다 큼.

3.14 방법 3 또는 3.1 ~ 3.13, 이때 해당 방법은 해당 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 첫 투여 이후 바람직하게는 2, 4, 또는 8주 이내에 . 하나 또는 그 이상의 각막 영역의 안구 손상 및 건조 증상을 동시에 치료(감소)하는데 효과적이다.

3.15 방법 3 또는 3.1 ~ 3.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 전체 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

3.16 방법 3 또는 3.1 ~ 3.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

3.17 방법 3 또는 3.1 ~ 3.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 하위 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

3.18 방법 3 또는 3.1 ~ 3.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 비강 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

3.19 방법 3 또는 3.1 ~ 3.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 측두 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

3.20 방법 3 또는 3.1 ~ 3.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 전체 및 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

3.21 방법 3 또는 3.1 ~ 3.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 중앙 및 하위 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

3.22 방법 3 또는 3.1 ~ 3.21중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

3.23 방법 3 또는 3.1 ~ 3.21중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

3.24 방법 3 또는 3.1 ~ 3.23중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

3.25 방법 3 또는 3.1 ~ 3.24중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 손상은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역 및 하위 각막 영역으로 구성된 군에서 선택된 각막 영역중 하나 또는 그 이상을 각막의 플루오레세인 착색으로 등급화시킴으로써 결정된다.

3.26 방법 3 또는 3.1 ~ 3.25중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 동반-이환, 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

3.27 방법 3 또는 3.1 ~ 3.26중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

3.28 방법 3 또는 3.1 ~ 3.27중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

3.29 방법 3 또는 3.1 ~ 3.28중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

3.30 방법 3 또는 3.1 ~ 3.29중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

3.31 방법 3 또는 3.1 ~ 3.30중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

3.32 방법 3.31에서, 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

3.33 방법 3 또는 3.1 ~ 3.32의 방법에서, 이때 해당 방법은 다음에 효과적이다:

ii. 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상을 적어도 1 등급 감소,

3.34 방법 3.33에서, 이때 해당 방법은 치료 2 주 내, 바람직하게는 4 주 내, 더욱 바람직하게는 8 주 내 효과적이다.

방법 3, 또는 이의 후속 구체예 (이를 테면, 방법 3.1 ~ 3.34)의 한 구체예에서, 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소) 및 메이범 선 기능이상과 연합된 건조 안 질환을 앓고 있는 환자의 건조 중증도의 증상을 치료(감소)시키기 위한 방법에 제공되는데, 이때 해당 방법은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된(또는 구성된) 조성물 약 10-12 μl의 한 방울을 일일 최대 4회 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 투여하는 단계를 포함하고, 이때 해당 환자는10mm 또는 이보다 큰 Schirmer I Test를 특징으로 한다.

또다른 측면에서 본 명세서는 방법 3 또는 이의 임의의 후속 구체예들 (이를 테면, 방법 3.1 ~ 3.23)에 사용하기 위한 3-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 조성물을 제공한다.

여전히 또다른 측면에서, 본 명세서는 방법 3 및 이의 후속 구체예들 (방법 3.1 ~ 3.23)에서 특정된 조성물을 국소적으로 투여되는 안과용 약물 또는 약제의 준비 또는 제작에 있어서 용도를 제공한다.

제 4 측면에서, 본 명세서는 안구 표면 신경 감각 또는 이와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법(방법 4)을 제공하며, 이때 해당 방법은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 구성된(또는 필수적으로 구성된), 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄을 포함하는 조성물 약 10-12 μl의 한 방울을 일일 최대 4회 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

4.1 방법 4에서, 이때 해당 조성물은 4-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

4.2 방법 4 또는 4.1에서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

4.3 방법 4 또는 4.1 ~ 4.2중 임의의 방법에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

4.4 방법 4 또는 4.1 ~ 4.3에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

4.5 방법 4 또는 4.1 ~ 4.4중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 안구 표면 신경 감각 또는 이와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상의 치료에 효과적이다.

4.6 방법 4 또는 4.1 ~ 4.5중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 해당 안구 표면 신경 보호에 효과적이다.

4.7 방법 4 또는 4.1 ~ 4.6중 임의의 방법에서, 이때 해당 조성물은 해당 안구 표면 신경의 병리적 신호전달의 치료(감소)에 효과적이다.

4.8 방법 4 또는 4.1 ~ 4.7중 임의의 방법에서, 이때 해당 방법은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

4.9 방법 4 또는 4.1 ~ 4.8중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

4.10 방법 4 또는 4.1 ~ 4.9중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 손상은 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

4.11 방법 4 또는 4.1 ~ 4.9중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 손상은 백내장 수술로 인한 것이다.

4.12 방법 4 또는 4.1 ~ 4.11중 임의의 방법에서, 이때 해당 안구 표면 신경은 각막 및/또는 결막 표면의 신경으로부터 선택된다.

4.13 방법 4 또는 4.1 ~ 4.12중 임의의 방법에서, 이때 안구 표면 신경 감각과 연합된 하나 또는 그 이상의 증상은 모래가 들어간 느낌의 눈, 빛에 민감한 눈 (광선 공포증), 눈이 아프거나 아픔에서 선택된다.

4.14 방법 4 또는 4.1 ~ 4.13중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 다음으로 특징화된다:

i. 모래가 들어간 느낌의 눈, 빛에 민감한 눈 (광선 공포증)및/또는 눈에 통증이 아프거나 아픔에서 선택된 하나 또는 그 이상의 증상, 그리고

ii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

4.15 방법 4 또는 4.1 ~ 4.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

4.16 방법 4 또는 4.1 ~ 4.14중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

4.17 방법 4 또는 4.1 ~ 4.16중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

4.18 방법 4 또는 4.1 ~ 4.17중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 동반-이환, 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

4.19 방법 4 또는 4.1 ~ 4.18중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

4.20 방법 4 또는 4.1 ~ 4.19중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

4.21 방법 4 또는 4.1 ~ 4.20중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

4.22 방법 4 또는 4.1 ~ 4.21중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

4.23 방법 4 또는 4.1 ~ 4.22중 임의의 방법에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

4.24 방법 4.23에서, 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

또다른 측면에서 본 명세서는 방법 4 또는 이의 임의의 후속 구체예들 (이를 테면, 방법 4.1 ~ 4.15)에 사용하기 위한 4-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 조성물을 제공한다.

여전히 또다른 측면에서, 본 명세서는 방법 4 및 이의 후속 구체예들 (방법 4.1 ~ 4.15)에서 특정된 조성물을 국소적으로 투여되는 안과용 약물 또는 약제의 준비 또는 제작에 있어서 용도를 제공한다.

제 1 측면과 관련된 제 5 측면에서, 본 명세서는 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상 치료에 사용을 위한 조성물(용도 1을 위한 조성물)을 제공하며, 이때 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합에서 선택되며, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며(또는 구성되며), 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울로써 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 매일 하루 최대 4회 투여된다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

5.1 용도 1의 조성물, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

5.2 용도 1 또는 5.1의 조성물, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

5.3 용도 1 또는 5.1 ~ 5.2중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

5.4 용도 1 또는 5.1 ~ 5.3중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

5.5 용도 1 또는 5.1 ~ 5.4중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 전체 각막 영역 및/또는 중앙 각막 영역 및/또는 비강 각막 영역 및/또는 측두 각막 영역 및/또는 하위 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이다.

5.6 용도 1 또는 5.1 ~ 5.5중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

5.7 용도 1 또는 5.1 ~ 5.6중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

5.8 용도 1 또는 5.1 ~ 5.7중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 안구 표면 손상 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

5.9 용도 1 또는 5.1 ~ 5.8중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 안구 표면 손상은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역 및 하위 각막 영역으로 구성된 군에서 선택된 각막 영역중 하나 또는 그 이상을 각막의 플루오레세인 착색으로 등급화시킴으로써 결정된다.

5.10 용도 5.9를 위한 조성물에서, 이때 상기 등급화는 National Eye Institute 척도에 따라 실행된다.

5.11 용도 1 또는 5.1 ~ 5.10중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 다음의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소)에 효과적이다:

i. 전체 및 중앙 각막 영역,

ii. 전체 및 하위 각막 영역,

iii. 전체 및 비강 각막 영역,

iv. 전체 및 측두 각막 영역,

v. 중앙 및 하위 각막 영역,

vi. 중앙 및 비강 각막 영역,

vii. 중앙 및 측두 영역,

viii. 하위 영역과 비강 영역, 또는

ix. 하위 영역과 측두 영역

5.12 용도 1 또는 5.1 ~ 5.11중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 치료될 환자는 다음을 특징으로 한다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2, 그리고

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2

5.13 용도 1 또는 5.1 ~ 5.12중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 sec 미만,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57보다 높음,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높음.

5.14 용도 1 또는 5.1 ~ 5.13중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 다음의 치료(감소)에 효과적이다:

5.15 용도 1 또는 5.1 ~ 5.14중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

5.16 용도 1 또는 5.1 ~ 5.14중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

5.17 용도 1 또는 5.1 ~ 5.16중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

5.18 용도 1 또는 5.1 ~ 5.17중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 동반-이환, 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

5.19 용도 1 또는 5.1 ~ 5.18중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

5.20 용도 1 또는 5.1 ~ 5.19중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

5.21 용도 1 또는 5.1 ~ 5.20중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

5.22 용도 1 또는 5.1 ~ 5.21중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

5.23 용도 1 또는 5.1 ~ 5.22중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

5.24 용도 5.23를 위한 조성물에서, 이때 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

5.25 용도 또는 5.1 ~ 5.24중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 다음의 영역의 안구 표면 손상을 치료(감소)에 효과적이다:

ii. 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상을 적어도 1 등급 감소,

5.26 용도 5.25를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 치료 2 주 내, 바람직하게는 4 주 내, 더욱 바람직하게는 8 주 내 효과적이다.

제 2 측면과 관련된 제 6 측면에서, 본 명세서는 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상을 치료(감소)하는 용도의 조성물 (용도 2를 위한 조성물)을 제공하며, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며(또는 구성되며), 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울로써 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 일일 최대 4회 투여된다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

6.1 용도 2의 조성물, 이때 해당 조성물은 2-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

6.2 용도 2 또는 6.1의 조성물, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

6.3 용도 2 또는 6.1 ~ 6.2중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

6.4 용도 2 또는 6.1 ~ 6.3중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

6.5 용도 2 또는 6.1 ~ 6.4중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때, 해당 용도의 조성물은 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

6.6 용도 2 또는 6.1 ~ 6.5중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

6.7 용도 2 또는 6.1 ~ 6.6중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

6.8 용도 2 또는 6.1 ~ 6.7중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 안구 표면 손상 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

6.9 용도62 또는 6.1 ~ 6.8중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 중증도의 건조 및/또는 흐려 보임 및/또는 빛의 민감도의 감소는 해당 환자의 불편함 수준이 0%에서 100%를 나타내는 시각 아날로그 척도(VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

6.10 용도 2 또는 6.1 ~ 6.9중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 건조 빈도 및/또는 건조에 대한 인식의 감소는 경험하는 전술한 건조 증상의 0% 내지 100%를 백분율을 나타내는 시각 아날로그 척도 (VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

6.11 용도 2 또는 6.1 ~ 6.10중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어는 1 내지 100의 척도로 결정되는데, 스코어가 높을 수록 해당 환자의 장애는 더 큰 것을 나타낸다.

6.12 용도 2 또는 6.1 ~ 6.11중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 치료될 환자는 다음을 특징으로 한다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2, 그리고

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2

v. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

vi. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

vii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2,

viii. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2, 그리고

ix. Schirmer I Test 5 mm이거나 또는 이 보다 큼; 또는 5 mm 초과; 또는 6, 7, 8, 또는 9 mm 초과.

6.13 용도 2 또는 6.1 ~ 6.12중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 sec 미만,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57보다 높음,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높음.

6.14 용도 2 또는 6.1 ~ 6.13중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 다음의 치료(감소)에 효과적이다:

6.15 용도 2 또는 6.1 ~ 6.14중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

6.16 용도 2 또는 6.1 ~ 6.14중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

6.17 용도 2 또는 6.1 ~ 6.16중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

6.18 용도 2 또는 6.1 ~ 6.17중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 동반-이환, 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

6.19 용도 2 또는 6.1 ~ 6.18중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

6.20 용도 2 또는 6.1 ~ 6.19중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

6.21 용도 2 또는 6.1 ~ 6.20중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

6.22 용도 2 또는 6.1 ~ 6.21중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

6.23 용도 2 또는 6.1 ~ 6.22중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

6.24 용도 6.23를 위한 조성물에서, 이때 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

용도 2의 조성물 또는 이의 임의의 후속 구체예 (이를 테면, 용도 6.1-6.24를 위한 조성물)의 한 구체예에서, 중증도 건조(증상) 치료에 사용을 위한 조성물이 제공되며, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며(또는 구성되며), 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울로써 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 일일 최대 4회 투여되며, 이때 전술한 환자는 10 mm 또는 이보다 큰 Schirmer I Test를 특징으로 한다.

제 3 측면과 관련된 제 7 측면에서, 본 명세서는 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상의 치료 및 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료에 사용을 위한 조성물(용도 3의 조성물)을 더 제공하며, 이때 각막의 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 하나 또는 그 이상의 건조 증상은 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 해당 조성물 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며(또는 구성되며), 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울로써 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 일일 최대 4회 투여된다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

7.1 용도 3의 조성물, 이때 해당 조성물은 3-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

7.2 용도 3 또는 7.1의 조성물, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

7.3 용도 3 또는 7.1 ~ 7.2중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

7.4 용도 3 또는 7.1 ~ 7.3중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

7.5 용도 3 또는 7.1 ~ 7.4중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상 치료에 효과적이며, 이때 해당 용도의 조성물은 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료에 효과적이며, 이때 각막의 하나 또는 그 이상의 영역은 전체 각막 영역, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역, 하위 각막 영역 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 하나 또는 그 이상의 건조 증상 건조의 중증도, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

7.6 용도 3 또는 7.1 ~ 7.5중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

7.7 용도 3 또는 7.1 ~ 7.6중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

7.8 용도 3 또는 7.1 ~ 7.7중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 안구 표면 손상 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

7.9 용도 3 또는 7.1 ~ 7.8중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 중증도의 건조 및/또는 흐려 보임 및/또는 빛의 민감도의 감소는 해당 환자의 불편함 수준이 0%에서 100%를 나타내는 시각 아날로그 척도(VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

7.10 용도 3 또는 7.1 ~ 7.8중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 건조 빈도 및/또는 건조에 대한 인식의 감소는 경험하는 전술한 건조 증상의 0% 내지 100%를 백분율을 나타내는 시각 아날로그 척도 (VAS) 상에서 안구 건조 스코어에 의해 결정된다.

7.11 용도 3 또는 7.1 ~ 7.10중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어는 1 내지 100의 척도로 결정되는데, 스코어가 높을 수록 해당 환자의 장애는 더 큰 것을 나타낸다.

7.12 용도 3 또는 7.1 ~ 7.11중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 치료될 환자는 다음을 특징으로 한다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2, 그리고

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2,

iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2, 그리고

7.13 용도 3 또는 7.1 ~ 7.12중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 sec 미만,

ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57보다 높음,

iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높음.

v. Schirmer I Test 10 mm 초과; 또는 15 mm이거나 또는 이보다 큼; 또는 20 mm이거나 또는 이보다 큼.

7.14 용도 3 또는 7.1 ~ 7.13중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 첫 투여 이후 바람직하게는 2, 4, 또는 8주 이내에 막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상을 동시에 치료(감소)하는데 효과적이며, 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.15 용도 3 또는 7.1 ~ 7.14중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 전체 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.16 용도 3 또는 7.1 ~ 7.14중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.17 용도 3 또는 7.1 ~ 7.14중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 하위 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.18 용도 3 또는 7.1 ~ 7.14중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 비강 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.19 용도 3 또는 7.1 ~ 7.14중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 측두 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.20 용도 3 또는 7.1 ~ 7.14중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 전체 및 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.21 용도 3 또는 7.1 ~ 7.14중 임의의 하나의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 중앙 및 하위 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 효과적이며, 중증도의 건조, 건조 빈도, 건조 인지, 작열감/따끔 거림, 가려움, 끈적끈적한 느낌, 흐릿한 시력, 이물감, 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 점수 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 건조 증상의 치료(감소)에 효과적이다.

7.22 용도 3 또는 7.1 ~ 7.21중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

7.23 용도 3 또는 7.1 ~ 7.21중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

7.24 용도 3 또는 7.1 ~ 7.23중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

7.25 용도 3 또는 7.1 ~ 7.24중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 동반-이환, 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

7.26 용도 3 또는 7.1 ~ 7.25중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

7.27 용도 3 또는 7.1 ~ 7.26중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

7.28 용도 3 또는 7.1 ~ 7.27중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

7.29 용도 3 또는 7.1 ~ 7.28중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

7.30 용도 3 또는 7.1 ~ 7.29중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

7.31 용도 7.30을 위한 조성물에서, 이때 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

7.32 용도 3 또는 7.1 ~ 7.31중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 방법은 다음에 효과적이다:

ii. 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상을 적어도 1 등급 감소,

7.33 용도 7.32를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 치료 2 주 내, 바람직하게는 4 주 내, 더욱 바람직하게는 8 주 내 효과적이다.

용도 3의 조성물 또는 이의 임의의 후속 구체예 (이를 테면, 조성물 용도 7.1 ~ 7.33)의 한 구체예에서, 각막의 하나 또는 그 이상의 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소) 및 중증도 건조(증상)의 치료(감소)에 사용을 위한 조성물이 제공되며, 이때 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 3 wt%의 3-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며(또는 구성되며), 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울로써 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 일일 최대 4회 투여되며, 이때 전술한 환자는 10 mm 또는 이보다 큰 Schirmer I Test를 특징으로 한다.

제 4 측면과 관련된 제 8 측면에서, 본 명세서는 안구 표면 신경 감각 또는 이와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상의 치료(감소)에 사용을 위한 조성물(용도 4의 조성물)을 더 제공하고, 이때 해당 방법은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 구성된(또는 필수적으로 구성된), 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄을 포함하는 조성물 약 10-12 μl의 한 방울을 이를 필요로 하는 환자의 눈으로 일일 최대 4회 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서의 추가 구체예들은 다음을 제공한다:

8.1 용도 4의 조성물, 이때 해당 조성물은 4-퍼플루오르헥실옥탄, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1 wt%의 2-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

8.2 용도 4 또는 8.1의 조성물, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된다.

8.3 용도 4 또는 8.1 ~ 8.2중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 10-11 μl의 한 방울로, 바람직하게는 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여된다.

8.4 용도 4 또는 8.1 ~ 8.3중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 매일 4회 투여된다.

8.5 용도 4 또는 8.1 ~ 8.4중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 조성물은 안구 표면 신경 감각 또는 이와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상의 치료에 효과적이다.

8.6 용도 4 또는 8.1 ~ 8.5중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 해당 안구 표면 신경 보호에 효과적이다.

8.7 용도 4 또는 8.1 ~ 8.6중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 해당 안구 표면 신경의 병리적 신호전달의 치료(감소)에 효과적이다.

8.8 용도 4 또는 8.1 ~ 8.7중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 용도의 조성물은 해당 조성물을 환자의 눈으로 첫 투여 후, 2, 4 또는 8 주 이내에 효과적이다.

8.9 용도 4 또는 8.1 ~ 8.8중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환) 및/또는 메이범 선 기능이상을 앓고 있다.

8.10 용도 4 또는 8.1 ~ 8.9중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 안구 표면 손상 백내장 수술로 인한 것이 아니다.

8.11 용도 4 또는 8.1 ~ 8.9중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 안구 표면 손상 백내장 수술로 인한 것이다.

8.12 해당 용도의 조성물 4 또는 8.1 ~ 8.11중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 안구 표면 신경은 각막 및/또는 결막 표면의 신경으로부터 선택된다.

8.13 해당 용도의 조성물 4 또는 8.1 ~ 8.12중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 안구 표면 신경 감각과 연합된 하나 또는 그 이상의 증상은 모래가 들어간 느낌의 눈, 빛에 민감한 눈 (광선 공포증), 눈이 아프거나 아픔에서 선택된다.

8.14 해당 용도의 조성물 4 또는 8.1 ~ 8.13중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화된다:

i. 모래가 들어간 느낌의 눈, 빛에 민감한 눈 (광선 공포증)및/또는 눈에 통증이 아프거나 아픔, 그리고

ii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,

8.15 용도 4 또는 8.1 ~ 8.14중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 여성이다.

8.16 용도 4 또는 8.1 ~ 8.14중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 남성이다.

8.17 용도 4 또는 8.1 ~ 8.16중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자의 치료 시점에 연령은 20-80 세, 예를 들면, 20-50 세, 또는 20-70 세, 또는 30-80 세, 또는 30-50 세, 또는 30-70 세, 또는 40-80 세, 또는 40-60 세, 또는 40-70 세, 또는 50-80 세, 또는 50-70 세이다.

8.18 용도 4 또는 8.1 ~ 8.17중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 동반-이환, 예를 들면, 결막염, 맥립종, 산립종, 안검염, 안검외반, 눈꺼풀 이완증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 점상 각막병증, 또는 안구 알레르기, 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있다.

8.19 용도 4 또는 8.1 ~ 8.18중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 항콜린제, 경구 피임제, 항히스타민, 코의 충혈제거제, 베타-아드레날린성 길항제, 페노티아진, 아트로핀 아편산염 (예를 들면, 모르핀)중 임의의 하나 또는 그 이상으로 치료에 의한 동반-이환의 치료가 원인이 되는 건성 각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 임의의 이러한 치료는 동시적이거나, 또는 기존의 치료이며, 추가 임의선택적으로, 이때 임의의 이러한 치료는 전신 치료(가령, 경구 또는 비경구)이다.

8.20 용도 4 또는 8.1 ~ 8.19중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 안구 외과적 중재, 예를 들면, 각막 수술, 시력교정 수술, LASIK 수술, 백내장 수술로 인한 건성각결막염을 앓고 있으며, 임의선택적으로 이때 이러한 임의의 안구 수술은 동시적이거나, 또는 기존의 수술이다.

8.21 용도 4 또는 8.1 ~ 8.20중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 또다른 국소 안과용 약물, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 교감신경흥분제, 마취제, 항히스타민제, 또는 이의 임의의 조합으로 동시에 치료중이다.

8.22 용도 4 또는 8.1 ~ 8.21중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 콘택트 렌즈 착용자다.

8.23 용도 4 또는 8.1 ~ 8.22중 임의의 용도를 위한 조성물에서, 이때 해당 환자는 건성각결막염 (건조 안 질환)에 대한 기전 치료에 대해 반응이 없거나 또는 불충분하게 반응했다.

8.24 조성물 용도 8.23을 위한 조성물에서, 이때 이때 전술한 기존 치료는 다음 치료 방법중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 국소 수성 면역억제성 투여 (이를 테면, 국소 수성 시클로스포린), 국소 코르티코스테로이드 투여, 또는 국소 수성 인공 눈물 투여.

건성각결막염은 위에서 설명한 바와 같이, 복잡하고 다각적 인 질병 또는 병태다. 안구 건조증, 건조 안 질환 (DED) 또는 눈물 기능 장애 증후군이라고도 한다. 수성-결핍 DED, 증발성 DED는 건성각결막염의 범위 내에 있으며, 이의 특이적 아형을 형성한다. 쇼그렌 증후군, 눈물샘 기능 부전, 메이범 선 질환 및 마이이 봄 선 기능 장애 및 기타 병태도 건성각결막염의 범위 안에 속하며, 이의 직간접적인 원인이다.

메이범 선 질환은 신생물 및 선천성 질환을 비롯한 광범위한 메이범 선 질환을 포괄한다. 반면에, 메이범 선 기능이상은 종종 분비샘의 분비물에 대한 선관 폐쇄 및/또는 변화 (정성적 및/또는 정량적)를 특징으로 하는 메이범 선의 이상으로 이해된다. 일반적으로, 지질이 눈물 막으로 비정상적 전달, 전달의 감소 또는 증가시키는 병태 또는 질환 상태는 건성각결막염 및 이와 관련된 증상을 유발할 수 있다.

건성각결막염의 증상으로는 건조하고, 지직거리거나, 껄끄럽거나, 또는 모래가 있는 듯한 느낌; 이물감; 통증 또는 아픔; 찌르거나 또는 타는 듯함; 가려움; 깜박임 증가; 눈의 피로; 눈부심; 흐릿한 시야; 붉어짐; 점액 분비물; 콘택트 렌즈 불내성; 과도한 반사 눈물이 내포된다. 설명한 바와 같이 건성각결막염의 증상 외에도 메이범 선 기능이상 환자는 가려움, 발적, 부기, 통증 또는 쓰림, 특히 눈꺼풀 가장자리에 분비물 축적 또는 딱딱함을 포함한 증상을 경험할 수 있다. 건성각결막염을 앓고 있는 모든 환자가 모든 증상을 동시에 나타내는 것은 아니다. 따라서, 현재 이 질환을 진단을 위한 일정한 기준이 없다. 또한 환자는 건성각결막염의 하나 또는 그 이상의 아형, 또는 건성각결막염을 유발하는 하나 또는 그 이상의 병태 또는 질환 경로를 앓을 수 있는 것으로도 또한 이해된다. 그러나, 본 개시 내용의 범위 내에서, 건조 안 질환의 임의의 측면, 증상 또는 병태 생리학적 결과가 다루어 질 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다.

바람직하게는, 본 명세서에 따른 방법 및/또는 용도의 조성물로 치료될 환자는 인간 환자다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 명세서에 따른 방법 및/또는 용도의 조성물로 치료될 환자는 치료될 환자는 메이범 선 기능이상과 연합된 증발성 건조 안 질환 (건성각결막염)을 앓고 있다.

반-플루오르화된 알칸은 일부 수소 원자가 플루오린으로 대체된 선형 또는 분 지형 알칸이다. 본 명세서에 이용된 반-플루오르화된 알칸 (SFAs)은 적어도 하나의 비-플루오르화된 탄화수소 세그먼트와 적어도 하나의 과플루오르화된 탄화수소 세그먼트로 구성되며, 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH이다. 본원에서 사용될 수 있는 또 다른 명명법은 RFRH로서 2 개의 세그먼트를 갖는 상기 언급된 SFAs를 지칭하며, 여기서 RF는 과플루오르화된 탄화수소 세그먼트를 나타내고, RH는 비-플루오르화된 세그먼트를 나타낸다. 대안으로, 상기 화합물들은 FnHm로 지칭되며, 이때 F는 퍼플루오린화된 탄화수소 세그먼트를 의미하고, H는 비-플루오린화된 세그먼트를 의미하며, n 및 m은 각 세그먼트의 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들면, F6H8은 1-퍼플루오르헥실옥탄에 사용된다. 또한, 이러한 유형의 명명법은 일반적으로 선형 세그먼트를 갖는 화합물에 사용된다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, F3H3은 2-과플루오르프로필프로판, 1-과플루오르이소프로필프로판 또는 2-과플루오르이소프로필프로판이라기 보다는 1-과플루오르프로필프로판으로 간주되어야 한다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 맥락에서 정의된 바와 같이, 반-플루오르화된 알칸을 포함하는 조성물은 활성 성분이 없거나, 또는 약물-없는 조성물, 이를 테면, 안과용 치료에 유용한 임의의 약제학적으로 활성 약물 물질이 없다. 특정 구체예들에서, 해당 조성물에는 안과용 치료에 유용한 임의의 활성 성분, 또는 약제학적으로 활성 약물 물질의 치료요법적 유효량이 없거나, 또는 배제된다. 본원에 사용된 바와 같이, 활성 성분이란 병태 또는 질환의 예방, 진단, 안정화, 치료 또는 일반적인 관리에 유용할 수 있는 임의의 유형의 약제학적으로 활성 화합물 또는 유도체를 지칭한다. "치료요법적 유효량"이란 용어는 원하는 약리학적 효과를 생성하는데 유용한 용량, 농도 또는 강도를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 따른 "활성 성분이 없는", 또는 "약물 물질이 없는", 또는 "안과용 치료에 유용한 약제학적으로 활성 약물 물질이 없는" 조성물 또는 이의 유사한 형태의 변형은 적어도 하나 또는 그 이상의 반-플루오르화된 알칸을 포함하지만, 그러나 안과용 치료에 유용한 또는 활성인 임의의 다른 약제학적으로 활성 성분이 내포되지 않는 조성물이다.

특정 판단에서, 1-퍼플루오르헥실옥탄이 약제학적 활성 성분으로 간주될 수 있다. 그런 이유로, 본원에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 따른 "활성 성분이 없는", 또는 "약물 물질이 없는", 또는 "안과용 치료에 유용한 약제학적으로 활성 약물 물질이 없는" 조성물 또는 이의 유사한 형태의 변형은 적어도 1-퍼플루오르헥실옥탄 및 임의선택적으로 2-퍼플루오르헥실옥탄을 포함하지만, 그러나 안과용 치료에 유용한 또는 활성인 임의의 다른 약제학적으로 활성 성분이 내포되지 않는 조성물이다. 환언하면, 1-퍼플루오르헥실옥탄 및 임의선택적으로, 2-퍼플루오르헥실옥탄외에, 본 명세서에 따른 조성물은 임의의 약제학적 활성 성분을 포함하지 않는다.

본 명세서의 SFAs는 1-퍼플루오르헥실옥탄 (F6H8) 및 임의선택적으로 2-퍼플루오르헥실옥탄이며, 특정 구체예들에서, SFA는 1-퍼플루오르헥실옥탄 (F(CF₂)₆(CH₂)₈H; F6H8)이다.

일부 구체예들에서, 해당 조성물은 제 2의 SFA, 즉, 2-퍼플루오르헥실옥탄 (F(CF₂)₆(CH(CH3))(CH₂)₆H)을 더 포함할 수 있다.

액체 SFA는 화학적, 생리학적으로 비활성이며 무색이며 안정하다. 그들의 전형적인 밀도 범위는 1.1에서 1.7 g/cm³(이를 테면 F6H8의 밀도는 1.35 g/cm³임)이며, 표면 장력은 19 mN/m로 낮을 수 있다. F(CF₂)_n(CH₂)_mH 유형의 SFAs는 물에 불용성이지만, 약간의 양친매성이며, 비-플루오린화된 세그먼트의 크기가 증가하면, 친유성이 증가한다.

RFRH 유형의 액체 SFAs는 유리체액 대체제로 장기(long-term) 압전중재(tamponade) 위해, 망막을 펼치고 다시 붙이기 위해 상업적으로 사용되고 있고 (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), 그리고 유리체-망막 수술 후 잔류 실리콘 오일의 세척-용액으로 사용되고 있다. 실험적으로 그들은 또한 혈액 대체제로 또한 사용되었다(H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). 이러한 응용에 의해 SFAs이 생리학적으로 잘 견디는 화합물로 자리매김했다.

전임상 테스트에서 볼 수 있듯이 SFAs는 눈에 잘-용인된다. 이에 비해, 아마도 유성 화합물을 제외하고, 유기 또는 비-수성 용매는 눈에 국소적으로 투여할 때, 일반적으로 매우 자극적이거나 또는 심지어 매우 손상을 입힌다.

더욱이, 국소 사용을 위한 안과용 조성물의 유성 담체 또는 비히클과 비교하였을 때, SFAs는 1.29~1.35 범위의 굴절 지수(refractive index)를 나타내며, 이는 시력에 최소한의 영향을 줌으로써, 흐릿함을 거의 또는 전혀 일으키지 않도록 하는 목표에 더 잘 맞다.

본 명세서의 SFA 조성물은 눈에 투여될 때 기능적으로 유용한 몇 가지 효과를 갖는다. 반-플루오르화된 알칸은 비-극성 및 친유성 물질과 잘 혼합 및/또는 용해될 수 있다. 본 명세서의 문맥에서 정의된 바와 같은 SFAs, 이를 테면 F(CF₂)₆(CH₂)₈H (F6H8), 및 F(CF₂)₆(CH(CH₃))(CH₂)₆H (2-퍼플루오르헥실옥탄)는 메이범 지질을 용해시키고, 막힌 메이범 선 관에서 발견되는 비정상적이고 폐쇄적인 마이봄의 제거에 특히 유용할 수 있다.

마이봄은 메이범 선 샘 관의 지질 분비물이며, 일반적으로 콜레스테롤 및 왁스 에스테르, 아실 글리세리드, 유리 지방산 및 인지질과 같은 극성 및 비-극성 지질의 복잡한 혼합물을 포함하는 투명한 액체로 분비된다. 이의 기능장애 상태에서, 마이봄을 생성하는 선(glands)는 증가된 점도를 나타내고, 입자성 세포 물질을 함유할 수도 있는 지질의 변경된 조성으로 분비물을 나타낼 수 있다. 이러한 분비물은 선 관(gland ducts)을 폐쇄시킬 수 있으며, 기능적으로 안정적이고, 지속적인 눈물 막 지질층을 형성하는 데 효과적이지 않으며, 지질 눈물 막 결핍, 건성각 결막염의 상태 및 증상을 유발할 수 있다. 본 명세서에서 특정된 바와 같이, F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 반-플루오르화를 포함하는 안과용 조성물은 메이범 가용화에 효과적이며, 특히 메이범 선 및/또는 메이범 선 관을 막는 비정상 (예를 들면, 점성) 메이범 가용화에 효과적이다.

또한, 본 명세서의 안과용 조성물은 눈물 막 지질 층의 치환제, 대체제, 또는 보충제로 또한 작용할 수 있다. 건조 안 증후군을 앓고 는 환자의 경우, 본 개시 내용의 SFA 조성물은 윤활 및 보호 효과를 가질 수 있다. SFA 조성물은 각막 표면 위에 보호막을 형성할 수 있고,눈물 막의 수성 증발 손실을 방지할 수 있다고 여겨진다.

한 구체예에서, 본 명세서에서 정의된 안과용 SFA 조성물은 눈물 막 지질 층의 치환제, 대체제 또는 보충제, 이를 테면, 윤활제 또는및/또는 보호막을 형성하고, 메이범 가용화에 효과적이며, 특히 메이범 선 및/또는 메이범 선 관을 막는 비정상 (예를 들면, 점성) 메이범 가용화에 효과적이다.

또한, SFAs는 각막 표면과 결막에 빠르고 효과적으로 퍼질 수 있는 현저한 습윤 및 퍼짐 거동을 나타낸다. 이러한 현저한 습윤 및 퍼짐 거동은 SFA가 투여된 점안액으로부터 빠르고 완전하게 퍼지도록 하여 SFA가 상부 및/또는 하부 눈꺼풀에 있는 메이범 선 관에 접근할 수 있도록 한다. SFA는 높은 가용화 능력으로 인해, 메이범 선 기능 장애 (MGD) 또는 질병에 널리 퍼져있는 메이범 플러그(plugs)에 침투하여, 플러그를 가용화 및 제거함으로써 메이범 선의 적절한 기능을 복원시킬 수 있다.

습윤은 액체가 고체 표면과 접촉하여, 이를 유지하는 능력을 의미하며, 두 물질이 서로 가까워 질 때 분자간 상호 작용으로 인해 발생된다. 접착력과 응집력 사이의 균형이 습윤 정도를 결정한다. 응집력에 비해 접착력이 높을수록, 액체 방울이 고체 물질 표면에 더 많이 퍼진다. 반대로, 액체 내에서 매우 높은 응집력은 방울이 구형을 형성하여 표면과의 접촉을 회피한다. 마찬가지로, 서로 접촉하는 두 액체의 경계면에서도 확산이 발생할 수 있다.

습윤 및 확산에 대한 척도는 접촉각 θ이다. 접촉각은 액체-증기 계면이 고체-액체 또는 액체-액체 계면과 만나는 각도다. 접촉각이 감소하면, 방울이 퍼지는 경향은 증가된다. 따라서, 상기 접촉각은 습윤성의 역 측도를 제공한다.

90 ° 미만의 낮은 접촉각은 높은 습윤성 및/또는 퍼짐성을 나타내고, 반면 높은 접촉각은 낮은 습윤성과 퍼짐상을 나타낸다. 완벽한 습윤성 및 퍼짐성은 0 °의 접촉각을 초래하며, 측정 가능한 접촉각도 없는 것으로 또한 보고된다.

SFA를 포함하는 이러한 안과용 조성물의 향상된 퍼짐 거동 및 안정한 필름 특성은 안구 건조증 치료에 특히 유리하다. 눈 표면에 투여되는 액적은 SFA 혼합물 조성물이 각막 표면에 빠르게 퍼지고, 필름이 형성되도록 할 수 있다. 바로 파열되지 않는 안정적인 필름은 안구 표면에 더 오래 지속되는 윤활 효과를 제공한다. 효율적인 확산은 안구 표면 뿐만 아니라 메이범 선 또는 눈물샘과 같은 더 먼 안구 조직에도 SFA를 보다 효과적으로 분포시킬 수 있다.

이의 한 가지 결과는 안구 표면에 조성물을 퍼지게 하기 위해 환자의 깜박임 기전 (비-효과적이거나 또는 병든 상태에 의해 방해를 받을 수 있음)에 대한 의존도가 현저히 감소된다는 점이다. 따라서, 본 개시 내용의 조성물은 일반적으로 수성-기반이고, 더 나쁜 퍼짐성 거동을 갖는 통상적인 제형과 비교하였을 때, 안구 표면에 더 효율적으로 투여될 수 있다고 여겨진다. 이와 같이, 이들 조성물에 의해 건조의 완화를 위해 건조 안구로의 투여가 덜 빈번해질 수 있다.

특히, 상기 구체예들에서 기재된 바와 같이 본 명세서의 조성물은 메이범 선으로부터 물리적 또는 압박된 마이봄의 표출 또는 메이범 차단과 같은 메이범 선 기능이상, 또는 메이범 선 기능이상이 원인이 되는 또는 이에 의해 악화된 건조 안 질환의 치료를 위한 눈꺼풀에 열 압축(열 요법), 동시에 신체적 표현 및 열 요법, 눈꺼풀 문지르기 또는 메이범 선 구멍의 관내 탐침과 같은 종래 물리적 방법에 반응이 없는 환자의 치료에 이용될 수 있다. 치료에 반응하지 않는 것은 처방되거나 권장되는 치료 기간에도 불구하고, 환자의 메이범 선 기능 장애 및 이와 관련된 증상의 지속적인 상태, 진행 또는 재발을 의미할 수 있다. 본 개시 내용에 따른 본 발명의 조성물 및 치료 방법의 사용은 이러한 요법을 대체하기 위해 사용될 수 있거나, 또한 댁개 의사의 사무실에서 수행될 필요가 있고, 그다지 편리하지 않은 그러한 종래 방법에 대한 대안 요법으로서 사용될 수 있다.

또다른 측면에서, 본 명세서의 조성물은 상기 구체예들에서 기재된 병태의 치료에 사용될 수 있으며, 이때 해당 환자는 수성 안과용 수성 안약 조성물을 이용한 치료에 비-반응성이다. 특히, 해당 조성물은 메이범 선 기능이상을 앓고 있는 환자, 수성-계 안과용 안약 조성물, 이를 테면 에멀젼, 또는 수성 용액, 이를 테면 눈물 보충제 또는 눈물 대체제의 치료에 반응이 없는 환자, 그리고 이러한 조성물로 치료를 함에도 불구하고 건조 안 질환 또는 MGD, 또는 이의 증상이 여전히 지속되거나, 진행 또는 재발될 수 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다.

SFA를 포함하는 안과용 조성물의 또다른 장점은 통상적인 안약 점적기와 같은 종래 안약 점적기로 분배할 때, SFAs는 매우 작은 방울, 예를 들면, 약 10-12 μl, 또는 10-11μl 또는 11 μl 용적을 형성할 수 있다는 점이다. 이론에 얽매이지 않고, 작은 액적 크기는 밀도, 점도 및 표면 장력 측면에서 SFA의 독특한 속성이 상호작용한 결과로 간주된다. 눈으로의 국소 투여의 경우, 누액을 수용하고 유지하는 누낭의 능력이 극히 제한되기 때문에, 작은 방울 또는 용적의 투여가 매우 유리하다고 본다. 사실, 물이나 기름을 기본으로 한 기존의 점안제 제형을 투여하면, 투여 된 약물의 상당 부분과 일부 눈물 액이 즉시 배출되는 것이 매우 일반적이다. 동시에, 투여된 용량의 일부가 비루관(nasolacrimal duct)을 통해 전신적으로 흡수될 위험이 있다.

본 명세서는 미생물학적으로 안정적인 비-수성 안과용 조성물을 제형화하는 수단을 또한 제공한다. 수성 안과용 조성물은 박테리아에 감염되기가 쉽다. 이에 비해, SFAs는 정균 특성을 가지며, 미생물 성장을 지원하지 않는다. 따라서, 많은 환자, 특히 건성각결막염을 앓고 있는 환자에게 더 잘 용인되는 방부제-없는 안과용 조성물을 제형화하는 것이 가능하다. 이러한 조성물은 또한 예를 들어, 메이범 선이 폐쇄되거나 또는 막힌 환자에서 눈꺼풀 가장자리의 세균 감염을 촉진시키지 않는다.

안구 조직에는 국소 적으로 노출되거나 또는 노출될 수 있는 (즉, 비-수술적 수단에 의해) 해부학적 눈 표면이 내포된다. 임의선택적으로, 해당 조성물은 각막 또는 결막으로 단일 방울로 투여된다. 안구 조직은 각막, 결막 (구근 및 눈꺼풀), 눈물샘 (눈물관 및 누낭 포함), 메이범 선 및 공막이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 조성물은 건성각결막염 및 메이범 선 기능이상을 비롯한 안과용 장애 또는 병태와 연합된 안구 증후군을 완화 또는 경감시키는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 투여 빈도가 일반적으로 내약성 또는 안전성 문제에 의해 제한되는 활성 성분을 포함하는 의약품에 추가로 사용될 수 있다. 눈의 건조함, 자극 또는 불편함의 비-질병 관련 감각을 완화 또는 경감시키기 위한 조성물. 전술한 조성물은 안과 질환의 근본 원인 경로를 치유 또는 치료하는 것을 목표로 하는 약제학적 활성 성분 (예를 들어, 면역억제성 점안제)를 갖는 안구 조성물과 동시에 또는 병용하여 사용될 수 있다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 조성물은 눈 또는 안구 조직의 세척 용액으로 이용될 수 있다. 이 조성물은 눈꺼풀, 눈꺼풀 가장자리, 속눈썹 또는 눈 틈에서 나오는 메이범 분비물과 같은 축적된 파편 또는 분비물을 제거하거나, 또는 씻어내는 데 도움을 주기 위해 사용된다. 수성 제형에 비교하여, SFA 조성물은 더 쉽게 퍼질 수 있으므로 해부학으로 눈꺼풀에 접근하기 어려운 영역에 도달할 수 있다. 특정 구체예에서, 세정액으로 사용하기 위한 조성물은 스프레이로 투여되도록 제형화된다. 이는 조성물을 점안액을 사용하지 못하거나 또는 이를 싫어하는 환자에게 유용할 수 있다.

임의선택적으로, 본 명세서의 조성물은 매우 높은 안정성을 갖는, 물이 포함되지 않은, 무-보존제 조성물이다.

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 기타 참고자료는 본원에 참고로 인용되어 있다.

실시예

실시예 1: US 임상 연구

건조 안 질환 (DED)의 징후 및 증상에 대한 두 가지 다른 투여 섭생법에서 1-퍼플루오르헥실옥탄 (NOV03)의 효과를 평가하기 위한 2 상, 다중-센터, 무작위-배정, 이중-차단, 염수-대조 연구가 수행되었다. 이 연구는 미국의 11 개 조사 도시에서 수행되었다. 본 연구는 각 윤리위원회의 검토 및 승인을 받았으며 www.clinicaltrials.gov (NCT03333057)에 등록되었다.

이 연구의 주요 목적은 건조 안 질환을 갖는 환자에서 염수와 비교하여, 두 가지 다른 투여 섭생 (QID, BID)으로 1-퍼플루오르헥실옥탄 (NOV03)으로 필수적으로 구성된 안과 조성물의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 2 차 목적은 건조 안 질환의 징후 및 증상에 대한 두 가지 다른 투여 섭생에서 1-퍼플루오르헥실옥탄 (NOV03)으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물과 염수의 효과를 비교하고, 투여 후 57 일 시점에서 약동학을 평가하는 것이다.

포함 기준:

대상체는 다음 요건이어야 한다:

a. 적어도 18세이어야 한다.

b. 서면 동의서를 제공해야 한다.

c. 방문 0차 이전, 적어도 6 개월 동안 양쪽 눈의 건조 안 질환 병력을 보고해야 한다.

d. 방문 0 및 방문 1 시점에서 눈물 막 분해 시간 (TFBUT)은 ≤5 sec 이어야 한다.

e. 방문 0 및 방문 1 시점에서 안구 표면 질환 지수 (OSDI)는 ≥25 이어야 한다.

f. 방문 0 및 방문 1 시점에서 Schirmer's Test I는 ≥5 mm 이어야 한다.

g. 방문 0 및 방문 1 시점에서 메이범 선 기능이상 (MGD)은 MGD 스코어 ≥ 3(아래 눈꺼풀에 5개의 중앙 선의 분비가 평가될 것이며, 각각은 0-3의 스코어일 수 있고; 0 = 정상, 1 = 두꺼움/황색, 희끄무레한 미립자 2 = 페이스트; 3 = 없음/ 폐쇄됨; 총 스코어는 0-15임)을 갖는다.

h. 방문 0 및 방문 1 시점에서 National Eye Institute (NEI) 등급화에 따라 전체 각막 플루오레세인 착색 스코어 4 ≤ X ≤11 (이를 테면, 하위, 상위, 중앙, 비강 및 측두의 합)을 갖는다.

i. 방문 0 및 방문 1 시점에서 적어도 한 쪽 눈(동일 눈)은 상기 d, f, g 및 h에 대한 모든 기준을 만족해야 한다.

j. 모든 연구 평가 및 방문에 참여하는 것을 비롯하여, 지침을 따를 수 있고, 기꺼이 따라야 한다.

배제 기준: (발췌)

대상체는 다음에 해당되지 않아야 한다:

a. 임신, 수유 중 또는 임신 계획중인 여성,

b. 임신 가능성이 있는 경우, 스크리닝 및 마지막 방문 (또는 조기 종료 방문)시 혈액 임신 검사를 제출하지 않거나 또는 허용가능한 피임 수단을 사용하지 않으려는 경우,

c. 스크리닝시 임상적으로 중요한 세극등(slit-lamp) 소견 또는 해부학적으로 비정상적인 눈꺼풀,

d. 안구/안구-주변 악성종양,

e. 헤르페스 각막염의 이력,

f. 안구 활성 알레르기 또는 연구 중에 활성화될 것으로 예상되는 안구 알레르기,

g. 진행중인 안구 또는 전신 감염,

h. 스크리닝 전, 1 개월 이내에 콘택트 렌즈를 착용하거나 또는 연구 기간 동안 콘택트 렌즈 사용할 것으로 예상,

i. 지난 6 개월 이내에 안구-내 수술 또는 안구 레이저 수술을 받았거나, 또는 연구 기간 동안 안구 및/또는 눈꺼풀 수술 계획중

j. 통제되지 않은 전신 질환이 존재,

k. 연구 약물 또는 염수 성분에 대해 알려진 알레르기 및/또는 민감도가 존재,

l. 스크리닝 전 2 개월 이내에 국소 스테로이드 치료, 국소 사이클로스포린, 리피테그라스트(lifitegrast), 혈청 눈물 또는 국소 항-녹내장 약물 사용,

방문 1에서 방문 4 시점까지, 양측으로 투여되는 다음 치료 중 하나를 무작위로 받을 수 있는 대상체:

치료 사용법에 대한 교육을 받은 후, 환자는 매일 4 회 또는 각각 2 회 양쪽 눈에 각각의 치료제를 한 방울 씩 점적하도록 권고받았다.

NOV03 (1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물; d=1.35 g/ml)의 한 방울의 점적 용적은 10-12 μl이며, 이것은 한 쪽 눈에 한 번의 용량으로 13.5-16.2 mg으로, 또는 일일 2회 치료(BID)의 경우 한 쪽 눈에 일일 용량 27-32.4 mg (20-24 μl)으로, 또는 일일 4회 치료(QID)의 경우 한 쪽 눈에 일일 54-64.8 mg (40-48 μl)의 용량으로 제공된다.

염수 용액(0.9% 염화나트륨 용액)의 한 방울의 점적 용적은 35-40 μl으로, 일일 2회 치료(BID)의 경우 한 쪽 눈에 일일 용량 70-80 μl으로, 또는 일일 4회 치료(QID)의 경우 한 쪽 눈에 일일 140-160 μl의 용량으로 제공된다.

이 다음, NOV03(1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물) 치료는 또한 "Verum"으로 지칭되며, 한편 염수 (0.9% 염화나트륨 용액) 치료는 또한 "플라시보"로 지칭된다.

방문 일정:

이 연구는 14 일 스크리닝 기간과 57 일 치료 기간의 두 기간으로 구성된다.

스크리닝 (방문 0); 방문 1 이전 14일 이내에, 대상체는 임의의 연구 관련 절차를 끝내기 전 서면 동의서에 서명할 것을 요청받게 된다. 스크리닝 방문 시, 바이탈 징후를 검사받게 되며, 대상체는 안전성 실험실 테스트를 위해 혈액을 제공하게 될 것이다. 그들은 또한 증상의 정도와 중증도 및 객관적인 건조 안 징후를 확인하기 위해 많은 테스트를 하기로 할 것이다. 적어도 하나의 눈은 다음과 같은 객관적인 측정에 맞아야 한다: 눈물 막 파열 시간 ≤5 sec, Schirmer's Test ≥5 mm, 그리고 메이범 선 기능이상 (MGD) MGD 스코어 ≥ 3 내포됨.

기선 방문 1일차 (방문 1); 1 일차 (방문 1), 적격한 대상체는 건조 안 질환의 기선 징후 및 증상에 대해 평가를 받게 될 것이다. 선택된 장소에 무작위 배정 후, 대상체는 PK에 사용할 혈액 샘플을 제공할 것이다. 대상체는 14-일 분량을 제공받게 되며, 클리닉에서 각 눈에 연구 약물 한 방울을 자가-투여할 것이다. 각 대상체는 자신의 복용량을 기록하게될 일지를 받게 된다. 연구진은 피험자가 일지 사용법과 남은 용량을 언제 취해야 하는지 이해하도록 도와 줄 것이다.

방문 2-4 ; 대상체는 15±1일차 (방문 2), 29±2 일차 (방문 3), 그리고 57±2일차 (방문 4)에 클리닉으로 다시 와서, 건조 안 질환의 징후 및 증상에 대해 평가받게 된다. 이 기간 동안, 대상체는 할당된 그룹에 따라, NOV03 또는 식염수 QID 및 BID를 투여받게 될 것이다. 연구 약품의 사용하지 않은 부분은 클리닉으로 반환해야 하며, 새로운 연구 약품 키트가 분배될 것이다. 일지를 점검받게 된다. 방문 4에서, 바이탈 징후를 평가하고, 선택한 장소에서 PK에 대해 두 번째 채혈을 수행하게 될 것이다. 일기는 방문할 때마다 클리닉에서 수거하게 된다. 방문 4의 모든 평가가 완료된 후, 대상체들은 연구에서 해방된다.

환자 및 검사 매개 변수

포함/배제 기준을 충족하는 336 명의 환자가 조사 현장에서 선정되었다. 연구 집단은 상당하게 MGD 연루된 매우 증상이 심한 건조 안 질환 (DED) 집단으로써, 기선 시점에서 낮은 TBUT (평균 TBUT ~3), 높은 OSDI 스코어 (평균 OSDI ~55), 높은 VAS의 중증도의 건조 스코어 (평균 VAS 중증도의 건조 스코어 ~69) 및 높은 MGD 스코어 (평균 MGD 스코어 ~7.6)이다.

기선 시점 방문 및 그 다음 방법 모두에서 결정된 매개변수에는 OSDI 설문지, 10-개 항목 시각 아날로그 척도 (VAS) 설문지, 시력 (ETDRS), 세극등 생체현미경(Slit-lamp Biomicroscopy), TFBUT, 플루오레세인 착색 NEI 등급화, Lissamine Green Staining Oxford 척도, Meibomian Gland 평가 (MGD 스코어), Schirmer's Test I (마취없이)이 내포된다.

323 명의 환자가 연구를 완료했으며, NOV03/QID에서 110 명의 환자, NOV03/BID에서 105 명의 환자, 식염수/QID + BID 부문에서 108 명의 환자가 연구를 완료했다. verum과 플라시보 군 간의 통계적으로 유의한 차이를 확인하기 위해, 검사 매개변수의 통계 분석을 수행했다.

(a) 각막 플루오레세인 착색

착색을 위해, 2 % 보존제-없는 플루오레세인 나트륨 용액 5 ㎕를 각 눈의 하위 결막 낭에 주입한다 (플루오레세인 스트립을 사용할 수 있지만,방문 0에서만 사용한다). 최대 형광을 달성하기 위해 플루오레세인 착색을 평가하기 전, 점적 후 약 2-3 분을 기다렸다. Wratten # 12 노란색 필터를 사용하여, 플루오레세인 착색 등급을 향상시킬 수 있다. 착색은 NEI (National Eye Institute) 등급 척도로 등급이 매겨지게 된다. 각막의 착색만 등급화될 것이다. 플루오레세인 착색의 디지털 이미지는 디지털 분석을 위해 촬영될 수 있다.

NEI/Industry Workshop 척도에 따라, 각 눈의 안구 표면 손상 등급은 플루오레세인 흡수 측정을 기반으로 각막의 5 개 영역 각각에 대해 등급을 매긴다. NEI/Industry Workshop 척도에서, 우측 눈의 각막(공통적으로 OD로 명시함) 및 좌측 눈의 각막(공통적으로 OS로 명시함)은 각각 다음의 5개 영역으로 나뉘는 대략적인 원형으로 다이어그램으로 평가된다: 중앙 각막 영역으로 대표되는 중앙 원형 영역 (영역 1), 나머지 원주 영역은 상부 각막 영역을 나타내는 4 개의 사분면으로 나뉘고(영역 2), 각각 상부 및 하부 사분면으로 하부 각막 영역 (영역 5), 그리고 비강 각막 영역 (영역 4, 대상체의 코에 인저바게 위치) 그리고 측면 사분면을 나타내는 측두 각막 영역 (영역 3, 대상체의 관자에 인접하게 위치).

NEI 등급화 척도에 따라, 0-3의 표준화된 등급 시스템을 사용하여 각 각막의 5 개 영역 (중앙, 상위, 측두, 비강, 하위) 각각에 대한 표면 손상을 정의한다. 등급 0은 플루오레세인 착색이 없는 경우를 나타낸다. 등급 1, 2 및 3은 관찰된 플루오레세인 착색의 강도 및 정도가 증가되는 것으로 정의되며, 각 눈의 최대 전체 스코어는 15이다.

해당 안구 표면 질환 지수 (OSDIⓒ)는 건조 안 연구에서 안구 표면 질환 중증도를 평가하기 위해 가장 자주 사용되는 조사 도구일 것이다. OSDIⓒ는 건조 안 질환 의 안구 자극 증상과 시력 관련 기능에 미치는 영향을 빠르게 평가하기 위해 Allergan Inc의 결과 연구 그룹에서 만들었다. 12개-항목으로 구성된 이 설문지는 건조 안 증상과 환자의 지난주 동안 시력-관련 기능에 미치는 영향을 평가한다. 설문지에는 안구 증상, 시력-관련 기능 및 환경 유발 요인의 세 가지 하위 척도가 있다. 환자는 자신의 반응을 0 ~ 4 등급으로 평가하고, 이때 0은 "시간대 없음"에 해당하고, 4는 "모든 시간"에 해당한다. 0에서 100까지의 최종 스코어가 산출된다.

질문은 다음을 평가한다: 지난주 환자가 경험한 안구 건조증: 빛에 대한 민감성, 모래가 든 것 같은 감각, 눈의 통증 또는 아픔, 흐릿함 및 시력 저하; 독서, 야간 운전, 컴퓨터 또는 은행 기계 작업, 텔레비전 시청과 관련된 지난주 시각 관련 기능상 문제; 그리고 환경 요인 또는 유발 요인, 이를 테면, 바람이 많이 부는 조건, 습도가 낮은 장소 및 에어컨이 있는 지역에서 지난 주에 경험했던 불편함.

모든 질문에 대한 소계와 답변된 총 질문 수를 얻는다. OSDI 지수는 0에서 100까지의 척도를 기준으로 평가되며, 스코어가 높을수록 장애가 더 크다는 것을 나타낸다. OSDI 지수는 답변된 총 질문 수에 대해 스코어 합계에 25 배를 곱하여 계산된다. 스코어가 높을수록 건조 안 질환의 정도/심각도와 영향이 더 크다는 것을 나타낸다.

(c) 시각 아날로그 척도 (VAS); 안구 건조 스코어

안구 건조 스코어는 대상체에게 제공된 10개-항목의 설문지를 기반으로 결정되었으며, 여기에서 대상체는 안구 건조증으로 인한 안구 증상 (양쪽 눈을 동시에)을 수평선 눈금에 불편함 등급에 대해 수직 표시로 나타내도록 요청받는다 (0 %는 "건조 없음"에 해당하고, 100 %는 "최대 건조도"에 해당). 대상체에게 건조 안 증상의 중증도, 즉 VAS 설문지의 처음 8 개 질문을 나타내는 건조 증상에 대해 질문한다: 건조 함 (VAS 설문지의 첫 번째 질문에 해당하며, 텍스트 및 그래프에서 "건조의 심각도"라고도 함); 용어 "건조함" 및 "건조의 중증도"는 본 명세서에서 건조 안 증상 가령, 끈적 끈적한 느낌, 작열감/찌르는듯한 느낌, 이물감, 가려움증, 흐려 보임, 빛에 대한 민감성 및 통증으로 나타낼 때 상호 교환적으로 사용된다.

안구 건조증 증상에 대한 인지와 안구 건조증 증상의 빈도, 즉 VAS 설문지의 질문 9-10에 대해 대상체들에게 또한 질문한다. 이 질문에 대한 등급은 대상체가 수평선 눈금에 세로 표시를 배치하여 인지 시간 또는 빈도의 백분율을 나타내내며, 0 %는 '전혀 없음'에 해당하고, 100 %는 '항상, 늘'에 해당한다.

모든 질문에 대한 척도의 평가 선 길이는 100mm (10cm)이며, 10mm마다 등급이 제공된다 (10 %, 20 % 등으로 제시됨).

(d) 눈물 막 파열 시간 (TFBUT)

분석을 위해, 2 % 보존제-없는 플루오레세인 나트륨 용액 5 ㎕를 각 눈의 하위 결막 낭에 주입한다 (플루오레세인 스트립을 사용할 수 있지만,방문 0에서만 사용한다). 플루오레세인과 눈물 막을 완전히 혼합하기 위해, 대상체에게 여러 번 깜박거릴 것을 지시했다. 최대 형광을 얻기 위해, 점적 후 약 30 초 동안 기다렸다가 TFBUT를 평가했다.

슬릿-램프의 도움으로, 눈물 막의 무결성을 모니터링하여 눈을 떴을 때 부터 미셀 형성에 걸리는 시간을 기록했다. TFBUT은 스톱워치, 그리고 오른쪽 눈에 이어서 왼쪽 눈의 디지털 이미지 기록 시스템을 사용하여, 초 단위로 측정된다. TFBUT 등급을 매기는 능력을 향상시키기 위해, Wratten # 12 노란색 필터가 사용되었다.

(e) 메이범 선 평가 (MGD 스코어)

메이범 선 기능이상 (MGD)은 메이범 선의 막힘 또는 기타 이상으로 인하여, 눈물에 충분한 유분이 분비되지 않는다. 눈물이 너무 빨리 증발하기 때문에, MGD는 안구 건조증의 주요 원인이다.

메이범 분석을 위해, 재현가능하고 표준화된 힘 적용(1.25 g/mm2)을 허용하는 Meibomian Gland Evaluator 스틱 (Korb MGE®-Stick; Tear Science, Morrisville, US). MGE-스틱은 제조업체의 지침에 따라 사용되었다.

분석을 위해, MGE-스틱을 이용하여 1.25 g/mm2의 표준화된 힘으로 메이범 선을 발현하여, 아래 눈꺼풀에 있는 5 개의 중앙 메이범 선의 분비물 (메이범)을 얻고 평가 하였다. 발현된 분비물 (메이범)은 0 ~ 3의 척도로 기록되는데, 0 = 정상, 1 = 농축됨/황색, 희꺼무래함, 과립; 2 = 페이스트; 3 = 없음/폐색됨. 따라서 MGD-스코어는 5 개의 중앙 메이범 선 스코어의 합계를 나타내고, 전체 스코어는 0-15이다.

여기서, 1.0-2.0g/mm2의 표준화된 힘, 바람직하게는 약 1.25 g/mm2의 표준화된 힘에 의해 상기 선으로부터 마이봄을 발현할 때, 6 또는 이 이상의 MGD 스코어는 5 개의 중앙 메이범 선 중 적어도 3 개가 페이스트 (농축된) 물질로 나타나거나, 또는 폐색되는 것과 관련있다.

더욱이, 1.0-2.0g/mm2의 표준화된 힘, 바람직하게는 약 1.25 g/mm2의 표준화된 힘에 의해 상기 선으로부터 마이봄을 발현할 때, 7 또는 이 이상의 MGD 스코어는 5 개의 중앙 메이범 선 중 적어도 2 개가 페이스트 (농축된) 물질로 나타내고, 적어도 한 개의 메이범 선은 폐색된 것으로 나타낸다.

(f) Schirmer I 테스트

The Schirmer I 테스트 (본 명세서에서 Schirmer's Test I이라고도 함)는 수성 눈물 생성을 평가하기 위한 간단한 테스트이다. 이 테스트에서, 여과지 스트립을 마취없이 아래 눈꺼풀 가장자리에 놓고, 5 분 후 스트립을 제거하여 젖은 양을 밀리미터 단위로 측정한다. 일반적으로 5 분 또는 그 안에 5mm 이하의 Schirmer I 검사는 비정상적인 눈물 생성 (누액이 충분히 생성되지 않음)과 관련이 있는 것으로 일반적으로 간주한다. 반면에, Schirmer I 검사에서 10mm 또는 그 이상인 경우를 특징으로 하는 개체는 정상적인 눈물 생성을 갖는 것으로 간주된다.

NOV03-치료 (QID) 결과

NOV03의 일일 4회 치료 (1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된 안과용 조성물; Verum)와 플라시보 (염수 용액; 0.9% 염화나트륨 용액; QID + BID) 간에 검사 매개변수를 비교했다.

이 연구는 1 일 4 회 10-12μl의 안과용 조성물(1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성된)을 환자의 눈에 한 방울씩 투여하여 1 일 4 회 치료했을 때, 증상이 심한 건조 안 질환 (DED) 집단의 징후와 증상 모두에서 관련성이 높고 통계적으로 유의적인한 개선을 보여주었다.

이 연구는 이 연구의 사전명시된 전체 각막의 플루오레세인 착색의 일차 효과 종점을 충족하였는데, QID 투약 섭생에 대해 8 주차에 전체 각막 영역의 안구 표면 손상 감소이 감소됨을 보여주었다.

추가적으로, 중앙, 코의, 측두, 하위 각막 영역에서 대응하는 플루오레세인 착색 측정으로 증명된 바와 같이, 중앙 각막 영역, 비강 각막 영역, 측두 각막 영역 및 하위 각막 영역에 대한 해당 안구 표면 손상의 감소에 명백한 개선이 관찰되었다. 눈에 띄는 것으로, 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상 감소가 매우 중요한다, 그 이유는 중앙 각막 영역이 시각 축의 중심에 있기 때문에, 그 점의 개선은 해당 환자의 시력과 직접적으로 연결되기 때문이다. 상부 각막 영역은 안구 표면 손상과 관련하여 뚜렷한 개선을 보이지 않았다 [도 1 (a) ~ (f) 참조].

징후와 관련된 치료 효과는 놀랍게도 일찍 (2 주) 시작되었으며, 방문 기간 동안 (4 주, 8 주) 유의적이었다.

또한, 이 연구는 "건조의 인지", "건조의 중증도", "건조의 빈도", "화끈 거림/따끔 거림", "가려움", "끈적 거리는 느낌", "흐려 보임", "이물감", "빛에 대한 민감성"를 포함하여 시각 아날로그 척도 (VAS)의 안구 건조 점수에 의해 결정하였을 때, 플라시보 그룹과 비교하여 다양한 증상에서 통계적으로 상당히 유의미한 개선을 보여주었다. VAS 증상 "통증"은 더 높은 변동성을 보였고, 4 주 시점에서 개선되지 않았다 [도 2 (a) - (j) 참고].

VAS 징후와 관련된 치료 효과는 놀랍게도 일찍 (2 주) 시작되었으며, 방문 기간 동안 (4 주, 8 주) 유의적이었다.

또한, 이 연구는 전체 OSDI 스코어를 포함하여 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어에 의해 결정하였을 때, 플라시보 그룹에 비교하여, 다양한 증상에서 통계적으로 매우 유의미한 개선을 보여주었다 [도 3 참고].

추가적으로, "빛에 대한 민감성", "모래가 들어간 느낌의 눈", "눈에 통증이 아프거나 아픔", "흐려 보임", "나쁜 시력", "독서 곤란", "야간 운전 곤란", "TV 시청 곤란", "바람 부는 경우 불편한 느낌", "습도가 낮은 지역에서 불편한 느낌", 그리고 "에어컨이 있는 지역에서 불편한 느낌"에 대한 해당 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 설문지에 의해 결정된 개별 증상에서 명백한 개선이 관찰되었다. OSDI 증상중 "컴퓨터 또는 은행 기계 (ATM) 사용시 곤란"는 더 높은 데이터 변동성을 보였으며, 4 주 및 8 주 시점에서 개선되지 않았다 [도 4 (a) - (l) 참고].

OSDI 징후와 관련된 치료 효과는 놀랍게도 일찍 (2 주) 시작되었으며, 방문 기간 동안 (4 주, 8 주) 유의적이었다.

NOV03- 치료 (QID)는 증상이 매우 심각하고 (즉, 높은 OSDI 스코어를 특징으로 함) 상당한 MGD 관련성을 갖는 (즉, 낮은 TBUT 또는 높은 MGD 스코어를 특징으로 하는) 및/또는 각막의 중간 안구 표면 손상 (즉, 중간수준의 전체 각막 플루오레세인 착색을 특징으로 함)을 갖는 환자에게 유익한 것으로 밝혀졌다.

또한 각막 착색 매개변수의 개선과 관련하여 NOV03-치료 (QID)에 대한 반응이 조기에 시작되었고, 놀랍도록 높은 반응률을 초래한다는 것이 밝혀졌다. 여기에서, 전체 각막 착색의 ≥3 등급 개선은 치료 2 주 후 환자의 32 %, 8 주 후 환자의 42 %에서 발견되었다. 특히, 치료 2 주 후 39 %, 8 주 후 50 %에서 중심 각막 착색이 ≥1 등급의 개선이 있는 것으로 나타났고, 이는 메이범 선 기능이상과 관련된 증발성 건조 안 질환으로 인한 시각 장애의 현저한 감소로 해석된다.

이 연구에서 NOV03-치료 (QID)는 증상이 매우 큰 환자 집단 (이를 테면, 높은 OSDI 스코어, 이를 테면, 38 ~ 72), 상당한 MGD 관련성 (이를 테면, 낮은 TBUT, 이를 테면, 2.1 ~ 3.9초, 또는 높은 MGD 스코어, 이를 테면, 4.0~ 11.2를 특징으로 하는) 및/또는 중등도 각막의 안구 표면 손상 (이를 테면, 중등도의 전체 각막 플루오레세인 착색, 이를 테면, 4.8 ~ 9.2으로 특징화된)을 갖는 환자 집단에서 유익하였다 [도 1-4 참고].

따라서, 기선 시점(치료요법 시작 전) 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 이거나 이보다 낮은, 및/또는 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57 이상, 및/또는 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9 및/또는 MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 크거나 [도 5 참고] 및/또는 Schirmer I Test 10 mm이거나 또는 이보다 더 큰 것으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 맞는 경우, 환자는 특히 NOV03-치료 (QID)로 이익을 얻었다.

놀랍게도, 메이범 선 기능이상 (예를 들면, MGD 스코어가 7 이상임)와 관련된 건조 안 질환을 앓고 있지만, Schirmer I Test 스코어가 10 mm이거나 또는 이보다 더 큰 것으로 표시된 비교적 정상적인 눈물 생성을 특징으로 하는 개체도 인도 건조 증상의 치료와 관련하여 NOV03-치료 (QID)로부터 이익을 얻은 것으로 발견되었다 [도 6 참조]. 위에서 설명한 것처럼, Schirmer I 테스트는 수성 눈물 생성을 평가하고, 10mm 이상의 임계 값은 일반적으로 손상되지 않았거나 또는 정상적인 눈물 생성을 나타낸다. 예기치 않게, 상대적으로 정상적인 눈물 생성 수준을 가진 환자의 경우, 기선 시점으로부터 현저한 변화, 즉, 건조 중증도의 건조 안 질환의 치료/완화와 관련하여 개선이 관찰되었다.

Claims

메이범 선 기능이상(Meibomian Gland Dysfunction)과 연합된 건조 안 질환을 앓고 있는 환자의 중증도 건조의 치료에 사용되는 용도의 안과용 조성물에 있어서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며, 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울을 환자의 눈으로 일일 최대 4회 국소적으로 투여되는, 안과용 조성물.
메이범 선 기능이상과 연합된 건조 안 질환을 앓고 있는 환자의 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상 치료에 사용되는 용도의 안과용 조성물에 있어서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며, 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울을 환자의 눈으로 일일 최대 4회 국소적으로 투여되는, 안과용 조성물.
메이범 선 기능이상과 연합된 건조 안 질환을 앓고 있는 환자의 중앙 각막 영역의 안구 표면 손상 및 중증도 건조 치료에 사용되는 용도의 안과용 조성물에 있어서, 이때 해당 조성물은 1-퍼플루오르헥실옥탄으로 필수적으로 구성되며, 이때 해당 조성물은 약 10-12 μl의 한 방울을 환자의 눈으로 일일 최대 4회 국소적으로 투여되는, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 해당 조성물은 약 11 μl의 한 방울로 환자의 눈으로 투여되는, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 해당 조성물은 환자의 눈으로 일일 4회 투여되는, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 치료될 환자는 메이범 선 기능이상과 상당히 관련된 증상을 가지는, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 치료될 환자은 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화되는, 안과용 조성물:
i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 2.1 ~ 3.9 sec,
ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 38 ~ 72,
iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 4.8 ~ 9.2, 그리고
iv. MGD 스코어 4.0 ~ 11.2
v. Schirmer I 테스트 5 mm이거나 또는 이보다 큼.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 치료될 환자는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기준에 의해 특징화되는, 안과용 조성물:
i. 눈물 막 파괴 시간 (TBUT) 3 sec 미만,
ii. 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 57보다 높음,
iii. 전체 각막 플루오레세인 착색 (NEI 척도) 5 ~ 9,
iv. MGD 스코어 7이거나 또는 이보다 더 높음.
v. Schirmer I 테스트 10 mm이거나 또는 이보다 큼.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 해당 조성물은 전체 각막 영역 및/또는 비강 각막 영역 및/또는 측두 각막 영역 및/또는 하위 각막 영역의 안구 표면 손상의 치료(감소)에 더 효과적인, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 해당 조성물은 건조 빈도 및/또는 건조에 대한 인지 및/또는 작열감/따끔 거림 및/또는 가려움 및/또는 끈적거리는 느낌 및/또는 흐려 보임 및/또는 이물감 느낌 및/또는 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어를 치료(감소)에 더 효과적인, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 해당 환자는 수분-결핍 건조 안 질환을 앓지 않으며 및/또는 이때 해당 환자는 증발성 메이범 선 기능이상과 연합된 건성각결막염 (건조 안 질환)을 앓고 있는, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 해당 환자는 인공 눈물을 이용한 치료에 반응이 없는, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 해당 환자는 여성인, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 각막 영역의 안구 표면 손상은 각막의 플루오레세인 착색에 의해 중앙 각막 영역을 등급화함으로써 결정되는, 안과용 조성물.
임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 건조 중증도, 작열감/따끔 거림, 가려운 느낌, 끈적거리는 느낌, 흐려 보임 및/또는 이물감 느낌은 시각 아날로그 척도 (VAS)에서 해당 환자의 불편함 수준을 나타내는 0% ~100%의 안구 건조 스코어에 의해 결정되고, 이때 건조 빈도 및/또는 건조에 대한 인지의 감소는 시각 아날로그 척도 (VAS)에서 해당 환자가 경험하는 전술한 건조 증상의 시간 백분율을 0% ~100%로 나타내는 안구 건조 스코어에 의해 결정되며, 그리고 이때 전체 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 스코어는 1 내지 100의 척도로 결정되며, 이때 높은 스코어는 해당 환자의 불능이 더 크다는 것을 나타내는, 안과용 조성물.