TW202045179A

TW202045179A - 治療眼表痛之方法

Info

Publication number: TW202045179A
Application number: TW109104537A
Authority: TW
Inventors: 昆塔斯麥德利; 茂木宗人; 帕瑪米凱拉蒙太奇; 卡利史塔西
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-02-15
Filing date: 2020-02-13
Publication date: 2020-12-16
Also published as: AU2020222348B2; JOP20210217A1; SG11202107260VA; US20220193078A1; WO2020165838A1; JP2022520832A; BR112021015998A2; KR20210129677A; AU2020222348A1; US20210275529A1; IL284629A; US20200261456A1; AU2023203716A1; WO2020165838A9; CA3130038A1; MX2021009702A; CL2021002152A1; US11234982B2; CN113453686A; EP3923909A1

Abstract

本發明提供了藉由投與4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)- 苄腈(化合物I)來治療眼表疼痛之方法。本發明還提供了藉由投與4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈來治療乾眼病和眼充血之方法。

Description

治療眼表痛之方法

本揭露關於使用4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)治療眼表疾病或障礙之方法。

眼表(特別是角膜)受感覺神經密集地支配。角膜神經的活動可藉由多種因素引起的炎症而修改，該多種因素例如滲透脅迫及組織損傷、以及眼表神經損傷。眼表症狀係一種用於指示不平衡之眼表穩態之警報系統，該不平衡的眼表穩態由於持續刺激引起的眼表壓力及眼表敏化而導致慢性眼表疼痛。

患有眼表疼痛(特別是慢性眼表疼痛)之患者之生活品質顯著降低。迄今為止，在實用性研究中，嚴重的慢性眼表疼痛的負荷被比作中度至重度的心絞痛、透析或致殘的髖部骨折。重度慢性眼表疼痛還與抑鬱及自殺想法有關。在許多患者中，儘管治療了潛在的病理狀況(例如，最近的創傷或手術、感染、或炎症)，但仍未解決眼表疼痛。而且，用於眼疼痛短期管理的治療(例如，非甾體抗炎藥、類固醇)不能用於長期治療。因此，當沒有其他可以改善患者生活品質或補充目前治療的選擇時，對於治療眼表疼痛，特別是慢性眼表疼痛的安全、有效的治療存在長期的且未得到滿足的需求。

在一個實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的受試者中治療眼表疼痛之方法，該方法包括眼投與有效量的具有以下結構的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：

或其鹽、溶劑化物、多晶型物、或共晶體給該受試者。

在一些實施方式中，眼表疼痛係偶發性或急性疼痛。在一些實施方式中，眼表疼痛係持續至少約三個月的慢性眼表疼痛(COSP)。

在一些實施方式中，將具有式I之化合物投與於受試者的角膜。在一些實施方式中，將具有式I之化合物以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與給受試者。在特定實施方式中，具有式I之化合物以約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v之濃度投與。在一些實施方式中，將具有式I之化合物以約5mg/ml至約35mg/ml、約5mg/ml至約25mg/ml、或約5mg/ml至約15mg/ml、約5mg/ml至約30mg/ml、約10mg/ml至約25mg/ml、約15mg/ml至約30mg/ml、或約5mg/ml至約25mg/ml之濃度投與給受試者。在特定實施方式中，具有式I之化合物以約5mg/ml、約 10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml或約35mg/ml之濃度投與。

在本文所述之治療眼表疼痛之方法之一些實施方式中，COSP與乾眼病相關。在一些實施方式中，投與導致乾眼病的減輕。在特定的實施方式中，投與導致與乾眼病相關的眼痛的減輕。在一些實施方式中，投與導致眼乾燥、眼不適、眼充血、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種之發生率降低至少約10%。

在本文所述之治療眼表疼痛之方法之一些實施方式中，該受試者患有以下之一種或多種：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、或從神經營養性角膜炎中康復之患者。在本文所述之方法之一些實施方式中，該受試者在屈光性角膜切削術(PRK)手術或雷射輔助原位角膜磨鑲術(LASIK)手術後遭受持續至少三個月的眼痛。

在一些實施方式中，本文所述之治療眼表疼痛之方法包括向受試者投與其他治療劑。

在本文所述之治療眼表疼痛之方法之一些實施方式中，當以視覺模擬量表(VAS)測量時，與安慰劑相比，向受試者投與化合物I導致疼痛評分降低至少約3、至少約4、至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。在進一步的實施方式中，當以VAS進行測量時，與安慰劑相比，向受試者投與化合物I導致受試者的疼痛評分降低至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。

在本文所述之治療眼表疼痛之方法之一些實施方式中，與安慰劑相比，向受試者投與化合物I導致受試者的疼痛減輕至少約10%、至少約15%、至少約20%、或至少約25%。在一些實施方式中，疼痛評分之降低係由向受試者投與化合物I之前及之後的疼痛評分之差異產生的。在本文描述之方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I，疼痛評分之降低發生在向受試者投與化合物I後約半小時之內。

在本文所述之治療眼表疼痛之方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I導致受試者中的充血減少至少約1、至少約2、至少約3、至少約4、或至少約5(以McMonnies量表)。

在本文所述之治療眼表疼痛之方法之一些實施方式中，與安慰劑相比，向受試者投與化合物I不會導致最佳矯正視力、裂隙燈生物顯微鏡檢查、散瞳檢查、眨眼率、眼淚產生、眼內壓之一種或多種的變化。

在本文所述之治療眼表疼痛之方法之一些實施方式中，將具有式I之化合物投與至少約一個月、至少約兩個月或至少約三個月。在一些實施方式中，將具有式I之化合物投與大於3個月。在一些實施方式中，將具有式I之化合物每天投與一至四次。在特定的實施方式中，將具有式I之化合物每天投與一次或兩次。

在一些實施方式中，本揭露關於具有式I之化合物

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體，

用於治療或減輕眼表疼痛。

在一些實施方式中，眼表疼痛係急性或偶發性眼表疼痛。在一些實施方式中，眼表疼痛係持續至少1個月、至少2個月、或至少3個月的慢性眼表疼痛。

在本文所述用途的一些實施方式中，該具有式I之化合物以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。

在本文所述用途的一些實施方式中，具有式I之化合物以約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v之濃度投與。

在一些實施方式中，本揭露關於用於治療或減輕眼表疼痛的藥物，該藥物包含作為具有式I之化合物的活性成分

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體。

在一些實施方式中，眼表疼痛係急性或偶發性眼表疼痛。在一些實施方式中，眼表疼痛係持續至少1個月、至少2個月的慢性眼表疼痛。在一些實施方式中，眼表疼痛係持續至少3個月的慢性眼表疼痛。在一些實施方式中，該具有式I之化合物以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。在一些實施方式中，具有式I之化合物以約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v之濃度投與。

在一些實施方式中，本揭露關於具有式I之化合物

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體在製造用於治療或減輕眼表疼痛的藥物中之用途。

在一些實施方式中，化合物I之用途係用於急性或偶發性眼表疼痛。在一些實施方式中，化合物I之用途係用於持續至少1個月、至少2個月、或至少3個月的慢性眼表疼痛。

在一些實施方式中，本揭露關於減輕有此需要的受試者之眼表疼痛之方法，該方法包括眼投與具有以下結構的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：

或其鹽、溶劑化物、多晶型物、或共晶體給該受試者；其中該具有式I之化合物以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。

在本文所述之減輕眼痛之方法之一些實施方式中，COSP與乾眼病相關。

在本文所述之減輕眼表疼痛之方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I導致乾眼病的減輕。

在本文所述之減輕眼表疼痛之方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I導致與乾眼病相關的眼痛的減輕。在本文所述方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I導致眼乾燥、眼不適、眼充血、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種的發生率降低至少約10%。

在一些實施方式中，需要減輕眼表疼痛的受試者患有以下之一種或多種：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、或從神經營養性角膜炎中康復之患者。

在一些實施方式中，本文所述之減輕眼表疼痛之方法包括向受試者投與其他治療劑。

在本文所述之減輕眼表疼痛之方法之一些實施方式中，當以視覺模擬量表(VAS)進行測量時，與投與該化合物I之前的疼痛評分相比，向受試者投與該化合物導致受試者的疼痛評分降低至少約3。在本文所述之方法之一些實施方式中，當以視覺模擬量表(VAS)測量時，與安慰劑相比，向受試者投與化合物I導致疼痛評分降低至少約3、至少約4、至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。在本文所述之方法之一些實施方式中，當以VAS進行測量時，與安慰劑相比，向受試者投與化合物I導致受試者的疼痛評分降低至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。

在本文所述之減輕眼表疼痛之方法之一些實施方式中，與安慰劑相比，向受試者投與化合物I導致受試者的疼痛減輕至少約10%、至少約15%、至少約20%、或至少約25%。在本文所述之方法之一些實施方式中，疼痛評分之降低係由向受試者投與化合物I之前及之後的疼痛評分之差異產生的。

在本文所述之減輕眼表疼痛之方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I導致受試者中的充血減少至少約1、至少約2、至少約3、至少約4、或至少約5(以McMonnies量表)。

在一些實施方式中，本揭露關於減輕有需要的受試者的眼充血之方法，該方法包括眼投與具有以下結構的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：

在本文所述方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I導致眼充血減少至少約1、至少約2、至少約3、至少約4、或至少約5(以McMonnies量表)。在本文所述方法之一些實施方式中，向受試者投與化合物I導致眼乾燥、眼不適、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種的發生率降低至少約10%。

在減少眼充血之方法之一些實施方式中，受試者患有以下之一種或多種：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、或從神經營養性角膜炎中康復之患者。

本文所述之減輕眼充血之方法之一些實施方式進一步包括向受試者投與其他治療劑。

本發明之具體較佳的實施方式將因以下某些較佳實施方式和申請專利範圍之更詳細的描述而變得顯而易見。

[圖1]示出隨時間推移的視覺模擬量表(VAS)疼痛評估(主要PD分析集)之模型估計平均值(+/-SE)。

[圖2]示出口服急救藥物使用發生率長條圖(未使用口服急救藥物之患者人數)(次級PD分析集)。對於每個時間段，右欄代表被投與化合物I的受試者，而左欄代表被投與媒介物之受試者。y軸顯示未使用口服急救藥物(ORM)之患者百分比。n/N表示每次治療時患者之計數/總數。

[圖3]提供針對問題4、5及6(次級PD分析集)隨時間推移之眼痛評估調查(OPAS)之算術平均(+/-SD)。圖3A提供問題4之結果：最痛苦(疼痛水平)時之24hr眼痛，圖3B提供問題5之結果：最低痛苦(疼痛水平)時之24hr眼痛，圖3C提供問題6之結果：平均(疼痛水平)24hr眼痛。對於圖3A、3B及3C中之每一者，帶「×」的虛線表示媒介物，帶圓圈(o)之實線表示化合物I。

[圖4]提供針對問題22、23、24及25(次級PD分析集)隨時間推移的眼痛評估調查(OPAS)之算術平均(+/-SD)。圖4A提供問題22之結果：具有發紅的眼痛頻次(%)。圖4B提供問題23之結果：具有灼熱的眼痛頻次(%)。圖4C提供問題24之結果：具有敏感性的眼痛頻次(%)。圖4D提供問題25之結果：具有流淚的眼痛頻次(%)。對於圖4A、4B、4C及4D中之每一者，帶有「x」的虛線表示媒介物，帶有圓圈(o)之實線表示化合物I。

[圖5A]提供在第1天局部眼投與2.5%化合物I(PK分析集)後化合物I之算術平均(SD)血漿濃度。圖5B提供在第4天局部眼投與2.5%化合物I(PK分析集)後化合物I之算術平均(SD)血漿濃度。

[圖6A]提供化合物I的眼充血隨時間之橫條圖，圖6B提供媒介物的眼充血隨時間之橫條圖。象限為S：上，N：鼻，I：下，T：顳。

[圖7]提供上皮缺損大小隨時間(安全性分析集)參數(單位)之算術平均(+/-SD)：上皮傷口大小(mm)，子類別：面積(mm2)。帶「×」的虛線表示媒介物，帶圓圈(o)之實線表示化合物I。

「TRPV1受體」係指已經藉由分子選殖和藥理學進行表徵的瞬態受體電位香草酸1。參見例如，Caterina MJ，等人，.Nature[自然]1997；389：816-824。如在WO2005/120510(其藉由引用整體併入本文)中所述，對TRPV1受體活性進行測量。

本文所述化合物之語言「有效量」係指在哺乳動物中實現其預期功能所必需或足以實現其預期功能的治療化合物的量。治療化合物之有效量可根據以下因素而變化，如哺乳動物中已存在的病原體之量，哺乳動物的年齡、性別及體重，以及本揭露的治療化合物在哺乳動物中治療眼表障礙和/或其症狀之能力。

術語「眼科相容的」係指適用於與人和動物的眼組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變態反應或其他問題或併發症(與合理的利益/風險比相稱)之配製物、聚合物及其他材料和/或劑型。

如本文所用，關於疾病或障礙，術語「治療(treat、treating或treatment)」在一些實施方式中，係指減輕疾病或障礙(即，減慢或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在仍另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如，可辨別的症狀的穩定化)或在生理上(例如，身體參數的穩定化)或二者調節疾病或障礙。在又另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲該疾病或障礙或其症狀的發病或發展或進展。

如本文所使用的，術語「受試者」或「患者」係指人和非人哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、兔、豬、馬、狗、貓、綿羊和牛。在特定的實施方式中，受試者或患者係人。在一些實施方式中，術語「患者」或「受試者」係指患有本文所述病症(即疾病或障礙)並且將從治療中受益的人。如本文所用，如果此類受試者(患者)會在生物學上、醫學上或生活品質方面從這類治療中獲益，那麼該受試者係對治療「有需要的」。在特定的實施方式中，受試者係至少18歲的成人。在特定的實施方式中，受試者係約18至約75歲的成年人。在一些實施方式中，受試者係至多約18歲的人類兒童。

如本文所用，「眼表」係指眼的外表面，其在解剖學上包含角膜(具有上皮、前彈力層(bowman layer)、基質、後彈力層(descement membrane)、內皮)、結膜、結膜囊、和角膜-鞏膜接合處(即角膜緣)。

如本文所用，眼投與包括對眼的所有部分投與，包括眼表的所有部分，例如角膜、結膜、結膜囊、和角膜-鞏膜接合處(即角膜緣)。

如本文所用，「疼痛」係指對實際疼痛的恒定或間歇的感覺，該實際疼痛被描述為但不限於刺痛、鈍痛、銳痛、或痛苦。疼痛還可能是指類似的相關描述符，例如但不限於灼熱、刺痛、砂礫感、異物感、乾燥，沙粒感、疲倦、發癢、受刺激、對光敏感。

如本文所用，「眼表疼痛」係指眼表面(例如，角膜)上的疼痛。眼痛可以是傷害性疼痛，其通常由外部物理或化學損傷性刺激(例如角膜手術、炎症、或對角膜表面的其他損傷)引起。眼痛還可能由神經性疼痛而引起，該神經性疼痛可能由於對身體神經元的直接損害而發生，導致疼痛資訊被發送到中樞神經系統和腦，而不論是否存在有害刺激。如本文所用，「眼表疼痛」包括傷害性疼痛和神經性疼痛。

如本文所用，術語「視覺模擬量表」(VAS)係疼痛強度之量度，其中受試者通常在量表上標記與其疼痛水平一致的位置。疼痛在「無疼痛」(評分為0)和「盡可能嚴重的疼痛」或「最嚴重的可想像的疼痛」(評分為100) 之範圍中進行標記。參見例如，Hawker，等人，Arthritis Care & Research[關節炎護理與研究]63(11)，第S240-S252頁(2011年11月)。還有若干其他設計良好的疼痛量表，其可以用來幫助評估疼痛程度。經常使用數值評定量表(NRS)，其中受試者使用數值來評定疼痛。數值範圍可以是從1-10、或1-100。Wong-Baker FACES疼痛量表結合圖片和數值用於疼痛評定。它可用於3歲以上的兒童和成人。六張面孔描繪了不同的表情，該表情從快樂到極度沮喪而變化。每個都分配一個介於0(微笑)和10(哭泣)之間之數值評定。言語疼痛強度量表使用量表上的措辭來評定疼痛強度：無疼痛/輕度疼痛/中度疼痛/重度疼痛非常重度的疼痛/可能的最重度的疼痛。

眼感覺量表係一種具體的疼痛量表，其被發展用於測量眼痛的嚴重程度。參見Caudle L.E.等人，Optom Vis Sci.[眼視覺科學]2007年八月；84(8)：752-62。在此等級下，通常藉由5個類別標籤來測量疼痛、不適或光敏感性，該5個類別標籤為「極端」、「重度」、「中度」、「輕度」或「無」。

眼痛評估調查(OPAS)係一種定量的、多維的調查表，其專門被設計用於評估角膜和眼表疼痛以及生活品質(QoL)變化。OPAS評估疼痛強度、眼和非眼痛的頻率、QoL變化、惡化因素、相關因素、以及對症緩解的定量，從而容許監測治療響應。參見Qazi等人，Ophthalmology[眼科]七月123(7)：1458-1468(2016)。

如本文所用，術語「視覺任務問卷」係指問卷，該問卷要求受試者主觀地評定他們進行某些活動所具有的困難程度，該活動需要固定的或長時間的凝視，這可能加劇眼痛。問卷還要求關於與他們在視覺任務活動中遇到的困難相關的應對機制。

如本文所用，眼充血係指眼表發紅。眼充血可能是炎症和/或眼刺激的臨床標誌。基於標準照片，可以使用McMonnies量表以從0到5的值測量眼充血。

如本文所用，「安慰劑」係指眼用配製物，其包括所投與的藥物組成物之所有組分而不含藥物。

如本文所用，該術語「約」係指值的範圍為指定值之+10%。

如本文所用，藥物組成物係適合於藥物用途之組成物。適用於藥物用途之組成物可以是無菌的、均質的和/或等滲的。在某些實施方式中，藥物組成物能以水性形式製備，例如在預填充注射器或其他單劑量或多劑量容器中。在本發明的某些實施方式中，藥物組成物係眼科相容的並且適合於藉由例如局部或其他已知的遞送方法對人類受試者進行眼科投與。

如本文所用，「具有式I之化合物、」「化合物I、」「式I、」和「化合物I」可互換使用並且意指名稱為4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的化合物，其結構如下所示，並且其可以使用本領域已知的並被描述於Chen等人的WO2005/120510和美國專利案號8,349,852(「Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists[可用於香草素拮抗劑之喹唑啉酮衍生物]」)(二者均在此藉由引用將其全部內容併入本文)中之方法合成。

另外地或可替代地，可以使用化合物I之各種結晶和多晶形式。

在一些實施方式中，化合物I係以多晶型物形式B，如美國專利案號8,349,852中所述，該專利藉由引用併入本文。在一些實施方式中，多晶型物B的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自9.3、10.6和14.4+-.0.2 °2θ的2θ值處具有的三個或更多個峰。在一些實施方式中，多晶型物B的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自9.3、10.6、14.4、15.5、17.9、19.9、23.4.+-.0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。

本文給出的任何化學式還旨在表示未經標記的形式以及化合物之同位素標記形式。同位素標記之化合物具有由本文給出的式表示之結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替。可以摻入本揭露的化合物中的同位素包括例如氫、碳、氮、和氧的同位素，如³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C和¹⁵N。因此，應當理解，本發明之方法能或可以關於摻入一種或多種任何上述同位素(包括例如放射性同位素(如³H和¹⁴C))或存在那些非放射性同位素(如²H和¹³C)的物質的化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用¹⁴C)、反應動力學研究(例如用²H或³H)、檢測或成像技術，例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定，或用於患者的放射治療。同位素標記的化合物通常可以藉由本領域技術者已知的常規技術，例如使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。

本發明涵蓋如下實施方式，該等實施方式包括本文提供的根據本發明有用的化合物之所有藥學上可接受的鹽。如本文所用，「藥學上可接受的鹽」係指所揭露化合物之衍生物，其中藉由將現存的酸或鹼部分轉化為其鹽形式而對母體化合物進行修飾。藥學上可接受的鹽之實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等等。藥學上可接受的鹽包括例如從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物之常規的無毒鹽。藥學上可接受的鹽可以藉由傳統化學方法從包含鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸或鹼的形式與化學計算量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或者在兩者的混合物中進行反應來製備；通常，非水性介質像醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈係較佳的。合適的鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓的藥物科學]，第17版，Mack Publishing Company[馬克出版公司]，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985，第1418頁以及Journal of Pharmaceutical Science[藥物科學雜誌]，66,2(1977)中，將其各自藉由引用以其全部內容結合在此。例如，較佳的藥學上可接受的鹽包括但不限於鹼性殘基(如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽。例如，鹽可以是鹽酸鹽。合適的鹽的其他實例可以在美國專利案號8,349,852中找到，其內容藉由其整體結合在此。

如本文使用的短語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷範圍內的那些化合物、材料、組成物和/或劑型，該等係適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。

可以將化合物(I)或其藥學上可接受的鹽以各種方法併入配製物中用於遞送。例如，可以使用局部配製物，並且可以包括眼科上可接受的防腐劑、表面活性劑、黏度增強劑、緩衝劑、氯化鈉和水以形成水性眼科相容的溶液和懸浮液。

具有式I之化合物通常以約0.1%至約5.0% w/v的量包含在該等配製物中。在一些實施方式中，化合物I用於局部投與之濃度範圍係約0.5%至約1.5% w/v、約0.5%至約2.5% w/v、約0.5%至約3.5% w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、約0.5%至約2.5% w/v。在一些實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度係至少約 0.5% w/v、至少約1.0% w/v、至少約1.5% w/v、至少約2.0% w/v、或至少約2.5% w/v。在一些實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度不超過約5.0% w/v、不超過約4.5% w/v、不超過約4.0% w/v、不超過約3.5% w/v，或不超過約3.0% w/v。在特定的實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度係約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v。眾所周知，能以不同單位表示等效濃度。例如，0.1% w/v之濃度還可以表示為1mg/ml溶液。在一些實施方式中，以mg/ml為單位表現，將具有式I之化合物以約5mg/ml至約35mg/ml、約5mg/ml至約25mg/ml、或約5mg/ml至約15mg/ml、約5mg/ml至約30mg/ml、約10mg/ml至約25mg/ml、約15mg/ml至約30mg/ml、或約5mg/ml至約25mg/ml之濃度投與給受試者。在一些實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度係至少約5mg/ml、至少約10mg/ml、至少約15mg/ml、至少約20mg/ml、或至少約25mg/ml。在一些實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度不超過約50mg/ml、不超過約45mg/ml、不超過約40mg/ml、不超過約35mg/ml、或不超過約30mg/ml。在特定實施方式中，具有式I之化合物以約5mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml或約35mg/ml之濃度投與。

在一些實施方式中，配製物每天一至六次(這取決於熟練的臨床醫生的常規判斷)遞送至眼表面。在一些實施方式中，配製物每天一次、兩次、三次或四次投與。

除非另有說明，否則具有式I之化合物的本文所指的重量或劑量係化合物本身(而不是其鹽或其前驅藥)的重量或劑量，該重量或劑量對於實現預期的治療效果可以是不同的。例如，適合於本文揭露之方法、組成物或組合的化合物的相應鹽的重量或劑量可以基於鹽和化合物本身的分子量的比率來計算。

可以將化合物(I)和/或其藥學上可接受的鹽摻入眼科相容之配製物中用於遞送至眼。化合物可以與眼科學上可接受的防腐劑、共溶劑、表面活性劑、黏度增強劑、滲透增強劑、緩衝劑、氯化鈉或水組合以便形成一種水性、無菌眼科用懸浮液或溶液。

除化合物(I)外，本發明之藥物組成物可包括其他治療劑。其他治療劑可包括，例如，可用於治療眼表障礙之其他化合物和抗體。此類藥劑的非限制性列表包括非甾體抗炎藥，例如酮咯酸(ketorolac)、奈帕芬酸(nepafenac)、溴芬酸(bromfenac)、皮質類固醇；用於乾眼病的藥物，例如環孢素、利非昔斯特(lifitegrast)或其他TRPV1抑制劑。在特定的實施方式中，該另外的治療劑係眼用類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)、氟輕鬆(fluocinolone)、氯替潑諾(loteprednol)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟甲龍(fluorometholone)、普賴蘇穠(prednisolone)、強體松(prednisone)、美德松(medrysone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、利美索龍(rimexolone)或其藥學上可接受的鹽。可以包括在藥物組成物中的此類另外的治療劑的其他非限制性實例包括Xiidra®(利非昔斯特)、Restasis®(環孢素)、米諾環素(minocycline)、強力黴素(doxycycline)或其他四環素抗生素。其他實例包括角質層分離劑，例如二硫化硒、水楊酸、乙醇酸等，或其藥學上可接受的鹽。

不受理論的束縛，假設瞬態受體電位香草酸1(TRPV1)受體的阻滯劑可用於治療疼痛，例如慢性疼痛。

因此，在一些實施方式中，本發明提供了一種在有需要的受試者中治療眼表疼痛之方法，所述方法包括向受試者投與有效量的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。在一些實施方式中，本發明提供了一種在有需要的受試者中減輕眼表疼痛之方法，所述方法包括向受試者投與有效量的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。在一些實施方式中，本發明提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體在治療或減輕眼表疼痛中之用途。在一些實施方式中，具有式I之化合物係以多晶型形式B。

在一些實施方式中，眼表疼痛係偶作性的，即係急性的。

在一些實施方式中，受試者患有慢性眼表疼痛，其持續至少三個月。在一些實施方式中，受試者患有慢性眼表疼痛，其持續至少兩個月。在一些實施方式中，受試者患有慢性眼表疼痛，其持續至少一個月。在一些實施方式中，受試者患有慢性眼表疼痛，其持續至少四個月。在一些實施方式中，受試者患有慢性眼表疼痛，其持續至少五個月。因此，在一些實施方式中，本發明提供了藉由向受試者投與有效量的具有式I之化合物或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體來治療受試者的慢性眼表疼痛之方法。在一些實施方式中，本發明提供了藉由向受試者投與有效量的具有式I之化合物或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體來減輕受試者的慢性眼表疼痛之方法。本發明提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體在治療慢性眼表疼痛中之用途。

在一些實施方式中，投與係投與至受試者之眼表，例如角膜、結膜的任何部分或眼之囊(cul de sac)。

在一些實施方式中，本發明提供了以眼科相容配製物將約0.5% w/v至約3.5% w/v濃度的具有式I之化合物投與給需要其的受試者。在一些實施方式中，投與濃度範圍係約0.5%至約3.5% w/v、約0.5%至約2.5% w/v、約0.5%至約1.5% w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、約0.5%至約2.5% w/v。在特定的實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度係約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v。在一些實施方式中，將具有式I之化合物以約5mg/ml至約35mg/ml、約5mg/ml至約25mg/ml、或約5mg/ml至約15mg/ml、約5mg/ml至約30mg/ml、約10mg/ml至約25mg/ml、約15mg/ml至約30mg/ml、或約5mg/ml至約25mg/ml之濃度投與給受試者。在特定實施方式中，具有式I之化合物以約5mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml或約35mg/ml之濃度投與。在一些實施方式中，劑量/投與/眼係約0.15至約1.15mg、或約0.15mg、0.2mg、約0.25mg、約0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1.0mg、約1.05mg、約1.1mg、或約1.15mg。在一些實施方式中，劑量/投與/眼係約0.18mg、約0.37mg、約0.55mg、約0.74mg、或約0.92mg.在一些實施方式中，總日劑量/眼係約0.5至約3.5mg、或約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、或約3.5mg。在一些實施方式中，具有式I之化合物每天向受試者投與一次至六次，例如每天一次、兩次、三次或四次。在一些實施方式中，將具有式I之化合物投與給受試者至少約一個月、至少約兩個月或至少約三個月的時間。在一些實施方式中，將具有式I之化合物投與給受試者至少約12週的時間。

在一些實施方式中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛與以下之一種或多種相關：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、或從神經營養性角膜炎中康復之患者。

在特定的實施方式中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛與乾眼病或乾燥症候群(Sjogren’s Syndrome)有關。在本文所述之方法之一些實施方式中，該受試者在屈光性角膜切削術(PRK)手術或雷射輔助原位角膜磨鑲術(LASIK)手術後遭受持續至少三個月的眼痛。

在一些實施方式中，該受試者患有結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜、結膜潰瘍、淺層點狀上皮糜爛、上皮缺損、瞼緣潰瘍、瞼緣角質化、眼球黏連、瞼緣黏連、倒睫症、前瞼緣炎、淚點自閉塞、瞼板腺疾病、角膜混濁、乾眼症、雙行睫、角膜緣幹細胞衰竭、或角膜血管化。

在一些實施方式中，與安慰劑相比，具有式I之化合物之投與導致受試者之眼痛減輕。在一些實施方式中，當以VAS評分測量時，與安慰劑相比，受試者眼痛之降低至少約為3。在一些實施方式中，當以VAS評分測量時，與安慰劑相比，投與導致受試者之眼痛降低至少約4、至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9、或至少約10。在一些實施方式中，與安慰劑相比，投與導致受試者之疼痛減輕至少約10%、至少約15%、至少約20%、或至少約25%。在一些實施方式中，當投與具有式I之化合物7天后測量時，投與導致受試者之疼痛減輕。在一些實施方式中，當投與具有式I之化合物14天后測量時，投與導致受試者的疼痛減輕。

在一些實施方式中，如藉由VAS評分所測量，與安慰劑相比，投與具有式I之化合物在投與後約半小時、在投與後約約一小時、約2小時或2-4小時導致受試者之疼痛降低至少約2。

在一些實施方式中，疼痛評分之降低係由向受試者投與化合物I之前和之後的疼痛評分之差異產生的。在一些實施方式中，如藉由疼痛評分所測量之疼痛評分之降低係由向受試者投與化合物I之前和之後的VAS評分之差異產生的。在一些實施方式中，疼痛評分之降低發生在向受試者投與化合物I後約半小時之內。在一些實施方式中，疼痛評分之降低發生在向受試者投與化合物I後約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、或約6小時之內。在其他實施方式中，疼痛評分之降低發生在向受試者投與化合物I約7天后。在一些實施方式中，疼痛評分之降低發生在向受試者投與化合物I約14天后。

在一些實施方式中，與安慰劑相比，具有式I之化合物之投與導致減輕的眼充血(眼發紅)。在特定實施方式中，與安慰劑相比，具有式I之化合物之投與導致降低的1級、2級、3級、或4級充血。在一些實施方式中，投與導致眼充血評分降低至少約1、至少約2、至少約3、至少約4、或至少約5(以McMonnies量表)。

在一些實施方式中，具有式I之化合物之投與導致OPAS的至少一個問題的評分改善至少約10%、至少約20%、或至少約30%。

在一些實施方式中，具有式I之化合物之投與導致在視覺任務問卷的至少一個問題的評分改善至少約10%、至少約20%、或至少約30%。

因此，在一些實施方式中，本發明關於在有需要的受試者中治療眼充血之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的具有式I之化合物、或其鹽、溶劑化物、多晶型物、或共晶體。在一些實施方式中，本發明關於在有需要的受試者中減輕眼充血之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的具有式I之化合物、或其鹽、溶劑化物、多晶型物、或共晶體。在一些實施方式中，化合物I的投與導致眼充血降低至少1、至少2、至少3、至少4、或至少5(以McMonnies量表)。在一些實施方式中，本發明提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體在治療眼充血中之用途。在一些實施方式中，本發明提供了以眼科相容配製物將約0.5% w/v至約3.5% w/v濃度的具有式I之化合物投與給需要其的受試者。在一些實施方式中，投與濃度範圍係約0.5%至約3.5% w/v、約0.5%至約2.5% w/v、約0.5%至約1.5% w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、約0.5%至約2.5% w/v。在特定的實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度係約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v。應當理解，百分比值可以以mg/ml為單位表示。在一些實施方式中，劑量/投與/眼係約0.15至約1.15mg、或約0.15mg、0.2mg、約0.25mg、0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1.0mg、約1.05mg、約1.1mg、或約1.15mg。在一些實施方式中，劑量/投與/眼係約0.18mg、約0.37mg、約0.55mg、約0.74mg、或約0.92mg.在一些實施方式中，總日劑量/眼係約0.5至約3.5mg、或約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、或約3.5mg。在一些實施方式中，具有式I之化合物每天向受試者投與一次至六次，例如每天一次、兩次、三次或四次。在一些實施方式中，將具有式I之化合物投與給受試者至少約一個月、至少約兩個月或至少約三個月的時間。

在一些實施方式中，眼充血與以下之一種或多種相關：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、或從神經營養性角膜炎中康復之患者。在特定的實施方式中，眼充血與乾眼病有關。在本文所述之方法之一些實施方式中，該眼充血在屈光性角膜切削術(PRK)手術或雷射輔助原位角膜磨鑲術(LASIK)手術後持續至少三個月。

在一些實施方式中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛與乾眼病有關。在一些實施方式中，具有式I之化合物之投與導致乾眼病的減輕。乾眼病通常被認為系一種複雜的、多因素的病症，其特徵在於眼表和淚腺之炎症以及眼淚的品質和/或數量的減少。據信，多達30%的乾眼病患者患有可能是慢性的眼表疼痛，即持續至少12週或3個月。因此，在一些實施方式中，本發明導致乾眼病之症狀減輕至少約10%、至少約15%、至少約20%或至少約30%，該症狀包括眼乾燥、眼不適、眼充血、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種。

在一些實施方式中，本發明關於在有需要的受試者中治療乾眼病之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的具有式I之化合物、或其鹽、溶劑化物、多晶型物、或共晶體。在一些實施方式中，本發明關於在有需要的受試者中治療乾眼病之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的具有式I之化合物、或其鹽、溶劑化物、多晶型物、或共晶體，其中具有式I之化合物在至少2個月、至少3個月、至少4個月或至少5個月的投與時間內係安全的。在特定的實施方式中，本發明提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體在治療乾眼病中之用途。在一些實施方式中，本發明導致乾眼病的症狀減輕至少約10%，該症狀包括眼乾燥、眼不適、眼充血、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種。在一些實施方式中，本發明提供了以眼科相容配製物將約0.5% w/v至約3.5% w/v濃度的具有式I之化合物投與給需要其的受試者。在一些實施方式中，投與濃度範圍係約0.5%至約3.5% w/v、約0.5%至約2.5% w/v、約0.5%至約1.5% w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、約0.5%至約2.5% w/v。在特定的實施方式中，用於局部使用之配製物中的具有式I之化合物之濃度係約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v。在一些實施方式中，劑量/投與/眼係約0.15至約1.15mg、或約0.15mg、0.2mg、約0.25mg、0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1.0mg、約1.05mg、約1.1mg、或約1.15mg。在一些實施方式中，劑量/投與/眼係約0.18mg、約0.37mg、約0.55mg、約0.74mg、或約0.92 mg.在一些實施方式中，總日劑量/眼係約0.5至約3.5mg、或約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、或約3.5mg。在一些實施方式中，具有式I之化合物每天向受試者投與一次至六次，例如每天一次、兩次、三次或四次。在一些實施方式中，將具有式I之化合物投與給受試者至少約一個月、至少約兩個月或至少約三個月的時間。

在本文所述方法之一些實施方式中，與安慰劑相比，具有式I之化合物之投與不會導致最佳矯正視力、裂隙燈生物顯微鏡檢查、散瞳檢查、眨眼率、淚液產生、眼內壓之一種或多種的變化(例如，差異小於5%，差異小於4%或差異小於3%)。在本文所述方法之一些實施方式中，在有需要之患者中與安慰劑相比，具有式I之化合物之投與不會導致傷口癒合的延遲。

患者群體

在特定的實施方式中，將藉由本文提供之方法治療的受試者患有眼表障礙。眼表障礙的非限制性實例包括慢性眼表疼痛(COSP)、乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、或從神經營養性角膜炎中康復之患者。在一些實施方式中，該受試者在屈光性角膜切削術(PRK)手術或雷射輔助原位角膜磨鑲術(LASIK)手術後遭受持續至少三個月的眼痛。

在某些實施方式中，本文提供之方法用於治療或減輕眼表疼痛，例如急性眼表疼痛。

在某些實施方式中，本文提供之方法用於治療或減輕眼表疼痛，例如慢性眼表疼痛(COSP)。在特定方面，COSP被表徵為持續的眼表疼痛(例如持續的重度眼表疼痛)，其可打擾或干擾常規的日常活動。在特定的方面，COSP可能導致不良的生活品質，並且可以持續至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月。在某些方面，COSP可以持續至少約2個月或至少約3個月。在其他方面，COSP可以持續至少3個月或至少4個月。在特定的方面，儘管堅持針對其潛在疾病(例如眼表障礙(如乾眼病或乾燥症候群)等)的其他療法，但患有COSP之患者的症狀仍然持續。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有眼神經性疼痛(ONP)。ONP係可能由影響神經例如角膜神經的損傷或疾病引起的一系列眼痛障礙。ONP的症狀可包括以下之一種或多種：眼痛、對光敏感、痛覺過敏或感覺遲鈍(異常感覺)(如乾燥、刺痛或異物感)、正常的非痛性刺激引起的疼痛(異常性疼痛)。加巴噴丁和其他神經性止痛藥可用於鈍化感覺神經刺激或神經刺激的感覺。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有暴露性角膜病變。EK係對角膜的損害，主要是由於眼表長時間暴露於外部環境而引起的。EK可引起潰瘍、微生物性角膜炎和來自瘢痕形成的永久性視力喪失。有EK風險之患者包括那些患有干擾保護角膜之能力的病症之患者；或係由於眼瞼閉合不全(例如，兔眼、眼球突出、眼瞼錯位)、眨眼反射不足、眨眼率不足(例如，由神經性疾病(例如巴金森氏病、神經肌肉疾病)引起)和/或對角膜的保護性潤滑作用減輕。EK的症狀包括異物感、灼熱、淚液增加、和間歇性視力模糊(來自不穩定的淚膜)、疼痛和畏光。標準的治療包括經常使用人造淚液以及每晚使用潤滑性藥膏、淚點塞。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有角膜結膜炎。角膜結膜炎係關於結膜和角膜二者的炎性過程。角膜的表面炎症(角膜炎)通常與病毒性和細菌性結膜炎關聯發生(例如在成年人中)。根據炎症的潛在原因，區分以下類型的角膜結膜炎：

‧乾燥性角膜結膜炎由炎症(由於乾燥)引起；

‧春季角膜結膜炎(VKC)季節性發生，其被認為係由於過敏原；

‧特應性角膜結膜炎係特應性的一種表現；

‧流行性角膜結膜炎或腺病毒性角膜結膜炎由腺病毒感染引起；

‧傳染性牛角膜結膜炎(IBK)影響牛的疾病，其由細菌牛摩拉氏菌引起；

‧綿羊和山羊的粉紅色眼睛主要由獸類嗜衣原體引起；

‧上緣性角膜結膜炎被認為由機械性創傷引起；

‧光電性角膜結膜炎(電光性眼炎)意指由光電紫外(UV)線引起的炎症。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有乾眼症。如本文所用，術語「乾眼症」係指淚液產生不足和/或淚液成分異常。乾眼綜合症疾病(DEDS)(還稱為乾眼綜合症)、乾燥性角膜結膜炎或乾燥性角膜炎、或淚液功能障礙綜合症、或灼眼綜合症係由於淚膜層中的任何缺陷所致。乾眼症係淚液和眼表的多因素疾病，其導致不適、視覺障礙、和淚膜不穩定的症狀，並對眼表眼表造成潛在損害(其特徵在於淚液膜的穩態喪失)，並伴有眼症狀，其中淚膜不穩定和高滲透壓、眼表炎症和損傷、以及神經感覺異常起病因作用(Craig JP，等人，The Ocular Surface[眼表]2017；15：276-83)。可能伴有淚膜滲透壓增加和眼表炎症。乾眼症的範圍可能從輕度到中度到重度形式。乾眼綜合症的症狀包括砂礫感、異物感、灼熱、畏光、和視力下降、流淚、刺痛、瘙癢、沙粒或砂礫感、分泌、頻繁眨眼、睫毛磨砂或結塊(通常在醒來時更嚴重)、發紅、視力模糊或視力波動(在閱讀、電腦、看電視、開車、或玩電子遊戲時會變得更糟)、光敏感、眼痛和/或頭痛、眼瞼沈重、眼疲勞。乾眼病的原因包括但不限於以下：特發性、先天性的淚缺乏、眼乾燥症、淚腺消融和感覺性去神經支配；膠原蛋白血管疾病，包括類風濕關節炎、韋格納肉芽腫病和全身性紅斑狼瘡；乾燥症候群和與乾燥症候群相關的自體免疫性疾病；瞼緣炎或酒渣引起的脂質撕裂層異常；維生素A缺乏引起的黏蛋白撕裂層異常；沙眼、白喉性角膜結膜炎；皮膚黏膜障礙；衰老；更年期；和糖尿病。本文定義的乾眼體征和/或症狀還可能由其他情況引起，包括但不限於以下：長時間的視覺任務；在電腦上工作；在乾燥的環境中；暖的或冷的風或氣流；季節變化；眼刺激接觸鏡、LASIK和其他屈光手術；疲勞；以及藥物，例如諸如異維甲酸，鎮靜劑，利尿劑，三環類抗抑鬱藥，降壓藥，口服避孕藥，抗組胺藥，鼻充血藥，β受體阻滯劑，吩噻

，阿托品和減輕疼痛的鴉片類(如嗎啡)。

對乾眼症的診斷測試包括使用例如棉簽塗抹器或更精確地使用Cochet-Bonnet感覺測量器評估角膜感覺(重度和慢性乾眼病中可能存在角膜感覺過敏和/或感覺降低)；使用例如用未防腐的鹽溶液濕潤的螢光素浸漬條或更客觀的電腦化方法(無需螢光素滴注)來測量淚膜破裂時間；進行眼表染色，例如，螢光素鈉、玫瑰紅、麗絲胺綠；進行Schirmer測試(對於輕度乾眼患者相對不敏感)，其測試延遲的淚液清除；淚河高度；測量MMP-9的水平(已證明MMP-9在乾眼症患者的淚液中升高，並且水平與中度至重度乾眼症患者的檢查結果相關)；測量淚液滲透壓和淚膜干涉量度分析法；進行Sjo測試(檢測血清中的SS-A(抗Ro)和SS-B(抗La)自身抗體、唾液腺蛋白1(SP-1)、碳酸酐酶6(CA6)和腮腺分泌蛋白(PSP)、SP-1、CA6和PSP)。

使用人造淚液、潤滑性藥膏、皮質類固醇(例如，一天四次氯替潑諾0.5%滴眼液)作為初始治療。處方藥包括環孢黴素、立他司特(lifitegrast)、地誇磷索(diquafosol)、瑞巴派特(rebamepide)、皮質類固醇(例如，一天四次氯替潑諾0.5%滴眼液)。

術語「淚膜功能障礙」係指當淚膜在角膜和結膜的不同位置處破裂時的狀態，其不僅導致刺激症狀，而且導致視力的不穩定和間歇性改變。例如，乾眼綜合症疾病之特徵在於淚膜功能障礙。淚膜功能障礙之症狀包括流淚、灼熱、刺痛、瘙癢、沙粒或沙礫感、刮擦或異物感、分泌、頻繁眨眼、睫毛磨砂或結塊(通常在醒來時更嚴重)、發紅、視力模糊或視力波動(在閱讀、電腦、看電視、開車、或玩電子遊戲時會變得更糟)、光敏感、眼痛和/或頭痛、眼瞼沈重、眼疲勞。

腺病毒性角膜結膜炎，還稱為流行性角膜結膜炎，係眼的一種常見且具有高度傳染性之病毒感染。腺病毒性角膜結膜炎的臨床病程分為具有或不具有角膜受累、具有不同強度的結膜炎症之急性期及具有角膜混濁之慢性期。

春季角膜結膜炎(VKC)係外眼表的一種特應性病症，其特徵為以下症狀，該症狀由以下組成：嚴重的瘙癢、畏光、異物感、黏液分泌(通常稱為「眼花」)、眼瞼痙攣、和視力模糊(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[國際眼科雜誌]，1988 28(4)：第303-8頁；Kumar,S.,Acta Ophthalmologica[眼科學報]，2009.87(2)：第133-147頁)。它通常是雙側的，但本質上可能是不對稱的。它在炎熱乾燥的氣候中以季節方式典型地影響年輕男性；在23%之患者中可能具有常年性形式(Kumar,S.,Acta Ophthalmologica[眼科學報]，2009.87(2)：第133-147頁；Bonini,S.，等人，Ophthalmology[眼科學]，2000.107(6)：第1157-63頁)。

VKC的體征可分為結膜、角膜緣和角膜的體征：

‧結膜體征包括彌散性結膜注射和直徑>1mm離散的上瞼板巨大乳頭狀突起；

‧角膜緣體征包括角膜緣結膜增厚和渾濁，以及凝膠狀出現和有時匯合的角膜緣乳頭狀突起。角膜緣周圍的Horner-Trantas點係由變性的上皮細胞和嗜酸性粒細胞組成的局灶性白色角膜緣點(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[國際眼科雜誌]，1988.28(4)：第303-8頁)；

‧角膜體征根據疾病過程的嚴重性而有所不同，並且包括宏觀侵蝕、角膜潰瘍和疤痕(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[國際眼科雜誌]，1988.28(4)：第303-8頁)。

活躍的VKC患者(定義為中度至重度的眼部不適，其包括畏光、上瞼結膜上的乳頭狀突起或在檢查時可以清楚識別的角膜緣Horner-Trantas點)示出顯著增加的症狀和眼表疾病體征。不活躍的VKC患者(定義為沒有症狀或輕度不適，並且在檢查時沒有角膜異常)示出增加的畏光、結膜麗絲胺綠染色和Schirmer測試值，以及降低的螢光素裂解時間(BUT)和角膜敏感性。該綜合症似乎在所有階段(活躍和靜止)都會影響眼表，從而確定淚膜穩定性、上皮細胞完整性和角膜神經功能中的異常(Villani E.等人，Medicine[醫學](Baltimore[巴爾的摩]).2015年10月；94(42)：e1648)。

認為以下因素在VKC中起作用：IgE藉由肥大細胞釋放介導反應；活化的嗜酸性粒細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞以及具有免疫調節劑(例如IL-4、IL-5和bFGF)的CD4 T-輔助-2驅動的IV型超敏反應(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[國際眼科雜誌]，1988.28(4)：第303-8頁；Kumar,S.,Acta Ophthalmologica[眼科學報]，2009.87(2)：第133-147頁；La Rosa,M.，等人，Ital J Pediatr[義大利兒科雜誌]，2013.39：第18頁)。

治療由以下組成：冷敷和眼瞼磨砂膏、可幫助緩解症狀的生理鹽水滴眼液、以及局部用抗組胺藥、非甾體類抗炎藥或皮質類固醇(例如低吸收皮質類固醇(氟米龍(fluoromethelone)、氯替潑諾、利美索龍(remexolone)等))、光學的肥大細胞穩定劑(色甘酸鈉、奈多羅米鈉、和洛度沙胺)、局部用環孢素A、或他克莫司。參見例如，Oray,M.和E.Toker,Cornea[角膜]，2013.32(8)：第1149-54頁：Vichyanond,P.和P.Kosrirukvongs,Curr Allergy Asthma Rep[過敏性氣喘目前報告]，2013.13(3)：第308-14頁；Barot,RK等人，J Clin Diagn Res[醫學診斷研究雜誌].2016年六月；10(6)：NC05-9；Wan Q等人，Ophthalmic Res.[眼科研究]2018；59(3)：126-134。

與VKC在10歲之前發病相反，特應性角結膜炎(AKC)通常具有較大的發病年齡(在二十歲到五十歲)。結膜受累典型地處在VKC的上瞼板上和AKC的下瞼板上。AKC在本質上通常更慢性，並且更常見地導致角膜瘢痕形成和結膜瘢痕形成。

乾燥症候群(其與乾眼症相關)系一種慢性炎症性障礙，其特徵係外分泌腺功能障礙(其包括唾液和淚腺)，這在許多情況下導致重度乾眼征。主要症狀係乾眼(乾燥性角膜炎或乾燥性角膜結膜炎)和乾口(口腔乾燥症)。重度乾眼症可能導致角膜疼痛、角膜瘢痕形成、潰瘍、感染、以及甚至穿孔。鑒別診斷包括病症，該病症例如成人瞼緣炎、乾眼病和幼年特發性關節炎眼色素層炎、以及角膜病(例如淺層點狀、絲狀、神經營養性、暴露性)。乾燥症候群的治療旨在藉由保存、增加和/或替換缺損的淚液分泌物來保持淚膜的完整性。因此，乾燥症候群的治療包括人造淚液和潤滑性軟膏；自體血清滴眼液；口服Ω-6必需脂肪酸；流體-通氣、透氣的鞏膜片；外用皮質類固醇；淚點閉塞以減少淚液引流；小的外側瞼裂縫合術；環境的加濕；親水性繃帶鏡；溴己新和3-異丁基1-甲基黃嘌呤(IBMX)(增強淚液產生/分泌)；刺激毒蕈鹼受體的藥劑(毛果芸香鹼和西維美林)；免疫抑制劑，例如胺甲喋呤、抗瘧疾藥、環磷醯胺、來氟米特或腫瘤壞死因子(TNF)，例如英夫利昔單抗(針對TNF-α的單株抗體)；環孢素A；繃帶接觸鏡。

史蒂芬-詹森綜合症(Steven-Johnson’s syndrome，SJS)係皮膚病急症或一種嚴重的皮膚反應，其特徵為表皮和黏膜大皰性病變的存在累及少於全身表面積的10%。SJS的早期症狀包括發燒和類似流感的症狀，該等症狀可能先於關於軀幹和面部的黃斑疹或與其同時發生。隨著疾病發展，黃斑疹合併，受累區域發展為大皰，並且表皮層最終脫落。在SJS-TEN的急性期，80%之患者會有眼受累。

高燒(>102.2)、乏力、關節痛、關於軀幹、頸部和面部的黃斑疹、和最近新藥暴露史或最近增加了現有藥物劑量的群集係用於診斷SJS的指標。可以對患處進行皮膚活檢以確認診斷。顆粒溶素可用作診斷SJS的標誌。大皰液中顆粒溶素之濃度與SJS急性期的嚴重性有關(Chung WH，等人Nat Med.[自然醫學]2008；14(12)：1343-50)。

SJS的眼表現包括結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜、結膜潰瘍、淺層點狀上皮糜爛、上皮缺損、瞼緣潰瘍、瞼緣角質化、眼球黏連、瞼緣黏連、倒睫症、前瞼緣炎、淚點自閉塞、瞼板腺疾病、角膜混濁、乾眼症、雙行睫、角膜緣幹細胞衰竭、角膜血管化。SJS的眼治療包括鹽水滴眼液、不含防腐劑的人造淚液和藥膏，以提供足夠的潤滑並降低上皮損傷。患有任何角膜或結膜上皮缺損之患者應使用預防性局部用抗生素(較佳地第四代氟喹諾酮)治療。具有輕度或中度眼受累(少於三分之一眼瞼緣受累，結膜缺損最大直徑小於1cm，以及無角膜上皮缺損)之患者通常每天局部使用莫西沙星0.5%(一天四次)、環孢素0.05%(一天兩次)治療和局部使用類固醇(醋酸普賴蘇穠1%一天四至八次或地塞米松0.1%一天兩次)治療。除以上列出的治療外，具有重度或極重度眼受累(大於三分之一的眼瞼緣受累，結膜缺損大於1cm，及角膜上皮缺損)之患者還接受羊膜(AM)移植。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有角膜上皮病變。角膜上皮病變係一種關於角膜上皮的疾病，例如表現為角膜上皮屏障功能改變。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有角膜神經病變或角膜神經痛。角膜神經病變或角膜神經痛係由受破壞的角膜中的神經纖維(即感覺纖維)引起的與角膜疼痛有關的障礙。角膜神經病變的實例之一個係LASIK誘導的角膜神經病變。通常可以藉由乾眼症檢查來識別和診斷角膜神經病變。儘管尚不清楚病因和危險因素，但患有乾眼類似症狀、角膜敏感性增加和角膜神經形態改變、但沒有乾澀跡象之患者，可能會患有角膜神經病變。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有眼表疾病或障礙。術語「眼表疾病」或「眼表障礙」涵蓋由多種異常導致的疾病實體以及相關症狀，其包括異常的眼瞼解剖或功能、異常或改變的淚液產生或組成、以及相關的亞臨床體征。許多疾病會導致眼表障礙。患有眼表障礙之患者可能會表現出若干疾病共有的臨床體征，並且包括慢性點狀角膜病、絲狀角膜病、復發性角膜糜爛、細菌性結膜炎、培養陰性結膜炎、瘢痕性(瘢痕形成)結膜炎、持續性上皮缺損、感染性角膜炎、角膜融化和眼表衰竭。最常見的眼表障礙源於淚膜異常和/或眼瞼腺功能障礙(「瞼緣炎」)。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有神經營養性角膜炎或神經營養性角膜病變。神經營養性角膜炎或神經營養性角膜病變(NK)係角膜變性疾病，其特徵為角膜敏感性降低或缺乏。在NK中，三叉神經的角膜神經支配受損。由於NK中的角膜感覺神經支配受損，因此患者通常不會抱怨眼表症狀。但是，由於不規則的上皮或上皮缺損(PED)、瘢痕形成、或水腫，可以報告視力模糊。NK通常根據「Mackie分類」被分為三個不同的階段。II期NK由復發性或持續性上皮缺損定義，其最常見於角膜上半部。可用於II期NK的治療之一個包括局部神經生長因子。由於神經重塑，患者在使用NGF治療期間通常感受到疼痛。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有瞼緣炎。瞼緣炎係眼瞼邊緣的炎性病症，其可導致眼瞼邊緣的永久性改變或視力喪失，這係由於淺層角膜病變、角膜新血管形成、和潰瘍而導致的。根據解剖學位置，瞼緣炎可被分為前部和後部。前部瞼緣炎影響眼瞼皮膚、睫毛根部、和睫毛濾泡，並包括葡萄球菌和脂溢性瞼緣炎的傳統分類。後部瞼緣炎影響瞼板腺和腺孔，其主要原因係瞼板腺功能障礙。慢性瞼緣炎的症狀可能包括發紅、灼熱感、刺激、流淚、眼瞼結塊和黏連、以及視覺問題(例如畏光和視力模糊)。症狀的長期管理可能包括每天清洗眼瞼的常規操作以及使用治療劑，該治療劑降低感染和炎症。治療包括局部用或全身用抗生素例如，桿菌肽或紅黴素；口服抗生素，例如，四環素類(四環素、強力黴素、米諾環素)或大環內酯類(紅黴素，阿奇黴素)；局部用類固醇，例如，皮質類固醇(例如，氯替潑諾替丁醇，氟美洛龍)；抗生素和皮質類固醇(例如妥布黴素/地塞米松或妥布黴素/氯替潑諾)的局部組合；局部用環孢素0.05%。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有瞼板腺功能障礙。瞼板腺系一種全泌型的外分泌腺，其位於瞼板內側眼瞼的邊緣，負責瞼脂的供應，該瞼脂係一種油性物質，它可防止眼的淚液膜的蒸發。瞼板腺功能障礙(MGD)還稱為瞼板腺炎、後部瞼緣炎或瞼板腺炎症，係瞼板腺的一種慢性、彌漫性異常，其通常特徵為終末導管阻塞和/或腺體分泌物的質/量變化(Nelson JD，等熱，Invest Ophthalmol Vis Sci[眼科和視覺科學調查]2011；52：1930-7)。它可能導致淚膜改變、眼刺激症狀、臨床上明顯的炎症、和眼表疾病。MGD經常引起乾眼，並可能導致瞼緣炎。在某些情況下，還開具局部用類固醇和局部用/口服抗生素的處方以降低炎症。還已示出強脈衝光(IPL)治療或施加熱量和壓力以表現腺體的其他機械治療(例如LipiFlow)以降低炎症並改善患者的腺體功能。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有移植物抗宿主疾病。移植物抗宿主病(GVHD)係同種異體移植特有的炎症性疾病。這係移植的白血球對受體的組織的攻擊，即使供體和受體係相同的HLA其還會發生。急性移植物抗宿主病通常發生在移植後的前三個月，並且可能累及皮膚、腸道或肝臟。皮質類固醇(例如強體松)係標準的治療。異體移植後還可能發生慢性移植物抗宿主病，並且其係後期併發症的主要來源。除炎症外，慢性移植物抗宿主病可能引起纖維化、或疤痕組織的發展(類似於硬皮病或其他自體免疫性疾病)，並可能導致功能失效，並需要長期的免疫抑制治療。

在一些實施方式中，待治療的受試者患有眼移植物抗宿主疾病。GVHD發生在接受同種異體血液幹細胞移植之患者中。它可能發生在患有急性或慢性GVHD之患者中，儘管它在患有慢性形式之患者中更為常見。大約40%-90%的慢性GVHD患者會發展眼症狀。眼表現可包括中度至重度乾燥性角膜結膜炎、雙側邊緣性角膜炎、前部眼色素層炎、角膜潰瘍或新血管形成。治療包括局部用潤滑劑，其包括不含防腐劑的人造淚液、自體血清淚液和其他局部用和全身用免疫抑制治療；全身用類固醇；局部用環孢素0.5%。

實例

包括以下實例以證明本發明之非限制性實施方式。

實例1. 化合物I的首次人中研究以評估安全性和藥物動力學

此實例描述了在健康志願者中進行的化合物I的首次人中研究。總共對54名受試者投與研究藥物。這項人中研究的第1部分以滴眼液投與了0.15%，1.5%，2.5% w/v(1滴)的化合物I的單次遞增劑量。

第2部分測試了化合物I的多次遞增劑量(MAD)，作為滴眼液投與(i)1滴0.15%、1.5%、2.5%，每天4次(每6小時一次)，共7天，或(ii)1滴2.5%，每天8次(每3小時一次)，共7天。

第3部分係藉由麻醉計量學評估來評估化合物I的麻醉特性。研究的第3部分有四個組，即化合物I，媒介物，丁卡因(0.5%眼用溶液，用作陽性對照)和雙氯芬酸鈉(0.1%眼用溶液，用作活性NSAID比較者)。選擇眼麻醉劑係因為它具有確定的麻醉作用；然而，由於其對傷口癒合的負面影響，因此不是標準的護理方法。NSAID係目前PRK後角膜疼痛的標準護理，麻醉劑最少，但疼痛控制特性顯著。媒介物滴眼液用作陰性對照，以更好地確定潛在的麻醉效果。符合資格標準的12名健康受試者被隨機化接受4個研究治療的單一滴眼液，每者在4個不同研究日(第1、4、7和10天)中的1天進行。根據以下四個序列之一，將每個受試者隨機化接受研究治療：

‧序列1：麻醉劑，NSAID，化合物I 2.5%，媒介物

‧序列2：NSAID，媒介物，麻醉劑，化合物I 2.5%

‧序列3：媒介物，化合物I 2.5%，NSAID，麻醉劑

‧序列4：化合物I 2.5%，麻醉劑，媒介物，NSAID

安全性評估：安全性評估由以下組成：收集所有不良事件(AE)，嚴重不良事件(SAE)，包括全身和眼不良事件，以及它們的嚴重程度和與研究藥物的關係。全身安全性評估包括在研究中心定期監測血液學、血液化學和尿液分析，並定期評估身體檢查、生命體征(收縮壓和舒張壓、脈搏率和體溫)、ECG、妊娠以及在MAD部分過程中的生育能力評估和在49℃下的手浸測試。眼安全評估包括早期治療性糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)視力、眼內壓、裂隙燈生物顯微鏡檢查、角膜染色和散瞳檢查。

根據以下入選和排除標準選擇受試者。

入選標準：

‧在進行任何評估之前，獲得書面知情同意書。

‧年齡介於18至50歲(含)之間的健康男性和女性受試者，在篩選時健康狀況(由既往病史、體格檢查、生命體征、ECG和實驗室檢查確定)良好。

‧在篩選和基線時，在受試者靜坐至少3分鐘後坐姿評估以及站立3分鐘後再次評估生命體征(收縮壓和舒張壓(BP)和脈搏率)。坐姿生命體征必須在以下正常範圍內：

‧口腔體溫在35.0℃至37.5℃之間

‧收縮壓(SBP)為90-150mmHg

‧舒張壓(DBP)為50-90mmHg

‧脈搏率為40bpm至100bpm

‧受試者體重需要至少50kg以參與研究，體重指數(BMI)在18-29kg/m2的範圍內。BMI=體重(kg)/[身高(m)]²

‧受試者能夠與研究者很好地溝通，以瞭解並遵守研究要求。

‧對於第3部分，由Cochet-Bonnet感覺測量器測量，受試者的眼敏感性基線水平應在50mm至60mm(含)範圍內。

排除標準：

‧有生育能力的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在給予研究治療期間使用有效避孕方法。

‧受試者，其表現出任何醫學病症(全身或眼)，根據研究者意見並基於研究者手冊的內容，該醫學病症排除安全投與測試物品或排除安全參與本研究。

‧第3部分(感覺測量法)：在研究時使用接觸鏡或在過去3年中使用過接觸鏡的受試者被排除在外，以最大程度地使由於使用接觸鏡而導致的角膜敏感性差異最小化。

‧篩選前6個月內任何眼科手術或雷射的病史。除屈光不正、初期白內障、斜視性弱視或屈光參差性弱視以外的任何慢性眼病的病史。如果疾病不是活動性的，則在篩選後的6個月內有急性眼疾病(例如感染、角膜擦傷或過敏)病史的受試者符合條件。

‧當前需要使用局部滴眼液的任何活動性眼病症。

‧使用持續氣道正壓或其他睡眠呼吸暫停設備的受試者。

源自首次人中研究之安全性結果

根據第1、2和3部分之結果，最大耐受劑量(MTD)被確定為最大可行濃度2.5%，每天8次，共7天。在該劑量水平上未發現劑量限制性不良事件。除嚴重性為中度的眼刺激(其會導致一名2.5%每天4次佇列之患者中止治療)外，所有懷疑與化合物I的因果關係的不良事件均為輕度。在接受化合物I治療之患者中，最常見的眼不良事件係角膜染色、充血和輕度前房炎症，其水平與安慰劑相似。表1顯示了SAD研究中不良事件之總結。

表2顯示了SAD研究中不良事件之總結。

nS=具有類別中的至少一種治療後出現的AE之受試者人數，百分比基於受試者人數

^a在第6天，每天接受4次2.5%化合物I治療的受試者出現眼分泌物、眼充血(兩眼都是輕度)及左眼刺激(中度)，導致中止研究藥物之投與。

對於手浸入測試，治療佇列中的所有受試者均在0至

50秒的時間間隔內將其手從49℃的水中撤出。沒有受試者持續超過22秒，並且在化合物I與經媒介物處理的受試者之間未觀察到浸入時間的有意義的變化。因此，結果表明化合物I不會改變受試者的溫度敏感性。

感覺測量法研究(第3部分)

這項首次在人中進行的研究進一步藉由感覺測量法測試(即當感覺到角膜接觸閾值時測量細絲長度(cm))來評估局部眼用2.5%化合物I的潛在麻醉效果。

結果分析表明，丁卡因0.5%具有麻醉作用，作用時間約為10分鐘(陽性對照)。基於雙氯芬酸的已知臨床經驗，預期雙氯芬酸0.1%和媒介物對角膜均無麻醉作用。在治療後的任何時間點，化合物I 2.50%均未顯示麻醉作用。

對於角膜敏感性的測量，在比較以下項的最小二乘均值(測試與參考)時，觀察到了統計學和臨床顯著性：

‧給藥後2.5分鐘、10分鐘和20分鐘，丁卡因0.5%(N=12)相對於媒介物(N=12)；

‧給藥後2.5分鐘、10分鐘和20分鐘，丁卡因0.5%(N=12)相對於雙氯芬酸0.1%(N=12)；

‧給藥後2.5分鐘和10分鐘，化合物I 2.5%(N=11)相對於丁卡因0.5%(N=12)；

在化合物I 2.5%和媒介物之間，角膜敏感性沒有差異，在給藥後30分鐘的預定時間點所有p值均大於或等於0.395。這項研究表明，與丁卡因0.5%(具有麻醉作用的藥物作為陽性對照)和媒介物(安慰劑)相比，2.5%化合物I的麻醉作用缺乏。

人研究之藥物動力學總結

在單次和多次局部眼懸浮液劑量的化合物I 0.15%、1.5%和2.5%後，血漿PK譜顯示化合物I快速吸收到體循環中，並且在受試者之間具有中等變異性情況下達到低濃度暴露。劑量從0.15%增加到2.5%導致在全身暴露方面小於劑量比例性增加。每天4次投與0.15%、1.5%或2.5%懸浮液持續7天后，穩定狀態下化合物I的累積很小(約1.7倍)，每天8次2.5%持續7天后還很小(約1.3倍)。

實例2. 化合物I用於術後疼痛治療之臨床研究

本實例描述了化合物I(4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈)用於治療屈光性角膜切除術(PRK)患者術後眼痛之臨床研究。

研究目標

研究設計

這項研究係在PRK手術後之患者中除標準治療方法外，還以滴眼液投與化合物I的概念性、雙重掩蓋性、隨機性、媒介物對照性研究。PRK手術係在局部麻醉下作為門診程序進行的，其中去除角膜上皮以暴露基質進行雷射消融。化合物I之劑量為2.5%(25mg/ml，0.925mg/滴)單滴滴眼液，從術後立即(時間0)到最後一次劑量(72小時)在一隻眼中投與每天四次(每六個小時)。

媒介物之劑量單滴，從術後立即(時間0)到最後一次劑量(72小時)在一隻眼中投與每天四次(每六個小時)。

該研究包括使用交叉設計的2個治療期。患者在兩種分開之情況(時期)下接受PRK手術，一次一隻眼。患者在手術1後隨機接受化合物1或媒介物，並且在手術2後接受另一種。

四十名患者以1：1的比例隨機分為兩個序列：第1時期期間化合物I，隨後第2時期期間媒介物，或第1時期期間媒介物，隨後第2時期期間化合物I。在研究用眼中之PRK手術後(第1天，第1和第2時期)，對每位患者投與一滴，每天四次，持續72小時。最初的研究用眼係在篩選時建立的並在患者和研究者同意下確定的非優勢眼。在第一隻眼術後的第1時期的第2、3、4和8天患者返回進行隨訪，其中視需要每天進行隨訪以追蹤患者直到傷口癒合完成。如果發現任何併發症，則不進行第二隻眼手術。

患者在第2時期第1天經歷第二隻研究用眼(優勢眼)之PRK手術。在第一隻眼的上皮缺損得到解決後，由研究者酌情進行PRK手術。PRK手術後，患者接受對側治療，每天四次，持續72小時。患者在第二次手術後的術後前3天(第2時期，第2-4天)每天返回並且在第1週(第2期，第8天)返回，其中視需要每天進行隨訪以追蹤患者直到傷口癒合完成。研究結束(EOS)隨訪在第二次眼科手術後30天進行(或當患者早在第1時期結束治療時，在最終劑量的研究產品之後)。

在研究的第1及第2時期，所有患者均接受了標準之護理治療，包括在PRK手術後且在接受研究用滴眼液以減輕疼痛之前使用繃帶接觸鏡(Air Optix® Night和Day® Aqua或同等產品)。在應用首劑研究用滴眼液後，開始局部眼用抗生素療程(莫西沙星或相當的1滴滴眼液，每天四次)，並持續4-7天。在PRK後，投與一滴眼用醋酸普賴蘇穠，每天四次持續一週，然後逐漸減少劑量。根據需要使用不含防腐劑的單位劑量人造淚液。在每個PRK手術後的首劑研究用滴眼液由現場工作人員進行投與。隨後的劑量係自我投與的。滴眼液投與之間的間隔為5分鐘。總而言之，對患者進行PRK手術，將繃帶鏡放在角膜上，投與化合物I或媒介物；在大約5分鐘後投與抗生素，再在5分鐘後使用普賴蘇穠。

急救藥物由以下組成：根據需要口服鎮痛藥(對乙醯胺基酚300mg+可待因30mg)，多達10片/天或每4小時1-2片。

其他研究治療

所有患者在PRK手術後均接受了標準的輔助治療，包括：

‧繃帶接觸鏡(Air Optix^® Night和Day^® Aqua或同等產品)

‧根據管理醫師，在PRK手術後立即以及在應用首劑研究用滴眼液後，開始局部眼用抗生素療程(莫西沙星或相當的1滴滴眼液，每天四次)，並持續4-7天。

‧眼科用醋酸普賴蘇穠：在PRK手術後和滴注抗生素滴眼液後立即開始一滴滴眼液每天四次，並在PRK術後1週投與，然後按照當地程序逐漸減少。

‧根據需要使用不含防腐劑的單位劑量人造淚液。不允許為了鎮痛作用將人造淚液液冷卻。

滴眼液按順序投與，滴眼液投與之間的間隔至少為5分鐘。

入選標準

符合條件入選本研究的群體必須滿足以下所有標準：

‧年齡在18至75歲之間的男性和女性患者，其符合條件接受雙側PRK手術。

‧在基線時眼檢查正常，但屈光不正。

‧在基線時顯性折射證實，計劃的近視矯正要求不超過-4.00屈光度(球)和3.00屈光度的散光，其中球面鏡片等值不高於-4.50。允許進行單眼視治療(例如，對一隻眼的遠距離和另一隻眼的中等距離進行校正)。

‧在進行任何評估之前，獲得書面知情同意書。

排除標準

‧在基線時單眼視患者(包括弱視)或最佳矯正視力(BCVA)評分低於20/80(Snellen)或55個字母[早期治療性糖尿病視網膜病變研究(EDTRS)]。

‧在基線前6個月內影響傷口癒合的任何全身性或眼疾病(例如嚴重的類風濕性關節炎或糖尿病或瘢痕疙瘩形成史)或眼外傷、眼色素層炎、感染或炎症史。特別是對於糖尿病：排除了患有嚴重糖尿病、未控制的糖尿病、糖尿病性角膜病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性腎病、糖尿病性足潰瘍或糖尿病的其他全身性併發症之患者。輕度的控制良好的糖尿病患者在沒有糖尿病的眼或全身性併發症證據情況下被包括在內。

‧在基線之前的最近6個月內患有活動性炎症或感染性眼病，嚴重或進行性視網膜疾病，並且使用局部或全身性類固醇或使用香豆素或類似藥物之患者。

‧患有任何角膜營養不良(上皮、基質或內皮)或任何角膜疾病(包括嚴重疤痕(由研究者酌情決定)、眼皰疹或翼狀胬肉之患者。

‧以前的屈光手術或角膜手術(例如LASIK、PRK、放射狀角膜切開術、翼狀胬肉切除、角膜移植)。

‧對本研究中使用的任何藥物(包括丁卡因或類似的局部眼麻醉藥、NSAID和阿司匹林、口服鎮痛藥(包括對乙醯胺基酚和可待因)、抗生素、類固醇)有過敏或超敏反應或重大AE史，並且無法容忍或佩戴繃帶接觸鏡

‧並行治療或長期治療史，或濫用全身或眼用NSAID、鎮痛藥、止痛藥(包括加巴噴丁或普瑞巴林及類似藥物)、鴉片類或大麻。

‧排除了在研究用眼的手術前兩週內使用潤滑滴眼液除外的任何局部眼藥之患者。符合以下條件之患者被排除在外：

○在基準之前30天內使用局部NSAID或

○在基線之前30天內全身/長期使用全身性NSAID，或

○在基線前3天內偶爾使用全身性NSAID，或

○手術前3個月內使用眼用環孢素(或類似藥物)。

‧體重<50kg或體重指數(BMI)在18-35kg/m²範圍內之患者。BMI=體重(kg)/[身高(m)]²

‧孕婦或哺乳期(泌乳)婦女。有生育能力的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在給予研究的藥物期間使用基礎避孕方法。

研究人員不採用其他排除，以使研究群體能夠代表所有符合條件之患者。

研究群體

研究群體包括18歲至75歲(含)之間的符合條件接受PRK手術的男性和女性患者。計畫共計40名患者。總共篩選了44位患者，其中40位患者參加了研究並隨機化。

在篩選和基線時基於所有資格標準的綜述來確定患者選擇。資格標準的相關記錄(例如檢查表)與研究現場的原始檔案一起儲存。偏離任何參與標準都將患者排除參加該研究。

表3提供了患者的人口統計資訊。

治療組

將患者按1：1比例分配給以下2個治療序列之一，每個時期持續3天。

將化合物I作為滴眼液投與給患者。在PRK手術當天，研究人員在研究地點投與滴眼液。在術後的日常隨訪中，當患者在預期的滴眼液投與時間內在地點時，要求研究人員投與滴眼液。其餘滴眼液由患者在家投與，或者當患者在研究地點隨訪時(例如，在術後24、48和72小時)投與。

視覺模擬量表

使用VAS記錄患者之主觀疼痛經歷，該VAS係0到100之間的數字疼痛評估，其中0代表無疼痛，而100代表最嚴重的可想像的疼痛。先前對 PRK疼痛之研究表明，最劇烈的疼痛發生在手術後的前12小時內，其中在手術後的4-6小時左右達到峰值(Sher等人，Refract Corneal Surg.[屈光角膜手術]11月-12月；9(6)：425-36(1993))，該等係為主要終點分析選擇的時間點。由於在臨床上減少術後緊接著的期間中患者經歷的最大疼痛和總體疼痛在很重要，因此將術後6小時至多達12小時這兩個時期作為主要終點。所有可評估的VAS數據都是使用ePRO收集的，ePRO係一種電子設備(帶有軟體應用程式的手機)，患者可以在適當的時間點記錄他們的疼痛程度。

急救口服鎮痛藥：作為臨床試驗的一部分，拒絕對患者術後使用止痛藥係不道德的。對臨床試驗的回顧表明，NSAID可作為急救口服鎮痛藥在PRK術後用於術後疼痛，這類似於PRK術後的標準護理。由於使用口服急救藥物可能是疼痛VAS評估的潛在混雜因素，因此在分析疼痛VAS評分時使用了三種方法來說明疼痛藥物的影響(假設有4個小時的急救藥物作用)：(1)在使用急救藥物後4個小時內記錄的任何VAS評分均被視為丟失；(2)使用所有記錄的VAS評分；(3)急救藥物使用後4小時內的任何記錄的VAS評分藉由急救藥物使用前的記錄來估算。

主要功效結果

表4及表5分別顯示了術後6小時和0-12小時之平均VAS疼痛嚴重程度評分，並且如圖1所示。使用主要PD分析集進行主要分析。

化合物I和媒介物之間在術後6小時和0-12小時期間之平均VAS疼痛嚴重程度評分的治療差異具有統計學顯著性，其中p值小於0.10。

VAS疼痛嚴重程度評分中的基於模型之平均治療差異(化合物I-媒介物)在術後6小時係-11.1(90% CI：(-17.54，-4.71；p=0.005)並且在術 後0-12小時期間係-8.56(90% CI：(-14.29，-2.83；p=0.016)。因此，達到了該研究的主要功效目標。

化合物I和媒介物之間在術後6小時和0-12小時期間之平均VAS疼痛嚴重程度評分之治療差異具有統計學顯著性，其中p值小於0.10。

次要功效結果

術後0-6小時、0-12小時和0-24小時，化合物I治療之眼與媒介物治療之眼相比，未使用口服急救藥物(ORM)之患者數量更多。術後36小時後，化合物I相比於媒介物，服用ORM之患者數量相同(表6)。

口服急救藥物(ORM)使用發生率(未使用ORM之患者數量)長條圖顯示在圖2中。

表7列出了ORM量(每位患者的藥丸數量)之總結和分析。

[表7]. 口服急救藥物的量的總結(藥丸數量)(次級PD分析集)

如表7及圖2所示，在研究過程中的每個時間間隔中，化合物I相比於媒介物治療期間，服用ORM更少

表8列出了ORM量(mg/kg體重)之總結和分析。

在每個時間間隔中，化合物I相比於媒介物治療期間，ORM量(mg/kg體重)更少(表8)。在術後時間段0-6小時、0-24小時、0-48小時和0-72小時中，毫克每千克體重之差異具有統計學顯著性(p

0.10)。

PRK手術後前3天內的VAS疼痛嚴重程度

PRK手術後，從手術後的第1個小時開始，在手術後的前18小時內檢查的7個時間點中的6個中，化合物I相比於媒介物治療後，患者報告了顯著更低的VAS疼痛嚴重程度評分(p值閾值0.10)。在手術後(包括手術後)多達並且包括36小時之所有計劃時間點，化合物I的VAS疼痛嚴重程度評分均低於媒介物。在從PRK手術後的36小時到VAS收集期結束(在PRK手術後72小時)之所有時間點上，化合物IVAS評分和媒介物VAS評分之間之差異僅略有差異，並且在p值閾值為0.10時，評分之間沒有統計學上的顯著差異。

滴注研究用滴眼液前後之VAS疼痛嚴重程度評分

對於經化合物I治療之眼，術後時間點6.5、18.5和24.5小時相比於在那之前半小時和滴注滴眼液之前(即在第6、18和24小時)的VAS評分的平均變化係-3.1、2.8和1.3。對於經媒介物處理之眼，相同的差異分別為-5.6、2.2和-0.2。

眼痛評估調查表(OPAS)

OPAS系一種經過驗證的量化和監測角膜和眼表疼痛以及生活品質之工具，係根據2010年美國國家眼科研究所研討會確定的需求而開發的。參見Qazi等人，Ophthalmology[眼科]七月123(7)：1458-1468(2016)。從Qazi等人的OPAS中總體疼痛嚴重程度之評分量表，根據該調查表，評分從0(無疼痛)到10(嚴重疼痛)或症狀頻率從0%(從不)到100%(始終)。在第2天、第4天(在研究藥物治療期結束時)和第8天，要求患者填寫OPAS調查表/問卷。未對OPAS結果進行統計分析。在總共27個OPAS問題中，下面列出了七個問題之結果。

在過去24小時內的眼痛強度問題中，在2天最痛苦的眼痛水平(問題4)、疼痛程度最低的疼痛水平(問題5)和平均眼痛水平(問題6)，所有這3個回答均在數值上相比於媒介物有利於化合物I(圖3A，圖3B，圖3C)。

在以下症狀與眼痛的相關聯頻率問題中：發紅(問題22)，灼熱(問題23)，對光敏感(問題24)和流淚(問題25)，所有回答相比於媒介物都有利於化合物I(圖4A，4B，4C和4D)。因此，與投與安慰劑之患者相比，投與化合物I之患者表現出與發紅、灼熱、對光敏感(畏光)和流淚相關聯的更低水平的眼痛。

探索性眼科結果總結

‧眼痛評估調查表(OPAS)顯示，與在化合物I相比於媒介物治療期間，患者的疼痛控制和生活品質更好。

‧在過去24小時內的眼痛強度問題中，在2天最痛苦的眼痛水平(問題4)、疼痛程度最低的疼痛水平(問題5)和平均眼痛水平(問題6)，所有這3個回答均相比於媒介物有利於化合物I(圖3A-3C)。

‧在以下症狀與眼痛的相關聯頻率問題中：發紅(問題22)，灼熱(問題23)，對光敏感(問題24)和流淚(問題25)，所有回答相比於媒介物都有利於化合物I(圖4A-4D)。

‧對於經化合物I治療之眼，術後時間點6.5、18.5和24.5小時相比於在那之前半小時和滴注滴眼液之前(即在第6、18和24小時)的VAS評分係-3.1、2.8和1.3。對於經媒介物處理之眼，相同的差異分別為-5.6、2.2和-0.2。

藥物動力學

藥物動力學評估

在上述隨訪時間表中定義的時間點收集藥物動力學(PK)樣本，其中PK血液採集窗口如表9所示。

藉由直接靜脈穿刺或插入前臂靜脈的留置導管從臂得到所有血液樣本(3mL)。抽取每試管血液後，立即將其輕輕顛倒8-10次，以確保將血液與抗凝劑(3mL K2 EDTA)混合。避免樣本與橡膠塞長時間接觸，並將試管直立放置在被濕冰包圍的試管架中直至離心。

在30分鐘內，將樣本在大約5℃的溫度下以約2000G離心10分鐘(或將樣本放在冰上並在室溫下離心)。離心後，立即將全部上清液(約1.5mL)轉移到第一1.8mL NUNC 2D帶條碼的冷凍小瓶中。充分混合血漿後，將一半血漿從第一冷凍小瓶轉移到第二冷凍小瓶，並固定好蓋子。將適當的PK冷凍標籤貼到每個冷凍小瓶上，並用透明膠帶固定標籤。將冷凍小瓶立即在乾冰上冷凍，然後將其在

-20℃冷凍，直至運送至中央實驗室。小瓶每兩週裝運一次。

使用經過驗證的LC-MS/MS方法對血漿中的化合物I進行定量；定量下限(LLOQ)為0.05ng/mL。濃度以ng/mL單位表示。在可行之情況下，收集暴露於研究藥物之繃帶接觸鏡(BCL)並分析治療後之殘留藥物暴露(LLOQ：在0.55mL提取液中為5.00ng/mL，或2.75ng/BCL)。低於LLOQ之濃度報告為「零」，缺失數據還被標記為「零」。

使用實際記錄的採樣時間和用Phoenix^TM WinNonlin^®(版本6.4)的無隔室法，根據血漿濃度-時間數據確定以下PK參數係相關的：Cmax、Tmax、AUClast(計算得出)、Clast和Tlast。藉由在標稱0、24和72小時檢查來確定給藥前之濃度。線性梯形法則用於AUClast計算。未從繃帶接觸鏡化合物I濃度數據計算PK參數。

化合物I的血漿藥物動力學

化合物I的算術平均血漿濃度-時間譜和PK參數分別顯示在圖5A及圖5B和表10中。

單側局部眼劑量的化合物I後，迅速吸收入體循環，中值Tmax分別在第一劑量(第1天；範圍0.167-2.00小時)後為0.459小時並且在第13劑量(第4天；範圍0.00-2.08)後為0.467小時。在第1天確定Cmax並為34/40患者計算AUClast，在第4天為33/40(Cmax)或31/40(AUClast)患者計算。第1天的所有給藥前濃度均低於定量限，估算值為0.00ng/mL。第2天(第一劑量後24小時；第2天時間點0小時)第5劑量之前的谷值(6小時劑量間隔結束且在下一劑量之前)平均濃度(CV%)為1.25ng/mL(54.9%)，在第4天(第 1劑量後72小時；第4天的0小時時間點)第13劑量之前略高，為1.99ng/mL(76.3%)。

在重複QID給藥的4天中，濃度通常較低，觀察到的Cmax為0.195ng/mL至7.56ng/mL，AUClast為0.261ng*hr/mL至14.5ng*hr/mL。第1天第1劑量後的算術平均Cmax(CV%)為0.454ng/mL(49.9%)，在第4天第13劑量後為2.40ng/mL(63.5%)，即高5.3倍。相應的平均AUClast(CV%)值為0.638ng*hr/mL(46.0%)和4.38ng*hr/mL(67.0%)，在4天中增加了6.9倍。

繃帶接觸鏡

在劑量投與的第4天從40名患者中收集了繃帶接觸鏡(BCL)，並針對化合物I進行了分析。BCL總結統計中排除了三名IMP不依從患者的值，可評估的值為37個，其中包括沒有可用血漿PK之患者。0.55mL提取液中化合物I之平均濃度(CV%)為8500ng/mL(73.1%)，其中寬範圍為284ng/mL至22600ng/mL。該等濃度換算成估計之平均值為4680ng/接觸鏡(0.55mL×8500ng/mL)，並且範圍為156ng/透鏡至12400ng/透鏡。相對於化合物I的0.925mg劑量，BCL中之量非常小：平均為0.51%，劑量範圍為0.017%至1.3%。這表明BCL吸收並保留了局部眼用化合物I，但與局部眼用劑量相比可忽略不計。

藥物動力學結果總結

‧每天單次(第一劑量)或重複4次局部眼投與後，化合物I迅速吸收到體循環中(中值血漿Tmax約為0.5小時)。

‧單次或多次局部眼用劑量投與化合物I後，全身暴露較低，在重複QID給藥的4天中，範圍從0.195ng/mL到7.56ng/mL，並且表現出中等的變異性。第1天第一劑量後的平均Cmax為0.454ng/mL，在第4天第13劑量後為2.40ng/mL。

‧單次劑量後Cmax和AUClast的CV%值分別為49.9%和46.0%。重複投與後之相應值為63.5%和67.0%。

‧重複投與後之平均Cmax(2.40ng/mL)比第1天單次劑量後的平均Cmax(0.454ng/mL)高5.3倍。同樣，重複投與後相比於單次投與後，平均AUClast高6.9倍(4.38ng*hr/mL相比於0.638ng*hr/mL)。該等數據表明每天4次2.5%化合物I投與在4天內的積累。

‧劑量投與第4天從40例患者中收集了繃帶接觸鏡(BCL)。0.55mL提取液中之平均濃度(CV%)為8500ng/mL(73.1%)，其轉換為估計之4680ng/接觸鏡。相對於化合物I的0.925mg劑量，BCL中之量非常小：0.51%，劑量範圍為0.017%至1.3%。這表明BCL吸收並保留了局部眼用化合物I，但與局部眼用劑量相比可忽略不計。

安全性

安全性評估由以下組成：收集所有AE、SAE及其嚴重性和與研究藥物之關係。表11包括PRK手術後情境中常見的體征和症狀之列表。僅將大於所列的嚴重程度或持續時間範圍的體征和症狀報告為AE。

一週表示藉由手術後第8天隨訪(治療期1中的第6次隨訪或治療期2中的第11次隨訪)得到了解決，包括允許的窗口。該表格係在開始研究前構建的，並且其中回饋來自所有主要研究者和外科醫生(根據他們對標準PRK手術後常見和預期的臨床表現的總結經驗)。

一個月表示藉由EOS隨訪來解決，或者在未進行EOS隨訪或研究手術之間相隔超過一週之情況下，在手術後37天內解決。

不良事件和嚴重不良事件包括對全身和眼評估的評估。全身安全性評估包括定期評估身高和體重、生命體征、報告藥物錯誤(包括錯用/濫用)、妊娠報告和早期安全監測。這項研究未評估錯用/濫用、妊娠報告和早期安全監測。眼安全評估包括以下內容：

‧最佳矯正視力(BCVA)和未矯正視力(UCVA)：使用ETDRS視力表在4米(13英尺)或1米(對於無法讀4米表之患者)處進行每次測量。BCVA評分係根據正確閱讀的字母數加30得出的。如果視力太差以至於患者在1米處看不到任何最大的字母，則計數手指並測試手的運動視力和光感。

‧眼內壓(IOP)：使用壓平眼壓計或眼壓筆進行IOP測量。

‧散瞳檢查：散瞳檢查包括玻璃體、視網膜/黃斑/脈絡膜和視神經的眼底鏡檢查評估。對視網膜撕裂/脫離，視網膜出血，玻璃體出血密度，玻璃體混濁分級和異常發現進行評估，並根據分級標準進行評分。

‧眼充血：根據McMonnies發紅等級對裂隙燈下每隻眼的球結膜之結膜發紅進行分級。在每隻眼的四個區域(上，下，顳，鼻)評估充血，嚴重程度在每個區域為0-5。

‧裂隙燈檢查上皮缺損的大小：使用相對於源光束和窄狹縫光束之傾斜視角，對角膜進行切片以視覺化角膜傷口的垂直和水平邊界。藉由調整校準的狹縫束的寬度和高度，可以估算手術上皮傷口的最大水平(傷口寬度)和垂直尺寸(傷口高度)。進行評估直到傷口閉合並報告傷口尺寸為0水平尺寸和0垂直尺寸。

‧裂隙燈生物顯微鏡檢查：根據分級標準，藉由裂隙燈生物顯微鏡檢查在兩隻眼中評估眼體征(眼瞼/結膜、角膜、晶狀體和虹膜/前房)。

‧眨眼率：眨眼定義為在沒有激發性外部刺激之情況下雙眼陣發性眼瞼閉合(持續時間<1秒)。每次眨眼評估持續2分鐘(或盡可能接近2分鐘，最短時間1分鐘)，然後對獲得的眨眼率進行平均，以眨眼/分鐘為單位計算眨眼率。

‧淚液產生(舒爾默氏測試(Schirmer’s test)，無麻醉)：在沒有麻醉之情況下，兩隻眼同時進行了測試。淚液分泌以被淚液潤濕的條的長度之毫米為單位。進行測量到最接近的整數。

‧角膜染色：藉由將浸潤的螢光素鈉條的濕端輕輕接觸下結膜囊來進行該測試。用1滴無菌鹽水潤濕該條，並輕彈以去除過量的鹽水。患者眨眼若干次以確保染料在整個淚膜中分散，然後以0-3的等級分級(0=正常，無染色；1=輕度，表面點刻法微點狀染色；2=中度，某些合併區域的大點狀染色，並且3=重度，許多合併的大點狀區域和/或斑塊)，這係針對5個區域(中央加4個象限)中的每個區域。

安全性評估

沒有因研究中的AE導致死亡或SAE或藥物中止或研究中止。在10名患者中報告了18種AE(在40名登記患者中占25%)，其中十二種在化合物I治療後發生，五種在媒介物治療後發生，一種在服用研究藥物前發生於一名患者。所有AE之嚴重程度均為輕度或中度。

共有10名患者(25%)經歷了至少一種治療後出現之AE，五名患者經歷了單一AE，五名患者經歷了一種以上的AE。五名患者僅在用化合物I治療期間經歷了AE，兩名患者僅在用媒介物治療期間經歷了AE，三名患者在用化合物I和媒介物治療期間都經歷了AE。在給予第一研究藥物之前發生了一種AE(頭痛)。

在四名患者(在40名登記患者中占10%)中有六種眼AE，所有該等均為輕度(三隻眼，每隻眼用化合物I和媒介物治療)。沒有一種AE懷疑與研究藥物(化合物I或媒介物)有關。研究者認為，六種眼AE中有五種與PRK手術有關(其中兩種屬於經化合物I治療之眼，並且其中3種屬於經媒介物治療的眼)。

在七名患者(17.5%)中有十二種非眼AE(用化合物I治療的六隻眼，用媒介物治療之兩隻眼和在無藥物期間的一名患者)。四名患者(10%)中有五種AE處於中度(用化合物I治療的四隻眼和使用媒介物治療的一隻眼)。其餘的不良事件係輕度。沒有AE被研究人員懷疑與化合物I有關。

表12提供了不良事件的總體發生率。

眼安全性評估

最佳矯正視力(BCVA)和未矯正視力(UCVA)：在整個研究過程中，化合物I之投與在化合物I和媒介物治療的眼之間沒有導致任何趨勢或明顯差異。因此，數據表明化合物I減輕了疼痛而對BCVA和UCVA沒有不利影響。

眼內壓(IOP)：在整個研究中，未觀察到跨各預定時間點之趨勢，還未觀察到化合物I和媒介物治療的眼之間的明顯差異。在研究結束時，與基線相比，平均IOP值略有增加(<5mmHg)。研究期間平均得分的微小變化在臨床上並不顯著。

散瞳檢查：對於化合物I和媒介物治療之眼，跨預定時間點研究人員未報告異常發現。

眼充血：分別在圖6A及6B中提供了化合物I和安慰劑治療的眼隨時間的眼充血之橫條圖。圖6A及6B分別表示第3天和第4天的4級和3級眼充血(以McMonnies量表測量)。與媒介物治療的眼相比，化合物I治療的眼在術後第二天(PRK手術後24小時)的4級充血(所有象限)更少。在上象限中，此差異的p值為0.04。在第3天(術後48小時)，與用媒介物治療的眼相比，在用化合物I治療的眼中觀察到的3級充血更少。沒有觀察被歸為不良事件。

裂隙燈檢查上皮缺損的大小：為了評估在投與化合物I之後傷口癒合的速率，測量了在化合物I和媒介物治療的群體中上皮缺損之大小。上皮傷口大小的橢圓面積計算如下：面積(mm2)=寬度×高度×pi，由在裂隙燈處測量的上皮缺損的寬度和高度得出。化合物I和媒介物之間的上皮傷口面積的差異在任何時間點都沒有顯著差異，除了在PRK手術後第2天(面積差異的所有 p值均>0.35)。在第2天(術後24小時)，化合物I與媒介物治療之患者之間的平均上皮缺損面積之差為11.23mm2(p值=0.034)。此類差異在術後即刻期間沒有臨床意義。到第3天(術後48小時)，用化合物I治療的眼和用媒介物治療的眼之間沒有區別，並且傷口面積很小。在第4天(手術後48小時)，幾乎所有的眼都癒合了，用化合物I治療的和用媒介物治療的眼之間沒有差異。與媒介物相比，化合物I顯示傷口癒合沒有延遲。

圖7和表13提供了化合物I處理的眼與媒介物處理的眼的上皮缺損大小之比較。

裂隙燈生物顯微鏡檢查：裂隙燈生物顯微鏡檢查由以下組成：眼結構(眼瞼/結膜，角膜，虹膜/前房，晶狀體，房水閃光和房水炎症細胞等級)的檢查。跨預定時間點，化合物I和媒介物治療之患者的房水閃光和房水炎症細胞等級、虹膜/前房和晶狀體之眼部結構未見異常。

眨眼率：平均眨眼率有波動；然而，在整個研究過程中，在化合物I和媒介物處理後，未觀察到跨預定時間點的趨勢或眨眼率之間之明顯差異。在研究結束時，與基線相比，未觀察到眨眼率的臨床相關變化。

角膜染色：在基線，第8天和EOS隨訪時，大多數患者的染色正常(0級)。在基線或第8天或EOS隨訪時，未觀察到用化合物I與媒介物治療的眼之間的角膜染色之臨床差異。

與安全性有關的生命體征、身體檢查及其他觀察結果：研究期間所有患者的生命體征參數(收縮壓和舒張壓，脈搏率和體溫)均在正常範圍內。沒有觀察到與生命體征有關之AE。未進行心電圖檢查和特殊安全性主題檢查(根據方案)。

安全性結果總結

‧在該研究中沒有死亡，嚴重或重度AE，治療中止或研究中止的報導。

‧沒有評估與研究藥物(化合物I或媒介物)相關之AE。在化合物I和媒介物治療後，分別有40名患者中的八名和40名患者中的五名出現了AE。所有的眼AE都很溫和，且在化合物I和媒介物之間保持平衡，其中絕大多數係與PRK手術有關的眾所周知的AE。

‧在化合物I和媒介物之間沒有觀察到臨床上有意義的安全性差異。

‧與媒介物相比，化合物I顯示傷口癒合沒有延遲。

‧與媒介物治療的眼相比，更少的用化合物I治療的眼在第2天(術後24小時)顯示出重度結膜充血。

‧與媒介物相比，在投與化合物I後，未觀察到BCVA、IOP、裂隙燈生物顯微鏡檢查、散瞳檢查、眨眼率、淚液產生、角膜染色或生命體征的臨床相關變化。

表14列出了按首選術語表示的AE發生率。

本文引用的所有出版物和專利文件都藉由引用併入本文，就好像每個此類出版物或文件均被明確地和單獨地指出藉由引用併入本文。已經詳細地描述了本發明及其實施方式。然而，本發明之範圍不意圖限於本說明書中描述的任何方法、製成品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟的具體實施方式。可在不脫離本發明之精神和/或本質特徵之情況下對所公開之材料做出各種修改、替換和變化。因此，熟悉該項技術者將容易地從本發明瞭解，可根據本發明的此類相關實施方式，利用與本文所述之實施方式執行基本上相同的功能或實現基本上相同結果的隨後之修改、替換和/或變化。因此，以下申請專利範圍意圖在其範圍內涵蓋對本文公開之方法、製成品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟的修改、替換和變化。除非對其另有說明，否則不應將申請專利範圍理解為限於所描述的順序或要素。應當理解的是，在不脫離所附申請專利範圍的範圍之情況下，可以在形式和細節上進行各種改變。

Claims

具有以下結構的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體在製備用於治療有需要的受試者的眼表疼痛的藥物中之用途，其中該藥物用於眼投與。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該眼表疼痛係慢性眼表疼痛(COSP)。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於投與於該受試者之角膜。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。
如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於以約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v之濃度投與。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中該COSP與乾眼病相關。
如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該藥物之投與導致乾眼病之減輕。
如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該藥物之投與導致與乾眼病相關的眼痛之減輕。
如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該藥物之投與導致眼乾燥、眼不適、眼充血、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種的發生率降低至少約10%。
如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該受試者在屈光性角膜切削術(PRK)手術或雷射輔助原位角膜磨鑲術(LASIK)手術後患有以下之一種或多種持續至少三個月：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、從神經營養性角膜炎中康復之患者、或眼痛。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包含其他治療劑或與其他治療劑組合使用。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中當以視覺模擬量表(VAS)測量時，與安慰劑相比，該藥物之投與導致疼痛評分降低至少約3、至少約4、至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中當以VAS進行測量時，與安慰劑相比，該藥物之投與導致受試者之疼痛評分降低至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。
如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之用途，其中與安慰劑相比，該藥物之投與導致受試者之疼痛減輕至少約10%、至少約15%、至少約20%、或至少約25%。
如申請專利範圍第12或13項所述之用途，其中疼痛評分之降低係由向受試者投與化合物I之前和之後的疼痛評分之差異產生的。
如申請專利範圍第12-15項中任一項所述之用途，其中VAS評分之降低發生在向受試者投與化合物I後約半小時之內。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中以McMonnies量表，該藥物之投與導致該受試者之充血降低至少約1、至少約2、至少約3、至少約4或至少約5。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中與安慰劑相比，該藥物之投與不會導致最佳矯正視力、裂隙燈生物顯微鏡檢查、散瞳檢查、眨眼率、淚液產生、眼內壓中的一種或多種之變化。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於投與至少約一個月、至少約兩個月或至少約三個月。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於投與大於3個月。
如前述申請專利範圍中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於每天投與一至四次。
一種具有式I之化合物

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體，

用於治療或減輕眼表疼痛。
如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該眼表疼痛係持續至少1個月、至少2個月、或至少3個月之慢性眼表疼痛。
如申請專利範圍第22-23項中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。
如申請專利範圍第22-24項中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物以約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v之濃度投與。
一種用於治療或減輕眼表疼痛之藥物，該藥物含有活性成分，該活性成分係具有式I之化合物

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體。
如申請專利範圍第26項所述之藥物，其中該眼表疼痛係持續至少1個月、至少2個月、或至少3個月的慢性眼表疼痛。
如申請專利範圍第26-27項中任一項所述之藥物，其中該具有式I之化合物以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。
如申請專利範圍第26-28項中任一項所述之藥物，其中該具有式I之化合物以約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v之濃度投與。
具有式I之化合物

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體在製造用於治療或減輕眼表疼痛的藥物中之用途。
如申請專利範圍第30項所述之用途，其中該眼表疼痛係持續至少1個月、至少2個月、或至少3個月的慢性眼表疼痛。
如申請專利範圍第30-31項中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。
如申請專利範圍第30-32項中任一項所述之用途，其中該具有式I之化合物用於以約0.5% w/v、約1.0% w/v、約1.5% w/v、約2.0% w/v、約2.5% w/v、約3.0% w/v、或約3.5% w/v之濃度投與。
具有以下結構的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體在製造用於減輕有需要的受試者之眼表疼痛之藥物中之用途，其中所述藥物用於眼投與；其中該具有式I之化合物用於以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。
如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該眼表疼痛係慢性眼表疼痛(COSP)。
如申請專利範圍第34或35項所述之用途，其中該COSP與乾眼病相關。
如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該藥物之投與導致乾眼病之減輕。
如申請專利範圍第36項所述之用途，其中該藥物之投與導致與乾眼病相關的眼痛之減輕。
如申請專利範圍第38項所述之用途，其中該藥物之投與導致眼乾燥、眼不適、眼充血、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種的發生率降低至少約10%。
如申請專利範圍第34-39項中任一項所述之用途，其中該受試者在屈光性角膜切削術(PRK)手術或雷射輔助原位角膜磨鑲術(LASIK)手術後患有以下之一種或多種持續至少三個月：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、從神經營養性角膜炎中康復之患者、或眼痛。
如申請專利範圍第34-40項中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包含其他治療劑或與其他治療劑組合使用。
如申請專利範圍第34-41項中任一項所述之用途，其中當以視覺模擬量表(VAS)進行測量時，與投與該化合物I之前之疼痛評分相比，該藥物之投與導致受試者的疼痛評分降低至少約3。
如申請專利範圍第34-41項中任一項所述之用途，其中當以視覺模擬量表(VAS)測量時，與安慰劑相比，該藥物之投與導致疼痛評分降低至少約3、至少約4、至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。
如申請專利範圍第34-42項中任一項所述之用途，其中當以VAS進行測量時，與安慰劑相比，該藥物之投與導致受試者之疼痛評分降低至少約6、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。
如申請專利範圍第34-44項中任一項所述之用途，其中與安慰劑相比，該藥物之投與導致受試者的疼痛減輕至少約10%、至少約15%、至少約20%、或至少約25%。
如申請專利範圍第42-45項所述之用途，其中疼痛評分之降低係由向受試者投與化合物I之前和之後的疼痛評分之差異產生的。
如申請專利範圍第34-46項中任一項所述之用途，其中以McMonnies量表，該藥物之投與導致該受試者的充血降低至少約1、至少約2、至少約3、至少約4或至少約5。
具有以下結構的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：

或其鹽、溶劑化物、多晶型物或共晶體在製造用於減輕有需要的受試者的眼充血的藥物中之用途，其中該藥物用於眼投與；其中該具有式I之化合物用於以約0.5% w/v至約3.5% w/v、約0.5% w/v至約2.5% w/v、或約0.5% w/v至約1.5w/v、約0.5%至約3.0% w/v、約1.0%至約2.5% w/v、約1.5%至約3.0% w/v、或約0.5%至約2.5% w/v之濃度投與。
如申請專利範圍第48項所述之用途，其中該眼充血的減輕以McMonnies量表係至少約1、至少約2、至少約3、至少約4、或至少約5。
如申請專利範圍第48-49項中任一項所述之用途，其中該藥物之投與導致眼乾燥、眼不適、眼灼熱或刺痛、砂礫感或異物感、或畏光之一種或多種的發生率降低至少約10%。
如申請專利範圍第48-50項中任一項所述之用途，其中該受試者在屈光性角膜切削術(PRK)手術或雷射輔助原位角膜磨鑲術(LASIK)手術後患有以下之一種或多種持續至少三個月：乾眼病、乾燥症候群、結膜炎(包括角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、變應性結膜炎)、Map-Dot-指紋營養不良、棘阿米巴、纖維肌痛、瞼板腺功能障礙、甲狀腺眼病、酒渣、上瞼下垂、圓錐角膜、眼痛綜合症、史蒂芬-詹森綜合症、角膜上皮病變、角膜神經病變(包括LASIK誘導的角膜神經病變)、角膜營養不良(包括復發性角膜營養不良)、上皮基底膜營養不良、角膜糜爛或擦傷(包括復發性角膜糜爛或擦傷)、眼表疾病、瞼緣炎、移植物抗宿主病、瞼板腺炎、青光眼、結膜鬆弛症、角膜病變(包括皰疹性角膜病變、絲狀角膜病變、帶狀或大皰性角膜病變、暴露性角膜病變)、角膜炎(包括單純皰疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表層鞏膜炎、角膜手術、多發性硬化症、倒睫、翼狀胬肉、神經痛、眼乾燥症、從神經營養性角膜炎中康復之患者、或眼痛。
如申請專利範圍第48-51項中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包含其他治療劑或與其他治療劑組合使用。