JP2022520410A - 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤 - Google Patents
4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願第62/806,697号明細書に対する優先権を主張し、その全体が本明細書に援用される。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の結晶形態Aに関する。いくつかの実施形態では、化合物Iの結晶形態Aは、7.2、12.7、13.9、18.1、21.4、25.1及び26.8±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Iの結晶形態Aを調製する方法であって、メタノール中の化合物Iの遊離塩基の熱溶液を冷却することと、約0℃まで冷却して、化合物Iを結晶形態Aとして結晶化することとを含む方法に関する。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の結晶形態Cに関する。いくつかの実施形態では、化合物Iの結晶形態Cは、7.4、14.1、14.9、16.4、19.1、26.1、31.2±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Iの結晶形態Cを調製する方法であって、結晶形態Aにおける化合物Iを少なくとも約250℃、又は少なくとも約270℃、又は約280℃の温度まで加熱することを含む方法に関する。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の結晶形態Eに関する。いくつかの実施形態では、化合物Iの結晶形態Eは、12.7、15.1、16.7、22.6、27.1、27.7、28.5±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Iの結晶形態Eを調製する方法であって、化合物Iの水和物形態を約250℃又は約260℃より高い温度まで加熱して、化合物Iを結晶形態Eとして提供することを含む方法に関する。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の結晶性アセトニトリル溶媒和物(形態J)に関する。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の結晶形態Kに関する。いくつかの実施形態では、化合物Iの結晶形態Kは、5.3、6.5、10.5、12.3、17.2、19.3、22.4±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Iの結晶形態Kを調製する方法であって、アセトン中の化合物Iの溶液の蒸発によって結晶化して、化合物Iを結晶形態Kとして提供することを含む方法に関する。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の結晶形態Lに関する。いくつかの実施形態では、化合物Iの結晶形態Lは、3.5、7.1、8.7、10.6、12.2、19.1、22.4±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Iの結晶形態Lを調製する方法であって、炭化水素溶媒をアセトン中の化合物Iの溶液に加えて、化合物Iを結晶形態Lとして提供することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、炭化水素溶媒は、ヘキサンである。
4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁剤、浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量において、製剤中に懸濁液として存在する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁剤、及び
浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
塩;及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性、アニオン性、カチオン性界面活性剤及びその組合せからなる群から選択される界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
任意選択により塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までの十分量(qs)の水を含む製剤に関する。
約0.5%w/v~約2.5%w/vの量である化合物I又はその塩、共結晶若しくは多形体、
約0.01%w/v~0.2%w/vの量におけるチロキサポール、ポロクサマー又はその組合せである非イオン性界面活性剤;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリマーB型である懸濁剤;
約0.05%w/v~約10%w/vの量における少なくとも1つのポリオールである浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩又はその組合せである緩衝液
塩;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHは、約5.5~約8.0の範囲である、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量において存在する化合物I又はその塩、共結晶若しくは多形体、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール、約0.005%w/v~0.12%w/vの量におけるポロクサマー又はその組合せである非イオン性界面活性剤;
約0.1%w/v~約0.8w/v%の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、約2%w/v~約8%w/vの量におけるポリエチレングリコール、約0.05%w/v~約0.5%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型又はその組合せである懸濁剤;
約0.1%w/v~約5%w/vの量におけるマンニトール又はグリセリンである浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せである緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
約5.5~約8.0の範囲であるpHを有する、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v~約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v~約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン及びその組合せからなる群から選択される緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含む製剤であって、
製剤が約5.5~約8.0の範囲のpHを有する、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v~約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v~約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含む製剤であって、
約5.5~約8.0の範囲のpHを有する、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における化合物I、
約0.05%w/vのチロキサポール;
約0.2%w/vのカルボマーホモポリマーB型;
約2.0%w/vのグリセリン;
トロメタミン緩衝液;及び
pHを約6.4~約8.4に調整するための塩酸;
約0.05%w/vの塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み、
保存剤を含まない。
ある量の4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までのqsの水を混合すること;及び
pHを約5.5~約8.0の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法に関する。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(式Iの化合物)又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法に関する。
を有する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(式I)又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法を提供する。
を有する化合物4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を対象に投与することを含む方法に関し、
製剤は、結膜のCmaxの約1.5~約3倍のウサギ角膜のCmax化合物Iをもたらし、Cmaxは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である。いくつかの実施形態では、化合物Iは、本明細書に記載される製剤として投与される。
を有する化合物4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を対象に投与することを含む方法に関し、製剤は、血漿における化合物IのCmaxの約500倍のウサギ角膜における化合物IのCmaxをもたらし、Cmaxは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である。いくつかの実施形態では、化合物Iは、本明細書に記載される製剤として投与される。
一態様では、本発明は、7.2、12.7及び21.4±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、化合物Iの結晶形態Aに関する。いくつかの実施形態では、結晶形態Aは、7.2、12.7、13.9、18.1、21.4、25.1及び26.8±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Aは、7.2、12.7、13.3、13.9、14.5、15.6、18.1、19.9、21.4、22.8、25.1、26.8、27.8、29.0±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上又は7つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量において製剤中の懸濁液として存在する、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。
製剤中の懸濁液として存在する、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。
懸濁液として、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量において、製剤中に懸濁液として存在する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁剤、及び
浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量において、製剤中に懸濁液として存在する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
塩;及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。
約0.5%w/v~約3.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までのqsの水を含む製剤である。
約0.5%w/v~約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
約0.01%w/v~0.2%w/vの量におけるチロキサポール、ポロクサマー又はその組合せから選択される非イオン性界面活性剤;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリマーB型から選択される懸濁剤;
約0.05%w/v~約10%w/vの量におけるポリオールから選択される浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩又はその組合せから選択される緩衝液;
塩;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
約5.5~約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール、約0.005%w/v~0.12%w/vの量におけるポロクサマー又はその組合せから選択される非イオン性界面活性剤;
約0.1%w/v~約0.8w/v%の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、約2%w/v~約8%w/vの量におけるポリエチレングリコール、約0.05%w/v~約0.5%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型又はその組合せから選択される懸濁剤;
約0.1%w/v~約5%w/vの量におけるマンニトール又はグリセリンから選択される浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;
100%までのqsの水、及び
約5.5~約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v~約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v~約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;
100%までのqsの水、及び
約5.5~約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v~約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v~約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;
100%までのqsの水、及び
約5.5~約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液、
約0.05%w/vのチロキサポール;
約0.2%w/vのカルボマーホモポリマーB型;
約2.0%w/vのグリセリン;
トロメタミン緩衝液;
約0.05%w/vの塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水、及び
約6.4~約8.4の範囲のpHを含む製剤であり;
製剤は、保存剤を含まない。
いくつかの実施形態では、製剤は、ある量の4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体と、界面活性剤、懸濁剤、浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を混合することによって作製される。
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までのqsの水を混合すること;及び
pHを約5.5~約8.0の範囲に調整することによって作製される。
1.ポリブチレンテレフタレート、PTFEライニングキャップ及び磁性撹拌子とともに清浄な乾燥したガラスSchottボトルの風袋を計る。
2.ボトルにバッチ量の化合物I溶媒(懸濁剤、浸透圧剤、界面活性剤及び塩を含み、pHが最終pHに調整されている)を加える。密閉し、配合容器を蒸気で滅菌する(F0≧30)。
3.容器を水平層流ワークベンチに移し、冷却させる。
4.無菌的に秤量し、バッチ量の滅菌10%化合物I/0.2%界面活性剤を配合容器に加える。必要であれば、滅菌(蒸気滅菌又は無菌フィルターのいずれか)精製水qsとともに最終のバッチ重量に調整し、均一になるまで撹拌する。
5.1.5%懸濁液を滅菌調剤瓶に無菌的に充填する。懸濁チップを挿入し、回して固く締めてチップを設置し、密閉する。
6.層流ワークベンチから充填したユニットを取り出し、ラベルを付ける。最終pH及び重量オスモル濃度値を測定する。
理論に束縛されることなく、一過性受容体電位バニロイド1(TRPV1)の遮断薬は、疼痛、例えば、慢性疼痛の治療に有用であり得ると仮定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療されることになる対象は、眼表面障害に罹患している。眼表面障害の非限定的な例としては、慢性眼表面疼痛(COSP)、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術又はレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後に少なくとも3ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛に罹患している。
・乾性角結膜炎は、乾燥に起因する炎症による原因である;
・春季角結膜炎(VKC)は、季節によって生じ、アレルゲンによるものと考えられる;
・アトピー性角結膜炎は、アトピーの1つの症状である;
・流行性角結膜炎又はアデノウイルス性角結膜炎は、アデノウイルス感染によって引き起こされる;
・ウシ伝染性角結膜炎(IBK)は、細菌のモラクセラ・ボビス(Moraxella bovis)によって引き起こされるウシを冒す疾患である;
・ヒツジ及びヤギにおけるピンクアイは主に、クラミドフィラ・ペコルム(Chlamydophila pecorum)によって引き起こされる;
・上輪部角結膜炎は、器質的外傷により引き起こされると考えられる;
・角結膜炎電気性眼炎(アークアイ)は、光電性UV光によって引き起こされる炎症を意味する。
・結膜の徴候としては、びまん性結膜充血及び直径が1mmを超えて離散している上瞼板巨大乳頭が挙げられる;
・角膜縁の徴候としては、角膜縁結膜の肥厚及び不透明化並びにゼラチン質の出現及び時々起こる集密的な角膜縁乳頭が挙げられる。周囲の角膜縁のホルネル-トランタス点は、変質した上皮細胞及び好酸球からなる局所的な角膜縁の白点である(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin,1988 28(4):p.303-8);
・角膜の徴候は、疾患プロセスの重症度に応じて変動し、巨大なびらん、角膜潰瘍及び瘢痕を含む(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin,1988 28(4):p.303-8)。
以下の手順を各試験条件下で利用した。
25℃での平衡化の場合、約50mgの化合物Iを、25℃±0.1の水槽内、1mlの溶媒で24時間かけて平衡化した。溶液を濾過し、空気で10分間乾燥させた。固体部分をXRPD(X線粉末回折)により精査した。差が認められた場合、さらなる精査を適宜実施した(例えば、DSC、TG、IR、SEM)。
50℃での溶媒による平衡化の場合、約50mgの化合物Iを、50℃±0.1の水槽内、1mlの溶媒で24時間かけて平衡化した。濾液は、具体例に記載のように使用した。
熱飽和溶液から化合物Iを結晶化するため、約300mgの原体を60℃で最少量の溶媒中に溶解し、熱濾過した。残存する結晶は視認できなかった。溶液を氷槽内に入れ、撹拌した。沈殿物をフィルター上に収集し、乾燥させ、上記のように精査した。温度は、具体例に記載のように変更され得る。
溶媒の添加による化合物Iの沈殿の場合、化合物Iを可溶性が高い場合の溶媒中に溶解し、化合物Iが高度に不溶性である溶媒を加えた。沈殿物は、具体例に記載のように処理した。
本明細書に記載のX線粉末回折(XRPD)パターンを、CuKα放射線を用いてBruker D8 Advance回折計に記録した。XRPDパターンは、2°~40°の間(2θ)で記録された。
結晶形態を試験するために使用するTGA機器は、Metter TGA851e TGA850であった。10~20ミリグラムのサンプルを、30℃~約300℃の間の温度範囲内、20℃/分の加熱速度で分析した。
結晶形態を試験するために使用するDSC機器は、Mettler DSC822e又はPerkin Elmer DSC7であった。DSC細胞/サンプルチャンバーを、20~50ml/分の超高純度窒素ガスでパージした。機器を高純度インジウムで較正した。サンプルを開放したアルミニウムDSCパン内に配置し、空の参照パンに対して測定した。約1~3mgのサンプル粉末を、パンの底部に配置し、軽く叩き落として、パンと接触させた。サンプルの重量を正確に測定し、1/100ミリグラムまで記録した。機器は、30℃~300℃の間の温度範囲において10℃/分で加熱するようにプログラムした。
結晶形態Aは、化合物Iの塩酸塩を遊離塩基に変換することにより得られた。最終の結晶化は、熱メタノールを0℃に冷却することにより実施し、ここで化合物は結晶形態Aとして結晶化した。
分子式:C18H15N3O2
分子量(遊離酸):305.34
格子パラメータ:
空間対称 単斜晶
空間群 P21/n
細胞体積(Å3) 3157.2
結晶密度(g/cm3) 1.285
a(Å) 16.285
b(Å) 7.977
c(Å) 24.640
β(°) 99.046
z 8
結晶形態Cは、結晶形態Aを熱重量分析計において約250℃まで加熱するか、又は結晶形態Bを250℃で80分間加熱することにより得られた。結晶形態Bとの1:1混合物において、結晶形態Cをイソプロパノールで結晶形態Bに変換した。結晶形態Aとの1:1混合物において、結晶形態Cをメタノール中で溶媒和物SB(結晶形態G)に変換した。
空間対称 斜方晶
空間群 Pna21
細胞体積(Å3) 3078.3
結晶密度(g/cm3) 1.318
a(Å) 15.685
b(Å) 8.281
c(Å) 23.697
z 8
約1000mgの多形形態Bでの化合物Iを、25℃で1週間、20mlのアセトン/水(1:1)の混合物で平衡化し、次いで濾過した。回収した固体のXRPD分析によると、修飾HA(水和物形態)のパターンが示された。約1000mgの水和物HAを、260℃で約16分間、乾燥器内で加熱し、結晶形態Eを得た。
空間対称 三斜晶
空間群 P-1
細胞体積(Å3) 1637.8
結晶密度(g/cm3) 1.238
a(Å) 8.592
b(Å) 13.046
c(Å) 14.935
α(Å) 90.34
β(Å) 90.23
γ(Å) 78.03
z 4
水和物HA(結晶形態F)は、25℃のアセトン/水(1:1)での結晶形態A又は結晶形態Bのスラリーの平衡化により得られた。DSC曲線は、水の蒸発に起因する約89℃で広範な吸熱性、それに続く264℃を超えるいくつかの吸熱転移を示す。単結晶分析により、結晶構造における1モルの水の存在(算出された水含量は5.6%である)が確認された。
化合物Iのメタノール溶媒和物SB(結晶形態G)は、25℃のメタノール中での結晶形態Aのスラリーの平衡化により得られた。100Kで実施した単結晶構造分析によると、1モルのメタノールの存在が示された。サンプルのTGA分析が最大0.2%のごく少量の残留溶媒(算出されたメタノール含量は一溶媒和物に対して9.5%である)を示したことから、溶媒は容易に蒸発する。
空間対称 三斜晶
空間群 P-1
細胞体積(Å3) 1849.3
結晶密度(g/cm3) 1.212
a(Å) 8.242
b(Å) 14.478
c(Å) 16.064
α(Å) 80.49
β(Å) 78.33
γ(Å) 85.18
z 4
化合物Iのアセトニトリル溶媒和物SA(結晶形態J)は、25℃のアセトニトリルでの結晶形態Aのスラリーの平衡化により得られた。単結晶分析により、結晶構造における1モルのアセトニトリルの存在(算出されたアセトニトリル含量は11.9%である)が示された。
空間対称 単斜晶
空間群 P21/n
細胞体積(Å3) 1833.5
結晶密度(g/cm3) 1.255
a(Å) 15.545
b(Å) 5.770
c(Å) 21.348
β(°) 106.75
z 4
結晶形態Kは、25℃のアセトンでの化合物Iの蒸発結晶化により得られた。具体的には、結晶形態Aを室温で十分なアセトンに溶解させ、溶媒を周囲条件で蒸発させておき、結晶形態Kを得た。結晶形態KのX線粉末回折パターンを図11に示し、ピークリストは表9に示す通りである。
約60mgの結晶形態Bとしての化合物Iを4mlのアセトンに溶解した。続いて、化合物Iの結晶化が結晶形態Lの形態で生じるまで、約20mlのヘキサンを溶液に加えた。懸濁液を濾過し、単離された粉末をX線粉末回折によって特徴付けた。DSC曲線は、約65℃で広範な吸熱性、それに続くさらなる小規模な吸熱及び発熱事象を示す。これは、結晶形態Lが実際には溶媒和形態であることを示唆する。
上記のとおり、化合物Iは、様々な媒体中においてかろうじて可溶性である。様々な溶媒中における化合物Iの可溶性は、表12において示される。
様々な溶媒及び水中における化合物Iの限定的な可溶性に基づいて、開発のために懸濁液製剤を調査した。以下の5つの製剤を調製し、安定性について試験した。製剤を圧着密封ガラスバイアル中において室温及び40℃で保管した。6、8及び12週目に、化合物Iの安定性に関して試料を評価した。
化合物Iの様々な懸濁液製剤を、粘度及び化合物Iの沈殿について評価した。様々な量のカーボポール(カルボマーホモポリマーB型)及び様々な量の塩化ナトリウムを含有する一連の保存剤を含まない化合物I懸濁液を調製した。製剤の組成は表15において示される。
化合物I懸濁液のpH安定性を試験するために、下の表19に列挙される製剤を調製した。全ての試料は、薬物濃度の一貫性を保つために0.1%化合物Iを含有する。この量の薬物は試料のいずれにおいても可溶性ではないため、0.1%チロキサポールを界面活性剤として使用して、試料中の物質の再懸濁を促進した。全ての試料(TRIS試料を除く)は、当量のリン酸緩衝液を含有する。全ての試料を20mLのガラスバイアル中に入れ、60℃の条件に置いた。各アッセイ時点において、試料を室温に平衡化し、ボルテックスして薬物を再懸濁し、試料を検量線の線形範囲内に入る濃度まで希釈した。
下の表29に記載されるとおりの化合物Iの点眼用懸濁液0.15%、0.5%、1.5%及び2.5%(7.34~7.7の初期pH)のいくつかのロットの安定性は、経時的に製品の化学的、物理的及び微生物学的安定性の特徴をモニターすることによって評価された。化学的安定性は、化合物I及びその不純物をモニターすることによって評価された。物理的安定性は、pH、重量オスモル濃度、粘度、外観、粉末X線回折(XRPD)による同一性及び粒径をモニターすることによって評価された。微生物学的安定性は、無菌試験を行うことによってモニターされた。化合物Iの点眼用懸濁液についての試験及び安定性観測限界からの(試験期間にわたる異なるロット及び様々なサンプリング時間の範囲における)結果の概要は、表24において提示される。
表13における探索的安定性試験に由来する4種の製剤FID 121522、FID 121511、FID 121512、FID 121513は、対照として滅菌潅注溶液を使用して、雄NZWウサギにおいて1日5回投与された。4種の探索的製剤又は対照に関して毒性は観察されなかった。
薬物動態試験を行って、表13において提供される同じ4種の探索的製剤:FID 121522、FID 121511、FID 121512、FID 121513による雄NZWウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化合物Iの眼での取り込みを決定した。結果は表25において示される。
探索的製剤からの結果に基づいて、雄有色ウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化合物Iの角膜及び眼房水濃度を追加的に決定するために、さらなる製剤を調製した。これらの製剤は表26において示される。
毒性創傷治癒試験を行って、バンデージコンタクトレンズを用いる場合及び用いない場合のウサギにおける片側のレーザー屈折矯正角膜切除術後における化合物IのQID局所的両眼投与後の角膜創傷治癒を評価した。この試験において使用される化合物I製剤は、表29に記載される。比較のために、ケトロラクトロメタミン(ACULAR LS(登録商標))及びデキサメタゾン(MAXIDEX(登録商標))製剤を使用した。
0.5%化合物Iを含有する一連の5種の試作滅菌懸濁液製剤を調製し、公定書収載の5種の生物:S.アウレウス(S.aureus)、P.エルギノーサ(P.aeruginosa)、E.コリ(E.coli)、C.アルビカンス(C.albicans)及びA.ブラジリエンシス(A.brasiliensis)を用いて静菌/静真菌作用についてスクリーニングした。静菌に関する判断基準は、微生物数(CFU/mL)において0.5以下の対数増加であった。試験された全ての製剤が、許容されるレベルの静菌/静真菌作用を示した。加えて、2.5%化合物I懸濁液(別の方法ではFID 121744と同一)及び懸濁液溶媒も調製し、静菌/静真菌作用スクリーニングに関してスクリーニングした。静菌/静真菌作用は、約106の接種菌液及び/又は約105の接種菌液を用いて3日間にわたって観察された。
Claims (128)
- 7.2、12.7、13.9、18.1、21.4、25.1及び26.8±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の化合物Iの結晶形態A。
- 請求項1又は2に記載の化合物Iの結晶形態Aを調製する方法であって、メタノール中の化合物Iの遊離塩基の熱溶液を冷却することと、約0℃まで冷却して、化合物Iを結晶形態Aとして結晶化することとを含む方法。
- 7.4、14.1、14.9、16.4、19.1、26.1、31.2±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項4に記載の化合物Iの結晶形態C。
- 請求項4又は5に記載の化合物Iの結晶形態Cを調製する方法であって、結晶形態Aにおける化合物Iを少なくとも約250℃、又は少なくとも約270℃、又は約280℃の温度まで加熱することを含む方法。
- 12.7、15.1、16.7、22.6、27.1、27.7、28.5±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項7に記載の化合物Iの結晶形態E。
- 請求項7又は8に記載の化合物Iの結晶形態Eを調製する方法であって、化合物Iの水和物形態を約250℃又は約260℃より高い温度まで加熱して、化合物Iを結晶形態Eとして提供することを含む方法。
- 6.6、14.4、18.3±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項10に記載の化合物Iの結晶水和物。
- 6.6、11.9、14.4、18.3、23.9、26.5、29.2±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項10に記載の化合物Iの結晶水和物。
- 請求項10~12のいずれか一項に記載の化合物Iの結晶水和物を調製する方法であって、水と水混和性溶媒との混合物中で化合物Iのスラリーを平衡化して、化合物Iを前記結晶水和物として結晶化することを含む方法。
- 前記水混和性溶媒は、アセトンである、請求項13に記載の方法。
- 前記平衡化は、約12時間、約18時間、又は約24時間、又は約48時間にわたって実施される、請求項13に記載の方法。
- 6.1、14.5、22.7±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項16に記載の化合物Iの結晶性メタノール溶媒和物。
- 6.1、12.2、14.5、18.0、22.7、24.6±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項16に記載の化合物Iの結晶性メタノール溶媒和物。
- 請求項16~18のいずれか一項に記載の化合物Iの結晶性メタノール溶媒和物を調製する方法であって、メタノール中で化合物Iのスラリーを平衡化して化合物Iを多形形態Gとして得て、化合物Iを前記結晶性メタノール溶媒和物として提供することを含む方法。
- 前記平衡化は、室温で少なくとも約24時間にわたって実施される、請求項19に記載の方法。
- 8.2、17.0、23.8±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項21に記載の化合物Iの結晶性アセトニトリル溶媒和物。
- 8.2、11.8、17.0、22.8、23.8、27.6±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項21に記載の化合物Iの結晶性アセトニトリル溶媒和物。
- 請求項21~23のいずれか一項に記載の化合物Iの結晶性アセトニトリル溶媒和物を調製する方法であって、アセトニトリル中で化合物Iのスラリーを平衡化して、化合物Iを前記結晶性アセトニトリル溶媒和物として提供することを含む方法。
- 前記平衡化は、室温で少なくとも約24時間にわたって実施される、請求項24に記載の方法。
- 5.3、6.5、10.5、12.3、17.2、19.3、22.4±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項26に記載の化合物Iの結晶形態K。
- 請求項26又は27に記載の化合物Iの結晶形態Kを調製する方法であって、アセトン中の化合物Iの溶液の蒸発によって結晶化して、化合物Iを結晶形態Kとして提供することを含む方法。
- 3.5、7.1、8.7、10.6、12.2、19.1、22.4±0.2°2θから選択される2θ値で3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項29に記載の化合物Iの結晶形態L。
- 請求項29又は30に記載の化合物Iの結晶形態Lを調製する方法であって、炭化水素溶媒をアセトン中の化合物Iの溶液に加えて、化合物Iを結晶形態Lとして提供することを含む方法。
- 前記炭化水素溶媒は、ヘキサンである、請求項31に記載の方法。
- 有効量の、請求項1~32のいずれか一項に記載の結晶形態A、結晶形態C、結晶形態D、結晶形態E、結晶形態F、結晶形態L、結晶形態K及びその組合せからなる群から選択される、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物Iの結晶形態と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬製剤。
- 前記結晶形態Aを実質的に純粋な形態で含む、請求項33に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形態Cを実質的に純粋な形態で含む、請求項33に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形態Eを実質的に純粋な形態で含む、請求項33に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形態Fを実質的に純粋な形態で含む、請求項33に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形態Kを実質的に純粋な形態で含む、請求項33に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形態Lを実質的に純粋な形態で含む、請求項33に記載の医薬製剤。
- 化合物Iの2つ以上の結晶形態の混合物を含む、請求項33に記載の医薬製剤。
- 結晶形態B及びE、結晶形態B及びF、結晶形態B及びC、結晶形態A及びC、結晶形態A及びFの、約1:99~約99:1の比での混合物を含む、請求項40に記載の医薬製剤。
- 眼使用のために製剤化される、請求項33~41のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 水性製剤であって、
4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁剤、浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む、水性製剤。 - 前記4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体は、前記製剤中において懸濁液として存在する、請求項43に記載の水性製剤。
- 前記4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体は、約0.5%w/v~約3.5%w/vの量において前記製剤中に存在する、請求項43又は44に記載の水性製剤。
- 約0.5%w/v~約3.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁剤、及び
浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む、請求項43~45のいずれか一項に記載の水性製剤。 - 約0.5%w/v~約3.5%w/vの量において、前記製剤中に懸濁液として存在する4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
塩;及び
任意選択により保存剤を含む、請求項43~46のいずれか一項に記載の水性製剤。 - 約0.5%w/v~約3.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
任意選択により塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までの十分量(qs)の水を含む製剤。 - 前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体/プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール及びその組合せからなる群から選択される、請求項43~48のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤は、少なくとも約0.001%w/v、少なくとも約0.01%w/v、少なくとも約0.02%w/v、少なくとも約0.03%w/v又は少なくとも約0.04%w/vであり、且つ約1%w/v以下、約0.5%w/v以下、約0.3%w/v以下又は約0.2%w/v以下、約0.1%w/v以下又は約0.08%w/v以下の量において存在するチロキサポールである、請求項49に記載の製剤。
- 約0.05%w/vの量におけるチロキサポールを含む、請求項50に記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤は、前記製剤の約15%w/v~約20%w/vの量におけるポロクサマーである、請求項43~49のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記懸濁剤は、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ポリエチレングリコール及びその組合せからなる群から選択される、請求項43~52のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記懸濁剤は、少なくとも約0.05%w/v、少なくとも約0.1%w/v又は少なくとも約0.2%w/vであり、且つ約1.0%w/v以下、約0.6%w/v以下又は約0.5%w/v以下の量において前記製剤中に存在するカルボマーである、請求項53に記載の製剤。
- 前記カルボマーは、0.1%w/v~約0.3%w/v又は約0.2%w/vの量において前記製剤中に存在する、請求項54に記載の製剤。
- 前記懸濁剤は、少なくとも約0.05%w/v、少なくとも約0.1%w/v又は少なくとも約0.25%w/vであり、且つ約1.8%w/v未満、約1.0%w/v未満、約0.8%w/v未満又は約0.6%w/v未満の量において前記製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項53に記載の製剤。
- 前記懸濁剤は、約200Da~約20,000Daの分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)である、請求項53に記載の製剤。
- 前記懸濁剤は、約4%w/v~約9%w/v、約5%w/v~約8%w/v若しくは約7%w/vの濃度のPEG400又は約1%w/v~約4%w/v、約1%w/v~約3%w/v若しくは約2%w/vの濃度のPEG6000である、請求項57に記載の製剤。
- 前記懸濁剤は、実質的に全てのカルボマーホモポリマーB型である、請求項43~55のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記浸透圧剤は、ポリオールからなる群から選択される、請求項43~59のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ポリオールは、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール及びプロピレングリコール並びにその組合せから選択される群から選択される、請求項60に記載の製剤。
- 前記ポリオールは、約0.05%w/v~約10%w/v、約0.1%w/v~約8%w/v、約0.1%w/v~約7%w/v、約0.1%w/v~約5%w/vの量において存在する、請求項61に記載の製剤。
- 前記ポリオールは、0.1%w/v~約5%w/v又は約0.2%w/v、約0.3%w/v、約0.4%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約2.5%w/v、約3.0%w/v、約3.5%w/v、約4.0%w/v、約4.5%w/v又は約5%w/vの量において前記製剤中に存在するマンニトール又はグリセリンである、請求項62に記載の製剤。
- 前記緩衝液は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩(EDTA)グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩及びTRIS(トロメタミン)からなる群から選択される、請求項48~63のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記緩衝液は、リン酸塩又はTRISである、請求項64に記載の製剤。
- 前記塩は、塩化ナトリウムである、請求項43~65のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記懸濁剤は、カーボポール(カルボマーホモポリマーB型)であり、且つ塩化ナトリウムの量は、約25℃において60rpmでスピンドルCP-42を使用するときに約20cP~約200cPの前記製剤の粘度をもたらす量に調整される、請求項66に記載の製剤。
- 前記塩化ナトリウムは、約0.01%w/v~約0.5%w/v、約0.02%w/v~約0.4%w/v、約0.03%w/v~約0.3%w/v、約0.04%w/v~約0.2%w/v、約0.05%w/v~約0.1%w/v又は約0.05%w/vの量において存在する、請求項66に記載の製剤。
- 前記製剤のpHは、約5.5~約8.0である、請求項48~68のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤のpHは、約6.0~約8.0、約6.0又は約7.4である、請求項69に記載の製剤。
- 少なくとも約1.5w/v%、少なくとも約3.0w/v%、少なくとも約3.5w/v%又は少なくとも約4.5w/v%であるが、約10.0w/v%以下、約8.0w/v%以下、約6.5w/v%以下又は約5.5w/v%以下の量におけるシクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項48~70のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記シクロデキストリンは、前記製剤の約5%w/vの量におけるヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ-シクロデキストリンである、請求項71に記載の製剤。
- 前記化合物I又はその塩、共結晶若しくは多形体は、約0.5%w/v~約2.5%w/vの量であり、
前記非イオン性界面活性剤は、約0.01%w/v~0.2%w/vの量におけるチロキサポール、ポロクサマー又はその組合せであり;
前記懸濁剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリマーB型であり;
前記浸透圧剤は、約0.05%w/v~約10%w/vの量における少なくとも1つのポリオールであり;
前記緩衝液は、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩又はその組合せであり、
塩;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHは、約5.5~約8.0の範囲である、請求項48に記載の製剤。 - 前記化合物I又はその塩、共結晶若しくは多形体は、約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量において存在し、
前記非イオン性界面活性剤は、約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール、約0.005%w/v~0.12%w/vの量におけるポロクサマー又はその組合せであり;
前記懸濁剤は、約0.1%w/v~約0.8w/v%の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、約2%w/v~約8%w/vの量におけるポリエチレングリコール、約0.05%w/v~約0.5%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型又はその組合せであり;
前記浸透圧剤は、約0.1%w/v~約5%w/vの量におけるマンニトール又はグリセリンであり;
前記緩衝液は、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せであり;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHは、約5.5~約8.0の範囲である、請求項48~73のいずれか一項に記載の製剤。 - 約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v~約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v~約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン及びその組合せからなる群から選択される緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み、
約5.5~約8.0の範囲のpHを有する、製剤。 - 化合物Iは、多形形態Bである、請求項43~75のいずれか一項に記載の製剤。
- 約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液、
約0.04%w/v~約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v~約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v~約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液;
0.01%w/v~約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含む製剤であって、
約5.5~約8.0の範囲のpHを有する、製剤。 - 約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v又は約2.5%w/vの量における化合物I、
約0.05%w/vのチロキサポール;
約0.2%w/vのカルボマーホモポリマーB型;
約2.0%のグリセリン;
トロメタミン緩衝液;及び
pHを約6.4~約8.4に調整するための塩酸;
約0.05%w/vの塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み、
保存剤を含まない、請求項77に記載の製剤。 - 前記多形形態Bは、9.3、10.6及び14.4±0.2°2θから選択される2θ値での3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項76~79のいずれか一項に記載の製剤。
- 約25℃において3rpm又は60rpmのいずれかでスピンドルCP-42を使用して測定されるとき、約20cP~約200cPの粘度を有する、請求項43~79のいずれか一項に記載の製剤。
- 約200~約450の1キログラム当たりミリオスモル(mOsm/kg)の重量オスモル濃度を有する、請求項43~80のいずれか一項に記載の製剤。
- 室温での6ヶ月間の保管後に約10%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満又は約2%未満の沈殿を呈する、請求項43~81のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤中の化合物Iの量は、冷蔵下での保管の約6ヶ月後、約8ヶ月後、約10ヶ月後、約12ヶ月後、約15ヶ月後又は約18ヶ月後において最初の量の少なくとも90%である、請求項43~82のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤中の化合物Iの量は、冷蔵下での保管の約18ヶ月後において最初の量の少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも96%、少なくとも約97%又は少なくとも約98%である、請求項43~83のいずれか一項に記載の製剤。
- 冷蔵下で6ヶ月後において約10%以下の分解産物を含み、前記分解産物は、0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水/アセトニトリル移動相の勾配を使用するHPMCによって分析されるとき、化合物Iと比較して1.23の相対保持時間を有する、請求項43~84のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤中の化合物Iの約10%以下は、40℃での12週間の保管時に分解する、請求項43~85のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記化合物Iは、結晶形態A、結晶形態B、結晶形態C、結晶形態E、結晶形態F、結晶形態G、結晶形態J、結晶形態K、結晶形態L及びその組合せからなる群から選択される結晶形態である、請求項43~86のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記化合物Iは、結晶形態A、結晶形態B、結晶形態C、結晶形態E、結晶形態F、結晶形態K、結晶形態L及びその組合せからなる群から選択される結晶形態である、請求項43~86のいずれか一項に記載の製剤。
- ある量の4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤;
懸濁剤;
浸透圧剤;
緩衝液;
塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までのqsの水を混合すること;及び
pHを約5.5~約8.0の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法。 - 前記化合物Iは、保存懸濁液として加えられる、請求項89に記載の方法。
- 前記保存懸濁液は、所望の粒径の化合物Iを得るために粉砕される、請求項89又は90に記載の方法。
- 前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛である、請求項92に記載の方法。
- 前記式Iの化合物は、前記対象の角膜に投与される、請求項92に記載の方法。
- 前記COSPは、ドライアイ疾患に伴うものである、請求項92~94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、請求項95に記載の方法。
- 前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記疼痛の減少をもたらす、請求項95に記載の方法。
- 前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の1つ以上において少なくとも約10%の低減した発生率をもたらす、請求項96に記載の方法。
- 前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後に少なくとも3ヶ月間にわたって持続する眼性疼痛の1つ以上に罹患している、請求項92~98のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項92~99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約3、少なくとも約4、少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9又は少なくとも約10の、視力スケール(VAS)上の疼痛スコアの低減をもたらす、請求項92~100のいずれか一項に記載の方法。
- VASスコアの前記低減は、化合物Iの前記対象への投与前及び後のVASスコアにおける差から生じる、請求項101に記載の方法。
- VASスコアにおける前記低減は、化合物Iの前記対象への投与後の約半時間以内に生じる、請求項101又は102に記載の方法。
- 前記投与は、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4又は少なくとも約5の、前記対象における充血の低減をもたらす、請求項92~104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産生、角膜着色の1つ以上における変化をもたらさない、請求項92~104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物は、請求項43~86のいずれか一項に記載の製剤の形態で投与される、請求項92~106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤は、少なくとも約1ヶ月間、約2ヶ月間又は約3ヶ月間にわたって投与される、請求項106に記載の方法。
- 前記製剤は、毎日1~4回投与される、請求項106に記載の方法。
- 眼表面疼痛の治療における使用のための、請求項1~86のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記眼表面疼痛は、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間又は少なくとも3ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、請求項109に記載の使用のための製剤。
- 前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛(COSP)である、請求項111に記載の方法。
- 前記COSPは、ドライアイ疾患に伴うものである、請求項111又は112に記載の方法。
- 前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、請求項111に記載の方法。
- 前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記疼痛の減少をもたらす、請求項113に記載の方法。
- 前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の1つ以上において少なくとも約10%の低減した発生率をもたらす、請求項115に記載の方法。
- 前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後に少なくとも3ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の1つ以上に罹患している、請求項111~116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項111~117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約3、少なくとも約4、少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9又は少なくとも約10の、視力スケール(VAS)上の疼痛スコアの低減をもたらす、請求項111~118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9又は少なくとも約10のVAS疼痛スコアの低減をもたらす、請求項111~119のいずれか一項に記載の方法。
- VASスコアにおける前記低減は、化合物Iの前記対象への投与前及び後のVASスコアの差から生じる、請求項119又は120に記載の方法。
- 前記投与は、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4又は少なくとも約5の、前記対象における充血の低減をもたらす、請求項111~121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の投与前のVASスコアと比較して、少なくとも約3の視力スケール(VAS)上の疼痛スコアの低減をもたらす、請求項119に記載の方法。
- 前記式Iの化合物は、請求項1~86のいずれか一項に記載の製剤の形態で投与される、請求項111~123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物Iは、請求項48~86のいずれか一項に記載の製剤として投与される、請求項125に記載の方法。
- 前記化合物Iは、請求項48~86のいずれか一項に記載の製剤として投与される、請求項127に記載の方法。
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