CN113423696A - 4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈的结晶形式及其配制品 - Google Patents

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Abstract

本披露提供了4‑(7‑羟基‑2‑异丙基‑4‑氧代‑4H‑喹唑啉‑3‑基)‑苄腈(化合物I)的多晶型物和配制品。本披露进一步提供了通过施用4‑(7‑羟基‑2‑异丙基‑4‑氧代‑4H‑喹唑啉‑3‑基)‑苄腈(化合物I)来治疗眼表疼痛的方法。本发明还提供了通过施用4‑(7‑羟基‑2‑异丙基‑4‑氧代‑4H‑喹唑啉‑3‑基)‑苄腈来治疗干眼病和眼充血的方法。

Description

4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的结晶 形式及其配制品
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请号62/806,697的优先权，将其以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)的结晶形式、其制造工艺和方法。本发明还涉及化合物I的配制品以及使用其来治疗眼表障碍的方法。
背景技术
患有眼表疼痛(特别是慢性眼表疼痛)的患者的生活质量显著降低，并且许多患者出现抑郁症、中度至重度心绞痛、透析、致残的髋部骨折，在有些情况下会出现自杀倾向。在许多患者中，尽管治疗了潜在的病理状况(例如，最近的创伤或手术、感染、或炎症)，但仍未解决眼表疼痛，并且其他已知的治疗不能用于长期疗法。
瞬时受体电位香草酸1(TRPV1)受体与疼痛信号传导有关，并且这种受体的拮抗作用可有助于缓解疼痛症状。期望将TRPV1拮抗剂的配制品局部施用于眼表面以减轻疼痛，特别是慢性疼痛。
配制疏水性眼用药物可能特别麻烦，因为它们特别容易在水性局部眼用组合物中凝聚。凝聚可能导致组合物的稳定性和潜在地导致其他质量问题，并且可能由药物和赋形剂的其他相互作用引起。因此，需要鉴定可以在眼用配制品中配制以递送至眼表的不同的多晶形式。
发明内容
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式A
Figure BDA0003208306410000021
其特征在于X射线衍射图在选自7.2、12.7和21.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的晶体形式A的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.2、12.7、13.9、18.1、21.4、25.1和26.8±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本披露涉及制备化合物I的晶体形式A的方法，所述方法包括将化合物I的游离碱在甲醇中的热溶液冷却并冷却至约0℃，以使化合物I结晶为晶体形式A。
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式C
Figure BDA0003208306410000022
其特征在于X射线衍射图在选自7.4、14.9、19.1±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的晶体形式C的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.4、14.1、14.9、16.4、19.1、26.1、31.2±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本发明涉及制备化合物I的晶体形式C的方法，所述方法包括将呈晶体形式A的化合物I加热至至少约250℃、或至少约270℃、或约280℃的温度。
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式E
Figure BDA0003208306410000031
其特征在于X射线衍射图在选自12.7、16.7、22.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的晶体形式E的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自12.7、15.1、16.7、22.6、27.1、27.7、28.5±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本发明涉及制备化合物I的晶体形式E的方法，所述方法包括将化合物I的水合物形式加热至大于约250℃或约260℃的温度，以提供呈晶体形式E的化合物I。
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的结晶水合物
Figure BDA0003208306410000032
在一些实施例中，化合物I的结晶水合物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.6、14.4、18.3±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的结晶水合物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.6、11.9、14.4、18.3、23.9、26.5、29.2±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本发明涉及制备化合物I的结晶水合物的方法，所述方法包括平衡化合物I在水和水混溶性溶剂的混合物中的浆液，以使化合物I结晶为所述结晶水合物。在一些实施例中，水混溶性溶剂是丙酮。在一些实施例中，平衡进行约12小时、约18小时、或约24小时、或约48小时。
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的结晶甲醇溶剂化物
Figure BDA0003208306410000041
在一些实施例中，化合物I的结晶甲醇溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.1、14.5、22.7±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的结晶甲醇溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.1、12.2、14.5、18.0、22.7、24.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本发明涉及制备化合物I的结晶甲醇溶剂化物的方法，所述方法包括平衡化合物I在甲醇中的浆液，以获得呈多晶形式G的化合物I，从而提供呈所述结晶甲醇溶剂化物的化合物I。在一些实施例中，平衡在室温下进行至少约24小时。
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的结晶乙腈溶剂化物(形式J)
Figure BDA0003208306410000042
在一些实施例中，化合物I的结晶乙腈溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自8.2、17.0、23.8±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的结晶乙腈溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自8.2、11.8、17.0、22.8、23.8、27.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本发明涉及制备化合物I的结晶乙腈溶剂化物的方法，所述方法包括平衡化合物I在乙腈中的浆液，以提供呈所述结晶乙腈溶剂化物的化合物I。在一些实施例中，平衡在室温下进行至少约24小时。
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式K
Figure BDA0003208306410000051
其特征在于X射线衍射图在选自5.3、12.3、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的晶体形式K的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自5.3、6.5、10.5、12.3、17.2、19.3、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本发明涉及制备化合物I的晶体形式K的方法，所述方法包括通过蒸发使化合物I在丙酮中的溶液结晶，以提供呈晶体形式K的化合物I。
在一些实施例中，本发明涉及具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式L
Figure BDA0003208306410000052
其特征在于X射线衍射图在选自7.1、8.7、10.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的晶体形式L的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自3.5、7.1、8.7、10.6、12.2、19.1、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，本发明涉及制备化合物I的晶体形式L的方法，所述方法包括向化合物I在丙酮中的溶液中添加烃溶剂，以提供呈晶体形式L的化合物I。在一些实施例中，烃溶剂是己烷。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含有效量的化合物I的晶体形式，所述晶体形式是根据选自由以下组成的组的任何晶体形式：晶体形式A、晶体形式C、晶体形式D、晶体形式E、晶体形式F、晶体形式L、晶体形式K及其组合，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本披露提供了一种用于眼部用途(例如，局部应用于眼表)的药物配制品，其包含有效量的呈晶体形式B和另外的晶体形式的化合物I，所述另外的晶体形式选自由以下组成的组：晶体形式A、晶体形式C、晶体形式D、晶体形式E、晶体形式F、晶体形式L、晶体形式K及其组合，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式A。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式C。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式E。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式F。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式K。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式L。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含化合物I的两种或更多种晶体形式的混合物。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物配制品，其包含比率为约1:99至约99:1的晶体形式B和E、晶体形式B和F、晶体形式B和C、晶体形式A和C、晶体形式A和F的混合物的混合物。
在一些实施例中，包含本文所披露的晶体形式中任一种的药物配制品被配制成用于眼部用途(例如，局部应用于眼表)。
在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，
以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物作为悬浮液存在于配制品中。在可替代的或另外的实施例中，4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量存在于配制品中。
在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，作为配制品中的悬浮液存在，
表面活性剂，
助悬剂，
以及一种或多种选自由张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
盐；和
任选地防腐剂。
在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
表面活性剂，其选自由非离子、阴离子、阳离子表面活性剂及其组合组成的组；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
任选地，盐；
任选地，防腐剂；和
水，其量足够(qs)到100％。
在一些实施例中，配制品包含非离子表面活性剂。在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物、环氧丙烷表面活性剂、泊洛沙姆、泰洛沙泊及其组合。
在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂是泰洛沙泊，其存在量是至少约0.001％w/v、至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、或至少约0.04％w/v，并且不超过约1％w/v、不超过约0.5％w/v、不超过约0.3％w/v、或不超过约0.2％w/v、不超过约0.1％w/v、或不超过约0.08％w/v。在一些实施例中，泰洛沙泊的存在量是约0.03％w/v至0.08％w/v，或约0.05％w/v。
在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆，其量为配制品的约15w/v至约20％w/v。
在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂选自由以下组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙二醇及其组合。在一些实施例中，助悬剂是卡波姆，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.2％w/v，并且不大于约1.0％w/v、不大于约0.6％w/v、或不大于约0.5％。在一些实施例中，卡波姆在配制品中的存在量是0.1％w/v至约0.3％w/v，或约0.2％w/v。
在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂是羟丙基甲基纤维素，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.25％w/v，并且低于约1.8％w/v、低于约1.0％w/v、低于约0.8％w/v、或低于约0.6％w/v。在一些实施例中，助悬剂是分子量为约200至约20,000Da的聚乙二醇(PEG)。在一些实施例中，助悬剂是PEG400(其浓度是约4％w/v至约9％w/v、约5％w/v至约8％w/v、或约7％w/v)或是PEG6000(其浓度是约1％w/v至约4％w/v、约1％w/v至约3％w/v、或约2％w/v)。
在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂基本上都是B型卡波姆均聚物。
在本文所述配制品的一些实施例中，张度剂选自由多元醇组成的组。
在本文所述配制品的一些实施例中，多元醇选自甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇及其组合。在一些实施例中，多元醇的存在量是从约0.05％w/v至约10％w/v、从约0.1％至约8％w/v、从约0.1％至约7％w/v、从约0.1％至约5％w/v。在特定的实施例中，多元醇是甘露醇或甘油，其在配制品中的存在量是从0.1％w/v至约5％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、约3.5％w/v、约4.0％w/v、约4.5％w/v、或约5％w/v。
在本文所述的配制品的一些实施例中，缓冲剂选自以下组，该组由以下组成：乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐(EDTA)葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)。在特定的实施例中，缓冲剂是磷酸盐或TRIS。
在本文所述的配制品的一些实施例中，盐是氯化钠或氯化钾。
在本文所述的配制品的一些实施例中，助悬剂是卡波普(carbopol)(B型卡波姆均聚物)，并且将氯化钠的量调节至提供使配制品的粘度为约20cP至约200cP的量(当使用轴CP-42在约25℃下以60rpm时)。在一些实施例中，氯化钠的存在量是从约0.01％w/v至约0.5％w/v、从约0.02％w/v至约0.4％w/v、从约0.03％w/v至约0.3％w/v、从约0.04％w/v至约0.2％w/v、从约0.05％w/v至约0.1％w/v、或约0.05％w/v。
在本文所述配制品的一些实施例中，配制品的pH是约5.5至约8.0。在一些实施例中，配制品的pH是约6.0至约8.0，约6.0或约7.4。
在一些实施例中，本文所述的配制品还包括选自由环糊精组成的组的另外的试剂，所述环糊精的量是至少约1.5w/v％、至少约3.0w/v％、至少约3.5w/v％或至少约4.5w/v，但不大于约10.0w/v％、不大于约8.0％w/v、不大于约6.5w/v％、或不大于约5.5w/v。在一些实施例中，环糊精是羟丙基β-环糊精或磺基烷基醚β-环糊精，其量为配制品的约5％w/v。
在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：
所述化合物I或其盐、共结晶或多晶型物的量是约0.5％w/v至约2.5％w/v，
所述非离子表面活性剂是约0.01％w/v至0.2％w/v的量的泰洛沙泊、泊洛沙姆或其组合；
所述助悬剂是羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或B型卡波姆均聚物；
所述张度剂是约0.05％w/v至约10％w/v的量的至少一种多元醇；
所述缓冲剂是乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐或其组合
盐；和
水，其量足够至100％；和
pH在约5.5至约8.0的范围内。
在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：
化合物I或其盐、共结晶或多晶型物的存在量是约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v、或约2.5％w/v,
非离子表面活性剂，其是约0.04％w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊，约0.005％w/v-0.12％w/v的量的泊洛沙姆，或其组合；
助悬剂，其是约0.1％w/v至约0.8w/v％的量的羟丙基甲基纤维素，约2％w/v至约8％w/v的量的聚乙二醇，约0.05％w/v至约0.5％w/v的量的B型卡波姆均聚物，或其组合；
张度剂，其是约0.1％w/v至约5％w/v的量的甘露醇或甘油；
缓冲剂，其是乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和
水，其量足够至100％；和
具有的pH值在约5.5至约8.0的范围内。
在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；
约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的B型卡波姆均聚物；
约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；
选自由乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇及其组合组成的组的缓冲剂；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和
水，其量足够至100％；
其中所述配制品的pH是约5.5至约8.0。
在本文所述配制品的一些实施例中，化合物I呈多晶形式B。
在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的多晶形式B的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；
约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的B型卡波姆均聚物；
约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；
缓冲剂，其选自乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和
水，其量足够至100％；
其中所述配制品的pH是约5.5至约8.0。
在一些实施例中，配制品包含：
约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量的化合物I，
约0.05％w/v的泰洛沙泊；
约0.2％w/v的B型卡波姆均聚物；
约2.0％的甘油；
氨丁三醇缓冲剂；和
盐酸，以调节pH至约6.4至约8.4；
约0.05％w/v的氯化钠；和
水，其量足够至100％；
其中所述配制品不包含防腐剂。
在本文所述配制品的一些实施例中，化合物I的多晶形式B的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自9.3、10.6和14.4+-.0.2o2θ的2θ值处具有的三个或更多个峰。
在一些实施例中，本文所述的配制品具有约20cP至约200cP的粘度。
在一些实施例中，本文所述的配制品的渗透压是约200至约450毫渗摩/千克(mOsm/kg)。
在本文所述配制品的一些实施例中，化合物I的D90(其中化合物I的90％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm或约2μm。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D50(其中化合物I的50％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm、低于约2μm或约1μm。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D10(其中化合物I的10％由较小颗粒组成的直径)低于约5μm，低于约4μm，低于约3μm，低于约2μm，低于约1μm或约0.3μm。
在本文所述配制品的一些实施例中，配制品在室温下储存六个月后表现出少于约10％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％或少于约2％的沉降。
在本文所述配制品的一些实施例中，在冷藏储存约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约15个月或约18个月后，配制品中化合物I的量是初始量的至少90％。
在本文所述配制品的一些实施例中，在冷藏储存约18个月后，配制品中化合物I的量是初始量的至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少96％、至少约97％或至少约98％。
在本文所述配制品的一些实施例中，所述配制品在冷藏6个月后包含不超过约10％的降解产物，其中使用梯度为0.1％三氟乙酸(TFA)水/乙腈流动相通过HPMC分析时，与化合物I相比，降解产物的相对保留时间为1.23。
在本文所述配制品的一些实施例中，在40℃下储存12周后，配制品中不超过约10％的化合物I降解。
在本文所述配制品的一些实施例中，化合物I呈选自由以下组成的组的晶体形式：晶体形式A、晶体形式B、晶体形式C、晶体形式E、晶体形式F、晶体形式G、晶体形式J、晶体形式K、晶体形式L及其组合。
在本文所述配制品的一些实施例中，化合物I呈选自由以下组成的组的晶体形式：晶体形式A、晶体形式B、晶体形式C、晶体形式E、晶体形式F、晶体形式K、晶体形式L及其组合。
在一些实施例中，本披露涉及制备配制品的方法，所述方法包括
混合一定量的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
盐；
任选地，防腐剂；和
水，其量足够至100％，并且
将pH调节至约5.5至约8.0的范围。
在一些实施例中，制备本文公开的配制品的方法包括添加作为储备悬浮液的化合物I。在一些实施例中，将储备悬浮液研磨以达到所需的化合物I的粒度。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D90(其中化合物I的90％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm或约2μm。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D50(其中化合物I的50％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm、低于约2μm或约1μm。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D10(其中化合物I的10％由较小颗粒组成的直径)低于约5μm，低于约4μm，低于约3μm，低于约2μm，低于约1μm或约0.3μm。
在一些实施例中，本披露涉及在有需要的受试者中治疗眼表疼痛的方法，所述方法包括眼施用有效量的具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(具有式I的化合物)：
Figure BDA0003208306410000141
或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶给所述受试者。
在一些实施例中，眼表疼痛是急性或偶发性眼表疼痛。在一些实施例中，眼表疼痛是持续至少1个月、至少2个月、或至少3个月的慢性眼表疼痛。在一些实施例中，将具有式I的化合物施用于受试者的角膜。
在一些实施例中，COSP与干眼病有关。在一些实施例中，施用导致干眼病症状的减轻。在一些实施例中，施用导致与干眼病有关的疼痛减轻。在一些实施例中，施用导致眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种的发生率降低至少约10％。
在一些实施例中，受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后患有以下中的一种或多种持续至少三个月：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、Map-Dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、从神经营养性角膜炎中康复的患者、或眼痛。
在一些实施例中，方法包括向受试者施用另外的治疗剂。
在一些实施例中，施用导致视力量表(VAS)的疼痛评分与安慰剂相比降低至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在一些实施例中，VAS评分的降低是由向受试者施用化合物I之前和之后的VAS评分的差异产生的。根据权利要求101-102所述的方法，其中VAS评分的降低发生在向受试者施用化合物I后约半小时之内、约一小时、约2小时之内、约4小时之内或约2-4小时。
在一些实施例中，以McMonnies量表，化合物I的施用导致受试者的充血降低至少约1、至少约2、至少约3、至少约4或至少约5。
在一些实施例中，与安慰剂相比，施用不会导致最佳矫正视力、眼内压、裂隙灯生物显微镜检查、散瞳检查、眨眼率、泪液产生、角膜染色中的一种或多种的变化。
在一些实施例中，具有式I的化合物以本文所述的配制品的形式施用。在一些实施例中，将配制品施用至少约一个、约两个或约三个月。在一些实施例中，配制品每天施用一至四次。
在一些实施例中，本披露提供了用于治疗眼表疼痛的本文所述的配制品。在所述用途的一些实施例中，眼表疼痛是偶发性(例如，急性)眼表疼痛或持续至少1个月、至少2个月、或至少3个月的慢性眼表疼痛。
在一些实施例中，本披露提供了在有需要的受试者中减轻眼表疼痛的方法，所述方法包括眼施用具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：
Figure BDA0003208306410000161
或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶给所述受试者。
在一些实施例中，眼表疼痛是偶发性(例如，急性)眼表疼痛，眼表疼痛是慢性眼表疼痛(COSP)。在一些实施例中，COSP与干眼病有关。
在一些实施例中，施用导致干眼病症状的减轻。在一些实施例中，施用导致与干眼病有关的疼痛减轻。在一些实施例中，施用导致眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种的发生率降低至少约10％。
在一些实施例中，受试者患有以下中的一种或多种：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、Map-Dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、或从神经营养性角膜炎中康复的患者。在一些实施例中，所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。
在一些实施例中，方法包括向受试者施用另外的治疗剂。
在一些实施例中，施用导致视力量表(VAS)的疼痛评分与安慰剂相比降低至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在一些实施例中，与安慰剂相比，施用导致VAS疼痛评分降低至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在一些实施例中，疼痛评分的降低是由向受试者施用化合物I之前和之后的疼痛评分的差异产生的。在其他实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物I约7天后。在一些实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物I约14天后。
在一些实施例中，以McMonnies量表，施用导致受试者的充血降低至少约1、至少约2、至少约3、至少约4或至少约5。
在一些实施例中，与施用化合物之前的VAS评分相比，施用导致视力量表(VAS)的疼痛评分降低至少约3。
在所述方法的一些实施例中，具有式I的化合物以本文所述的配制品的形式施用。
在一些实施例中，本披露涉及治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用配制品，所述配制品包含具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)：
Figure BDA0003208306410000171
其中所述配制品造成兔角膜Cmax化合物I为结膜Cmax的约1.5至约3倍，其中Cmax为在施用单次剂量后特定组织中化合物I的最大浓度。在一些实施例中，化合物I化合物作为本文所述的配制品施用。
在一些实施例中，本披露涉及治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用配制品，所述配制品包含具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)：
Figure BDA0003208306410000181
其中所述配制品造成兔角膜中化合物I的Cmax为血浆中化合物I的Cmax的约500倍，其中Cmax为在施用单次剂量后特定组织中化合物I的最大浓度。在一些实施例中，化合物I化合物作为本文所述的配制品施用。
本发明的具体优选实施例将因以下某些优选实施例和权利要求书的更详细的描述而变得显而易见。
附图说明
图1提供了化合物I的晶体形式A的实验XRPD图和计算XRPD图的叠加。
图2提供了化合物I的晶体形式A的X射线粉末衍射图。
图3提供了化合物I的晶体形式C的实验XRPD图和计算XRPD图的叠加。
图4提供了化合物I的晶体形式C的X射线粉末衍射图。
图5提供了化合物I的晶体形式E的实验XRPD图和计算XRPD图的叠加。
图6提供了化合物I的晶体形式E的X射线粉末衍射图。
图7提供了化合物I的晶体形式F(水合物HA)的X射线粉末衍射图。
图8提供了化合物I的晶体形式G(甲醇溶剂化物SB)的实验XRPD图和计算XRPD图的叠加。
图9提供了化合物I的晶体形式G(甲醇溶剂化物SB)的X射线粉末衍射图。
图10提供了化合物I的晶体形式J(乙腈溶剂化物SA)的X射线粉末衍射图。
图11提供了化合物I的晶体形式K的X射线粉末衍射图。
图12提供了化合物I的晶体形式L的X射线粉末衍射图。
图13证明了化合物I游离碱的多晶形式和溶剂化/水合形式的关系及其转化的示例性方法。
图14A示出了在室温下12周中表13所述的探索性配制品中化合物I的百分比。在图14A中，在12周时化合物I的百分比为初始时的约75％的配制品是化合物I的溶液配制品。图1B示出了在40℃下12周后探索性配制品中化合物I的百分比。在图14B中，在12周时化合物I的百分比为初始时的约20％的配制品是化合物I的溶液配制品。
图15示出了从12周稳定性样品相对比对照中回收的化合物I的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
“TRPV1受体”是指已经通过分子克隆和药理学进行表征的瞬时受体电位香草酸1。参见例如，Caterina MJ,等人,.Nature[自然]1997；389:816-824。如在WO 2005/120510(其通过引用以其全文特此并入)中所述，对TRPV1受体活性进行测量。
本文所述化合物的语言“有效量”是指在哺乳动物中实现其预期功能所必需或足以实现其预期功能的治疗化合物的量。治疗化合物的有效量可根据以下因素而变化，如哺乳动物中已存在的病原体的量，哺乳动物的年龄、性别和体重，以及本披露的治疗化合物在哺乳动物中治疗眼表障碍和/或其症状的能力。
术语“眼科相容的”是指适用于与人类和动物的眼组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的配制品、聚合物和其他材料和/或剂型。
如本文所用，关于疾病或障碍，术语“治疗(treat、treating或treatment)”在一些实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指预防或延迟疾病或障碍或其症状的发病或发展或进展。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指人和非人哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、兔、猪、马、狗、猫、绵羊和牛。在特定的实施例中，受试者或患者是人。在一些实施例中，术语“患者”或“受试者”是指患有本文所述病症(即疾病或障碍)并且将从治疗中受益的人。如本文所用，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么所述受试者是对治疗“有需要的”。在特定的实施例中，受试者是至少约18岁的成年人。在一些实施例中，所述受试者是从约18岁至约75岁的成年人。在一些实施例中，受试者是至多约18岁的孩子。
如本文所用，“眼表”是指眼的外表面，其在解剖学上包含角膜(具有上皮、前弹力层(bowman layer)、基质、后弹力层(descement membrane)、内皮)、结膜、结膜囊(cul desac)、和角膜-巩膜接合处(即角膜缘)。
如本文所用，“疼痛”是指对实际疼痛的恒定或间歇的感觉，所述实际疼痛被描述为但不限于刺痛、钝痛、锐痛、或痛苦。疼痛也可能是指类似的相关描述符，例如但不限于灼热、刺痛、砂砾感、异物感、干燥，沙粒感、疲倦、发痒、受刺激、对光敏感。
如本文所用，眼施用包括对眼的所有部分施用，包括眼表的所有部分，例如角膜、结膜、结膜囊、和角膜-巩膜接合处(即角膜缘)。
如本文所用，“眼表疼痛”是指眼表面(例如，角膜)上的疼痛。眼痛可以是伤害性疼痛，其通常由外部物理或化学损伤性刺激(例如角膜手术、炎症、或对角膜表面的其他损伤)引起。眼痛也可能由神经性疼痛而引起，所述神经性疼痛可能由于对身体神经元的直接损害而发生，导致疼痛信息被发送到中枢神经系统和脑，而不论是否存在有害刺激。如本文所用，“眼表疼痛”包括伤害性疼痛和神经性疼痛。
如本文所用，术语“视觉模拟量表”(VAS)是疼痛强度的量度，其中受试者通常在量表上标记与其疼痛水平一致的位置。疼痛在“无疼痛”(评分为0)和“尽可能严重的疼痛”或“最严重的可想象的疼痛”(评分为100)的范围中进行标记。参见例如，Hawker,等人,Arthritis Care&Research[关节炎护理与研究]63(11),第S240-S252页(2011年11月)。还有若干其他设计良好的疼痛量表，其可以用来帮助评估疼痛程度。经常使用数值评定量表(NRS)，其中受试者使用数值来评定疼痛。数值范围可以是从1-10、或1-100。Wong-BakerFACES疼痛量表结合图片和数值用于疼痛评定。它可用于3岁以上的儿童和成人。六张面孔描绘了不同的表情，所述表情从快乐到极度沮丧而变化。每个都分配一个介于0(微笑)和10(哭泣)之间的数值评定。言语疼痛强度量表使用量表上的措辞来评定疼痛强度：无疼痛/轻度疼痛/中度疼痛/重度疼痛非常重度的疼痛/可能的最重度的疼痛。
眼感觉量表是一种具体的疼痛量表，其被发展用于测量眼痛的严重程度。参见Caudle L.E.等人,Optom Vis Sci.[眼视觉科学]2007年八月；84(8):752-62。在此等级下，通常通过5个类别标签来测量疼痛、不适或光敏感性，所述5个类别标签为“极端”、“重度”、“中度”、“轻度”或“无”。
眼痛评估调查(OPAS)是一种定量的、多维的调查表，其专门被设计用于评估角膜和眼表疼痛以及生活质量(QoL)变化。OPAS评估疼痛强度、眼和非眼痛的频率、QoL变化、恶化因素、相关因素、以及对症缓解的定量，从而容许监测治疗响应。参见Qazi等人,Ophthalmology[眼科]七月123(7):1458-1468(2016)。
如本文所用，术语“视觉任务问卷”是指问卷，所述问卷要求受试者主观地评定他们进行某些活动所具有的困难程度，所述活动需要固定的或长时间的凝视，这可能加剧眼痛。问卷还要求关于与他们在视觉任务活动中遇到的困难相关的应对机制。
如本文所用，眼充血是指眼表发红。眼充血可能是炎症和/或眼刺激的临床标志。通常基于标准照片，使用McMonnies量表以从0到5的值测量眼充血。
如本文所用，“安慰剂”是指眼用配制品，其包括所施用的药物组合物的所有组分而不含药物。
如本文所用，术语“约”是指值的范围为指定值的+10％。
如本文使用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子、和/或离子的不同空间排列的结晶形式。
如本文使用的“溶剂化物”是指进一步包含结合到晶格结构中的一种或多种溶剂的分子的分子、原子、和/或离子的结晶形式。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。例如，具有非化学计量量的溶剂分子的溶剂化物可能由溶剂化物中溶剂的部分损失而产生。溶剂化物可能作为包含多于一个化合物I的分子的二聚物或低聚物在晶格结构中出现。
如本文所用，“无定形”是指没有结晶的分子、原子、和/或离子的固体形式。无定形固体不显示限定的X-射线衍射图。
如本文所用，当关于形式使用时，“基本上纯的”是指如下化合物，所述化合物基于化合物的重量具有大于90重量％，包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，并且还包括等于约100重量％的化合物I的纯度。其余的材料包含化合物的一种或多种其他形式、和/或反应杂质和/或由其制备产生的加工杂质。例如，化合物I的结晶形式可以被认为是基本上纯的，因为其具有如通过本领域此时已知和普遍接受的手段所测量的大于90重量％的纯度，其中剩余的小于10重量％的材料包含化合物I的一种或多种其他形式和/或反应杂质和/或加工杂质。
如本文所用，“具有式I的化合物、”“化合物I、”“式I、”和“化合物I”可互换使用并且意指名称为4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的化合物，其结构如下所示，并且其可以使用本领域已知的并被描述于Chen等人的WO 2005/120510和美国专利号8,349,852(“Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists[可用于香草素拮抗剂的喹唑啉酮衍生物]”)(二者均在此通过引用将其全部内容并入本文)中的方法合成。
Figure BDA0003208306410000231
如本文所用，呈大写或小写的“晶体形式”、“结晶形式”、“改性物(modification)”、“多晶型物”或“多晶形式”可互换地使用并且是指化合物I的结晶形式或多晶形式。化合物I可以以无定形或结晶形式使用。另外地或可替代地，可以使用化合物(I)的各种结晶和多晶形式。如本文所用，化合物(I)的“多晶形式”或“多晶型物”旨在涵盖化合物(I)的结晶水合物或其他结晶溶剂化物。
本文给出的任何化学式还旨在表示未经标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露的化合物中的同位素包括例如氢、碳、氮、和氧的同位素，如3H、11C、13C、14C和15N。因此，应当理解，本发明的方法能够或可以涉及掺入一种或多种任何上述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))的化合物或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如，用2H或3H)、包括药物或底物组织分布测定的检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射型计算机断层成像(SPECT))，或可用于患者的放射性治疗。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，例如使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
本发明涵盖如下实施例，这些实施例包括本文提供的根据本发明有用的化合物的所有药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐。药学上可接受的盐可以通过传统化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿的药物科学],第17版,Mack Publishing Company[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全文并入本文。例如，优选的药学上可接受的盐包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐。例如，盐可以是盐酸盐。合适的盐的其他实例可以在美国专利号8,349,852中找到，其内容以其全文特此并入。
如本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，这些是适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
除非另有说明，否则所有成分的浓度均以重量/体积％(％w/v)为单位。如通常所理解的，％w/v值是指配制品中特定组分或成分的量。众所周知，能以不同单位表示等效浓度。例如，0.1％w/v的浓度也可以表示为1mg/ml溶液。
除非另有说明，否则具有式I的化合物的本文所指的重量或剂量是化合物本身(而不是其盐或其前药)的重量或剂量，该重量或剂量对于实现预期的治疗效果可以是不同的。例如，适合于本文披露的方法、组合物或组合的化合物的相应盐的重量或剂量可以基于盐和化合物本身的分子量的比率来计算。
化合物I的晶体形式B描述于美国专利号8,349,852中，将其通过引用并入本文。多晶型物B的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自9.3、10.6和14.4.+-.0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。在一些实施例中，多晶型物B的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自9.3、10.6、14.4、15.5、17.9、19.9、23.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
化合物I的晶体形式
在一个方面，本发明涉及化合物I的晶体形式A，其特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.2、12.7和21.4±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式A的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.2、12.7、13.9、18.1、21.4、25.1和26.8±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式A的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.2、12.7、13.3、13.9、14.5、15.6、18.1、19.9、21.4、22.8、25.1、26.8、27.8、29.0±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、或者7个或更多个峰。
晶体形式A可以通过如下制备：将化合物I的游离碱在甲醇中的热溶液冷却并冷却至约0℃，以使化合物I结晶为晶体形式A。
在一个实施例中，化合物I的晶体形式A以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的晶体形式A可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈晶体形式A的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以晶体形式A存在。
在一个方面，本发明涉及化合物I的晶体形式C，其特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.4、14.9、19.1±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式C的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.4、14.1、14.9、16.4、19.1、26.1、31.2±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式C的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.4、14.1、14.9、16.4、19.1、24.8、26.1、28.4、31.2±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、或者7个或更多个峰。
晶体形式C可以通过加热晶体形式A来制备。
在一个实施例中，化合物I的晶体形式C以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的晶体形式C可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈晶体形式C的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以晶体形式C存在。
在一个方面，本发明涉及化合物I的晶体形式E，其特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自12.7、16.7、22.6±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式E的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自12.7、15.1、16.7、22.6、27.1、27.7、28.5±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，化合物I的多晶型物E具有约281℃的熔化起始温度。在一些实施例中，晶体形式E的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自9.1、11.9、12.7、13.8、15.1、16.7、18.3、21.3、22.6、24.4、27.1、27.7、28.5、37.8±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、或者7个或更多个峰。
晶体形式E可以通过如下制备：将化合物I的水合物形式加热至大于约250℃或约260℃的温度，以提供呈晶体形式E的化合物I。在一些实施例中，加热在烘箱中进行。
在一个实施例中，化合物I的晶体形式E以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的晶体形式E可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈晶体形式E的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以晶体形式E存在。
在一个方面，本发明涉及化合物I的结晶水合物(多晶型物F)。在一些实施例中，化合物I的结晶水合物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.6、14.4、18.3±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，结晶水合物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.6、11.9、14.4、18.3、23.9、26.5、29.2±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。
在一些实施例中，结晶水合物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.7、11.9、12.8、14.4、15.6、16.3、18.3、19.5、22.7、23.9、24.7、25.6、26.5、29.2±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、或者7个或更多个峰。
晶体形式F可以通过如下制备：平衡化合物I在水和水混溶性溶剂的混合物中的浆液，以使化合物I结晶为晶体形式F。在特定的实施例中，水混溶性溶剂是丙酮。在一些实施例中，平衡进行约12小时、约18小时、或约24小时、或约48小时。在一些实施例中，平衡在室温(即，约25℃)下进行。
在一个实施例中，化合物I的晶体形式F以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的晶体形式F可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈结晶水合物形式(多晶型物F)的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以结晶水合物(多晶型物F)存在。
在一个方面，本发明涉及化合物I的结晶甲醇溶剂化物形式(多晶型物G)。在一些实施例中，化合物I的结晶甲醇溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.1、14.5、22.7±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，结晶甲醇溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自6.1、12.2、14.5、18.0、22.7、24.6±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。
多晶形式G可以通过如下制备：平衡化合物I在甲醇中的浆液，以获得作为晶体形式G的化合物I。在一些实施例中，平衡进行约12小时、约18小时、或约24小时、或约48小时。在一些实施例中，平衡在室温(即，约25℃)下进行。
在一个实施例中，化合物I的晶体形式G以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的晶体形式G可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈结晶甲醇形式(多晶型物G)的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以结晶甲醇溶剂化物(多晶型物G)存在。
在一个方面，本发明涉及结晶乙腈溶剂化物(晶体形式J)。在一些实施例中，化合物I的结晶乙腈溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自8.2、17.0、23.8±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，结晶乙腈溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自8.2、11.8、17.0、22.8、23.8、27.6±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，结晶乙腈溶剂化物的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自8.2、11.8、17.0、22.8、23.8、27.6、31.4±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、或者7个或更多个峰。
结晶乙腈溶剂化物可以通过平衡化合物I在乙腈中的浆液来制备。在一些实施例中，浆液中的化合物I呈晶体形式A。在一些实施例中，平衡进行约12小时、约18小时、或约24小时、或约48小时。在一些实施例中，平衡在室温(即，约25℃)下进行。
在一个实施例中，化合物I的结晶乙腈溶剂化物以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的结晶乙腈溶剂化物可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈结晶乙腈溶剂化物(多晶型物J)的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以结晶乙腈溶剂化物(多晶型物J)存在。
在一个方面，本发明涉及化合物I的晶体形式K，其特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自5.3、12.3、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式K的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自5.3、6.5、10.5、12.3、17.2、19.3、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、或者6个或更多个峰。
晶体形式K可以通过如下制备：蒸发结晶在丙酮中的化合物I，以使化合物I结晶为晶体形式K。
在一个实施例中，化合物I的晶体形式K以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的晶体形式K可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈多晶型物K的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以多晶型物K存在。
在一个方面，本发明涉及化合物I的晶体形式L，其特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自7.1、8.7、10.6±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式L的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自3.5、7.1、8.7、10.6、12.2、19.1、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个峰。在一些实施例中，晶体形式L的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自3.5、7.1、8.7、10.6、11.1、12.2、19.1、21.1、22.4、23.4±0.2°2θ的2θ值处具有3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、或者7个或更多个峰。
晶体形式L可以通过如下制备：添加烃溶剂使化合物I在丙酮中的溶液沉淀，以使化合物I结晶为晶体形式L。在一些实施例中，烃溶剂是戊烷、己烷、或庚烷。在特定的实施例中，烃溶剂是己烷。
在一个实施例中，化合物I的晶体形式L以基本上纯的形式提供。这种呈基本上纯的形式的化合物I的晶体形式L可以用于药物组合物中，例如，如本文所述的眼用配制品。在一些实施例中，本披露提供了包括呈多晶型物L的化合物I的药物配制品。在一些实施例中，本披露提供了化合物I的眼用悬浮液，其中至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少90％的化合物I以多晶型物L存在。
在一些实施例中，本发明提供了具有式I的化合物的配制品。在一些实施例中，配制品是具有式I的化合物的水性悬浮液。在一些实施例中，悬浮液包括浓度是从约0.5％至约1.5％w/v、约0.5％至约2.5％w/v、约0.5％至约3.5％w/v、约0.5％至约3.0％w/v、约1.0％至约2.5％w/v、约1.5％至约3.0％w/v、约0.5％至约2.5％w/v的具有式I的化合物。在一些实施例中，用于局部眼部用途的配制品中的具有式I的化合物的浓度是至少约0.5％w/v、至少约1.0％w/v、至少约1.5％w/v、至少约2.0％w/v、或至少约2.5％w/v。在一些实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度不超过约5.0％w/v、不超过约4.5％w/v、不超过约4.0％w/v、不超过约3.5％w/v，或不超过约3.0％w/v。在特定的实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度是约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、或约3.5％w/v。在一些实施例中，以mg/ml为单位表达，将具有式I的化合物以约5mg/ml至约35mg/ml、约5mg/ml至约25mg/ml、或约5mg/ml至约15mg/ml、约5mg/ml至约30mg/ml、约10mg/ml至约25mg/ml、约15mg/ml至约30mg/ml、或约5mg/ml至约25mg/ml的浓度施用给受试者。在一些实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度是至少约5mg/ml、至少约10mg/ml、至少约15mg/ml、至少约20mg/ml、或至少约25mg/ml。在一些实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度不超过约50mg/ml、不超过约45mg/ml、不超过约40mg/ml、不超过约35mg/ml、或不超过约30mg/ml。在特定的实施例中，具有式I的化合物以约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml或约35mg/ml的浓度施用。在一些实施例中，具有式I的化合物以多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C、多晶型物E、多晶型物F(水合物HA)、多晶型物J(乙腈溶剂化物SA)、多晶型物G(甲醇溶剂化物SB)、多晶型物K、多晶型物L或其组合的形式存在。在特定的实施例中，化合物I在本文所述的眼用配制品中以基本上纯的形式的多晶型物B存在。在一些实施例中，化合物I在本文所述的眼用配制品中以基本上纯的形式的多晶型物A存在。在一些实施例中，化合物I在本文所述的眼用配制品中以基本上纯的形式的多晶型物C存在。在一些实施例中，化合物I在本文所述的眼用配制品中以基本上纯的形式的多晶型物E存在。在一些实施例中，化合物I在本文所述的眼用配制品中以基本上纯的形式的多晶型物F存在。在一些实施例中，化合物I在本文所述的眼用配制品中以基本上纯的形式的多晶型物K存在。在一些实施例中，化合物I在本文所述的眼用配制品中以基本上纯的形式的多晶型物L存在。在特定的实施例中，化合物I在配制品中以不同比率的两种或更多种多晶形式的混合物存在。在一些实施例中，化合物I以比率为约1:99至约99:1的多晶型物B和E、多晶型物B和F、多晶型物B和C、多晶型物A和C、多晶型物A和F的混合物存在。
在一些实施例中，配制品进一步包括至少一种眼科上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，配制品包括眼科上可接受的表面活性剂。在一些实施例中，表面活性剂是阴离子表面活性剂。在具体的实施例中，阴离子表面活性剂选自C10-C22烷基硫酸盐、C10-C22烷基(低聚氧化烯)硫酸盐、C4-C22烷基磺基琥珀酸酯、C10-C22酰基肌氨酸盐和C10-C22烷基羧酸盐；其中低聚氧化烯部分具有一至五个氧基-C1-C6氧化烯部分，例如氧化乙烯部分。所述阴离子表面活性剂可以具有抗衡阳离子，其选自碱金属，例如钠，C1-C3烷基铵，三(C1-C3烷醇)铵，例如三乙醇铵，二(C1-C3烷醇)铵和铵阳离子。配制品中的阴离子表面活性剂的浓度是约0.005g/L至0.1g/L，或0.005g/L至0.05g/L。在一些实施例中，表面活性剂是阳离子表面活性剂。阳离子表面活性剂的非限制性实例包括烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加合物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨乙基二乙胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基咪唑啉、1-酰基氨乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟乙基-2-烷基咪唑啉，包括氯己定或其类似的盐、氯己定或其盐(例如，葡萄糖酸氯己定)。在一些实施例中，阳离子表面活性剂在配制品中的存在量是从约0.001至约5％w/v、或约0.001至约1％w/v、或约0.001至约0.1％w/v、或约0.001至约0.01％w/v、或约0.001至约0.005％w/v。
在具体的实施例中，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施例中，非离子表面活性剂是聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物和环氧丙烷表面活性剂(例如，普朗尼克(pluronic)或特窗酸(tetronic)表面活性剂)、泊洛沙姆、泰洛沙泊、或其组合。泰洛沙泊是烷基芳基聚醚醇类型的非离子液体聚合物。泊洛沙姆是非离子型三嵌段共聚物，其由为聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))的中心疏水链侧接为聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两个亲水链构成。在特定的实施例中，非离子表面活性剂是泰洛沙泊。在一些实施例中，泰洛沙泊的存在量是至少约0.001％w/v、至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、至少约0.04％w/v，并且不超过约1％w/v、不超过约0.5％w/v、不超过约0.3％w/v、或不超过约0.2％w/v、不超过约0.1％w/v、或不超过约0.08％w/v。在特定的实施例中，非离子表面活性剂是泰洛沙泊，其存在量是约0.03％w/v至0.08％w/v，或约0.05％w/v。
在一些实施例中，配制品包括约15-20％w/v的泊洛沙姆表面活性剂。在一些实施例中，配制品包括约15、约15.5％、约16％、约16.5％、约17％、约17.5％、约18％、约18.5％、约19％、约19.5％或约20％w/v泊洛沙姆。在特定的实施例中，配制品包括约17.5％w/v的泊洛沙姆。仍在特定的实施例中，泊洛沙姆是泊洛沙姆407。在特定的实施例中，表面活性剂基本上都是泰洛沙泊。
在一些实施例中，配制品包括助悬剂。在一些实施例中，助悬剂是卡波姆、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙二醇或其组合。卡波姆是具有交联的聚合物链网络的羧乙烯基聚合物。聚合物通常被表征为具有羧酸官能团，并且可含有2至7个碳原子/官能团。卡波姆，即与例如烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙基醚交联的丙烯酸的合成高分子量聚合物，特别是水溶性和水溶胀性卡波姆。卡波姆可从各种供应商处以商品名
Figure BDA0003208306410000331
获得。在特定的实施例中，卡波姆是B型卡波姆均聚物。在特定的实施例中，卡波姆是
Figure BDA0003208306410000332
934P(卡波姆934P)、940或974P。在一些实施例中，助悬剂是卡波姆，并且在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.2％w/v，并且不大于约1.0％w/v、不大于约0.6％w/v、或不大于约0.5％。在特定的实施例中，助悬剂是卡波姆，并且在配制品中的存在量是0.1％w/v至约0.3％w/v、或约0.2％w/v。
在一些实施例中，助悬剂是羟丙基甲基纤维素。在特定的实施例中，羟丙基甲基纤维素在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.25％w/v，并且低于约1.8％w/v、低于约1.0％w/v、低于约0.8％w/v、或低于约0.6％w/v。在一些实施例中，羟丙基甲基纤维素在配制品中的存在量是从约0.1％w/v至约0.8w/v％；从约0.1％w/v至约0.6％w/v；从约0.25％w/v至约0.8％w/v；从约0.4％w/v至约0.6％w/v。
在一些实施例中，助悬剂是分子量为至少约200Da的聚乙二醇(PEG)。在一些实施例中，PEG具有至少约400、1,000、2,000、3,000、4,000、6,000或约10,000Da的分子量。在一些实施例中，助悬剂是分子量为约200至约20,000Da的聚乙二醇(PEG)。在一些实施例中，PEG具有约400、1,000、2,000、3,000、4,000、6,000或约10,000Da的分子量。在一些实施例中，PEG在配制品中的存在量是至少1％w/v、至少约2％w/v、至少约3％w/v，并且低于约10％w/v、低于约9％w/v、或低于约8％w/v。在特定的实施例中，助悬剂是PEG400，其浓度是从约4％w/v至约9％w/v、约5％w/v至约8％w/v、或约7％w/v。在特定的实施例中，助悬剂是PEG6000，其浓度是从约1％w/v至约4％w/v、约1％w/v至约3％w/v、或约2％w/v。
在特定的实施例中，助悬剂是一种以上的助悬剂的组合。在其他实施例中，助悬剂基本上都是卡波姆。
在一些实施例中，助悬剂可以提供所需的配制品粘度。不受理论的束缚，据信适当粘度有利于将化合物I在配制品中保持在悬浮状态而不沉降和结块。在一些实施例中，配制品粘度是从约10至约200cP(厘泊)，从约20cP至约200cP或从约20cP至约150 cP。在一些实施例中，配制品粘度是至少约10cP、20cP、50cP、100cP或至少约150cP。使用Brookfield粘度计，使用轴CP-42以3rpm或60rpm测量配制品的粘度测量值。粘度通常在室温即25℃下测量。
在一些实施例中，所述配制品包含张度剂。在一些实施例中，张度剂是多元醇。如本文所用，术语“多元醇”包括在相对于彼此不处于反式构型的两个相邻碳原子的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物。所述多元醇可为直链的或环状的、取代或未取代的、或其混合物，只要所得的复合物是水溶性的且药学上可接受的。此类化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。在一些实施例中，张度剂是多元醇，例如糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇和丙二醇或其组合。在特定的实施例中，组合物包括甘露醇、甘油或其组合。在一些实施例中，配制品中的多元醇的量是从约0.05％w/v至约10％w/v，从约0.1％至约8％w/v，从约0.1％至约7％w/v，从约0.1％至约5％w/v。在特定的实施例中，张度剂是甘露醇或甘油，其在配制品中的存在量是从0.1％w/v至约5％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、约3.5％w/v、约4.0％w/v、约4.5％w/v、或约5％w/v。在特定的实施例中，张度剂是甘露醇。在特定的实施例中，张度剂是甘油。
在一些实施例中，配制品包括缓冲剂。缓冲剂物质的实例包括乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐(EDTA)葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)缓冲剂。在特定的实施例中，缓冲剂是磷酸盐缓冲系统。在特定的实施例中，缓冲剂是氨丁三醇缓冲剂。添加的缓冲剂物质的量通常是确保和维持生理上可耐受的pH范围所必需的量。在一些实施例中，pH范围是从约4至约9、从约4.5至约8.5、从约5.0至约8.0、从约5.5至约8.0、从约6.4至约8.4。在一些实施例中，pH是约6.0。在特定的实施例中，pH是约7.4。
在一些实施例中，配制品包括盐。在一些实施例中，盐是氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁。在特定的实施例中，盐是氯化钠。在特定的实施例中，盐的存在量是至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、至少约0.04％w/v，并且不超过约0.5％w/v、不超过约0.4％w/v、不超过约0.3％w/v、不超过约0.2％w/v、或不超过约0.1％w/v。在特定的实施例中，盐的存在量是从约0.01％w/v至约0.5％w/v、从约0.02％w/v至约0.4％w/v、从约0.03％w/v至约0.3％w/v、从约0.04％w/v至约0.2％w/v、从约0.05％w/v至约0.1％w/v。在特定的实施例中，盐是氯化钠，并且在配制品中的存在量是约0.02％至约0.07％w/v、或约0.05％w/v。
在一些实施例中，本文所述的配制品的渗透压是约200至约450毫渗摩/千克(mOsm/kg)、约200至约400mOsm/kg、约200至约300mOsm/kg或约240至约360mOsm/kg。
在一些实施例中，配制品还可以是自我防腐的，并且不包括防腐剂。在其他实施例中，配制品包括防腐剂。在一些实施例中，所述防腐剂包括但不限于聚己基亚甲基双胍(PHMB)，聚合季铵化合物(例如，聚季铵盐(polyquaternium)-1)，含氯防腐剂，例如苯扎氯铵(BAK)，亚氯酸盐防腐剂或其他。
在一些实施例中，防腐剂是眼科上可接受的聚合季铵化合物。这种类型的化合物在以下中描述：美国专利号3,931,319；4,027,020；4,407,791；4,525,346；4,836,986；5,037,647和5,300,287；和PCT申请WO 91/09523(Dziabo等人)。在特定的实施例中，聚合铵化合物是聚季铵盐1，另外称为
Figure BDA0003208306410000361
或
Figure BDA0003208306410000362
具有在2,000至30,000之间的数均分子量。在另外特定的实施例中，所述数均分子量在3,000至14,000之间。
当使用时，聚合季铵化合物通常以大于配制品的约0.00001w/v％，大于配制品的约0.0003w/v％或大于配制品的约0.0007w/v％的量使用。此外，当在配制品中使用时，聚合季铵化合物通常以小于配制品的约0.03w/v％，小于配制品的约0.003w/v％或小于配制品的约0.0015w/v％的浓度使用。在一些实施例中，配制品中的聚合季铵化合物的浓度如下：大于约0.0003w/v％但小于约0.003w/v％；大于约0.0003w/v％但小于约0.0015w/v％；大于约0.0007w/v％但小于约0.003w/v％；以及大于约0.0007w/v％但小于约0.0015w/v％。在特定的实施例中，配制品包括浓度是约0.001％w/v的聚季铵盐1。
在一些实施例中，配制品包括BAK，BAK的浓度是配制品的至少约0.0005w/v％、约0.001w/v％或大于约0.007w/v％，且浓度是小于配制品的约0.1w/v％，小于配制品的约0.02w/v％或小于配制品的约0.0035w/v％。特别考虑到可以将BAK浓度的任何下限与BAK浓度的任何上限结合使用。在特定的实施例中，组合物中BAK的浓度如下：大于约0.001w/v％但小于约0.02w/v％；大于约0.001w/v％但小于约0.0035w/v％；大于约0.007w/v％但小于约0.02w/v％；以及大于约0.007w/v％但小于约0.0035w/v％。
在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
以配制品中的悬浮液存在的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
以配制品中的悬浮液存在的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，
以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，
以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，作为配制品中的悬浮液存在
表面活性剂，
助悬剂，
以及一种或多种选自由张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，作为配制品中的悬浮液存在，
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
盐；和
任选地防腐剂。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
盐；
任选地，防腐剂；和
水，其量足够至100％。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约2.5％w/v的量，
非离子表面活性剂，其选自约0.01％w/v至0.2％w/v的量的泰洛沙泊、泊洛沙姆或其组合；
助悬剂，其选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或B型卡波姆均聚物；
张度剂，其选自约0.05％w/v至约10％w/v的量的多元醇；
缓冲剂，其选自乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐或其组合；
盐；和
水，其量足够至100％；和
pH在约5.5至约8.0的范围内。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
非离子表面活性剂，其选自约0.04％w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊，约0.005％w/v-0.12％w/v的量的泊洛沙姆，或其组合；
助悬剂，其选自约0.1％w/v至约0.8w/v％的量的羟丙基甲基纤维素，约2％w/v至约8％w/v的量的聚乙二醇，约0.05％w/v至约0.5％w/v的量的B型卡波姆均聚物，或其组合；
张度剂，其选自约0.1％w/v至约5％w/v的量的甘露醇或甘油；
缓冲剂，其选自乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；
水，其量足够至100％，并且
pH在约5.5至约8.0的范围内。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；
约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的B型卡波姆均聚物；
约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；
缓冲剂，其选自乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；
水，其量足够至100％，并且
pH在约5.5至约8.0的范围内。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的多晶形式B的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；
约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的B型卡波姆均聚物；
约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；
缓冲剂，其选自乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；
水，其量足够至100％，并且
pH在约5.5至约8.0的范围内。
在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的多晶形式B的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
约0.05％w/v的泰洛沙泊；
约0.2％w/v的B型卡波姆均聚物；
约2.0％的甘油；
氨丁三醇缓冲剂；
约0.05％w/v的氯化钠；和
水，其量足够至100％，并且
pH在约6.4至约8.4的范围内；
其中所述配制品不包含防腐剂。
在一些实施例中，酸或碱例如盐酸、氢氧化钠或其组合用于调节配制品的pH。在特定的实施例中，盐酸用于将pH调节至约6.0或约7.4。
在一些实施例中，本文所述的配制品是水性的，即它们包括至少约90％、至少约92％或至少约95％的水。
不受理论的束缚，据信具有B型卡波姆均聚物的配制品的粘度随着pH从酸性调节至中性而增加，但是粘度随着离子强度的增加而降低。发明人发现使用氨丁三醇作为缓冲剂可增加pH，而不会显著增加离子强度。不受理论的进一步束缚，发明人还发现甘油能够调节配制品的张度，而不会显著增加其离子强度。甘油还具有良好的耐受性和无刺激性，还可以用作保湿剂和其他增粘剂。
不受任何特定理论的束缚，发明人还发现，在配制品中包含表面活性剂充当具有式I的化合物的润湿剂，从而提供了对化合物I颗粒的充分润湿，同时降低了刺激和发泡的可能性并且有助于悬浮液的再分散性。
在一些实施例中，本文所述的配制品还包括其他组分。在特定的实施例中，配制品包括环糊精衍生物，例如β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合。在特定的实施例中，环糊精是羟丙基β-环糊精或磺基烷基醚β-环糊精。当存在时，环糊精衍生物的存在量可以是至少约1.5w/v％、至少约3.0w/v％、至少约3.5w/v％或至少约4.5w/v，但不大于约10.0w/v％、不大于约8.0％w/v、不大于约6.5w/v％、或不大于约5.5w/v。在特定的实施例中，配制品包括约5％w/v的羟丙基β-环糊精或磺基烷基醚β-环糊精。
在一些实施例中，本发明的配制品除化合物I之外还可包括另外的治疗剂。其他治疗剂可包括，例如，可用于治疗眼表障碍的其他化合物和抗体。此类药剂的非限制性列表包括非甾体抗炎药，例如酮咯酸、奈帕芬酸、溴芬酸、皮质类固醇；用于干眼病的药物，例如环孢菌素、利非昔斯特(lifitegrast)或其他TRPV1抑制剂。在特定的实施例中，所述另外的治疗剂是眼用类固醇，例如地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐。可以包括在药物组合物中的此类另外的治疗剂的其他非限制性实例包括
Figure BDA0003208306410000421
(利非昔斯特)、
Figure BDA0003208306410000422
(环孢菌素)、米诺环素、强力霉素或其他四环素抗生素。其他实例包括角质层分离剂，例如二硫化硒、水杨酸、乙醇酸等，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，配制品在冷藏温度(例如4℃)下储存。在一些实施例中，在施用前将配制品加热至室温。
在一些实施例中，将悬浮液包装在单剂量容器中。在一些实施例中，将配制品包装在多剂量容器中。
本文所述的配制品每天一至六次(这取决于熟练的临床医生的常规判断)递送至眼表面。在一些实施例中，配制品每天一次、两次、三次或四次施用。
在一些实施例中，配制品在室温下储存六个月后展现出少于约10％的沉降。在一些实施例中，配制品在室温下储存六个月后表现少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％或少于约2％的沉降。沉降行为通过本领域技术人员通常已知的方法来测量，例如本文所述。
在一些实施例中，在冷藏(例如，约4℃)下约6个月后，配制品中的化合物I的量是初始量的至少90％。在一些实施例中，在冷藏储存约8个月、约10个月、约12个月、约15个月或约18个月后，配制品中化合物I的量是初始量的至少约90％。在一些实施例中，在冷藏(例如约4℃)储存约6个月后，配制品中化合物I的量是初始量的至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少96％、至少约97％或至少约98％。在一些实施例中，在冷藏储存约18个月后，配制品中化合物I的量是初始量的至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少96％、至少约97％或至少约98％。使用本领域技术人员通常已知的方法，例如HPLC，LC/MS等，测量配制品中化合物I的量。
在一些实施例中，所述配制品在冷藏6个月后包含不超过约10％的降解产物，其中使用梯度为0.1％三氟乙酸(TFA)水/乙腈流动相通过HPMC分析时，与化合物I相比，降解产物的相对保留时间为1.23。在一些实施例中，配制品在冷藏6个月后包含不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、或不超过约2％的降解产物。
在一些实施例中，在40℃下储存12周后，配制品中不超过约10％的化合物I降解。在特定的实施例中，配制品中不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、或不超过约2％的化合物I在40℃下储存12周后降解。
在一些实施例中，本发明的药物配制品除化合物(I)外还可包括另外的治疗剂。其他治疗剂可包括，例如，可用于治疗眼表障碍的其他化合物和抗体。此类药剂的非限制性列表包括非甾体抗炎药，例如酮咯酸、奈帕芬酸、溴芬酸、皮质类固醇；用于干眼病的药物，例如环孢菌素、利非昔斯特或其他TRPV1抑制剂。在特定的实施例中，所述另外的治疗剂是眼用类固醇，例如地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐。可以包括在药物组合物中的此类另外的治疗剂的其他非限制性实例包括
Figure BDA0003208306410000431
(利非昔斯特)、
Figure BDA0003208306410000432
(环孢菌素)、米诺环素、强力霉素或其他四环素抗生素。其他实例包括角质层分离剂，例如二硫化硒、水杨酸、乙醇酸等，或其药学上可接受的盐。
制备的方法
在一些实施例中，通过以下制备配制品：混合一定量的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
在一些实施例中，本发明提供了制备化合物I的药物配制品的方法。在一些实施例中，通过以下制备配制品：混合一定量的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物；
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
盐；
任选地，防腐剂；和
水，其量足够至100％，并且
将pH调节至约5.5至约8.0的范围。
在一些实施例中，化合物I作为在水中的储备悬浮液，任选地与表面活性剂一起添加。在一些实施例中，化合物I在储备悬浮液中的存在量是10％。在可替代的或另外的实施例中，化合物I的储备悬浮液进一步包含0.2％的泰洛沙泊。在一些实施例中，将化合物I的储备悬浮液研磨以达到所需的化合物I的粒度。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D90(其中化合物I的90％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm或约2μm。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D50(其中化合物I的50％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm、低于约2μm或约1μm。在一些实施例中，配制品中的化合物I的D10(其中化合物I的10％由较小颗粒组成的直径)低于约5μm，低于约4μm，低于约3μm，低于约2μm，低于约1μm或约0.3μm。
在特定的实施例中，非离子表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂和盐如上所述。在一些实施例中，配制品不包括防腐剂。
以下描述了制备1.5％w/v化合物I悬浮液的示例性方法：
1.称重干净的干燥玻璃肖特瓶，其带有聚对苯二甲酸丁二醇酯，衬有PTFE的盖和磁力搅拌棒。
2.将批量的化合物I媒剂(包括助悬剂、张度剂、表面活性剂和盐，并将pH值调节至最终pH)添加到瓶中。对混合容器(F0≥30)进行密封和蒸汽灭菌。
3.将容器转移到水平层流工作台上并冷却。
4.无菌称重并添加批量的无菌10％化合物I/0.2％表面活性剂到混合容器中。如有必要，用足够量的无菌(经蒸汽灭菌或无菌过滤)纯净水调整至最终批次重量，并搅拌直至均匀。
5.将1.5％的悬浮液无菌填充到无菌分配瓶中。插入悬浮液尖塞，并拧紧旋入式密封件，以容纳尖塞并密封。
6.从层流工作台上取下已填充的单元并且进行标记。测量最终的pH和渗透压值。
使用方法
不受理论的束缚，假设瞬时受体电位香草酸1(TRPV1)受体的阻滞剂可用于治疗疼痛，例如慢性疼痛。
因此，在一些实施例中，本发明提供了在受试者中治疗眼表疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共结晶。在一些实施例中，本发明提供了一种在有需要的受试者中减轻眼表疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共结晶。在一些实施例中，本发明提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共结晶在治疗或减轻眼表疼痛中的用途。在一些实施例中，具有式I的化合物呈多晶形式B。在特定的实施例中，本文所述的方法通过施用上文所述的化合物I的配制品来进行。因此，本发明提供了通过施用本文所述的化合物I的制剂来治疗眼表疼痛的方法。在一些实施例中，方法导致眼表疼痛减轻。
在一些实施例中，受试者患有偶发性或急性眼痛。在一些实施例中，受试者患有慢性眼表疼痛，其持续至少三个月。在一些实施例中，受试者患有慢性眼表疼痛，其持续至少两个月。在一些实施例中，受试者患有慢性眼表疼痛，其持续至少一个月。在一些实施例中，受试者患有慢性眼表疼痛，其持续至少四个月。在一些实施例中，受试者患有慢性眼表疼痛，其持续至少五个月。因此，在一些实施例中，本发明提供了通过向受试者施用有效量的具有式I的化合物或其盐、溶剂化物、多晶型物或共结晶来治疗受试者的慢性眼表疼痛的方法。在一些实施例中，本发明提供了通过向受试者施用有效量的具有式I的化合物或其盐、溶剂化物、多晶型物或共结晶来减轻受试者的慢性眼表疼痛的方法。本发明提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或共结晶在治疗慢性眼表疼痛中的用途。在一些实施例中，具有式I的化合物处于本文所述的配制品中。
在一些实施例中，将所述配制品施用于受试者的眼表，例如角膜、结膜的任何部分或眼的囊(cul de sac)。
在一些实施例中，本发明提供了以眼科相容配制品将约0.5％w/v至约3.5％w/v浓度的具有式I的化合物施用给需要其的受试者。在一些实施例中，施用浓度范围是约0.5％至约3.5％w/v、约0.5％至约2.5％w/v、约0.5％至约1.5％w/v、约0.5％至约3.0％w/v、约1.0％至约2.5％w/v、约1.5％至约3.0％w/v、约0.5％至约2.5％w/v。在一些实施例中，眼科相容配制品中化合物I的浓度是至少约0.5％w/v、至少约1.0％w/v、至少约1.5％w/v、至少约2.0％w/v、或至少约2.5％w/v。在一些实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度不超过约5.0％w/v、不超过约4.5％w/v、不超过约4.0％w/v、不超过约3.5％w/v，或不超过约3.0％w/v。在特定的实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度是约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、或约3.5％w/v。在一些实施例中，剂量/施用/眼是约0.15至约1.15mg、或约0.15mg、0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg、约1.0mg、约1.05mg、约1.1mg、或约1.15mg。在一些实施例中，剂量/施用/眼是约0.18mg、约0.37mg、约0.55mg、约0.74mg、或约0.92mg。在一些实施例中，总日剂量/眼是约0.5至约3.5mg、或约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约2.5mg、约3.0mg、或约3.5mg。在一些实施例中，具有式I的化合物每天向受试者施用一次至六次，例如每天一次、两次、三次或四次。在一些实施例中，将具有式I的化合物施用给受试者至少约一个月、至少约两个月或至少约三个月的时间。在一些实施例中，将具有式I的化合物施用给受试者至少约12周的时间。
在一些实施例中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、Map-Dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、或从神经营养性角膜炎中康复的患者。在本文所述的方法的一些实施例中，所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。
在特定的实施例中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛与干眼病或干燥综合征有关。在一些实施例中，所述受试者患有结膜炎、结膜下出血、结膜下瘢痕、结膜、结膜溃疡、浅层点状上皮糜烂、上皮缺损、睑缘溃疡、睑缘角质化、眼球粘连、睑缘粘连、倒睫症、前睑缘炎、泪点自闭塞、睑板腺疾病、角膜混浊、干眼症、双行睫、角膜缘干细胞衰竭、或角膜血管化。
在一些实施例中，与安慰剂相比，具有式I的化合物的施用导致受试者的眼痛减轻。在一些实施例中，当以VAS评分测量时，与安慰剂相比，受试者眼痛的降低至少约为3。在一些实施例中，当以VAS评分测量时，与安慰剂相比，施用导致受试者的眼痛降低至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、或至少约10。在一些实施例中，与安慰剂相比，施用导致受试者的疼痛减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％、或至少约25％。
在一些实施例中，如通过VAS评分所测量，与安慰剂相比，施用具有式I的化合物在施用后约半小时、在施用后约一小时、约2小时或2-4小时导致受试者的疼痛降低至少约2。在一些实施例中，当施用具有式I的化合物7天后测量时，施用导致受试者的疼痛减轻。在一些实施例中，当施用具有式I的化合物14天后测量时，施用导致受试者的疼痛减轻。
在一些实施例中，疼痛评分的降低是由向受试者施用化合物I之前和之后的疼痛评分的差异产生的。在一些实施例中，如通过疼痛评分所测量的疼痛评分的降低是由向受试者施用化合物I之前和之后的VAS评分的差异产生的。在一些实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物I后约半小时之内。在一些实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物I后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、或约6小时之内。在一些实施例中，当施用具有式I的化合物7天后测量时，施用导致受试者的疼痛减轻。在一些实施例中，当施用具有式I的化合物14天后测量时，施用导致受试者的疼痛减轻。
在一些实施例中，具有式I的化合物的施用导致OPAS的至少一个问题的评分改善至少约10％、至少约20％、或至少约30％。
在一些实施例中，具有式I的化合物的施用导致在视觉任务问卷的至少一个问题的评分改善至少约10％、至少约20％、或至少约30％。
在一些实施例中，与安慰剂相比，具有式I的化合物的施用导致减轻的眼充血(眼发红)。在特定的实施例中，与安慰剂相比，具有式I的化合物的施用导致降低的1级、2级、3级、或4级充血。
在一些实施例中，施用导致眼充血评分降低至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、或至少约5(以McMonnies量表)。
因此，在一些实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或减轻眼充血的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式I的化合物、或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶。在一些实施例中，本发明提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共结晶在治疗眼充血中的用途。在一些实施例中，施用导致眼充血评分降低至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、或至少约5(以McMonnies量表)。在一些实施例中，本发明提供了以眼科相容配制品将约0.5％w/v至约3.5％w/v浓度的具有式I的化合物施用给需要其的受试者。在一些实施例中，施用浓度范围是约0.5％至约3.5％w/v、约0.5％至约2.5％w/v、约0.5％至约1.5％w/v、约0.5％至约3.0％w/v、约1.0％至约2.5％w/v、约1.5％至约3.0％w/v、约0.5％至约2.5％w/v。在特定的实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度是约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、或约3.5％w/v。在一些实施例中，剂量/施用/眼是约0.15至约1.15mg、或约0.15mg、0.2mg、约0.25mg、0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg、约1.0mg、约1.05mg、约1.1mg、或约1.15mg。在一些实施例中，剂量/施用/眼是约0.18mg、约0.37mg、约0.55mg、约0.74mg、或约0.92mg。在一些实施例中，总日剂量/眼是约0.5至约3.5mg、或约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约2.5mg、约3.0mg、或约3.5mg。在一些实施例中，具有式I的化合物每天向受试者施用一次至六次，例如每天一次、两次、三次或四次。在一些实施例中，将具有式I的化合物施用给受试者至少约一个月、至少约两个月或至少约三个月的时间。在特定的实施例中，具有式I的化合物以本文所述的配制品施用。
在一些实施例中，眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、Map-Dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、或从神经营养性角膜炎中康复的患者。在本文所述的方法的一些实施例中，所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
在一些实施例中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛与干眼病有关。在一些实施例中，具有式I的化合物的施用导致干眼病症状的减轻。干眼病通常被认为是一种复杂的、多因素的病症，其特征在于眼表和泪腺的炎症以及眼泪的质量和/或数量的减少。据信，多达30％的干眼病患者患有可能是慢性的眼表疼痛。因此，在一些实施例中，本发明导致干眼病的症状减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约30％，所述症状包括眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种。
在一些实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗干眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式I的化合物、或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶。在一些实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗干眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式I的化合物、或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶，其中所述具有式I的化合物在至少2个月、至少3个月、至少4个月或至少5个月的施用时间内是安全的。在特定的实施例中，本发明提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共结晶在治疗干眼病中的用途。在一些实施例中，本发明导致干眼病的症状减轻至少约10％，所述症状包括眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种。在一些实施例中，本发明提供了以眼科相容配制品将约0.5％w/v至约3.5％w/v浓度的具有式I的化合物施用给需要其的受试者。在一些实施例中，施用浓度范围是约0.5％至约3.5％w/v、约0.5％至约2.5％w/v、约0.5％至约1.5％w/v、约0.5％至约3.0％w/v、约1.0％至约2.5％w/v、约1.5％至约3.0％w/v、约0.5％至约2.5％w/v。在特定的实施例中，用于局部使用的配制品中的具有式I的化合物的浓度是约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、或约3.5％w/v。在一些实施例中，剂量/施用/眼是约0.15至约1.15mg、或约0.15mg、0.2mg、约0.25mg、0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg、约1.0mg、约1.05mg、约1.1mg、或约1.15mg。在一些实施例中，剂量/施用/眼是约0.18mg、约0.37mg、约0.55mg、约0.74mg、或约0.92mg。在一些实施例中，总日剂量/眼是约0.5至约3.5mg、或约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约2.5mg、约3.0mg、或约3.5mg。在一些实施例中，具有式I的化合物每天向受试者施用一次至六次，例如每天一次、两次、三次或四次。在一些实施例中，将具有式I的化合物施用给受试者至少约一个月、至少约两个月或至少约三个月的时间。在一些实施例中，具有式I的化合物作为本文所述的配制品施用。
在本文所述方法的一些实施例中，与安慰剂相比，具有式I的化合物的施用不会导致最佳矫正视力、裂隙灯生物显微镜检查、散瞳检查、眨眼率、泪液产生、眼内压或角膜染色中的一种或多种的变化(例如，差异小于5％、差异小于4％、或差异小于3％)。在本文所述方法的一些实施例中，在有需要的患者中与安慰剂相比，具有式I的化合物的施用不会导致伤口愈合的延迟。
患者群体
在具体的实施例中，待通过本文提供的方法治疗的受试者患有眼表障碍。眼表障碍的非限制性实例包括慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、Map-Dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、或从神经营养性角膜炎中康复的患者。在一些实施例中，所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。
在某些实施例中，本文提供的方法用于治疗或减轻眼表疼痛，例如急性眼表疼痛。
在某些实施例中，本文提供的方法用于治疗或减轻眼表疼痛，例如慢性眼表疼痛(COSP)。在特定方面，COSP被表征为持续的眼表疼痛(例如持续的重度眼表疼痛)，其可打扰或干扰常规的日常活动。在特定的方面，COSP可能导致不良的生活质量，并且可以持续至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月。在某些方面，COSP可以持续至少约2个月或至少约3个月。在其他方面，COSP可以持续至少3个月或至少4个月。在特定的方面，尽管坚持针对其潜在疾病(例如眼表障碍(如干眼病或干燥综合征)等)的其他疗法，但患有COSP的患者的症状仍然持续。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有眼神经性疼痛(ONP)。ONP是可能由影响神经例如角膜神经的损伤或疾病引起的一系列眼痛障碍。ONP的症状可包括以下中的一种或多种：眼痛、对光敏感、痛觉过敏或感觉迟钝(异常感觉)(如干燥、刺痛或异物感)、正常的非痛性刺激引起的疼痛(异常性疼痛)。加巴喷丁和其他神经性止痛药可用于钝化感觉神经刺激或神经刺激的感觉。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有暴露性角膜病变。EK是对角膜的损害，主要是由于眼表长时间暴露于外部环境而引起的。EK可引起溃疡、微生物性角膜炎和来自瘢痕形成的永久性视力丧失。有EK风险的患者包括那些患有干扰保护角膜的能力的病症的患者；或是由于眼睑闭合不全(例如，兔眼、眼球突出、眼睑错位)、眨眼反射不足、眨眼率不足(例如，由神经性疾病(例如帕金森病、神经肌肉疾病)引起)和/或对角膜的保护性润滑作用减轻。EK的症状包括异物感、灼热、泪液增加、和间歇性视力模糊(来自不稳定的泪膜)、疼痛和畏光。标准的治疗包括经常使用人造泪液以及每晚使用润滑性药膏、泪点塞。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有角膜结膜炎。角膜结膜炎是涉及结膜和角膜二者的炎性过程。角膜的表面炎症(角膜炎)通常与病毒性和细菌性结膜炎关联发生(例如在成年人中)。根据炎症的潜在原因，区分以下类型的角膜结膜炎：
●干燥性角膜结膜炎由炎症(由于干燥)引起；
●春季角膜结膜炎(VKC)季节性发生，其被认为是由于过敏原；
●特应性角膜结膜炎是特应性的一种表现；
●流行性角膜结膜炎或腺病毒性角膜结膜炎由腺病毒感染引起；
●传染性牛角膜结膜炎(IBK)是影响牛的疾病，其由细菌牛摩拉氏菌(Moraxellabovis)引起；
●绵羊和山羊的粉红色眼睛主要由兽类嗜衣原体(Chlamydophila pecorum)引起；
●上缘性角膜结膜炎被认为由机械性创伤引起；
●光电性角膜结膜炎(电光性眼炎)意指由光电紫外(UV)线引起的炎症。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有干眼症。如本文所用，术语“干眼症”是指泪液产生不足和/或泪液成分异常。干眼综合征疾病(DEDS)(也称为干眼综合征)、干燥性角膜结膜炎或干燥性角膜炎、或泪液功能障碍综合征、或灼眼综合征是由于泪膜层中的任何缺陷所致。干眼症是泪液和眼表的多因素疾病，其导致不适、视觉障碍、和泪膜不稳定的症状，并对眼表眼表造成潜在损害(其特征在于泪膜的稳态丧失)，并伴有眼症状，其中泪膜不稳定和高渗透压、眼表炎症和损伤、以及神经感觉异常起病因作用(Craig JP,等人,The℃ular Surface[眼表]2017；15:276-83)。可能伴有泪膜渗透压增加和眼表炎症。干眼症的范围可能从轻度到中度到重度形式。干眼综合征的症状包括砂砾感、异物感、灼热、畏光、和视力下降、流泪、刺痛、瘙痒、沙粒或砂砾感、分泌、频繁眨眼、睫毛磨砂或结块(通常在醒来时更严重)、发红、视力模糊或视力波动(在阅读、计算机、看电视、开车、或玩电子游戏时会变得更糟)、光敏感、眼痛和/或头痛、眼睑沉重、眼疲劳。干眼病的原因包括但不限于以下：特发性、先天性的泪缺乏、眼干燥症、泪腺消融和感觉性去神经支配；胶原蛋白血管疾病，包括类风湿关节炎、韦格纳肉芽肿病和系统性红斑狼疮；干燥综合征和与干燥综合征相关的自身免疫性疾病；睑缘炎或酒渣鼻引起的脂质撕裂层异常；维生素A缺乏引起的粘蛋白撕裂层异常；沙眼、白喉性角膜结膜炎；皮肤粘膜障碍；衰老；更年期；和糖尿病。本文定义的干眼体征和/或症状也可能由其他情况引起，包括但不限于以下：长时间的视觉任务；在计算机上工作；在干燥的环境中；暖的或冷的风或气流；季节变化；眼刺激接触镜、LASIK和其他屈光手术；疲劳；以及药物，例如诸如异维甲酸，镇静剂，利尿剂，三环类抗抑郁药，降压药，口服避孕药，抗组胺药，鼻充血药，β受体阻滞剂，吩噻嗪，阿托品和减轻疼痛的阿片类(如吗啡)。
对干眼症的诊断测试包括使用例如棉签涂抹器或更精确地使用CoChet-Bonnet感觉测量器评估角膜感觉(重度和慢性干眼病中可能存在角膜感觉过敏和/或感觉降低)；使用例如用未防腐的盐溶液湿润的荧光素浸渍条或更客观的计算机化方法(无需荧光素滴注)来测量泪膜破裂时间；进行眼表染色，例如，荧光素钠、玫瑰红、丽丝胺绿；进行Schirmer测试(对于轻度干眼患者相对不敏感)，其测试延迟的泪液清除；泪河高度；测量MMP-9的水平(已证明MMP-9在干眼症患者的泪液中升高，并且水平与中度至重度干眼症患者的检查结果相关)；测量泪液渗透压和泪膜干涉量度分析法；进行Sjo测试(检测血清中的SS-A(抗Ro)和SS-B(抗La)自身抗体、唾液腺蛋白1(SP-1)、碳酸酐酶6(CA6)和腮腺分泌蛋白(PSP)。SP-1、CA6和PSP)。
使用人造泪液、润滑性药膏、皮质类固醇(例如，一天四次氯替泼诺0.5％滴眼液)作为初始治疗。处方药包括环孢菌素、利非昔斯特、地夸磷索(diquafosol)、瑞巴派特(rebamepide)、皮质类固醇(例如，一天四次氯替泼诺0.5％滴眼液)。
术语“泪膜功能障碍”是指当泪膜在角膜和结膜的不同位置处破裂时的状态，其不仅导致刺激症状，而且导致视力的不稳定和间歇性改变。例如，干眼综合征疾病的特征在于泪膜功能障碍。泪膜功能障碍的症状包括流泪、灼热、刺痛、瘙痒、沙粒或沙砾感、刮擦或异物感、分泌、频繁眨眼、睫毛磨砂或结块(通常在醒来时更严重)、发红、视力模糊或视力波动(在阅读、计算机、看电视、开车、或玩电子游戏时会变得更糟)、光敏感、眼痛和/或头痛、眼睑沉重、眼疲劳。
腺病毒性角膜结膜炎，也称为流行性角膜结膜炎，是眼的一种常见且具有高度传染性的病毒感染。腺病毒性角膜结膜炎的临床病程分为具有或不具有角膜受累、具有不同强度的结膜炎症的急性期和具有角膜混浊的慢性期。
春季角膜结膜炎(VKC)是外眼表的一种特应性病症，其特征为以下症状，所述症状由以下组成：严重的瘙痒、畏光、异物感、粘液分泌(通常称为“眼花”)、眼睑痉挛、和视力模糊(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[国际眼科杂志],1988 28(4):第303-8页；Kumar,S.,Acta Ophthalmologica[眼科学报],2009.87(2):第133-147页)。它通常是双侧的，但本质上可能是不对称的。它在炎热干燥的气候中以季节方式典型地影响年轻男性；在23％的患者中可能具有常年性形式(Kumar,S.,Acta Ophthalmologica[眼科学报],2009.87(2):第133-147页；Bonini,S.,等人,Ophthalmology[眼科学],2000.107(6):第1157-63页)。
VKC的体征可分为结膜、角膜缘和角膜的体征：
●结膜体征包括弥散性结膜注射和直径>1mm离散的上睑板巨大乳头状突起；
●角膜缘体征包括角膜缘结膜增厚和浑浊，以及凝胶状出现和有时汇合的角膜缘乳头状突起。角膜缘周围的Horner-Trantas点是由变性的上皮细胞和嗜酸性粒细胞组成的局灶性白色角膜缘点(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[国际眼科杂志],1988.28(4):第303-8页)；
●角膜体征根据疾病过程的严重程度而有所不同，并且包括宏观侵蚀、角膜溃疡和疤痕(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[国际眼科杂志],1988.28(4):第303-8页)。
活跃的VKC患者(定义为中度至重度的眼不适，包括畏光、上睑结膜上的乳头状突起或在检查时可以清楚识别的角膜缘Horner-Trantas点)示出显著增加的症状和眼表疾病体征。不活跃的VKC患者(定义为没有症状或轻度不适，并且在检查时没有角膜异常)示出增加的畏光、结膜丽丝胺绿染色和Schirmer测试值，以及降低的荧光素裂解时间(BUT)和角膜敏感性。该综合征似乎在所有阶段(活跃和静止)都会影响眼表，从而确定泪膜稳定性、上皮细胞完整性和角膜神经功能中的异常(Villani E.等人,Medicine[医学](Baltimore[巴尔的摩]).2015年10月；94(42):e1648)。
认为以下因素在VKC中起作用：IgE通过肥大细胞释放介导反应；活化的嗜酸性粒细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞以及具有免疫调节剂(例如IL-4、IL-5和bFGF)的CD4 T-辅助-2驱动的IV型超敏反应(Buckley,R.J.,Int Ophthalmol Clin[国际眼科杂志],1988.28(4):第303-8页；Kumar,S.,Acta Ophthalmologica[眼科学报],2009.87(2):第133-147页；La Rosa,M.,等人,Ital J Pediatr[意大利儿科杂志],2013.39:第18页)。
治疗由以下组成：冷敷和眼睑磨砂膏、可帮助缓解症状的生理盐水滴眼液、以及局部用抗组胺药、非甾体类抗炎药或皮质类固醇(例如低吸收皮质类固醇(氟米龙(fluoromethelone)、氯替泼诺、利美索龙(remexolone)等))、光学的肥大细胞稳定剂(色甘酸钠、奈多罗米钠、和洛度沙胺)、局部用环孢菌素A、或他克莫司。参见例如,Oray,M.和E.Toker,Cornea[角膜],2013.32(8):第1149-54页:Vichyanond,P.和P.Kosrirukvongs,Curr Allergy Asthma Rep[过敏性哮喘目前报告],2013.13(3):第308-14页；Barot,RK等人,J Clin Diagn Res[医学诊断研究杂志].2016年六月；10(6):NC05-9；Wan Q等人,Ophthalmic Res.[眼科研究]2018；59(3):126-134。
与VKC在10岁之前发病相反，特应性角结膜炎(AKC)通常具有较大的发病年龄(在二十岁到五十岁)。结膜受累典型地处在VKC的上睑板上和AKC的下睑板上。AKC在本质上通常更慢性，并且更常见地导致角膜瘢痕形成和结膜瘢痕形成。
干燥综合征(其与干眼症相关)是一种慢性炎症性障碍，其特征是外分泌腺功能障碍(其包括唾液和泪腺)，这在许多情况下导致重度干眼征。主要症状是干眼(干燥性角膜炎或干燥性角膜结膜炎)和干口(口腔干燥症)。重度干眼症可能导致角膜疼痛、角膜瘢痕形成、溃疡、感染、以及甚至穿孔。鉴别诊断包括病症，所述病症例如成人睑缘炎、干眼病和幼年特发性关节炎葡萄膜炎、以及角膜病(例如浅层点状、丝状、神经营养性、暴露性)。干燥综合征的治疗旨在通过保存、增加和/或替换缺损的泪液分泌物来保持泪膜的完整性。因此，干燥综合征的治疗包括人造泪液和润滑性软膏；自体血清滴眼液；口服Ω-6必需脂肪酸；流体-通气、透气的巩膜片；外用皮质类固醇；泪点闭塞以减少泪液引流；小的外侧睑裂缝合术；环境的加湿；亲水性绷带镜；溴己新和3-异丁基1-甲基黄嘌呤(IBMX)(增强泪液产生/分泌)；刺激毒蕈碱受体的药剂(毛果芸香碱和西维美林)；免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤、抗疟疾药、环磷酰胺、来氟米特或肿瘤坏死因子(TNF)，例如英夫利昔单抗(针对TNF-α的单克隆抗体)；环孢菌素A；绷带接触镜。
史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson’s syndrome，SJS)是皮肤病急症或一种严重的皮肤反应，其特征为表皮和粘膜大疱性病变的存在累及少于全身表面积的10％。SJS的早期症状包括发烧和类似流感的症状，这些症状可能先于涉及躯干和面部的黄斑疹或与其同时发生。随着疾病发展，黄斑疹合并，受累区域发展为大疱，并且表皮层最终脱落。在SJS-TEN的急性期，80％的患者会有眼受累。
高烧(>102.2)、乏力、关节痛、涉及躯干、颈部和面部的黄斑疹、和最近新药暴露史或最近增加了现有药物剂量的群集是用于诊断SJS的指标。可以对患处进行皮肤活检以确认诊断。颗粒溶素可用作诊断SJS的标志。大疱液中颗粒溶素的浓度与SJS急性期的严重程度有关(Chung WH,等人.Nat Med[自然医学].2008；14(12):1343-50)。
SJS的眼表现包括结膜炎、结膜下出血、结膜下瘢痕、结膜、结膜溃疡、浅层点状上皮糜烂、上皮缺损、睑缘溃疡、睑缘角质化、眼球粘连、睑缘粘连、倒睫症、前睑缘炎、泪点自闭塞、睑板腺疾病、角膜混浊、干眼症、双行睫、角膜缘干细胞衰竭、角膜血管化。SJS的眼治疗包括盐水滴眼液、不含防腐剂的人造泪液和药膏，以提供足够的润滑并降低上皮损伤。患有任何角膜或结膜上皮缺损的患者应使用预防性局部用抗生素(例如，第四代氟喹诺酮)治疗。具有轻度或中度眼受累(少于三分之一眼睑缘受累，结膜缺损最大直径小于1cm，以及无角膜上皮缺损)的患者通常每天局部使用莫西沙星0.5％(一天四次)、环孢菌素0.05％(一天两次)治疗和局部使用类固醇(醋酸泼尼松龙1％一天四至八次或地塞米松0.1％一天两次)治疗。除以上列出的治疗外，具有重度或极重度眼受累(大于三分之一的眼睑缘受累，结膜缺损大于1cm，以及角膜上皮缺损)的患者还接受羊膜(AM)移植。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有角膜上皮病变。角膜上皮病变是一种涉及角膜上皮的疾病，例如表现为角膜上皮屏障功能改变。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有角膜神经病变或角膜神经痛。角膜神经病变或角膜神经痛是由受破坏的角膜中的神经纤维(即感觉纤维)引起的与角膜疼痛有关的障碍。角膜神经病变的实例中的一个是LASIK诱导的角膜神经病变。通常可以通过干眼症检查来识别和诊断角膜神经病变。尽管尚不清楚病因和危险因素，但患有干眼类似症状、角膜敏感性增加和角膜神经形态改变、但没有干涩迹象的患者，可能会患有角膜神经病变。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有眼表疾病或障碍。术语“眼表疾病”或“眼表障碍”涵盖由多种异常导致的疾病实体以及相关症状，其包括异常的眼睑解剖或功能、异常或改变的泪液产生或组成、以及相关的亚临床体征。许多疾病会导致眼表障碍。患有眼表障碍的患者可能会表现出若干疾病共有的临床体征，并且包括慢性点状角膜病、丝状角膜病、复发性角膜糜烂、细菌性结膜炎、培养阴性结膜炎、瘢痕性(瘢痕形成)结膜炎、持续性上皮缺损、感染性角膜炎、角膜融化和眼表衰竭。最常见的眼表障碍源于泪膜异常和/或眼睑腺功能障碍(“睑缘炎”)。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有神经营养性角膜炎或神经营养性角膜病变。神经营养性角膜炎或神经营养性角膜病变(NK)是角膜变性疾病，其特征为角膜敏感性降低或缺乏。在NK中，三叉神经的角膜神经支配受损。由于NK中的角膜感觉神经支配受损，因此患者通常不会抱怨眼表症状。但是，由于不规则的上皮或上皮缺损(PED)、瘢痕形成、或水肿，可以报告视力模糊。NK通常根据“Mackie分类”被分为三个不同的阶段。II期NK由复发性或持续性上皮缺损定义，其最常见于角膜上半部。可用于II期NK的治疗中的一个包括局部神经生长因子。由于神经重塑，患者在使用NGF治疗期间通常感受到疼痛。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有睑缘炎。睑缘炎是眼睑边缘的炎性病症，其可导致眼睑边缘的永久性改变或视力丧失，这是由于浅层角膜病变、角膜新血管形成、和溃疡而导致的。根据解剖学位置，睑缘炎可被分为前部和后部。前部睑缘炎影响眼睑皮肤、睫毛根部、和睫毛滤泡，并包括葡萄球菌和脂溢性睑缘炎的传统分类。后部睑缘炎影响睑板腺和腺孔，其主要原因是睑板腺功能障碍。慢性睑缘炎的症状可能包括发红、灼热感、刺激、流泪、眼睑结块和粘连、以及视觉问题(例如畏光和视力模糊)。症状的长期管理可能包括每天清洗眼睑的常规操作以及使用治疗剂，所述治疗剂降低感染和炎症。治疗包括局部用或全身用抗生素例如，杆菌肽或红霉素；口服抗生素，例如，四环素类(四环素、强力霉素、米诺环素)或大环内酯类(红霉素，阿奇霉素)；局部用类固醇，例如，皮质类固醇(例如，氯替泼诺替丁醇，氟美洛龙)；抗生素和皮质类固醇(例如妥布霉素/地塞米松或妥布霉素/氯替泼诺)的局部组合；局部用环孢菌素0.05％。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有睑板腺功能障碍。睑板腺是一种全泌型的外分泌腺，其位于睑板内侧眼睑的边缘，负责睑脂的供应，所述睑脂是一种油性物质，它可防止眼的泪膜的蒸发。睑板腺功能障碍(MGD)也称为睑板腺炎、后部睑缘炎或睑板腺炎症，是睑板腺的一种慢性、弥漫性异常，其特征通常在于端管阻塞和/或腺体分泌的质/量的变化(Nelson JD等人,Invest Ophthalmol Vis Sci[眼科和视觉科学调查]2011；52:1930-7)。它可能导致泪膜改变、眼刺激症状、临床上明显的炎症、和眼表疾病。MGD经常引起干眼，并可能导致睑缘炎。在某些情况下，还开具局部用类固醇和局部用/口服抗生素的处方以降低炎症。也已示出强脉冲光(IPL)治疗或施加热量和压力以表达腺体的其他机械治疗(例如LipiFlow)以降低炎症并改善患者的腺体功能。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有移植物抗宿主疾病。移植物抗宿主病(GVHD)是同种异体移植特有的炎症性疾病。这是移植的白细胞对受体的组织的攻击，即使供体和受体是相同的HLA其也会发生。急性移植物抗宿主病通常发生在移植后的前三个月，并且可能累及皮肤、肠道或肝脏。皮质类固醇(例如泼尼松)是标准的治疗。异体移植后也可能发生慢性移植物抗宿主病，并且其是后期并发症的主要来源。除炎症外，慢性移植物抗宿主病可能引起纤维化、或疤痕组织的发展(类似于硬皮病或其他自身免疫性疾病)，并可能导致功能失效，并需要长期的免疫抑制治疗。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有眼移植物抗宿主疾病。GVHD发生在接受同种异体血液干细胞移植的患者中。它可能发生在患有急性或慢性GVHD的患者中，尽管它在患有慢性形式的患者中更为常见。约40％-90％的慢性GVHD患者会发展眼症状。眼表现可包括中度至重度干燥性角膜结膜炎、双侧边缘性角膜炎、前部葡萄膜炎、角膜溃疡或新血管形成。治疗包括局部用润滑剂，其包括不含防腐剂的人造泪液、自体血清泪液和其他局部用和全身用免疫抑制治疗；全身用类固醇；局部用环孢菌素0.5％。
实例
包括以下实例以证明本发明的非限制性实施例。
一般测试条件
在每个测试条件下采用以下程序。
在25℃下用溶剂平衡
对于在25℃下平衡，将约50mg的化合物I用1ml溶剂在25℃±0.1℃下在水浴中平衡24h。将溶液过滤并在空气中干燥10分钟。将固体部分通过XRPD(X射线粉末衍射)研究。如果观察到差异，则适当时进行另外的研究(例如DSC、TG、IR、SEM)。
在50℃下用溶剂平衡
对于在50℃下用溶剂平衡，将约50mg的化合物I用1ml溶剂在50℃±0.1℃下在水浴中平衡24h。如特定的实例中所述使用滤液。
从热饱和溶液中结晶
为了使化合物I从热饱和溶液中结晶，在60℃下将约300mg的药物物质溶解在最少量的溶剂中，并热过滤。未见残余晶体。将溶液置于冰浴中并搅动。在过滤器上收集沉淀物，干燥，并如前所述进行研究。如具体的实例中所述可改变温度。
通过添加溶剂进行沉淀
对于通过添加溶剂进行化合物I的沉淀，将化合物I溶解于在其中溶解度高的溶剂中，并添加在其中化合物I高度不溶的溶剂。如具体的实例中所述处理沉淀物。
X射线衍射
使用CuKα辐射在Bruker D8 Advance衍射计上记录本文所述的X射线粉末衍射(XRPD)图。在2°与40°(2-θ)之间记录XRPD图。
本领域普通技术人员应理解，可以获得X射线衍射图，其具有取决于所采用的测量条件的测量误差。特别地，通常已知X射线衍射图中的强度可以取决于所采用的测量条件而波动。应进一步理解，相对强度还可以取决于实验条件和使用的X射线辐射的波长而变化。对于相同的晶体形式，样品与参考之间的2-θ衍射角的一致性在0.2°以内，并且应考虑与上述衍射角有关的这种测量误差程度。因此，应当理解本发明的晶体形式不限于提供与本文所披露的附图中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶体形式。提供与附图中所披露的X射线衍射图基本相同的X射线衍射图的任何晶体形式都落入本发明的范围内。确定X射线衍射图的实质特征的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。
热重量分析方法
用于测试结晶形式的TGA仪器是Metter TGA851e TGA850。在30℃与约300℃范围内的温度，以每分钟20℃的加热速率分析10至20毫克的样品。
差示扫描量热法(DSC)
用于测试结晶形式的DSC仪器是Mettler DSC822e或Perkin Elmer DSC7。用20-50ml/min的超高纯度氮气吹扫DSC小室/样品室。用高纯度铟校正仪器。将样品置于敞口的铝DSC盘中，并对空参考盘进行测量。将约1-3mg的样品粉末置于盘底部，并且向下轻点，使其与盘接触。精确测量样品的重量并记录到百分之一毫克。将仪器编程为在30℃与300℃之间的温度范围内，以10℃/分钟的速度加热。
实例1.晶体形式A的制备
通过将化合物I的盐酸盐转化为游离碱，获得晶体形式A。最终结晶通过如下完成：将热甲醇冷却至0℃，此时化合物结晶为晶体形式A。
晶体形式A的差示扫描量热法曲线示出了在约264℃的小吸热事件，随后是在约269℃熔化。图1示出了晶体形式A的模拟X射线衍射图和实际X射线衍射图的叠加。晶体形式A的X射线粉末衍射图在图2中示出，并且峰列表如表1所示。化合物I的晶体形式A的单晶数据如下：
Figure BDA0003208306410000631
Figure BDA0003208306410000641
表1.化合物I晶体形式A的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000642
实例2.晶体形式C的制备
通过在热重量分析仪中将晶体形式A加热至约250℃或通过将晶体形式B在250℃下加热80分钟，获得晶体形式C。在与晶体形式B的1:1混合物中，晶体形式C在异丙醇中转化为晶体形式B。在与晶体形式A的1:1混合物中，晶体形式C在甲醇中转化为溶剂化物SB(晶体形式G)。
图3示出了晶体形式C的模拟X射线衍射图和实际X射线衍射图的叠加。晶体形式C的X射线粉末衍射图在图4中示出，并且峰列表如
表2所示。晶体形式C的晶格参数如下：
Figure BDA0003208306410000643
Figure BDA0003208306410000651
表2.晶体形式C的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000652
实例3.晶体形式E的制备
将约1000mg呈多晶形式B的化合物I在20ml丙酮/水(1:1)混合物中于25℃下平衡1周，然后过滤。回收的固体的XRPD分析示出了改性物HA(水合物形式)的图。将约1000mg的水合物HA在260℃的烘箱中加热约16分钟，以获得晶体形式E。
表3.在25℃下用溶剂平衡晶体形式E
Figure BDA0003208306410000653
Figure BDA0003208306410000661
说明“-”：没有检测到变化
“+”：检测到变化
“//”：由于物质在溶剂中过于可溶而没有进行
表4.在25℃下用溶剂平衡与晶体形式B混合的晶体形式E
Figure BDA0003208306410000662
说明“-”：没有检测到变化
“+”：检测到变化
“//”：由于物质在溶剂中过于可溶而没有进行
发现晶体形式E是非吸湿性的。在25℃下相对湿度高达92％时，最大水吸收低于0.1％。
晶体形式E证明了熔化起始温度为约281℃，如通过DSC测量的。如表4中所示，当在乙醇中平衡时，晶体形式E转化为晶体形式B。在25℃下测量晶体形式E的溶解度。通过HPLC进行分析，并且结果在表5中示出。
表5.在25℃和37℃下晶体形式E的溶解度和溶解速率参数。
Figure BDA0003208306410000663
Figure BDA0003208306410000671
图5示出了晶体形式E的模拟X射线衍射图和实际X射线衍射图的叠加。晶体形式E的X射线粉末衍射图在图6中示出，并且峰列表如表6所示。晶体形式E的晶格参数如下：
Figure BDA0003208306410000672
表6.化合物I的晶体形式E的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000673
Figure BDA0003208306410000681
实例4.晶体形式F(水合物HA)的制备
通过在25℃下平衡晶体形式A或晶体形式B在丙酮/水(1:1)中的浆液，获得水合物HA(晶体形式F)。DSC曲线示出了由于水的蒸发在约89℃的宽吸热，随后是在264℃以上的几个吸热转变。单晶分析证实晶体结构中存在一摩尔水(计算的水含量为5.6％)。
晶体形式F的X射线粉末衍射图在图7中示出，并且峰列表如表7所示。
表7.晶体形式F(水合物HA)的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000682
Figure BDA0003208306410000691
实例5.化合物I的晶体形式G(甲醇溶剂化物SB)的制备
通过在25℃下平衡晶体形式A在甲醇中的浆液，获得化合物I的甲醇溶剂化物SB(晶体形式G)。在100K下进行的单晶结构分析显示存在一摩尔甲醇。溶剂易蒸发，因为样品的TGA分析显示仅有少量残留溶剂，最高可达0.2％(对于单溶剂化物，计算的甲醇含量为9.5％)。
图8示出了晶体形式G的模拟X射线衍射图和实际X射线衍射图的叠加。晶体形式G的X射线粉末衍射图在图9中示出，并且峰列表如
表8所示。晶体形式G的晶格参数如下：
Figure BDA0003208306410000692
表8.甲醇溶剂化物SB(晶体形式G)的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000693
Figure BDA0003208306410000701
实例6.化合物I的晶体形式J(乙腈溶剂化物SA)的制备
通过在25℃下平衡晶体形式A在乙腈中的浆液，获得化合物I的乙腈溶剂化物SA(晶体形式J)。单晶分析显示晶体结构中存在一摩尔乙腈(计算的乙腈含量为11.9％)。
晶体形式J的X射线粉末衍射图在图10中示出，并且峰列表如表9所示。晶体形式J的晶格参数如下：
Figure BDA0003208306410000702
表9.化合物I的乙腈溶剂化物SA(晶体形式J)的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000703
Figure BDA0003208306410000711
实例7.晶体形式K的制备
通过在25℃下蒸发结晶在丙酮中的化合物I，获得晶体形式K。具体地，将晶体形式A在室温下溶解于足够的丙酮中，并且允许溶剂在环境条件下蒸发，以获得晶体形式K。晶体形式K的X射线粉末衍射图在图11中示出，并且峰列表如表9所示。
表10.晶体形式K的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000712
实例8.晶体形式L的制备
将约60mg的呈晶体形式B的化合物I溶解于4ml丙酮中。随后向溶液中添加约20ml己烷，直到化合物I以晶体形式L的形式发生结晶。过滤悬浮液，并通过X粉末衍射对分离出的粉末进行表征。DSC曲线示出了在约65℃的宽吸热，随后是进一步的小吸热和放热事件。这表明晶体形式L实际上是溶剂化形式。
晶体形式L的X射线粉末衍射图在图12中示出，并且峰列表如表11所示。
表11.化合物I的晶体形式L的粉末X射线衍射峰
Figure BDA0003208306410000713
Figure BDA0003208306410000721
实例9.化合物I的溶解度
如上所述，化合物I微溶于各种介质。表12示出了化合物I在各种溶剂中的溶解度。
表12.化合物I在溶剂中的溶解度
Figure BDA0003208306410000722
实例10.用于稳定性测试的探索性配制品
基于化合物I在各种溶剂和水中的有限溶解度，研究了悬浮液配制品以进行开发。配制以下五种配制品并测试稳定性。将配制品在室温和40℃下储存在卷曲密封的玻璃小瓶中。在第6、8和12周时，针对化合物I稳定性评估样品。
表13.针对探索性稳定性的化合物I配制品组分w/w百分比
Figure BDA0003208306410000731
Figure BDA0003208306410000741
a FID 121513是FID 121512的过滤的上清液，并且是一种溶液。表中的其他四种配制品是悬浮液。
表13中制备的配制品使用为分析化合物I而开发的探索性UPLC方法进行分析，如表14所示。
表14.探索性化合物I UPLC方法
柱ACQUITY UPLC BEH Shield RP18,1.7μm,2.1x 100mm
柱温65℃紫外(UV)检测器波长254nm
注射体积2μL
流动相A 0.1％甲酸B乙腈
Figure BDA0003208306410000742
化合物I在室温和40℃下的稳定性测试结果分别如图14A和图14B所示。在图14A中，在12周时化合物I的百分比为初始时的约70％的配制品是化合物I的溶液配制品。在图14B中，在12周时化合物I的百分比为初始时的约20％的配制品是化合物I的溶液配制品。如图1A和1B所示，化合物I在悬浮液中保持稳定的形式，即使在40℃下12周也没有明显降解。相反，上清液中的溶液中的一部分化合物I在40℃下12周后降解为初始量的约20％。
在研究结束时，从四个悬浮液中回收了化合物I，并通过X射线粉末衍射评估了结晶形式的变化。从12周稳定性样品中回收的化合物I的X射线衍射图和在室温下(对照)储存的化合物I的X射线衍射图显示在图15。如图15所示，即使在室温或40℃下储存12周后，四种探索性配制品中的每一种中的化合物I仍保持其多晶形式。
将悬浮液FID 121744(在下表17中显示)和在1％泰洛沙泊中的10％化合物I浆料进行171℃的热灭菌1小时。灭菌后化合物I的X射线衍射图与未处理的样品相同。
实例11.化合物I悬浮液的粘度范围发现研究
评价化合物I的各种悬浮液配制品的粘度和化合物I的沉降。制备了一系列未防腐的化合物I悬浮液，其包含不同量的卡波普(B型卡波姆均聚物)和不同量的氯化钠。配制品的组成示于表15中。
表15.化合物I的未防腐化合物I悬浮液的组成(用于粘度范围发现研究)
Figure BDA0003208306410000751
a B型卡波姆均聚物
目视评估悬浮液的均匀性。仅包含0.1％卡波姆，FID 121845的悬浮液是不均匀的，因此未作进一步评估。已知氯化钠会降低含卡波姆的悬浮液的粘度，因此将氯化钠添加到其余四个悬浮液的等分试样中，从而获得总共28种悬浮液(浓度是0.2％、0.3％、0.4％和0.5％卡波姆，和0、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％和0.3％的氯化钠)。
表16显示了28种悬浮液的粘度测试结果。
表16.表15中的化合物I未防腐悬浮液的粘度(cP)(CP52，60RPM@25℃)
Figure BDA0003208306410000761
如表16所示，卡波姆和氯化钠的量之间的关系影响悬浮液的粘度。
制备另一组含有卡波普作为助悬剂的化合物I的未防腐悬浮液用于粘度范围发现和沉降研究。表17显示了6个月后10ml悬浮液的组成、粘度和沉降时间。
表17.化合物I的未防腐悬浮液及其粘度和沉降特性
Figure BDA0003208306410000762
Figure BDA0003208306410000771
a B型卡波姆均聚物
制备了另一系列含有羟丙甲纤维素作为助悬剂的防腐悬浮液，并测量了它们的粘度。沉降特性的测量如下：将悬浮液的混合好的等分试样装入10ml玻璃刻度量筒中。刻度量筒用毛玻璃塞和Parafilm密封，并在室温下静置六个月。通过目测估计沉降的悬浮液。表18显示了6个月后10ml悬浮液的组成、粘度和沉降时间。
表18.化合物I的防腐悬浮液及其粘度和沉降特性
Figure BDA0003208306410000772
Figure BDA0003208306410000781
基于表9-12所示的结果，防腐或未防腐并且具有卡波姆或羟丙甲纤维素作为助悬剂的化合物I悬浮液能够达到可接受的粘度和沉降特性。
实例12.化合物I悬浮液的pH依赖性稳定性筛选
为了测试化合物I悬浮液的pH稳定性，制备了下表19中列出的配制品。所有样品均包含0.1％的化合物I，以保持药物浓度一致。由于该量的药物不溶于任何样品，因此使用0.1％的泰洛沙泊作为表面活性剂，以帮助将材料重新悬浮在样品中。所有样品(TRIS样品除外)均包含等量的磷酸盐缓冲液。将所有样品置于20mL玻璃小瓶中，并置于60℃的条件下。在每个测定时间点，使样品平衡至室温，涡旋以重悬药物，并将样品稀释至浓度在标准曲线的线性范围内。
表19.化合物I稳定性样品组合物
Figure BDA0003208306410000782
Figure BDA0003208306410000791
通过高效液相色谱法(HPMC)(使用Waters XBridge Shield RP18色谱柱(3.5μm，3.0x 150mm，30℃)，使用流动相A(在水中的0.1％TFA)和流动相B(在乙腈中的0.1％TFA)的梯度，注射体积为10μl，流速为0.8ml/min)在0、4、7和11天测试稳定性样品中化合物I的量)。此外，跟踪了在相对保留时间(RRT)为1.23时出现的主要降解物。稳定性测试的结果显示在表20中。
表20.在60℃时化合物I的稳定性和降解物增长
Figure BDA0003208306410000792
Figure BDA0003208306410000801
观察到表20中所示的主要降解物随浓度增加而结晶形成大晶体。因此，制备了表21中所示的以下配制品并分析了降解物的形成。
表21.化合物I稳定性样品组合物
Figure BDA0003208306410000802
Figure BDA0003208306410000811
在表21中示出的关于化合物I在组合物中的稳定性的数据在以下表22中示出。
表22. 40℃和60℃时化合物I在悬浮液中的稳定性
Figure BDA0003208306410000812
表23显示了关于降解物增长的数据。
表23. 40℃和60℃时悬浮液中化合物I降解物增长
Figure BDA0003208306410000813
Figure BDA0003208306410000821
根据上表中的稳定性数据，可以得出结论，化合物I的稳定性在5-8的pH范围内变化很大。此外，增加化合物I在SBE-环糊精中的溶解度导致稳定性降低。
实例13.化合物I的2.5％、1.5％、0.5％和1.5％眼用悬浮液的稳定性
通过监测产品随时间变化的化学、物理和微生物稳定性特征，评估了如以下表29所述的许多批次的化合物I眼用悬浮液0.15％、0.5％、1.5％和2.5％(初始pH是7.34-7.7)的稳定性。通过监测化合物I及其杂质评价化学稳定性。通过监测pH、重量克分子渗透压浓度、粘度、外观、通过X射线粉末衍射法(XRPD)的特性和粒度来评估物理稳定性。通过进行无菌测试来评估微生物的稳定性。表24列出了化合物I眼用悬浮液的测试结果和稳定性监测极限的结果总结(在测试期间内在不同批次和不同采样时间范围内)。
表24.化合物I眼用悬浮液的稳定性测试数据
Figure BDA0003208306410000822
Figure BDA0003208306410000831
除上述参数外，在每种储存条件下的每个测试时间点，监测粘度，并且发现粘度均在初始粘度的10％以内。粒度测量和无菌度也在稳定性监测范围内。
实例14.探索性配制品的急性毒理学研究
使用无菌冲洗溶液作为对照，在一天中向雄性NZW兔给予表13中来自探索性稳定性研究的四种配制品(FID 121522、FID 121511、FID 121512、FID 121513)5次。四种探索性配制品或对照均未观察到毒性。
实例15.探索性配制品的药代动力学研究
进行了药代动力学研究，以确定雄性NZW兔的单次双侧局部眼部给予表13中提供的以下相同的四种探索性配制品后，化合物I的眼吸收：FID 121522、FID 121511、FID121512、FID 121513。结果显示在表25中。
表25.药代动力学研究的化合物I Cmax和Cmin的结果总结
Figure BDA0003208306410000841
*BLQ＝低于定量限
在施用后4小时测定Cmin。
如表25所示，化合物I的最高暴露在角膜中，是在结膜中观察到的水平的约1.5至3倍，是在房水和虹膜睫状体中观察到的水平的约10倍，以及是在血浆中观察到的水平的约500倍。在角膜中，具有泊洛沙姆407的悬浮液的Cmax是两种具有羟丙甲纤维素的悬浮液的Cmax的约2倍，并且是溶液配制品的Cmax的约38倍。对于这三种悬浮液，角膜中的Cmax是30nM的IC50的约500至1200倍，而Cmin则是IC50的约50至130倍。
实例16.另外的配制品的药代动力学研究
基于探索性配制品的结果，制备了另外的配制品用于在雄性着色兔中单次双侧局部眼部给药后对化合物I的角膜和房水浓度进行进一步的确定。这些配制品示于表26中。
表26.用于PK研究的化合物I的未防腐悬浮液
Figure BDA0003208306410000851
药代动力学研究的结果示于表27。
表27.PK研究的Cmax和Cmin结果总结
Figure BDA0003208306410000852
*低于定量限
给药后8小时获得的Cmin结果
如表27所示，化合物I的Cmax和Cmin表明化合物I的最高暴露在角膜中，其水平为房水中观察到的水平的约3至6倍。在角膜中，0.5％悬浮液的Cmax为0.05％悬浮液的约3倍，为0.01％悬浮液的约16倍。在房水中，0.5％悬浮液的Cmax为0.05％悬浮液的约3倍，为0.01％悬浮液的约9倍。对于这三种悬浮液，角膜中的Cmax是30nM的IC50的约38至600倍，而Cmin则是IC50的约0.5至7倍。
使用表26中所述的配制品FID121746、FID121745和FID121744，在雄性着色兔中，在完整的眼中进行单次双侧局部眼部给药后以及在有和无绷带接触镜的情况下进行前角膜切除术后进行药代动力学研究以确定化合物I的角膜和房水浓度。
药代动力学研究的结果示于表28。
表28.前角膜切除术后兔的PK研究的Cmax和AUC0-8h结果总结
Figure BDA0003208306410000861
a 无绷带接触镜
b 有绷带接触镜
c IC50代表N-花生四烯酰多巴胺(NADA)
实例17.化合物I悬浮液配制品的毒理学伤口愈合研究
进行了毒理学伤口愈合研究，以评估在单侧激光屈光性角膜切除术后在有和无绷带接触镜的兔中在化合物I的QID双侧局部眼部给药后的角膜伤口愈合。表29中描述了研究中使用的化合物I配制品。为了便于比较，使用了酮咯酸氨丁三醇(ACULAR
Figure BDA0003208306410000862
)和地塞米松
Figure BDA0003208306410000863
配制品。
表29.用于伤口愈合研究的化合物I媒剂和悬浮液的组成
Figure BDA0003208306410000871
研究结果表明，三天后，有绷带接触镜时用0.5％、1.5％和2.5％的化合物I悬浮液治疗的角膜的平均伤口面积小于有绷带接触镜时用ACULAR LS和MAXIDEX治疗的角膜、无绷带接触镜时的媒剂治疗的角膜、和未治疗的角膜的平均伤口面积。有绷带接触镜时用0.5％、1.5％和2.5％化合物I悬浮液治疗的角膜的平均伤口面积与有绷带接触镜时用媒剂治疗的角膜和无绷带接触镜时用2.5％化合物I治疗的角膜的平均伤口面积相当。
实例18.示例性化合物I悬浮液的抑菌/稳定性研究
制备了一系列五个包含0.5％化合物I的原型无菌悬浮液配制品，并在以下五种细菌菌群的情况下筛选抑细菌/抑真菌作用：金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、白念珠菌和巴西放线菌。静止状态的标准是微生物计数(CFU/mL)增加不超过0.5log。所有测试的配制品均证明了可接受的抑细菌/抑真菌作用水平。另外，还制备了2.5％的化合物I悬浮液(在其他方面与FID 121744相同)和悬浮液媒剂，并针对抑细菌/抑真菌作用筛选。在约106和/或约105的接种物中，经过3天观察到了抑细菌/抑真菌作用。
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Claims (128)

1.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式A
Figure FDA0003208306400000011
其特征在于X射线衍射图在选自7.2、12.7和21.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
2.根据权利要求1所述的化合物I的晶体形式A，其特征在于X射线衍射图在选自7.2、12.7、13.9、18.1、21.4、25.1和26.8±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
3.一种制备根据权利要求1-2所述的化合物I的晶体形式A的方法，所述方法包括将化合物I的游离碱在甲醇中的热溶液冷却并冷却至约0℃，以使化合物I结晶为晶体形式A。
4.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式C
Figure FDA0003208306400000012
其特征在于X射线衍射图在选自7.4、14.9、19.1±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
5.根据权利要求4所述的化合物I的晶体形式C，其特征在于X射线衍射图在选自7.4、14.1、14.9、16.4、19.1、26.1、31.2±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
6.一种制备根据权利要求4-5所述的化合物I的晶体形式C的方法，所述方法包括将呈晶体形式A的化合物I加热至至少约250℃、或至少约270℃、或约280℃的温度。
7.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式E
Figure FDA0003208306400000021
其特征在于X射线衍射图在选自12.7、16.7、22.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
8.根据权利要求7所述的化合物I的晶体形式E，其特征在于X射线衍射图在选自12.7、15.1、16.7、22.6、27.1、27.7、28.5±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
9.一种制备根据权利要求7-8所述的化合物I的晶体形式E的方法，所述方法包括将化合物I的水合物形式加热至大于约250℃或约260℃的温度，以提供呈晶体形式E的化合物I。
10.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的结晶水合物
Figure FDA0003208306400000022
11.根据权利要求10所述的化合物I的结晶水合物，其特征在于X射线衍射图在选自6.6、14.4、18.3±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
12.根据权利要求10所述的化合物I的结晶水合物，其特征在于X射线衍射图在选自6.6、11.9、14.4、18.3、23.9、26.5、29.2±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
13.一种制备根据权利要求10-12所述的化合物I的结晶水合物的方法，所述方法包括平衡化合物I在水和水混溶性溶剂的混合物中的浆液，以使化合物I结晶为所述结晶水合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述水混溶性溶剂是丙酮。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述平衡进行约12小时、约18小时、或约24小时、或约48小时。
16.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的结晶甲醇溶剂化物
Figure FDA0003208306400000031
17.根据权利要求16所述的化合物I的结晶甲醇溶剂化物，其特征在于X射线衍射图在选自6.1、14.5、22.7±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
18.根据权利要求16所述的化合物I的结晶甲醇溶剂化物，其特征在于X射线衍射图在选自6.1、12.2、14.5、18.0、22.7、24.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
19.一种制备根据权利要求16-18所述的化合物I的结晶甲醇溶剂化物的方法，所述方法包括平衡化合物I在甲醇中的浆液，以获得呈多晶形式G的化合物I，从而提供呈所述结晶甲醇溶剂化物的化合物I。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述平衡在室温下进行至少约24小时。
21.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的结晶乙腈溶剂化物(形式J)
Figure FDA0003208306400000032
22.根据权利要求21所述的化合物I的结晶乙腈溶剂化物，其特征在于X射线衍射图在选自8.2、17.0、23.8±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
23.根据权利要求21所述的化合物I的结晶乙腈溶剂化物，其特征在于X射线衍射图在选自8.2、11.8、17.0、22.8、23.8、27.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
24.一种制备根据权利要求21-23所述的化合物I的结晶乙腈溶剂化物的方法，所述方法包括平衡化合物I在乙腈中的浆液，以提供呈所述结晶乙腈溶剂化物的化合物I。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述平衡在室温下进行至少约24小时。
26.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式K
Figure FDA0003208306400000041
其特征在于X射线衍射图在选自5.3、12.3、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
27.根据权利要求26所述的化合物I的晶体形式K，其特征在于X射线衍射图在选自5.3、6.5、10.5、12.3、17.2、19.3、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
28.一种制备根据权利要求26-27所述的化合物I的晶体形式K的方法，所述方法包括通过蒸发使化合物I在丙酮中的溶液结晶，以提供呈晶体形式K的化合物I。
29.一种具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的晶体形式L
Figure FDA0003208306400000042
其特征在于X射线衍射图在选自7.1、8.7、10.6±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
30.根据权利要求29所述的化合物I的晶体形式L，其特征在于X射线衍射图在选自3.5、7.1、8.7、10.6、12.2、19.1、22.4±0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
31.一种制备根据权利要求29-30所述的化合物I的晶体形式L的方法，所述方法包括向化合物I在丙酮中的溶液中添加烃溶剂，以提供呈晶体形式L的化合物I。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述烃溶剂是己烷。
33.一种药物配制品，其包含有效量的根据前述权利要求中任一项所述的化合物I的晶体形式，所述晶体形式选自由以下组成的组：根据前述权利要求中任一项所述的晶体形式A、晶体形式C、晶体形式D、晶体形式E、晶体形式F、晶体形式L、晶体形式K及其组合，以及药学上可接受的赋形剂。
34.根据权利要求33所述的药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式A。
35.根据权利要求33所述的药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式C。
36.根据权利要求33所述的药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式E。
37.根据权利要求33所述的药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式F。
38.根据权利要求33所述的药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式K。
39.根据权利要求33所述的药物配制品，其包含呈基本上纯的形式的晶体形式L。
40.根据权利要求33所述的药物配制品，其包含化合物I的两种或更多种晶体形式的混合物。
41.根据权利要求40所述的药物配制品，其包含比率为约1:99至约99:1的晶体形式B和E、晶体形式B和F、晶体形式B和C、晶体形式A和C、晶体形式A和F的混合物的混合物。
42.根据权利要求33-41中任一项所述的药物配制品，其被配制成用于眼部用途。
43.一种水性配制品，所述水性配制品包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，
以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
44.根据权利要求43所述的水性配制品，其中所述4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物作为所述配制品中的悬浮液存在。
45.根据权利要求43或44中任一项所述的水性配制品，其中4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物在配制品中的存在量是约0.5％w/v至约3.5％w/v。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的水性配制品，其包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
表面活性剂，
助悬剂，
以及一种或多种选自由张度剂、缓冲剂、防腐剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的水性配制品，其包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，作为配制品中的悬浮液存在，
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
盐；和
任选地防腐剂。
48.一种配制品，所述配制品包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
任选地，盐；
任选地，防腐剂；和
水，其量足够(qs)到100％。
49.根据权利要求43-48中任一项所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物/环氧丙烷表面活性剂、泊洛沙姆、泰洛沙泊及其组合。
50.根据权利要求49所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，其存在量为至少约0.001％w/v、至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、或至少约0.04％w/v，并且不超过约1％w/v、不超过约0.5％w/v、不超过约0.3％w/v、或不超过约0.2％w/v、不超过约0.1％w/v、或不超过约0.08％w/v。
51.根据权利要求50所述的配制品，其包含约0.05％w/v的量的泰洛沙泊。
52.根据权利要求43或49所述的配制品，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆，其量是配制品的约15w/v至约20％w/v。
53.根据权利要求43-52所述的配制品，其中所述助悬剂选自由以下组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙二醇及其组合。
54.根据权利要求53所述的配制品，其中所述助悬剂是卡波姆，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.2％w/v，并且不大于约1.0％w/v、不大于约0.6％w/v、或不大于约0.5％。
55.根据权利要求54所述的配制品，其中所述卡波姆在配制品中的存在量是0.1％w/v至约0.3％w/v、或约0.2％w/v。
56.根据权利要求53所述的配制品，其中所述助悬剂是羟丙基甲基纤维素，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.25％w/v，并且低于约1.8％w/v、低于约1.0％w/v、低于约0.8％w/v、或低于约0.6％w/v。
57.根据权利要求53所述的配制品，其中所述助悬剂是分子量是约200Da至约20,000Da的聚乙二醇(PEG)。
58.根据权利要求57所述的配制品，其中所述助悬剂是浓度约4％w/v至约9％w/v、约5％w/v至约8％w/v、或约7％w/v的PEG400，或是浓度约1％w/v至约4％w/v，约1％w/v至约3％w/v或约2％w/v的PEG6000。
59.根据权利要求43-55中任一项所述的配制品，其中所述助悬剂基本上都是B型卡波姆均聚物。
60.根据权利要求43-59所述的配制品，其中所述张度剂选自由多元醇组成的组。
61.根据权利要求60所述的配制品，其中所述多元醇选自甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇及其组合。
62.根据权利要求61所述的配制品，其中所述多元醇的存在量是从约0.05％w/v至约10％w/v、从约0.1％至约8％w/v、从约0.1％至约7％w/v、从约0.1％至约5％w/v。
63.根据权利要求62所述的配制品，其中所述多元醇是甘露醇或甘油，其在配制品中的存在量是从0.1％w/v至约5％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、约3.5％w/v、约4.0％w/v、约4.5％w/v、或约5％w/v。
64.根据权利要求48-63所述的配制品，其中所述缓冲剂选自由以下组成的组：乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐(EDTA)葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)。
65.根据权利要求64所述的配制品，其中所述缓冲剂是磷酸盐或TRIS。
66.根据权利要求43-65中任一项所述的配制品，其中所述盐是氯化钠。
67.根据权利要求66所述的配制品，其中所述助悬剂是卡波普(B型卡波姆均聚物)，并且将氯化钠的量调节至提供当使用轴CP-42在约25℃下以60rpm时使配制品的粘度为约20cP至约200cP的量。
68.根据权利要求66所述的配制品，其中所述氯化钠的存在量是从约0.01％w/v至约0.5％w/v、从约0.02％w/v至约0.4％w/v、从约0.03％w/v至约0.3％w/v、从约0.04％w/v至约0.2％w/v、从约0.05％w/v至约0.1％w/v、或约0.05％w/v。
69.根据权利要求48-68所述的配制品，其中所述配制品的pH是约5.5至约8.0。
70.根据权利要求69所述的配制品，其中所述配制品的pH是约6.0至约8.0，约6.0或约7.4。
71.根据权利要求48-70所述的配制品，其进一步包含选自由环糊精组成的组的另外的试剂，其量是至少约1.5w/v％、至少约3.0w/v％、至少约3.5w/v％或至少约4.5w/v，但不大于约10.0w/v％、不大于约8.0％w/v、不大于约6.5w/v％、或不大于约5.5w/v。
72.根据权利要求71所述的配制品，其中所述环糊精是羟丙基β-环糊精或磺基烷基醚β-环糊精，其量是所述配制品的约5％w/v。
73.根据权利要求48所述的配制品，其中：
所述化合物I或其盐、共结晶或多晶型物的量是约0.5％w/v至约2.5％w/v，
所述非离子表面活性剂是约0.01％w/v至0.2％w/v的量的泰洛沙泊、泊洛沙姆或其组合；
所述助悬剂是羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或B型卡波姆均聚物；
所述张度剂是约0.05％w/v至约10％w/v的量的至少一种多元醇；
所述缓冲剂是乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐或其组合
盐；和
水，其量足够至100％；并且
pH在约5.5至约8.0的范围内。
74.根据权利要求48-73所述的配制品，其中：
所述化合物I或其盐、共结晶或多晶型物的存在量是约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v，
所述非离子表面活性剂是约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊，约0.005％w/v-0.12％w/v的量的泊洛沙姆，或其组合；
所述助悬剂是约0.1％w/v至约0.8w/v％的量的羟丙基甲基纤维素，约2％w/v至约8％w/v的量的聚乙二醇，约0.05％w/v至约0.5％w/v的量的B型卡波姆均聚物，或其组合；
所述张度剂是约0.1％w/v至约5％w/v的量的甘露醇或甘油；
所述缓冲剂是乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和
水，其量足够至100％；并且
pH在约5.5至约8.0的范围内。
75.所述配制品，其包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；
约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的B型卡波姆均聚物；
约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；
选自由乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇及其组合组成的组的缓冲剂；0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和
水，其量足够至100％；
其中所述配制品的pH是约5.5至约8.0。
76.根据权利要求43-75所述的配制品，其中化合物I呈多晶形式B。
77.一种配制品，所述配制品包含：
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)的多晶形式B的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，
约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；
约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的B型卡波姆均聚物；
约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；
缓冲剂，其选自乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；
0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和
水，其量足够至100％；
其中所述配制品的pH是约5.5至约8.0。
78.根据权利要求77所述的配制品，其包含：
约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量的化合物I，
约0.05％w/v的泰洛沙泊；
约0.2％w/v的B型卡波姆均聚物；
约2.0％的甘油；
氨丁三醇缓冲剂；和
盐酸，以调节pH至约6.4至约8.4；
约0.05％w/v的氯化钠；和
水，其量足够至100％；
其中所述配制品不包含防腐剂。
79.根据权利要求76-79中任一项所述的配制品，其中所述多晶形式B的特征在于X射线衍射图，所述X射线衍射图在选自9.3、10.6和14.4.+-.0.2°2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。
80.根据权利要求43-79所述的配制品，当使用轴CP-42在约25℃下以3rpm或60rpm测量时，所述配制品的粘度是约20cP至约200cP。
81.根据权利要求43-80所述的配制品，其渗透压是约200至约450毫渗摩/千克(mOsm/kg)。
82.根据权利要求43-81所述的配制品，其中所述配制品在室温下储存六个月后表现出少于约10％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％或少于约2％的沉降。
83.根据权利要求43-82所述的配制品，其中在冷藏储存约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约15个月或约18个月后，所述配制品中化合物I的量是初始量的至少90％。
84.根据权利要求43-83所述的配制品，其中在冷藏储存约18个月后，所述配制品中化合物I的量是初始量的至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少96％、至少约97％或至少约98％。
85.根据权利要求43-84所述的配制品，其中所述配制品在冷藏6个月后包含不超过约10％的降解产物，其中使用梯度为0.1％三氟乙酸(TFA)水/乙腈流动相通过HPMC分析时，与化合物I相比，降解产物的相对保留时间为1.23。
86.根据权利要求43-85所述的配制品，其中在40℃下储存12周后，所述配制品中不超过约10％的化合物I降解。
87.根据权利要求43-86所述的配制品，其中所述化合物I呈选自由以下组成的组的晶体形式：晶体形式A、晶体形式B、晶体形式C、晶体形式E、晶体形式F、晶体形式G、晶体形式J、晶体形式K、晶体形式L及其组合。
88.根据权利要求43-86所述的配制品，其中所述化合物I呈选自由以下组成的组的晶体形式：晶体形式A、晶体形式B、晶体形式C、晶体形式E、晶体形式F、晶体形式K、晶体形式L及其组合。
89.一种制备配制品的方法，所述方法包括
混合一定量的一定量的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)或其盐、共结晶或多晶型物，
非离子表面活性剂；
助悬剂；
张度剂；
缓冲剂；
盐；
任选地，防腐剂；和
水，其量足够至100％，并且
将pH调节至约5.5至约8.0的范围。
90.根据权利要求89所述的方法，其中将化合物I作为储备悬浮液添加。
91.根据权利要求89-90所述的方法，其中将所述储备悬浮液研磨以达到所需的化合物I的粒度。
92.一种在有需要的受试者中治疗眼表疼痛的方法，所述方法包括眼施用有效量的具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(具有式I的化合物)：
Figure FDA0003208306400000131
或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶给所述受试者。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述眼表疼痛是慢性眼表疼痛。
94.根据权利要求92所述的方法，其中将所述具有式I的化合物施用于所述受试者的角膜。
95.根据权利要求92-94中任一项所述的方法，其中所述COSP与干眼病有关。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述施用导致干眼病症状的减轻。
97.根据权利要求95所述的方法，其中所述施用导致与干眼病有关的疼痛减轻。
98.根据权利要求96所述的方法，其中所述施用导致眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种的发生率降低至少约10％。
99.根据权利要求92-98中任一项所述的方法，其中所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后患有以下中的一种或多种持续至少三个月：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、Map-Dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、从神经营养性角膜炎中康复的患者、或眼痛。
100.根据权利要求92-99中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
101.根据权利要求92-100中任一项所述的方法，其中所述施用导致视力量表(VAS)的疼痛评分与安慰剂相比降低至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。
102.根据权利要求101所述的方法，其中VAS评分的降低是由向所述受试者施用化合物I之前和之后的VAS评分的差异产生的。
103.根据权利要求101-102所述的方法，其中VAS评分的降低发生在向受试者施用化合物I后约半小时之内。
104.根据权利要求92-104中任一项所述的方法，其中以McMonnies量表，所述施用导致所述受试者的充血降低至少约1、至少约2、至少约3、至少约4或至少约5。
105.根据权利要求92-104中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述施用不会导致最佳矫正视力、眼内压、裂隙灯生物显微镜检查、散瞳检查、眨眼率、泪液产生、角膜染色中的一种或多种的变化。
106.根据权利要求92-106所述的方法，其中所述具有式I的化合物以根据权利要求43-86中任一项所述的配制品的形式施用。
107.根据权利要求106所述的方法，其中将所述配制品施用至少约一个、约两个或约三个月。
108.根据权利要求106所述的方法，其中所述配制品每天施用一至四次。
109.根据权利要求1-86中任一项所述的配制品，用于治疗眼表疼痛。
110.根据权利要求109所述使用的配制品，其中所述眼表疼痛是持续至少1个月、至少2个月、或至少3个月的慢性眼表疼痛。
111.一种在有需要的受试者中减轻眼表疼痛的方法，所述方法包括眼施用具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(式I)：
Figure FDA0003208306400000161
或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶给所述受试者。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述眼表疼痛是慢性眼表疼痛(COSP)。
113.根据权利要求111或112所述的方法，其中所述COSP与干眼病有关。
114.根据权利要求111所述的方法，其中所述施用导致干眼病症状的减轻。
115.根据权利要求113所述的方法，其中所述施用导致与干眼病有关的疼痛减轻。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述施用导致眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种的发生率降低至少约10％。
117.根据权利要求111-116中任一项所述的方法，其中所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后患有以下中的一种或多种持续至少三个月：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、Map-Dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、从神经营养性角膜炎中康复的患者、或眼痛。
118.根据权利要求111-117中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
119.根据权利要求111-118中任一项所述的方法，其中所述施用导致视力量表(VAS)的疼痛评分与安慰剂相比降低至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。
120.根据权利要求111-119中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述施用导致VAS疼痛评分降低至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。
121.根据权利要求119或120所述的方法，其中VAS评分的降低是由向所述受试者施用化合物I之前和之后的VAS评分的差异产生的。
122.根据权利要求111-121中任一项所述的方法，其中以McMonnies量表，所述施用导致所述受试者的充血降低至少约1、至少约2、至少约3、至少约4或至少约5。
123.根据权利要求119所述的方法，其中与施用所述化合物之前的VAS评分相比，所述施用导致视力量表(VAS)的疼痛评分降低至少约3。
124.根据权利要求111-123所述的方法，其中所述具有式I的化合物以根据权利要求1-86中任一项所述的配制品的形式施用。
125.一种治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用配制品，所述配制品包含具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)：
Figure FDA0003208306400000171
其中所述配制品造成兔角膜Cmax化合物I为结膜Cmax的约1.5至约3倍，其中Cmax为在施用单次剂量后特定组织中化合物I的最大浓度。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述化合物I作为根据权利要求48-86中任一项所述的配制品施用。
127.一种治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用配制品，所述配制品包含具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物I)：
Figure FDA0003208306400000181
其中所述配制品造成兔角膜中化合物I的Cmax为血浆中化合物I的Cmax的约500倍，其中Cmax为在施用单次剂量后特定组织中化合物I的最大浓度。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述化合物I作为根据权利要求48-86中任一项所述的配制品施用。
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