RU2806212C2

RU2806212C2 - Офтальмологические композиции для лечения повреждения поверхности глаза и симптомов сухости глаз

Info

Publication number: RU2806212C2
Application number: RU2021107208A
Authority: RU
Inventors: Маркус БАЙЕР; Даниэла ВИЛЛЕН; Соня КРЁССЕР; Томас ШЛЮТЕР
Original assignee: Новалик Гмбх
Priority date: 2018-09-22
Filing date: 2019-09-20
Publication date: 2023-10-30

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения повреждения поверхности роговицы глаза и/или симптомов сухости глаза. Способ лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента. Композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день. При этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15. Также обеспечивается способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез. В другом воплощении представлен способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез. Указанные способы включают местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день. Указанный пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15. Использование группы изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и лечения симптомов сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области офтальмологических композиций, содержащих 1-перфторгексилоктан, которые пригодны для лечения повреждения поверхности роговицы глаза и/или симптомов сухости глаз.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сухой кератоконъюнктивит, также известный как синдром сухого глаза (ССГ, dry eye disease, DED) или синдром слезной дисфункции, представляет собой полифункциональное расстройство слезной пленки и поверхности глаза, которое приводит к дискомфорту, нарушению зрения и часто даже к повреждению поверхности глаза. Распространенность этого заболевания сильно различается в зависимости от региона и, по оценкам, колеблется от примерно 7,4% в США до примерно 33% в Японии (J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009:3, 405-412). Согласно другой оценке, сухим кератоконъюнктивитом только в США страдает примерно 3,2 миллиона женщин и 1,05 миллиона мужчин. Если принять в расчет легкие с точки зрения симптомов случаи заболевания, в США синдромом сухого глаза может быть поражено до 20 миллионов человек.

На сегодняшний день выделяют две основные формы синдрома сухого глаза (ССГ): ССГ на почве дефицита слезопродукции (гиповолемическая форма ССГ) и ССГ вследствие повышенной испаряемости слезной пленки (эвапоративная форма ССГ). Эти состояния необязательно являются взаимоисключающими.

Эвапоративная форма ССГ отчасти гетерогенна и может развиваться как следствие различных первопричин. Причины, связанные с повышенной испаряемостью слезной пленки, включают заболевание или дисфункцию мейбомиевых желёз, расстройства раскрытия века, расстройства частоты миганий (как при болезни Паркинсона) или заболевания поверхности глаза (как при аллергическом конъюнктивите). В частности, эвапоративный синдром сухого глаза преимущественно обусловлен заболеваниями и дисфункцией мейбомиевых желез. Например, дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ, Meibomian gland dysfunction, MGD) может приводить к качественным или количественным изменениям в секреции липидных компонентов, требуемым для образования слезной пленки. Секрет мейбомиевых желёз также может иметь измененный состав, обогащенный одними компонентами и/или обедненный другими компонентами по сравнению с нормальным секретом мейбомиевых желёз. Это может привести к изменениям в физических характеристиках секрета, таким как нарушение вязкости или растворимости. В свою очередь, это может вызвать невозможность образования стабильной и непрерывной слезной пленки, что сопровождается высокой испаряемостью и гиперосмолярностью слезы. Дисфункция мейбомиевых желез часто может быть охарактеризована обструкцией и закупоркой желез из-за их гиперкератоза и повышенной вязкостью секрета мейбомиевых желёз. Дисфункция может возникать в результате первичного заболевания, относящегося к заболеваниям краев век, или вторичного заболевания, возникающего из-за системных нарушений, таких как акне, розацеа или себорейный дерматит.

Основным направлением нефармакологического лечения ССГ является применение искусственной слезы для замещения естественной слезы. Большая часть доступных продуктов выполнены в виде лубрикантов. Кроме того, они могут выполнять функцию носителей питательных веществ и электролитов (особенно важно, калия и бикарбоната) и некоторых продуктов, которые добавляют в попытке скорректировать физические параметры слезы, такие как повышенная осмолярность, при различных формах ССГ.

Консерванты, которые можно применять в офтальмологических составах, являются потенциально вредными для глаз, в частности, для поверхности глаза, и их следует избегать при лечении синдрома сухого глаза. В особенности это касается пациентов с симптомами синдрома сухого глаза умеренно-тяжелой степени тяжести, которым может требоваться частое применение искусственной слезы для облегчения симптомов, и также пациентов, которым требуются лекарственные средства местного действия с множеством консервантов.

В WO 2011/073134 раскрыты офтальмологические фармацевтические композиции местного действия, содержащие иммуносупрессорные макролиды, такие как циклоспорин А, и частично фторированные алканы, для лечения сухого кератоконъюнктивита. Частично фторированные алканы в композициях, раскрытых в WO 2011/073134, служат в качестве подходящих жидких носителей для доставки терапевтического фармацевтического агента к глазу и, в частности, имеют высокую способность к растворению плохо растворимых соединений, таких как циклоспорин. Частично фторированные алканы известны только в роли фармацевтически неактивных растворителей активных терапевтических агентов.

В US 7001607 раскрыт гелевый слезозаместитель на основе полиафрона, содержащий по меньшей мере одно растворимое в воде фторированное поверхностно-активное вещество, воду и неполярный компонент, где неполярный компонент может представлять собой фторированный углеводород или силиконовое масло. Гелевые композиции вводят точно в конъюнктивальный мешок с образованием гелевого хранилища, откуда они распространяются в виде жидкой пленки только по роговице глаза в результате моргания. Таким образом, для пациентов с симптомами синдрома сухого глаза, вызванными нарушениями век/моргания (например, вызванных болезнью Паркинсона), такие композиции не подходят.

В US 2015-0224064A1 раскрыты композиции на основе частично фторированных алканов для лечения синдрома сухого глаза и также связанных с ним симптомов и состояний. Изобретение, раскрытое в этой заявке, в первую очередь направлено на композиции, содержащие смесь по меньшей мере двух разных частично фторированных алканов. Эти композиции можно вводить в глаз или ткани глаза пациентов, таких как пациентов, страдающих от сухого кератоконъюнктивита и/или дисфункции мейбомиевых желез. В заявке не раскрыт и не предложен способ обеспечения обогащения тканей глаза частично фторированным алканом или отcроченное высвобождение частично фторированного алкана.

Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении композиции для применения в улучшенном и более эффективном способе для лечения сухого кератоконъюнктивита и/или сухого кератоконъюнктивита, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или дисфункции мейбомиевых желез.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций.

Во втором аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (ocular surface disease index, OSDI) и их комбинаций.

В третьем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

В четвертом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней.

В пятом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно первому аспекту.

В шестом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно второму аспекту.

В седьмом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно третьему аспекту.

В восьмом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно четвертому аспекту.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 1) лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций, и где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

1.1 Способ 1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс. % 2-перфторгексилоктана.

1.2 Способ 1 или 1.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

1.3 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

1.4 Способ 1 - 1.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

1.5 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.4, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, и/или центральной зоны роговицы глаза, и/или назальной зоны роговицы глаза, и/или темпоральной зоны роговицы глаза, и/или нижней зоны роговицы глаза.

1.6 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.5, где способ является эффективным через 2, 4 или 8 недель после первого введения композиции в глаз пациента.

1.7 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

1.8 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

1.9 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.8, где повреждение поверхности глаза определяют с помощью классификации одной или более зон роговицы, выбранных из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, по окрашиванию роговицы флюоресцеином.

1.10 Способ 1.9, где классификацию осуществляют по шкале Национального Института Глаза (National Eye Institute, NEI).

1.11 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.10, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности

i. всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы глаза

ii. всех зон роговицы глаза и нижней зоны роговицы глаза

iii. всех зон роговицы глаза и назальной зоны роговицы глаза

iv. всех зон роговицы глаза и темпоральной зоны роговицы глаза

v. центральной и нижней зон роговицы глаза

vi. центральной и назальной зон роговицы глаза

vii. центральной и темпоральной зон роговицы глаза

viii. нижней и назальной зон роговицы глаза, или

ix. нижней и темпоральной зон роговицы глаза.

1.12 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:

i. временем разрыва слёзной плёнки (ВРСП, tear film breakup time, TBUT, TFBUT) от 2,1 до 3,9 сек,

ii. индексом поражения поверхности глаза (ocular surface disease index, OSDI) от 38 до 72,

iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2, и

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2.

1.13 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:

i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,

ii. индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,

iii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9

iv. балла по шкале MGD равного или выше 7.

1.14 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.13, где способ является эффективным для лечения (уменьшения)

i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза у пациента, характеризующегося временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек

ii. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7

iii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, характеризующегося временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек

iv. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7.

1.15 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.

1.16 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.

1.17 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

1.18 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

1.19 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

1.20 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

1.21 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

1.22 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.21, где пациент носит контактные линзы.

1.23 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

1.24 Способ 1.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.

1.25 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.24, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности

i. всех зон роговицы глаза по меньшей мере на 3 балла и/или

ii. центральной зоны роговицы глаза по меньшей мере на 1 балл

как определено с использованием классификации зон роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином согласно шкале Национального Института Глаза.

1.26 Способ 1.25, где способ является эффективным в течение 2 недель, предпочтительно в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.

В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 1 или любом из его последующих вариантах реализации (т.е. Способы 1.1 - 1.24).

В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 1 и любом из его последующих вариантах реализации (Способы 1.1 - 1.24) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.

Согласно настоящему изобретению, фразы «по существу состоит из» или «по существу состоящий из» и фразу «состоит из» или «состоящий из» следует понимать как взаимозаменяемые фразы, которые означают, что в композиции или лекарственной форме не присутствует никакой дополнительный компонент помимо перечисленных, за исключением, если присутствует, незначительного количества примесей, присущих материалу, которые не оказывают никакого вклада и не несут никаких функций в том, что касается композиции или лекарственной формы, которые раскрыты в настоящей заявке. Напротив, признак «содержит» или «содержащий», используемый в настоящей заявке, следует толковать в открытом смысле, то есть, он обозначает, что могут присутствовать признаки, например, компоненты композиции, отличные от тех, которым предшествует этот признак.

Признаки «примерно», «главным образом» и «по существу» и подобные в связи с характеристикой или значением, таким как дозировка или концентрация, как они используются в настоящей заявке, включают точную характеристику или точное значение, а также любую характеристику или значение, которые обычно рассматривают как попадающие в нормальный диапазон или допустимую погрешность, связанную с технической областью и методами измерения или определения указанной характеристики или значения.

Во втором варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 2) лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

2.1 Способ 2, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.

2.2 Способ 2 или 2.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

2.3 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

2.4 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

2.5 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.4, где способ является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

2.6 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.5, где способ является эффективным в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

2.7 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

2.8 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

2.9 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза (Eye Dryness Score) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, visual analog scale, VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.

2.10 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.9, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (visual analog scale, VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.

2.11 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.

2.12 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:

i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,

ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;

или где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более или всеми из следующих критериев:

iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2,

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и

v. результатом Теста Ширмера I равным или более 5 мм; или более 5 мм; или более 6, 7, 8 или 9 мм.

2.13 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:

i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) ниже 3 сек,

iv. балла по шкале MGD равного или выше 7

v. результата Теста Ширмера I равного или более 10 мм; или более 10 мм; или равного или более 15 мм; или равного или более 20 мм.

2.14 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.13, где способ является эффективным для лечения (облегчения)

i. степени тяжести сухости у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7

ii. частоты возникновения сухости у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD выше 7.

2.15 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.

2.16 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.

2.17 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

2.18 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

2.19 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

2.20 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

2.21 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

2.22 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.21, где пациент носит контактные линзы.

2.23 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

2.24 Способ 2.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.

В одном из вариантов реализации Способа 2 или любого из его последующих вариантов реализации (Способы 2.1 - 2.4), настоящее изобретение относится к способу для лечения (симптома) степени тяжести сухости у пациента, страдающего от синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.

В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 2 или любом из его последующих вариантов реализации (т.е. Способы 2.1 - 2.24).

В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 2 и любом из его последующих вариантов реализации (Способы 2.1 - 2.24) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.

В третьем варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 3) лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, и где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

3.1 Способ 3, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.

3.2 Способ 3 или 3.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

3.3 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

3.4 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

3.5 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.4, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.6 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.5, где способ является эффективным в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

3.7 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

3.8 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

3.9 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.

3.10 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.9, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.

3.11 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.

3.12 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и

3.13 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:

iv. балла по шкале MGD равного или выше 7

v. результата Теста Ширмера I равного или более 10 мм; более 10 мм; равного или более 15 мм; или равного или более 20 мм.

3.14 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.13, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) одновременно повреждения одной или более зон роговицы глаза и симптомов сухости глаза, предпочтительно, в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

3.15 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.16 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.17 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.18 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.19 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей бол/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.20 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.21 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной и нижней зон роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

3.22 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.21, где пациент представляет собой пациента женского пола.

3.23 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.21, где пациент представляет собой пациента мужского пола.

3.24 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.23, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

3.25 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.24, где повреждение поверхности глаза определяют с помощью классификации одной или более зон роговицы, выбранных из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, по окрашиванию роговицы флюоресцеином.

3.26 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.25, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

3.27 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.26, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

3.28 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.27, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

3.29 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.28, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

3.30 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.29, где пациент носит контактные линзы.

3.31 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.30, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

3.32 Способ 3.31, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.

3.33 Способ 3 или способы 3.1 - 3.32, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности глаза

3.34 Способ 3.33, где способ является эффективным в течение 2 недель, предпочтительно, в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.

В одном из вариантов реализации Способа 3 или любого из его последующих вариантов реализации (Способы 3.1 - 3.34), настоящее изобретение относится к способу лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для лечения (облегчения) симптома степени тяжести сухости у пациента, страдающего от синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.

В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 3 или любом из его последующих вариантов реализации (т.е. Способы 3.1 - 3.23).

В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 3 и любом из его последующих вариантов реализации (Способы 3.1 - 3.23) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.

В четвертом варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 4) лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

4.1 Способ 4, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.

4.2 Способ 4 или 4.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

4.3 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

4.4 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

4.5 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.4, где способ является эффективным для лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней.

4.6 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.5, где способ является эффективным для защиты нервов поверхности глаза.

4.7 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.6, где композиция является эффективной для лечения (уменьшения) патологической сигнализации нервов поверхности глаза.

4.8 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.7, где способ является эффективным в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

4.9 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.8, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

4.10 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.9, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

4.11 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.9, где повреждение поверхности глаза является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

4.12 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.11, где нервы поверхности глаза выбраны из нервов на поверхности роговицы и/или конъюнктивы.

4.13 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.12, где один или более симптомов, связанных с чувствительностью нервов поверхности глаза, выбраны из ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни), болезненности или раздражения глаз.

4.14 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.13, где пациент характеризуется

i. одним или более симптомами, выбранными из ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни), и/или болезненности или раздражения глаз, и

ii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9

4.15 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.14, где пациент представляет собой пациента женского пола

4.16 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола

4.17 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

4.18 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

4.19 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

4.20 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

4.21 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

4.22 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.21, где пациент носит контактные линзы.

4.23 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

4.24 Способ 4.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.

В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 4 или любом из его последующих вариантов реализации (т.е. Способы 4.1 - 4.15).

В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 4 и любом из его последующих вариантах реализации (Способы 4.1 - 4.15) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.

В пятом варианте реализации, который относится к первому варианту реализации, настоящее изобретение относится к композиции для применения (Композиция для применения 1) для лечения повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций, и где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

5.1 Композиция для применения 1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.

5.2 Композиция для применения 1 или 5.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

5.3 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

5.4 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

5.5 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.4, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, и/или центральной зоны роговицы, и/или назальной зоны роговицы, и/или темпоральной зоны роговицы, и/или нижней зоны роговицы.

5.6 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.5, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

5.7 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

5.8 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

5.9 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.8, где повреждение поверхности глаза определяют с помощью классификации одной или более зон роговицы, выбранных из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, по окрашиванию роговицы флюоресцеином.

5.10 Композиция для применения 5.9, где классификацию осуществляют по шкале Национального Института Глаза.

5.11 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.10, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности

v. центральной и нижней зон роговицы глаза

5.12 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2.

5.13 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:

iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9

iv. балла по шкале MGD равного или выше 7

5.14 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.13, где композиция для применения эффективна для лечения (уменьшения)

5.15 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.

5.16 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.

5.17 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

5.18 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

5.19 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

5.20 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

5.21 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.20, где пациент подвергается сопутствующему лечению другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

5.22 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.21, где пациент носит контактные линзы.

5.23 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

5.24 Композиция для применения 5.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.

5.25 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.24, где композиция является эффективной для уменьшения повреждения поверхности

5.26 Композиция для применения 5.25, где композиция является эффективной в течение 2 недель, предпочтительно, в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.

В шестом варианте реализации, который относится ко второму варианту реализации, настоящее изобретение относится к композиции для применения (Композиция для применения 2) для лечения одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, и где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

6.1 Композиция для применения 2, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.

6.2 Композиция для применения 2 или композиция 6.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

6.3 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

6.4 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

6.5 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.4, где композиция для применения является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

6.6 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.5, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

6.7 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

6.8 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

6.9 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.

6.10 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.9, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.

6.11 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.

6.12 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;

v. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,

vi. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,

vii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2,

viii. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и

ix. результатом Теста Ширмера I равным или более 5 мм; или более 5 мм; или более 6, 7, 8 или 9 мм.

6.13 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:

iv. балла по шкале MGD равного или выше 7

6.14 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.13, где композиция для применения эффективна для лечения (облегчения)

6.15 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.

6.16 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.

6.17 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

6.18 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

6.19 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

6.20 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

6.21 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

6.22 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.21, где пациент носит контактные линзы.

6.23 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

6.24 Композиция для применения 6.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.В одном из вариантов реализации Композиции для применения 2 или любого из ее последующих вариантов (т.е. Композиции для применения 6.1 - 6.24), настоящее изобретение относится к композиции для применения для лечения (симптома) степени тяжести сухости у пациента, где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где указанный пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.

В седьмом варианте реализации, который относится к третьему варианту реализации, настоящее изобретение дополнительно относится к композиции для применения (Композиция для применения 3) для лечения повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для применения для лечения одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций, и где один или более симптомов сухости выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, и где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

7.1 Композиция для применения 3, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.

7.2 Композиция для применения 3 или 7.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

7.3 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

7.4 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

7.5 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.4, где композиция для применения является эффективной для лечения повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и где композиция для применения является эффективной для лечения одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.6 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.5, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

7.7. Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

7.8 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

7.9 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.

7.10 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.8, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.

7.11 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.

7.12 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;

iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и

7.13 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:

iv. балла по шкале MGD равного или выше 7

v. Результата теста Ширмера I равного или более 10 мм; равного или более 15 мм; равного или более 20 мм.

7.14 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.13, где композиция для применения эффективна для лечения (уменьшения) одновременно повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для лечения (облегчения) симптомов сухости глаза, предпочтительно, в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

7.15 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.16 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.17 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.18 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.19 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.20 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.21 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной и нижней зон роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.

7.22 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.21, где пациент представляет собой пациента женского пола.

7.23 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.21, где пациент представляет собой пациента мужского пола.

7.24 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.23, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

7.25 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.24, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

7.26 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.25, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

7.27 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.26, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

7.28 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.27, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

7.29 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.28, где пациент носит контактные линзы.

7.30 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.29, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

7.31 Композиция для применения 7.30, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.

7.32 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.31, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности

7.33 Композиция для применения 7.32, где композиция является эффективной в течение 2 недель, предпочтительно, в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.

В одном из вариантов реализации Композиции для применения 3 или любого из ее последующих вариантов (т.е. Композиции для применения 7.1 - 7.33), настоящее изобретение относится к композиции для применения для лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для лечения (облегчения) (симптома) степени тяжести сухости, где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.

В восьмом варианте реализации, который относится к четвертому варианту реализации, настоящее изобретение дополнительно относится к композиции для применения (Композиция для применения 4) для лечения (уменьшения) нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней, где способ включает стадию введения до 4 раз в день по одной капле объемом примерно 10-12 мкл композиции, состоящей из (или по существу состоящей из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно содержащей до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана, в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:

8.1 Композиция для применения 4, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.

8.2 Композиция для применения 4 или 8.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.

8.3 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.

8.4 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.

8.5 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.4, где композиция для применения является эффективной для лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней.

8.6 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.5, где композиция для применения является эффективной для защиты нервов поверхности глаза

8.7 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.6, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) патологической сигнализации нервов поверхности глаза.

8.8 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.7, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.

8.9 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.8, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.

8.10 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.9, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

8.11 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.9, где повреждение поверхности глаза является следствием хирургической операции по удалению катаракты.

8.12 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.11, где нервы поверхности глаза выбраны из нервов на поверхности роговицы и/или конъюнктивы.

8.13 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.12, где один или более симптомов, связанных с чувствительностью нервов поверхности глаза, выбраны из ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни), болезненности или раздражения глаз.

8.14 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.13, где пациент характеризуется одним или более симптомами, выбранными из:

i. ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни) и/или болезненности или раздражения глаз, и

ii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9.

8.15 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.

8.16 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.

8.17 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.

8.18 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.

8.19 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).

8.20 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.

8.21 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.

8.22 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.21, где пациент носит контактные линзы.

8.23 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).

8.24 Композиция для применения 8.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.

Сухой кератоконъюнктивит представляет собой сложное, многофакторное заболевание или состояние как описано выше. Это заболевание также известно как синдром сухого глаза, болезнь сухого глаза (DED) или синдром слезной дисфункции. Гиповолемическая форма ССГ и эвапоративная форма ССГ подпадают под сухой кератоконъюнктивит и являются его частными случаями. Синдром Шегрена, недостаточность слезных желез, заболевание мейбомиевых желез, дисфункция мейбомиевых желез и другие состояния также подпадают под сухой кератоконъюнктивит, представляя собой его прямые или косвенные причины.

Заболевания мейбомиевых желез охватывают широкий спектр расстройств мейбомиевых желез, включая неоплазию и врожденные аномалии развития. Дисфункцию мейбомиевых желез с одной стороны следует понимать как паталогии мейбомиевых желез, которые часто характеризуются обструкцией протока железы и/или изменениями (качественными и/или количественными) секреции желез. В целом, состояния или болезненные состояния, вызывающие или приводящие к паталогической, уменьшенной или увеличенной доставкой липидов к слезной пленке, могут вызывать сухой кератоконъюнктивит и связанные с ним симптомы.

Симптомы сухого кератоконъюнктивита включают ощущение сухости, царапающее ощущение или ощущение песка в глазах; ощущение инородного тела; болезненность или раздражение; жгучую боль/жжение; зуд; учащенное моргание; быструю утомляемость глаз; светобоязнь; нечеткость зрения; покраснение; выделение слизи; непереносимость контактных линз; чрезмерное рефлекторное слезоотделение. Кроме того, помимо симптомов сухого кератоконъюнктивита как описано выше, пациенты с дисфункцией мейбомиевых желез могут также испытывать симптомы, включающие зуд, покраснение, опухлость, боль или раздражение, скопление образований или образование корок по краям век. Следует понимать, что не все пациенты, страдающие от сухого кератоконъюнктивита, имеют одновременно все симптомы. Таким образом, в настоящий момент не существует единого набора критериев для диагностики этого заболевания. Также следует понимать, что пациенты могут страдать одним или более подтипами сухого кератоконъюнктивита, или одним или более состояниями или ходом заболевания, которое вызывает сухой кератоконъюнктивит. Однако, важно отметить, что в контексте настоящего изобретения можно рассматривать любое из проявлений, симптомов или патофизиологических последствий синдрома сухого глаза.

Предпочтительно, пациент, подлежащий лечению способами и/или композициями для применения согласно настоящему изобретению, представляет собой человека.

Согласно предпочтительному варианту реализации, пациент, подлежащий лечению способами и/или композициями для применения согласно настоящему изобретению, страдает эвапоративным синдромом сухого глаза (сухим кератоконъюнктивитом), связанным с дисфункцией мейбомиевых желез.

Частично фторированные алканы представляют собой линейные или разветвленные алканы, где некоторые из атомов водорода замещены на фтор. Частично фторированные алканы (semifluorinated alkanes, SFA), которые применяют в настоящем изобретении, состоят из по меньшей мере одного нефторированного углеводородного сегмента и по меньшей мере одного перфторированного углеводородного сегмента и удовлетворяют общей формуле F(CF₂)_n(CH₂)_mH. Для указанных выше SFA, имеющих два сегмента, в настоящем изобретении может быть использована другая номенклатура, а именно, RFRH, где RF обозначает перфторированный углеводородный сегмент и RH обозначает нефторированный углеводородный сегмент. Согласно другому варианту, эти соединения можно обозначать в виде FnHm, где F означает перфторированный углеводородный сегмент, H означает нефторированный углеводородный сегмент, и n и m представляют собой количество атомов углерода в соответствующем сегменте. Например, F6H8 соответствует 1-перфторгексилоктану. Более того, такой тип номенклатуры часто используют для соединений, имеющих линейные сегменты. Таким образом, если не указано иное, следует понимать, что F3H3 означает 1-перфторпропилпропан, а не 2-перфторпропилпропан, 1-перфторизопропилпропан или 2-перфторизопропилпропан.

В некоторых вариантах реализации, композиции, содержащие частично фторированные алканы как определено в контексте настоящего изобретения, не содержат активного ингредиента или представляют собой композиции, не содержащие лекарственное средство, т.е. не содержат никаких фармацевтически активных лекарственных средств, применяемых для лечения офтальмологических заболеваний. В частных случаях реализации, композиции не содержат или из композиций исключены терапевтически эффективное количество любых активных ингредиентов или фармацевтически активных лекарственных средств, которые, например, применяют для лечения офтальмологических заболеваний. В контексте настоящего изобретения, активный ингредиент относится к фармацевтически активному соединению любого типа или его производному, которое могут применять для предотвращения, диагностики, стабилизации, лечения или, в самом общем виде, для управления состоянием или заболеванием. Терапевтически эффективное количество - это доза, концентрация или крепость, которую применяют для достижения желаемого фармакологического эффекта. В контексте настоящего изобретения, композиция согласно настоящему изобретению, которая «не содержит активный ингредиент», или «не содержит лекарственное вещество», или «не содержит фармацевтически активное лекарственное вещество, которое применяют для лечения офтальмологических заболеваний» или характеризующаяся похожими признаками, представляет собой композицию, которая содержит по меньшей мере один или более частично фторированный алкан, но не содержит других фармацевтически активных ингредиентов или лекарственных веществ, которые, например, можно применять или которые являются активными для лечения офтальмологических заболеваний.

В некоторых ведомствах 1-перфторгексилоктан можно рассматривать как активный фармакологический ингредиент. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению, которая «не содержит активный ингредиент», или «не содержит лекарственное вещество», или «не содержит фармацевтически активное лекарственное вещество, которое применяют для лечения офтальмологических заболеваний» или характеризующаяся похожими признаками, представляет собой композицию, которая содержит по меньшей мере 1-перфторгексилоктан и, необязательно, 2-перфторгексилоктан, но не содержит других фармацевтически активных ингредиентов или лекарственных веществ, которые, например, можно применять или которые являются активными для лечения офтальмологических заболеваний. Иными словами, помимо 1-перфторгексилоктана и, необязательно, 2-перфторгексилоктана, композиция согласно настоящему изобретению, не содержит других активных фармацевтических ингредиентов.

SFA согласно настоящему изобретению представляют собой 1-перфторгексилоктан (F6H8) и, необязательно, 2-перфторгексилоктан, в частных вариантах реализации изобретения SFA представляет собой 1-перфторгексилоктан (F(CF₂)₆(CH₂)₈H; F6H8).

В некоторых вариантах реализации, композиция может дополнительно содержать второй SFA, а именно, 2-перфторгексилоктан (F(CF₂)₆(CH(CH3))(CH₂)₆H).

Жидкие SFA являются химически и физиологически инертными, бесцветными и стабильными. Зачастую их плотность варьируется от 1,1 до 1,7 г/см³ (например, плотность F6H8 составляет 1,35 г/см³) и их поверхностное натяжение может быть низким, вплоть до 19 мН/м. SFA типа F(CF₂)_n(CH₂)_mH нерастворимы в воде, но также немного амфифильны, причем их липофильность повышается с увеличением размера нефторированного сегмента.

Жидкие SFA RFRH типа применяют в коммерческих целях для расправления сетчатки, для продолжительной тампонады в качестве заместителя жидкости стекловидного тела (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000) и в качестве растворов для смывания остаточного силиконового масла после витреоретинальных хирургических операций. Также экспериментально установлено, что их можно применять в качестве кровезаменителей (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). Благодаря таким применениям, установлено, что SFA являются физиологически хорошо переносимыми соединениями.

Как показано в доклинических испытаниях, SFA хорошо переносятся глазами. Для сравнения, органические или неводные растворители, за исключением, возможно, маслянистых соединений, как правило являются сильными раздражителями или даже серьезно повреждают глаза при местном введении в глаз.

Более того, по сравнению с маслянистыми носителями или связующими в офтальмологических композициях для местного применения, SFA имеют показатель преломления в диапазоне от 1,29 до 1,35, что гораздо лучше подходит для целей минимального воздействия на зрение, и поэтому они вызывают незначительно расплывчатое зрение или не вызывают расплывчатости зрения.

Композиции на основе SFA согласно настоящему изобретению обладают несколькими полезными эффектами функционального характера при введении в глаза. Частично фторированные алканы могут хорошо смешиваться с неполярными и липофильными веществами и/или растворять их. Предполагают, что SFA как определены в контексте настоящего изобретения, например, F(CF₂)₆(CH₂)₈H (F6H8) и F(CF₂)₆(CH(CH₃))(CH₂)₆H (2-перфторгексилоктан), могут быть особенно полезны для солюбилизации липидов секрета мейбомиевых железы и для удаления патологического и препятствующего прохождению секрета мейбомиевых желез, который обнаруживают в закупоренных протоках Мейбомиевых желез.

Секрет мейбомиевых желёз представляет собой липидный секрет протоков Мейбомиевых желез и в норме вырабатывается в виде прозрачной жидкости, содержащей сложную смесь полярных и неполярных липидов, таких как холестерин и сложные эфиры парафинов, ацилглицерины, свободные жирные кислоты и фосфолипиды. В состоянии дисфункции, железы, вырабатывающие секрет мейбомиевых желез, могут выделять секрет с измененным составом липидов, который имеет повышенную вязкость и может также содержать определенный клеточный материал. Такой секрет может закупоривать протоки желез и быть неэффективным при образовании функционально стабильного и непрерывного липидного слоя слезной пленки, что приводит к недостаточности липидов слезной пленки и состоянию и симптомам сухого кератоконъюнктивита. Офтальмологические композиции, содержащие частично фторированные алканы формулы F(CF₂)_n(CH₂)_mH, как определено в контексте настоящего изобретения, эффективны при солюбилизации секрета мейбомиевых желез и, в частности, солюбилизации паталогического (например, вязкого) секрета мейбомиевых желез, который закупоривает Мейбомиевые железы и/или протоки Мейбомиевых желез.

Кроме того, офтальмологические композиции согласно настоящему изобретению могут также служить в качестве заместителя липидного слоя слезной пленки или добавки к нему. Для пациентов, страдающих синдромом сухого глаза, композиции на основе SFA согласно настоящему изобретению могут оказывать увлажняющий и защитный эффект. Считается, что композиции на основе SFA способны образовывать защитную пленку на поверхности роговицы и препятствовать потере жидкости слезной пленки вследствие испарения.

В одном из вариантов реализации, офтальмологические композиции на основе SFA, как определено в настоящем изобретении, могут служить в качестве заместителя липидного слоя слезной пленки или добавки к нему, например, в качестве лубриканта и/или образовывать защитную пленку, и также эффективны при солюбилизации секрета мейбомиевых желез и, в частности, солюбилизации паталогического (например, вязкого) секрета мейбомиевых желез, который закупоривает Мейбомиевые железы и/или протоки Мейбомиевых желез.

Более того, SFA проявляют заметное смачивание и растекание, за счет чего они могут быстро и эффективно распространяться по поверхности роговицы и конъюнктивы. Это заметное смачивание и растекание позволяют SFA быстро и полностью распределяться из капли, введенной в глаз, позволяя затем SFA достигать протоков мейбомиевых желез в верхнем и/или нижнем веке. Вследствие своей высокой солюбилизирующей способности, SFA могут проникать в пробки, образованные секретом мейбомиевых желез, множество которых образуется при дисфункции или заболевании мейбомиевых желез (MGD), приводя к солюбилизации и удалению пробок и восстановлению нормальной функции мейбомиевых желез.

Смачивание означает способность жидкости устанавливать и сохранять контакт с твердой поверхностью, что является следствием межмолекулярных взаимодействий при их приведении в контакт. Степень смачивания определяет баланс между адгезионными и когезионными силами. Чем выше адгезионные силы по сравнению с когезионными, тем больше капля жидкости растекается по поверхности твердого материала. Наоборот, очень высокие когезионные силы в жидкости заставляют каплю жидкости образовывать сферу, таким образом препятствуя ее контакту с поверхностью. Аналогично, растекание также может возникать на границе раздела фаз между двумя жидкостями, приведенными в контакт друг с другом.

Мерой смачивания и растекания является угол контакта (краевой угол смачивания) θ. Угол контакта представляет собой угол, при котором граница раздела фаз жидкость - пар соприкасается с границей раздела фаз твердое тело - жидкость или жидкость - жидкость. Тенденция капли к растеканию увеличивается при уменьшении угла контакта. Таким образом, угол контакта является обратной мерой смачиваемости.

Низкий угол контакта менее 90° означает высокую смачиваемость и/или растекание, тогда как более высокий угол контакта означает низкую смачиваемость и растекание. Идеальное смачивание и растекание при угле контакта 0° также называют неизмеримым углом контакта.

Повышенное растекание и свойства стабильности пленки таких офтальмологический композиций, содержащих SFA, особенно предпочтительны для лечения синдрома сухого глаза. Капля, нанесенная на поверхность глаза, может привести к стремительному растеканию композиции на основе смеси SFA по поверхности роговицы и образованию пленки. Стабильная пленка, которая не разрывается сразу, обеспечивает более продолжительный увлажняющий эффект поверхности глаза. Эффективное растекание приводит к более эффективному распределению SFA не только по поверхности глаза, но также и в более отдаленных тканях глаза, таких как протоки мейбомиевых желез или слезные железы.

Одним из результатов этого является значительно уменьшенное задействование мигательного механизма пациента (который может не работать или быть затруднен из-за состояния заболевания) в распространении композиции по поверхности глаза. Считается, что композиции согласно настоящему изобретению могут таким образом быть более эффективными при введении на поверхность глаза по сравнению с традиционными составами, которые, как правило, являются составами на водной основе и имеют более слабую способность к растеканию. За счет этого можно добиться менее частого введения этих композиций в сухой глаз для облегчения.

В частности, композиции согласно настоящему изобретению, как описано в вариантах реализации изобретения, изложенных выше, можно применять для лечения пациентов, которые невосприимчивы к традиционным физическим способам лечения дисфункции мейбомиевых желез или синдрома сухого глаза, вызванного или усиленного дисфункцией мейбомиевых желез, таким как физическое или искусственное выдавливание секрета или пробок секрета мейбомиевых желез, нанесение горячего компресса, например, на веки (тепловая терапия), одновременное искусственное выдавливание и тепловая терапия, скрабы для век, или внутрипротоковое зондирование устьев мейбомиевых желез. Невосприимчивость к лечению может относиться к непрекращающемуся, прогрессирующему или рецидивирующему состоянию дисфункции мейбомиевых желез и симптомов, связанных с ней, у пациента, вне зависимости от предписанного или рекомендованного периода лечения, например, с использованием традиционных способов лечения. Применение композиций и способов лечения согласно настоящему изобретению можно использовать для замены такой терапии, или также в качестве альтернативной терапии по сравнению с такими традиционными способами, которые часто могут требовать присутствия в кабинете врача и которые не являются удобными и/или плохо переносятся из-за боли в течение применения этих физических способов.

В другом варианте реализации, композиции согласно настоящему изобретению можно применять для лечения состояний таких как описано в вариантах реализации, перечисленных выше, где пациент является невосприимчивым к лечению офтальмологическими композициями в виде глазных капель на водной основе. В частности, композиции можно применять для лечения пациентов, страдающих от дисфункции мейбомиевых желез, и которые невосприимчивы к лечению композициями в виде глазных капель на водной основе, например, эмульсиями или водными растворами, такими как дополнители слезы или слезозаместители, и которые могут иметь непрекращающийся или прогрессирующий, или рецидивирующий синдром сухого глаза или MGD, или их симптомы, несмотря на курс терапии такими композициями.

Другим преимуществом применения офтальмологических композиций, содержащих SFA, является то, что SFA способны образовывать очень маленькие капли, например, капли объемом примерно 10-12 мкл, или 10-11 мкл, или 11 мкл при диспергировании из обычной пипетки такой как обычная глазная пипетка. Не желая быть привязанными к какой-либо теории, считают, что маленький размер капель обсуловлен взаимным влиянием уникальных свойств SFA в том что касается их плотности, вязкости и поверхностного натяжения. Считают, что для местного введения в глаз очень желательно, чтобы капля или объем для введения были маленькими, так как возможность слезного мешка принять и удерживать жидкость очень ограничена. Фактически, как правило, введение обычных составов в виде глазных капель на водной или масляной основе немедленно приводит к вытеканию значительной части введенного лекарственного средства и некоторого количества слезной жидкости. В то же время, существует риск, что часть введенной дозы систематически будет восприниматься через носослезный проток.

Согласно настоящему изобретению также предложены средства для приготовления неводных офтальмологических композиций, которые являются микробиологически устойчивыми. Офтальмологические композиции на водной основе имеют тенденцию к загрязнению бактериями. Напротив, SFA обладают бактериостатическими свойствами и не поддерживают рост микробов. Таким образом, становится возможно приготовить офтальмологические композиции, не содержащие консервант, которые лучше переносятся многими пациентами, в частности, пациентами, страдающими сухим кератоконъюнктивитом. Такие композиции также не способствуют развитию бактериальной инфекции краев глазных век у пациентов, страдающих от обструкции или закупорки Мейбомиевых желез.

Глазные ткани включают любую поверхность анатомических структур глаза, которые подвергают или которые могут быть подвергнуты местному воздействию (например, нехирургическими способами). Необязательно, композиции наносят в виде одной капли на роговицу или конъюнктиву. Офтальмологические ткани включают, но не ограничиваются ими, роговицу, конъюнктиву (глазного яблока и век), слезные железы (включая слезные протоки и слезные мешки), Мейбомиевые железы и склеру.

В некоторых вариантах реализации, композиции согласно настоящему изобретению можно применять для облегчения или снятия глазных симптомов, связанных с офтальмологическими нарушениями или состояниями, включая сухой кератоконъюнктивит и дисфункцию мейбомиевых желез. Например, их можно применять в лекарственных средствах, содержащих активный ингредиент, чья частота дозирования как правило ограничена из соображений переносимости или безопасности. Композиции для облегчения или снятия любых ощущений сухости, раздражения или дискомфорта глаз, не связанных с заболеванием. Указанные композиции можно применять наряду или совместно с глазными композициями с фармацевтически активными ингредиентами (например, иммунносуппрессорными глазными каплями), которые призваны облегчать или лечить первопричину офтальмологического заболевания.

В некоторых вариантах реализации, композиции согласно настоящему изобретению могут применять в качестве промывочного раствора для глаз или глазных тканей. Композиции применяют для очистки или помощи при удалении, или вымывания любых накопленных омертвевших тканей или выделений, таких как секрет мейбомиевых желез, из глазного века, края глазного века, рестниц или глазных щелей. По сравнению с водными составами, композиции на основе SFA способны растекаться быстрее и, таким образом, способны достигать более труднодоступных зон анатомических структур глазного века. В частном случае реализации настоящего изобретения, композиции для применения в виде промывочного раствора приготовлены для введения в виде спрея. Это может быть полезно для пациентов, которые не расположены или не могут наносить композиции в виде глазных капель.

Необязательно, композиции согласно настоящему изобретению являются очень стабильными, не содержат воду и не содержат консерванты.

Все патенты, публикации и другие ссылки, описанные здесь, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Клинические испытания в США

Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование второй фазы с физиологическим раствором в качестве контроля для оценки эффекта 1-перфторгексилоктана (NOV03) при двух разных режимах введения на признаки и симптомы синдрома сухого глаза (DED). Исследование проводили в 11 исследовательских центрах США. Исследование было рассмотрено и одобрено соответствующим комитетом по этике и зарегистрировано на сайте www.clinicaltrials.gov (NCT03333057).

В первую очередь, целью исследования была оценка эффективности, безопасности и переносимости офтальмологической композиции, по существу состоящей из 1-перфторгексилоктана (NOV03), при двух разных режимах дозирования (QID (лат.: Quater In Die, четыре раза в день), BID (лат.: Bis In Die, два раза в сутки)) по сравнению с физиологическим раствором у пациентов с синдромом сухого глаза. Во вторую очередь, целью исследования было сравнить действие офтальмологической композиции, по существую состоящей из 1-перфторгексилоктана (NOV03), и физиологического раствора при двух разных режимах дозирования на признаки и симптомы синдрома сухого глаза и оценить фармакокинетику после 57 дней введения доз.

Критерии включения:

Пациенты должны:

a. Иметь возраст по меньшей мере 18 лет.

b. Предоставить письменное информированное согласие.

c. Иметь историю болезни синдромом сухого глаза для обоих глаз за по меньшей мере 6 месяцев до Визита 0.

d. Иметь время разрыва слезной пленки (TFBUT) ≤5 сек при Визите 0 и Визите 1.

e. Иметь Индекс Поражения Поверхности Глаза (OSDI) ≥25 при Визите 0 и Визите 1.

f. Иметь результат Теста Ширмера I ≥5 мм при Визите 0 и Визите 1.

g. Иметь дисфункцию мейбомиевых желез (MGD) с баллом по шкале MGD ≥ 3 (оценивают секрецию 5 центральных желез нижнего века, каждую из которых оценивают по шкале от 0 до 3; 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез; суммарный балл равен от 0 до 15) при Визите 0 и Визите 1.

h. Иметь окрашивание флюоресцеином всей роговицы (т.е. по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон) 4 ≤ X ≤11 (по шкале Национального Института Глаза (NEI)) между Визитом 0 и Визитом 1 .

i. Иметь по меньшей мере один глаз (один и тот же глаз), удовлетворяющий каждому из критериев d, f, g и h, указанных выше, при Визите 0 и Визите 1.

j. Быть в состоянии и хотеть следовать инструкциям, включая участие во всех оценках результатов исследования и визитах.

Критерии исключения: (фрагмент)

Пациенты не должны:

a. Представлять собой беременных, кормящих женщин или женщин, планирующих беременность

b. Выражать нежелание сдать кровь для анализа на беременность или оценки способности к деторождению при скрининговом визите и последнем визите (или визите досрочного прекращения участия в исследовании) или нежелание применять приемлемые средства контрацепции

c. Иметь клинически значимые изменения, выявляемые при помощи щелевой лампы, или паталогическое анатомическое строение век при скрининге

d. Иметь злокачественные образования глаза/периокулярной области

e. Иметь в истории болезни герпетический кератит

f. Иметь аллергические заболевания глаз в активной фазе или аллергические заболевания глаз, которые предположительно будут оставаться в активной фазе в ходе исследования;

g. Иметь текущую инфекцию глаз или системную инфекцию

h. Носить контактные линзы в течение 1 месяца до скрининга или планировать ношение контактных линз в ходе исследования

i. Переносить интраокулярные хирургические операции или операции по лазерной хирургии глаза в течение предыдущих 6 месяцев или иметь плановые операции на глазах/веках в течение периода исследования

j. Иметь неконтролируемое системное заболевание

k. Знать, что они являются аллергиками и/или обладают чувствительностью к исследуемому лекарственному средству или компонентам физиологического раствора

i. Применять какое-либо лечение стероидами местного действия, циклоспорином местного действия, лифитеграстом, сывороточной слезой или лекарственными средствами против глаукомы местного действия в течение 2 месяцев перед скринингом

Пациенты, подходящие для рандомизации, получали один из следующих препаратов, которые вводили билатерально от Визита 1 до Визита 4:

Препарат 1: NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана); VERUM (исследуемый препарат)	4 раза в день (QID)
Препарат 2: NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана); VERUM (исследуемый препарат)	2 раза в день (BID)
Препарат 3: Физиологический раствор (0,9 % раствор хлорида натрия); ПЛАЦЕБО	4 раза в день (QID)
Препарат 4: Физиологический раствор (0,9 % раствор хлорида натрия); ПЛАЦЕБО	2 раза в день (BID)

После того, как пациентам показали, как применять препараты, их попросили вводить по 1 капле соответствующего препарата в каждый глаз 4 раза в день или 2 раза в день.

Объем одной капли NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; d=1,35 г/мл) составляет 10-12 мкл, что соответствует 13,5 - 16,2 мг при пересчете в единичную дозу на глаз, или дневной дозе 27 - 32,4 мг (20 - 24 мкл) на глаз при введении 2 раза в день (BID), или, соответственно, дневной дозе 54 - 64,8 мг (40 - 48 мкл) на глаз при введении 4 раза в день (QID).

Объем одной капли физиологического раствора (0,9 % раствор хлорида натрия) составляет 35-40 мкл, что соответствует дневной дозе 70 - 80 мкл на глаз при введении 2 раза в день (BID), или, соответственно, дневной дозе 140 - 160 мкл на глаз при введении 4 раза в день (QID).

Ниже препарат NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана) также называют «исследуемый препарат», тогда как физиологический раствор (0,9 % раствор хлорида натрия) называют «плацебо».

График визитов:

Исследование состоит из двух периодов: 14-дневный период отбора и 57-дневный период лечения.

Скрининг (Визит 0); В течение 14 дней перед Визитом 1 пациенты должны подписать письменное информированное согласие до завершения периода и начала процедур, относящихся к исследованию. На скрининговом визите оценивают основные показатели состояния организма и пациент сдает кровь на лабораторные показатели безопасности. Также пациенты сдают серию тестов, чтобы подтвердить степень и тяжесть симптомов и объективные признаки сухого глаза. По меньшей мере один глаз должен удовлетворять следующим объективным показателям: Время разрыва слезной пленки ≤5 сек, результат Теста Ширмера I ≥5 мм и дисфункция мейбомиевых желез (MGD) по шкале MGD ≥ 3 включительно.

Визит оценки исходного уровня (baseline visit), День 1 (Визит 1); в День 1 (Визит 1) у подходящих пациентов оценивают признаки и симптомы синдрома сухого глаза на исходном уровне. После рандомизации пациенты в выбранных исследовательских центрах сдают образцы крови для фармакокинетического исследования. Пациентов снабжают запасом исследуемого препарата на 14 дней и они самостоятельно вводят одну каплю препарата в каждый глаз в больнице. Каждому пациенту дают дневник для записи принятых доз. Персонал, участвующий в исследовании, помогает пациентам понять, как использовать дневник и когда следует принять оставшиеся дозы.

Визиты 2-4; Пациенты возвращаются в клинику в День 15±1 (Визит 2), в День 29±2 (Визит 3), и в День 57±2 (Визит 4) для оценки признаков и симптомов синдрома сухого глаза. В течение этого периода, пациенты получают дозы NOV03 или физиологического раствора QID или BID, в зависимости от группы, к которой они относятся. Неиспользованную в ходе исследования часть препаратов следует вернуть в больницу и получить новый набор препаратов. Дневник проверяют. При Визите 4 оценивают основные показатели состояния организма и проводят второй забор крови для проведения фармакологического исследования в выбранном исследовательском центре. Дневник собирают в больнице при каждом визите. Пациентов освобождают от исследования после завершения всех тестов при Визите 4.

Пациенты и Параметры исследования

В исследовательских центрах отобрали 336 пациентов, отвечающих критериям включения/исключения. Популяция исследования представляет собой популяцию с ярко выраженными симптомами болезни сухого глаза (DED) с существенным вовлечением MGD как следует из низкого значения TBUT (среднее значение TBUT ~3), высокого балла OSDI (средний балл OSDI ~55), высокого балла тяжести сухости по VAS (средний балл тяжести сухости по VAS ~69) и высокого балла по шкале MGD (средний балл по шкале MGD ~7.6) на момент включения в исследование (at baseline).

Параметры, определенные при визите включения и последующем визите, включали Опросник OSDI, Опросник Визуальной Аналоговой Шкалы (VAS) по 10 показателям, Тест на остроту зрения (ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Group, ГИЭРЛДР, Группа по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии), биомикроскопию при помощи щелевой лампы, TFBUT, классификацию по окрашиванию флюоресцеином по шкале NEI, Оксфордскую шкалу по окрашиванию лиссаминовым зелёным, шкалу оценки функции Мейбомиевых желез (MGD шкала), Тест Ширмера I (без анестезии).

323 пациента завершили исследование, из них 110 пациентов в группе NOV03/QID, 105 пациентов в группе NOV03/BID и 108 пациентов в группе физиологический раствор/QID+BID. Был проведен статистический анализ параметров исследования с целью установить статистически значимые параметры, отличающие режимы лечения исследуемым препаратом и физиологическим раствором.

(a) Окрашивание роговицы флюоресцеином

Для окрашивания в нижний свод конъюнктивы каждого глаза вводили 5 мкл 2% раствора флюоресцеина, не содержащего консервантов (можно применять флюоресцеиновые тест-полоски, но только при Визите 0). Чтобы достичь максимума флюоресценции, перед проведением оценки окрашивания флюоресцеином ждали примерно 2-3 минуты. Для улучшения способности классифицировать окрашивание флюоресцеином использовали желтый фильтр Wratten #12. Окрашивание классифицировали по шкале NEI (Национального Института Глаза). Оценивали только окрашивание роговицы. Для цифрового анализа можно делать цифровые снимки окрашивания флюоресцеином.

Измеряя поглощение флюоресцеина на основе шкалы NEI/Шкалы, рекомендованной в промышленности (Industry workshop scale), оценивают степень повреждения поверхности каждой зоны роговицы для каждого глаза. Согласно шкале NEI/Шкалы, рекомендованной в промышленности, каждую из роговицы правого глаза (которую обычно обозначают OD) и роговицы левого глаза (которую обычно обозначают OS) анализируют с помощью диаграммы в виде схематичной круглой области, разделенной на 5 участков и состоящей из: центральной круговой области, которая представляет собой центральную зону роговицы (зона 1) и оставшегося кольцевой области, разделенной на четыре квадранта, представляющих собой верхнюю зону роговицы (зона 2), нижнюю зону роговицы (зона 5) в виде верхнего и нижнего квадрантов соответственно и назальную зоны роговицы (зона 4, расположенная ближе к носу пациента) и темпоральную зоны роговицы (зона 3, расположенная ближе к уху пациента), представляющие собой боковые квадранты.

Согласно шкале NEI, стандартизированную систему классификации от 0 до 3 применяют для определения повреждения поверхности каждой из пяти зон роговицы каждого глаза (центральной, верхней, темпоральной, назальной, нижней). Балл 0 означает отсутствие окрашивания флюоресцеином. Баллы 1, 2 и 3 означают увеличение плотности и степени наблюдаемого окрашивания флюоресцеином. Наибольший суммарный балл для каждого глаза равен 15.

Индекс поражения поверхности глаза (OSDI)© является, вероятно, наиболее частым из используемых инструментов для оценки степени тяжести повреждения поверхности глаза при исследовании сухого глаза. OSDI© создан Группой по Исследованию Исходов (Outcomes Research Group) при Allergan Inc для быстрой оценки симптомов раздражения глаза при синдроме сухого глаза и влияния этих симптомов на функционирование, связанное со зрением. Опросник по 12 пунктам позволяет оценить симптомы сухого глаза и оказываемое им влияние на функции, относящиеся к зрению, в последние прошедшие недели жизни пациента. Опросник имеет 3 подраздела: глазные симптомы, функции, относящиеся к зрению, и раздражители, обусловленные внешними условиями. Пациенты приводят свои ответы по шкале от 0 до 4, где 0 означает «никогда» и 4 означает «постоянно». Итоговый балл рассчитывают по шкале от 0 до 100.

Вопросы оценивают следующее: симптомы сухого глаза, испытываемые пациентом в течение прошедшей недели: светочувствительность, ощущение песка в глазах, боль в глазах или воспаление глаз, нечеткость зрения, плохое зрение; функции, относящиеся к зрению, в рамках проблем за последние недели в отношении: чтения, вождения ночью, работы за компьютером или банкоматом, просмотра телевизора; и в рамках внешних факторов или раздражителей, например, дискомфорта, испытанного за последние недели: при ветре, в местах с пониженной влажностью и зонах с кондиционируемым воздухом.

Получают общий балл по всем вопросам, и суммарный балл по всем вопросам, на которые был дан ответ. Присваивают балл OSDI по шкале от 0 до 100, где наиболее высокий балл отвечает наибольшему недомоганию пациента. Балл OSDI рассчитывают по сумме баллов, умноженной на 25, по суммарному числу вопросов, на которые был дан ответ. Чем выше балл, тем выше степень/тяжесть и влияние синдрома сухого глаза.

(c) Визуальная Аналоговая Шкала (VAS); Шкала Сухого Глаза

Шкала Сухого Глаза определена на основании опросника по 10 пунктам, выданного пациентам, где пациентов попросили оценить глазные симптомы (обоих глаз вместе), вызванные сухостью глаз, с помощью вертикальной отметки на горизонтальной шкале, которая соответствует уровню дискомфорта (0% означает «отсутствие сухости» и 100% означает «сильная сухость»). Пациентов попросили оценить тяжесть симптомов сухого глаза, а именно, симптомов сухости, оценка которых представляет собой первые 8 вопросов опросника VAS, и относящихся к: сухости (соответствует первому вопросу опросника VAS, также упомянуто в тексте заявки как «степень тяжести сухости»; при этом признаки «сухость» и «степень тяжести сухости» взаимозаменяемы в контексте настоящей заявки как обозначение симптома сухости глаза), ощущение липкости, жгучая боль/жжение, ощущение чужеродного тела, зуд, нечеткость зрения, светочувствительность и боль.

Пациентов также попросили оценить дискомфорт, вызванный симптомами сухого глаза, и частоту возникновения симптомов сухого глаза, а именно, ответить на вопросы 9-10 опросника VAS. На эти вопросы пациенты отвечали, делая вертикальную отметку на горизонтальной шкале, чтобы обозначить процент времени дискомфорта, вызванного сухостью, или частоту возникновения заболевания, где 0% означает «никогда» и 100% означает «постоянно».

Длина линии оценочной шкалы для всех вопросов составляет 100 мм (10 см), с отметками, нанесенными через каждые 10 мм (то есть, 10%, 20%, etc).

(d) Время разрыва слезной пленки (TFBUT)

Для анализа в нижний свод конъюнктивы каждого глаза вводили 5 мкл 2% раствора флюоресцеина, не содержащего консервантов (можно применять флюоресцеиновые тест-полоски, но только при Визите 0). Для того, чтобы тщательно смешать флюоресцеин со слезной пленкой, пациента просили сморгнуть несколько раз. Для того, чтобы достичь максимума флюоресценции, перед оценкой TFBUT ждали примерно 30 сек после закапывания.

Целостность слезной пленки мониторили с помощью щелевой лампы, отмечая время, требуемое для образования мицелл, от времени, в течение которого глаз был открыт. TFBUT измеряют в секундах, используя секундомер и систему цифровой записи изображения для правого глаза и затем для левого глаза. Для улучшения способности классифицировать TFBUT использовали желтый фильтр Wratten #12.

(e) Оценка функции Мейбомиевых желез (шкала MGD)

Дисфункция Мейбомиевых желез (MGD) представляет собой закупорку или какую-либо другую паталогию в работе мейбомиевых желез, когда они не продуцируют достаточно липидов в слезную жидкость. Из-за того, что в таком случае слезная жидкость испаряется слишком быстро, MGD является основной причиной синдрома сухого глаза.

Для анализа секрета мейбомиевых желез используют стик для оценки функции мейбомиевых желез (Korb MGE^®-Stick; Tear Science, Моррисвилл, США), обеспечивающий воспроизводимое и стандартизированное приложение силы (1,25 г/мм²). MGE-стик применяли согласно инструкции производителя.

Для анализа получали и оценивали секрет (секрет мейбомиевых желез) из 5 центральных мейбомиевых желез нижнего века путем надавливания на железы со стандартизированной силой 1,25 г/мм²с использованием MGE-стика. Полученный секрет (секрет мейбомиевых желез) классифицировали по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез. Таким образом, шкала MGD представляет собой сумму баллов по 5 центральным мейбомиевым железам, следовательно, суммарный балл варьируется от 0 до 15.

Таким образом, балл по шкале MGD равный или выше 6 означает, что по меньшей мере 3 из 5 центральных мейбомиевых желез содержат клейкую (густую) субстанцию или закупорены при выдавливании секрета мейбомиевых желез из указанных желез с помощью стандартизированной силы примерно 1,0 - 2,0 г/мм², предпочтительно, с помощью стандартизированной силы примерно 1,25 г/мм².

Кроме того, балл по шкале MGD равный или выше 7 означает, что по меньшей мере 2 из 5 центральных мейбомиевых желез содержат клейкую (густую) субстанцию и по меньшей мере 1 центральная мейбомиевая железа закупорена при выдавливании секрета мейбомиевых желез из указанных желез с помощью стандартизированной силы примерно 1,0 - 2,0 г/мм², предпочтительно, с помощью стандартизированной силы примерно 1,25 г/мм².

(f) Тест Ширмера I

Тест Ширмера I (который здесь также называют как Тест Ширмера I) является простым тестом для оценки выработки слезной жидкости на водной основе. В ходе этого теста кусок фильтровальной бумаги помещают на край нижнего века без анестезии, через 5 минут бумагу удаляют и измеряют количество влаги в миллиметрах. Считают общепринятым, что результат Теста Ширмера I равный 5 мм или менее в течение 5 минут означает паталогическую выработку слезной жидкости (вырабатывается недостаточное количество слезной жидкости). С другой стороны, пациентов с результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм считают имеющими нормальную выработку слезной жидкости.

Результаты лечения препаратом NOV03 (QID)

Сравнили исследуемые параметры, полученные при лечении NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана) 4 раза в день (QID), с плацебо (физиологический раствор, 0,9% раствора хлорида натрия; QID + BID).

Исследование показало характерные и статистически значимое облегечение как признаков, так и симптомов у популяции с выраженными симптомами синдрома сухого глаза (DED) со значительным вовлечением MGD при лечении офтальмологической композицией, по существу состоящей из 1-перфторгексилоктана, путем ее введения в глаз пациента 4 раза в день в виде одной капли объемом 10-12 мкл.

Исследование достигло предварительно определенного основного показателя эффективности, состоящего в окрашивании флюоресцеином всей роговицы, что показывает уменьшение повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, после 8 недель режима дозирования QID.

Кроме того, наблюдали явные улучшения в уменьшении повреждения поверхности также для центральной зоны роговицы глаза, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, как следовало из соответствующих определений с помощью окрашивания центральной, назальной, темпоральной и нижней зон роговицы флюоресцеином. Стоит отметить, что уменьшение повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза очень важно, так как центральная зона роговицы представляет собой центр зрительной линии, и поэтому улучшение в этом отношении напрямую связано с остротой зрения пациента. Для верхней зоны роговицы не наблюдалось такого явного улучшения в отношении повреждения поверхности глаза [см. Фигуру 1 (a) - (f)].

Действие лечения на признаки синдрома сухого глаза, началось неожиданно рано (через 2 недели) и было существенно в течение всех визитов (через 4, 8 недель).

Более того, исследование показало статистически очень значимое облегчение различных симптомов в группе плацебо, определенное с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS), включая «дискомфорт, вызванный сухостью», «степень тяжести сухости», «частота возникновения сухости», «жгучая боль/жжение», «зуд», «ощущение липкости», «нечеткость зрения», «ощущение чужеродного тела», «светочувствительность». Для симптома по VAS «боль» наблюдалось отличие и облегчение этого симптома не наступило за 4 недели лечения [см. Фигуру 2 (a) - (j)].

Также здесь следует отметить, что действие лечения на симптомы синдрома сухого глаза по VAS началось неожиданно рано (через 2 недели) и было существенно в течение всех визитов (через 4, 8 недель).

Кроме того, исследование показало статистически очень значимое облегчение различных симптомов в группе плацебо, определенное по шкале индекса поражения поверхности глаза (OSDI), включая суммарный балл по OSDI [см. Фигуру 3].

Более того, для отдельных пациентов наблюдали явное облегчение симптомов, определенное по опроснику индекса поражения поверхности глаза (OSDI) для «светочувствительности», «ощущения песка в глазах», «болезненности или воспаленности глаз», «нечеткости зрения», «слабого зрения», «проблем с чтением», «проблем ночного вождения», «проблем с просмотром телевизора», «дискомфорта при ветре», «дискомфорте в местах с низкой влажностью» и «дискомфорте в местах с кондиционируемым воздухом». Для симптома по OSDI «проблемы при работе за компьютером или банкоматом (ATM)» наблюдалась отличие и облегчение этого симптома не наступило за 4, 8 недель лечения [см. Фигуру 4 (a) - (l)].

Также здесь следует отметить, что действие лечения на симптомы по OSDI, началось неожиданно рано (через 2 недели) и было существенно в течение всех визитов (через 4, 8 недель).

Было обнаружено, что лечение NOV03 (QID) является преимущественным для пациентов с выраженными симптомами (т.е. характеризующихся высоким баллом по шкале OSDI) и существенным вовлечением MGD (т.е. характеризующихся низким TBUT или высоким баллом по шкале MGD) и/или умеренным повреждением поверхности роговицы глаза (т.е. характеризующихся умеренным окрашиванием флюоресцеином всей поверхности роговицы).

Кроме того, было обнаружено, что ответ на лечение NOV03 (QID) в отношении улучшения параметров окрашивания роговицы начинался рано и имел неожиданно большую скорость. Таким образом, улучшение на ≥3 балла по окрашиванию всей роговицы обнаружено у 32% пациентов через 2 недели лечения и 42% пациентов через 8 недель лечения. Примечательно, что улучшение на ≥1 балла по окрашиванию центральной зоны роговицы обнаружено у 39% пациентов через 2 недели лечения и 50% пациентов через 8 недель лечения, что означает существенное уменьшение снижения остроты зрения в результате эвапоративного синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез.

Было обнаружено, что лечение NOV03 (QID) является преимущественным для пациентов с выраженными симптомами (т.е. характеризующихся высоким баллом по шкале OSDI, т.е. 38-72) и существенным вовлечением MGD (т.е. характеризующихся низким TBUT, т.е. 2,1 - 3,9 сек, или высоким баллом по шкале MGD, т.е. 4,0 - 11,2) и/или умеренным повреждением поверхности роговицы глаза (т.е. характеризующихся умеренным окрашиванием флюоресцеином всей поверхности роговицы, т.е. 4,8 - 9,2) [см. Фигуры 1-4].

Таким образом, пациенты особенно испытали преимущества от лечения NOV03 (QID) при соблюдении на исходном уровне одного или более условий, выбранных из группы, состоящей из: время разрыва слёзной плёнки (TBUT) равно или больше 3, и/или индекс поражения поверхности глаз (OSDI) больше 57, и/или окрашивание флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9, и/или балл по шкале MGD равный или больше 7 [см. Фигуру 5], и/или результат Теста Ширмера I больше или равный 10 мм.

Неожиданно было обнаружено, что пациенты, которые страдают синдромом сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез (например, имеющие балл по шкале MGD равный или больше 7), но характеризующиеся относительно нормальной выработкой слезной жидкости как следует из результата Теста Ширмера I равного или более 10 мм, испытали преимущества от лечения NOV03 (QID) [см. Фигуру 6] по отношению к лечению симптома сухости глаза. Как описано выше, Тест Ширмера I оценивает выработку слезной жидкости на водной основе и пороговая величина 10 мм или более, как правило, означает неослабленную или нормальную выработку слезной жидкости. Неожиданно было обнаружено, что для пациентов со сравнительно нормальным уровнем выработки слезной жидкости наблюдалось существенное отклонение от показателя, измеренного на исходном уровне, т.е. улучшение по отношению к лечению/облегчению синдрома сухого глаза.

Фигуры

Фигура 1 (Повреждение Поверхности Глаза): Улучшение повреждения поверхности (a) всех зон роговицы глаза, (b) центральной зоны роговицы глаза, (c) назальной зоны роговицы глаза, (d) нижней зоны роговицы глаза, (e) темпоральной зоны роговицы глаза и (f) верхней зоны роговицы глаза, определенное с помощью окрашивания флюоресцеином (подробнее см. в разделе с экспериментом по окрашиванию роговицы флюоресцеином и его оценке по шкале NEI). На Фигуре 1 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).

Фигура 2 (Симптомы по Визуальной Аналоговой Шкале (VAS); Облегчение симптомов сухости глаза, определенных по шкале сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS), включая (a) «степень тяжести сухости» (соответствует вопросу 1 «сухость» опросника VAS по 10 пунктам), (b) «частота возникновения сухости», (c) «дискомфорт, вызванный сухостью», (d) «жгучая боль/жжение», (e) «зуд», (f) «ощущение липкости», (g) «нечеткость зрения», (h) «ощущение чужеродного тела», (i) «светочувствительность», (j) «боль» (подробнее см. раздел с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS)). На Фигуре 2 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).

Фигура 3 (Симптомы по шкале суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI): Облегчение симптомов сухости глаза, определенных по шкале суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI), включая суммарный балл по OSDI (подробнее см. раздел с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS)). На Фигуре 3 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).

Фигура 4 (Симптомы по шкале суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI): Облегчение симптомов отдельных пациентов, определенных по опроснику индекса поражения поверхности глаза (OSDI), включая (a) «светочувствительность», (b) «ощущение песка в глазах», (c) «болезненность или воспаленности глаз», (d) «нечеткость зрения», (e) «слабое зрение», (f) «проблемы с чтением», (g) «проблемы ночного вождения», (h) «проблемы с работой за компьютером или банкоматом», (i) «проблемы с просмотром телевизора», (j) «дискомфорт при ветре», (k) «дискомфорт в местах с низкой влажностью» и (l) «дискомфорт в местах с кондиционируемым воздухом» (подробнее см. в разделе с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS)). На Фигуре 4 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).

Фигура 5 (Пациенты, которые испытали особое преимущество от лечения NOV03 (QID): Облегчение симптомов сухости глаза, определенное по шкале сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS), включая (a) «степень тяжести сухости» (соответствует вопросу 1 «сухость» опросника VAS по 10 пунктам) и (b) «частота возникновения сухости» в субпопуляции пациентов, характеризующихся баллом по шкале MGD ≥7. Улучшение повреждения поверхности роговицы глаза, определенное и классифицированное по окрашиванию флюоресцеином всех зон роговицы: (c) у субпопуляции пациентов, характеризующихся TFBUT ≤3 (подробнее см. раздел с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS), баллом по шкале MGD, TFBUT, окрашиванием флюоресцеином). На Фигуре 5 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).

Фигура 6 (Пациенты, которые испытали особое преимущество от лечения NOV03 (QID): Облегчение симптома «степень тяжести сухости», определенное с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) у субпопуляции пациентов, характеризующихся результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм, по сравнению со всей популяцией пациентов после 8 недель лечения. Показано отклонение от значений параметров, измеренных на исходном уровне для лечения NOV03 (QID) и физиологическим раствором (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID) в качестве контроля. Считают, что у подгруппы пациентов с результатом теста Ширмера I более 10 мм нормальная выработка слезной жидкости, но они страдают синдром сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез.

Claims

1. Способ лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день и при этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15, как определено путем надавливания на пять центральных мейбомиевых желез нижнего века с силой 1,0-2,0 г/мм², где оценивали, классифицировали по шкале и объединяли баллы полученного секрета из каждой из пяти центральных мейбомиевых желез, при этом полученный секрет классифицируют по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез.

2. Способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день и при этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15, как определено путем надавливания на пять центральных мейбомиевых желез нижнего века с силой 1,0-2,0 г/мм², где оценивали, классифицировали по шкале и объединяли баллы полученного секрета из каждой из пяти центральных мейбомиевых желез, при этом полученный секрет классифицируют по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез.

3. Способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, и при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день, и при этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15, как определено путем надавливания на пять центральных мейбомиевых желез нижнего века с силой 1,0-2,0 г/мм², где оценивали, классифицировали по шкале и объединяли баллы полученного секрета из каждой из пяти центральных мейбомиевых желез, при этом полученный секрет классифицируют по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:

i) времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,

ii) индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,

iii) окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9,

iv) результата теста Ширмера I, равного или более 10 мм.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 11 мкл в глаз пациента.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где пациент, подлежащий лечению, имеет выраженные симптомы со значительным вовлечением дисфункции мейбомиевых желез.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где композиция дополнительно является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, и/или назальной зоны роговицы глаза, и/или темпоральной зоны роговицы глаза, и/или нижней зоны роговицы глаза.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где композиция дополнительно является эффективной для лечения (уменьшения) частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, и/или жгучей боли/жжения, и/или зуда, и/или ощущения липкости, и/или нечеткости зрения, и/или ощущения чужеродного тела, и/или суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI).

9. Способ по любому из пп. 1-8, где пациент не страдает от синдрома сухого глаза на почве дефицита слезопродукции (гиповолемической формой ССГ) и/или где пациент страдает эвапоративным сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), связанным с дисфункцией мейбомиевых желез.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где пациент невосприимчив к лечению искусственной слезой.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где пациент представляет собой пациента женского пола.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где повреждение поверхности роговицы глаза определяют с помощью классификации центральной зоны роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином.

13. Способ по любому из пп. 1-12, где степень тяжести сухости, жгучую боль/жжение, ощущение зуда, ощущение липкости, нечеткость зрения и/или ощущение инородного тела определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента, и где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы сухости, и где суммарный индекс поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.

14. Способ по любому из пп. 1-13, где композиция является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности глаза:

i) всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы глаза,

ii) всех зон роговицы глаза и нижней зоны роговицы глаза,

iii) всех зон роговицы глаза и назальной зоны роговицы глаза,

iv) всех зон роговицы глаза и темпоральной зоны роговицы глаза,

v) центральной и нижней зон роговицы глаза,

vi) центральной и назальной зон роговицы глаза,

vii) центральной и темпоральной зон роговицы глаза,

viii) нижней и назальной зон роговицы глаза, или

ix) нижней и темпоральной зон роговицы глаза.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности глаза

a) всех зон роговицы глаза по меньшей мере на 3 балла и/или

b) центральной зоны роговицы глаза по меньшей мере на 1 балл,