BR112021015998A2

BR112021015998A2 - Métodos para tratar dor de superfície ocular

Info

Publication number: BR112021015998A2
Application number: BR112021015998-3A
Authority: BR
Inventors: Quintus Medley; Muneto Mogi; Michela MONTECCHI-PALMER; Kalliopi STASI
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2019-02-15
Filing date: 2020-02-13
Publication date: 2021-10-05
Also published as: WO2020165838A1; AU2020222348A1; CA3130038A1; MX2021009702A; CL2021002152A1; US20210275529A1; SG11202107260VA; US20200261456A1; EP3923909A1; IL284629A; JP2022520832A; US20220193078A1; TW202045179A; AU2020222348B2; AU2023203716A1; KR20210129677A; JOP20210217A1; US11234982B2; CN113453686A; WO2020165838A9

Abstract

métodos para tratar dor de superfície ocular. a presente invenção refere-se a métodos para tratar dor na superfície ocular administrando-se 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto i). a presente invenção também fornece métodos para tratar doença do olho seco e hiperemia ocular administrando-se 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-benzonitrila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTO- DOS PARA TRATAR DOR DE SUPERFÍCIE OCULAR”. Referência a Pedidos Relacionados

[0001] O pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório nº U.S. 62/806.682, que está incorporado ao presente documento em sua tota- lidade. Campo da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se a métodos para tratar doen- ças ou distúrbios de superfície ocular com o uso de 4-(7-hidroxi-2-iso- propil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I). Antecedentes da Invenção

[0003] A superfície ocular, particularmente a córnea, é densamente inervada por nervos sensoriais. A atividade de nervos da córnea pode ser modificada por inflamação causada por diversos fatores, tais como estresse osmótico e dano tecidual, assim como lesões nervosas da su- perfície ocular. Sintomas de superfície ocular são o sistema de alarme para indicar uma homeostase de superfície ocular desequilibrada que resulta em dor crônica na superfície ocular devido aos estímulos contí- nuos que causam estresse e sensibilidade da superfície ocular.

[0004] Pacientes que sofrem de dor na superfície ocular, particular- mente dor crônica na superfície ocular, têm uma diminuição significativa na qualidade de vida. Em estudos de utilidade atuais, a carga de dor crônica grave na superfície ocular foi comparada à angina moderada a grave, diálise ou fratura de quadril incapacitante. A dor crônica grave na superfície ocular também está associada à depressão e a ideias suici- das. Em diversos pacientes, a dor na superfície ocular permanece não resolvida apesar do tratamento da patologia subjacente (por exemplo, trauma ou cirurgia recente, infecção ou inflamação). Além disso, trata- mentos que são usados para controle de curto prazo de dor ocular (por exemplo, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, esteroides) não podem ser usados para terapia de longo prazo. Dessa forma, existe uma necessidade sentida há muito tempo e não correspondida por tratamen- tos eficazes e seguros para o tratamento de dor na superfície ocular, particularmente dor crônica na superfície ocular, quando não há outras opções para melhorar a qualidade de vida dos pacientes ou para com- plementar tratamentos atuais. Sumário da Invenção

[0005] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um mé- todo para tratar dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar por via ocular uma quantidade eficaz de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma ao indivíduo.

[0006] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor episódica ou aguda. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocu- lar é dor crônica na superfície ocular (COSP), que dura por pelo menos cerca de três meses.

[0007] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é admi- nistrado na córnea do indivíduo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em modalidades particulares, o composto de Fórmula I é administrado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalidades, composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a cerca de 35 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de 15 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, cerca de 10 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, cerca de 15 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml. Em modalidades particulares, o composto de Fórmula I é administrado em uma concentração de cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 35 mg/ml.

[0008] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na su- perfície ocular descritos no presente documento, a COSP é associada à doença do olho seco. Em algumas modalidades, a administração re- sulta em uma diminuição nos sintomas de doença do olho seco. Em modalidades particulares, a administração resulta em uma diminuição na dor ocular associada à doença do olho seco. Em algumas modalida- des, a administração resulta em incidência reduzida de pelo menos cerca de 10% em um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, hiperemia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho ou fotofobia.

[0009] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na su- perfície ocular descritos no presente documento, o indivíduo sofre de um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjun- tivite (inclusive ceratoconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-John- son, epiteliopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorren- tes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocalase, ceratopatia (inclu- sive ceratopatia herpética, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de ví- rus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múl- tipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se re- cuperam de ceratite neurotrófica. Em algumas modalidades dos méto- dos descritos no presente documento, o indivíduo sofre de dor ocular persistente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por la- ser (LASIK).

[0010] Em algumas modalidades, os métodos para tratar a dor na superfície ocular descritos no presente documento incluem administrar um agente terapêutico adicional ao indivíduo.

[0011] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na su- perfície ocular descritas no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em uma pontuação de dor de pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em compara- ção com um placebo, quando medida em uma escala visual analógica (VAS). Em modalidades adicionais, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na pontuação de dor do indivíduo de pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida na VAS.

[0012] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na su- perfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na dor do indivíduo de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, em comparação com um pla- cebo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos descri- tos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo, em que a redução em pontuação de dor ocorre dentro de cerca de meia hora após a administração do composto I ao indivíduo.

[0013] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na su- perfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em hiperemia no indi- víduo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala McMonnies.

[0014] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na su- perfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo não resulta em uma alteração em um ou mais dentre acuidade visual melhor corrigida, biomicroscópio de lâmpada de fenda, exame de olho dilatado, taxa de piscada, produção de lágrima, pressão intraocular, em comparação com um placebo.

[0015] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na su- perfície ocular descritos no presente documento, o composto de Fór- mula I é administrado por pelo menos cerca de um, pelo menos cerca de dois, ou pelo menos cerca de três meses. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado por mais que 3 meses. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado uma a quatro vezes ao dia. Em modalidades particulares, o composto de Fór- mula I é administrado uma ou duas vezes ao dia.

[0016] Em algumas modalidades, a presente revelação se refere a um composto de Fórmula I

Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo, para uso no tratamento ou redução de dor na superfície ocular.

[0017] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor aguda ou episódica na superfície ocular. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular que dura por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses ou pelo menos 3 meses.

[0018] Em algumas modalidades dos usos descritos no presente documento, o composto de Fórmula I é administrado em uma concen- tração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.

[0019] Em algumas modalidades dos usos descritos no presente documento, o composto de Fórmula I é administrado em uma concen- tração de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v.

[0020] Em algumas modalidades, a presente revelação se refere a um medicamento para tratar ou reduzir dor na superfície ocular que con- tém um ingrediente ativo que é um composto de Fórmula I Fórmula I ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo.

[0021] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor aguda ou episódica na superfície ocular. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular que dura por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular que dura por pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, o composto de Fór- mula I é administrado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v.

[0022] Em algumas modalidades, a revelação se refere ao uso de um composto de Fórmula I Fórmula I ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou redução de dor na superfície ocular.

[0023] Em algumas modalidades, o use do composto I é para dor aguda ou episódica na superfície ocular. Em algumas modalidades, o uso do composto I é para dor crônica na superfície ocular que dura por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, ou pelo menos 3 meses.

[0024] Em algumas modalidades dos usos descritos no presente documento, o composto de Fórmula I é administrado em uma concen- tração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.

[0025] Em algumas modalidades dos usos descritos no presente documento, o composto de Fórmula I é administrado em uma concen- tração de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v.

[0026] Em algumas modalidades, a revelação se refere a um mé- todo para reduzir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar por via ocular 4-(7-hidroxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (Fórmula I) que tem a es- trutura: Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma ao indivíduo; em que o composto de Fórmula I é administrado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.

[0027] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor aguda ou episódica na superfície ocular. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular que dura por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses ou pelo menos 3 meses.

[0028] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor ocu- lar descritos no presente documento, a COSP é associada à doença do olho seco.

[0029] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma diminuição nos sintomas da doença do olho seco.

[0030] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma diminuição na dor ocular asso- ciada à doença do olho seco. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a administração do composto I ao in- divíduo resulta em incidência reduzida de pelo menos cerca de 10% em um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, hiperemia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho ou fotofobia.

[0031] Em algumas modalidades, o indivíduo que necessita de re- dução de dor na superfície ocular sofre de um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratoconjun- tivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcís- tica de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula mei- bomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, sín- drome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopatias cór- neas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), dis- trofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (in- clusive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfí- cie ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocalase, ceratopatia (inclusive ceratopatia herpé- tica, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopa- tia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterí- gio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recuperam de ceratite neurotrófica.

[0032] Em algumas modalidades, os métodos para reduzir a dor na superfície ocular descritos no presente documento incluem administrar um agente terapêutico adicional ao indivíduo.

[0033] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na pontuação de dor do indivíduo de pelo menos cerca de 3 em comparação com uma pon- tuação de dor antes da administração do composto, quando medida em uma escala visual analógica (VAS). Em algumas modalidades dos mé- todos descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em uma pontuação de dor de pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida em uma escala visual analógica (VAS). Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na pontuação de dor do indivíduo de pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo me- nos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida na VAS.

[0034] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na dor do indivíduo de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, em comparação com um pla- cebo. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente do- cumento, a redução na pontuação de dor surge da diferença em pontu- ações de dor antes e após a administração do composto I ao indivíduo.

[0035] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em hiperemia no indi- víduo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala McMonnies.

[0036] Em algumas modalidades, a presente revelação se refere a um método para reduzir hiperemia ocular em um indivíduo que neces- sita do mesmo, que compreende administrar por via ocular 4-(7-hidroxi- 2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma ao indivíduo; em que o composto de Fórmula I é administrado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.

[0037] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em hiperemia ocular de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala McMonnies. Em algumas modalida- des dos métodos descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em incidência reduzida de pelo menos cerca de 10% em um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho ou fotofobia.

[0038] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir hipere- mia ocular, o indivíduo sofre de um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratoconjuntivite, cerato- conjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcística de Co- gan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopatias córneas, neuropa- tias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), dis- trofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfície ocu- lar, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glau- coma, conjuntivocalase, ceratopatia (inclusive ceratopatia herpética, ce- ratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recuperam de ceratite neu- rotrófica.

[0039] Algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento para reduzir hiperemia ocular incluem, adicionalmente, ad- ministrar um agente terapêutico adicional ao indivíduo.

[0040] Modalidades preferenciais específicas da invenção se torna- rão evidentes a partir da seguinte descrição mais detalhada de determi- nadas modalidades preferenciais e das reivindicações. Breve Descrição dos Desenhos

[0041] A Figura 1 mostra a média estimada modelo (+/− SE) de ava- liação de dor em escala visual analógica (VAS) ao longo do tempo (con- junto de análise de PD Primário).

[0042] A Figura 2 mostra um histograma de incidência de uso de medicamento de resgate oral (número de pacientes que não usam me- dicamento de resgate oral) (conjunto de análise de PD Secundário). Para cada um dos períodos de tempo, a barra direita representa indiví- duos que receberam o composto I, enquanto a barra esquerda repre- senta indivíduos que receberam o veículo. O percentual de pacientes que não usam medicamento de resgate oral (ORM) é apresentado no eixo geométrico y. n/N representa a contagem/número total de pacien- tes em cada tratamento.

[0043] A Figura 3 fornece a média aritmética (+/− SD) de pesquisa de avaliação de dor ocular (OPAS) ao longo do tempo para as questões 4, 5 e 6 (conjunto de análise de PD Secundário). A Figura 3A fornece os resultados da questão 4: Dor Ocular Quando Mais Doloroso em 24 h (nível de dor), a Figura 3B fornece resultados da Questão 5: Dor Ocular Quando Menos Doloroso em 24 h (nível de dor) e a Figura 3C fornece resultados da Questão 6: Dor Ocular em Média em 24 h (nível de dor). Para cada uma das Figuras 3A, 3B e 3C, a linha tracejada com "×" re- presenta veículo e a linha sólida com círculos (o) representa o composto I.

[0044] A Figura 4 fornece a média aritmética (+/− SD) de pesquisa de avaliação de dor ocular (OPAS) ao longo do tempo para as questões 22, 23, 24 e 25 (conjunto de análise de PD Secundário). A Figura 4A fornece resultados da Questão 22: Quão Frequente é a Dor Ocular com Vermelhidão (%). A Figura 4B fornece resultados da Questão 23: Quão Frequente é a Dor Ocular com Queimação (%). A Figura 4C fornece resultados da Questão 24: Quão Frequente é a Dor Ocular com Sensi- bilidade (%). A Figura 4D fornece resultados da Questão 25: Quão Fre- quente é a Dor Ocular com Lacrimação (%). Para cada uma das Figuras 4A, 4B, 4C e 4D, a linha tracejada com "x" representa veículo e a linha sólida com círculos (o) representa o composto I.

[0045] A Figura 5A fornece a média aritmética (SD) de concentra- ções plasmáticas do composto I depois de administração ocular tópica de 2,5% do composto I (conjunto de análise PK) no Dia 1. A Figura 5B fornece a média aritmética (SD) de concentrações plasmáticas do com- posto I depois de administração ocular tópica de 2,5% do composto I (conjunto de análise PK) no Dia 4.

[0046] A Figura 6A fornece um gráfico de barras de hiperemia ocu- lar ao longo do tempo para o composto I, a Figura 6B fornece um gráfico de barras de hiperemia ocular ao longo do tempo para o Veículo. Os quadrantes são S: Superior, N: Nasal, I: Inferior e T: Temporal.

[0047] A Figura 7 fornece a média aritmética (+/− SD) de tamanho de defeito epitelial ao longo do tempo (conjunto de análise de Segu- rança) Parâmetro (unidade): Tamanho de Ferida Epitelial (mm), Subca- tegoria: Área (mm2). A linha tracejada com "×" representa veículo e a linha sólida com círculos (o) representa o composto I. Descrição Detalhada

[0048] "Receptor TRPV1" se refere ao Receptor Potencial Transitó- rio Vaniloide 1 que foi caracterizado por clonagem molecular e farmaco- logia. Consultar, por exemplo, Caterina MJ, et al.,.Nature 1997; 389:816–824. A atividade de receptor TRPV1 é medida conforme des- crito no documento nº WO2005/120510, incorporado aqui a título de re- ferência em sua totalidade.

[0049] A linguagem "quantidade eficaz" dos compostos descritos no presente documento, se refere àquela quantidade de um composto te- rapêutico necessária ou suficiente para realizar sua função desejada dentro de um mamífero. Uma quantidade eficaz do composto terapêu- tico pode variar de acordo com fatores, tais como a quantidade do agente causador já presente no mamífero, a idade, o sexo e o peso do mamífero, e a habilidade dos compostos terapêuticos da presente reve- lação em tratar o distúrbio de superfície ocular e/ou sintomas do mesmo,

no mamífero.

[0050] A frase "oftalmicamente compatível" se refere às formula- ções, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são adequados para uso em contato com os tecidos oculares de seres hu- manos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma razão de bene- fício/risco razoável.

[0051] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", "que trata" ou "tratamento" em conexão com uma doença ou distúrbio se refere, em algumas modalidades, à amenização da doença ou dis- túrbio (isto é, retardamento ou interrompimento ou redução do desen- volvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade, "tratar", "que trata" ou "tratamento" se refere ao alívio ou à amenização de pelo menos um parâmetro físico que inclui aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "que trata" ou "tratamento" se refere à modulação da doença ou distúrbio, seja de modo físico, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiológico (por exemplo, esta- bilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outra modali- dade, "tratar", "que trata" ou "tratamento" se refere à prevenção ou atraso do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou dis- túrbio ou um sintoma do mesmo.

[0052] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" ou "paciente" se refere aos mamíferos humanos e não humanos, que incluem, sem limitação, primatas, coelhos, porcos, cavalos, cães, gatos, ovelhas e vacas. Em modalidades particulares, um indivíduo ou paci- ente é um ser humano. Em algumas modalidades, o termo “paciente” ou "indivíduo" se refere a um ser humano que está doente com a afec- ção (isto é, doença ou distúrbio) descrita no presente documento e que se beneficiaria do tratamento. Conforme usado no presente documento,

um indivíduo "necessita de" um tratamento se tal indivíduo (paciente) se beneficia biológica, medicamente ou em qualidade de vida de tal trata- mento. Em modalidades particulares, o indivíduo é um ser humano adulto de pelo menos cerca de 18 anos de idade. Em modalidades par- ticulares, o indivíduo é um ser humano adulto de cerca de 18 a cerca de 75 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma criança de até cerca de 18 anos de idade.

[0053] Conforme usado no presente documento, "superfície ocular" se refere à superfície externa do olho, que compreende anatomica- mente a córnea (com epitélio, camada de bowman, estroma, membrana de Descemet, endotélio), conjuntiva, cul de sac, e a junção córneo-es- cleral, isto é, limbo.

[0054] Conforme usado no presente documento, a administração ocular inclui administração em todas as partes do olho que incluem to- das as partes da superfície ocular, tal como a córnea, conjuntiva, o cul de sac e a junção córneo-escleral, isto é, limbo.

[0055] Conforme usado no presente documento, "dor" se refere à sensação constante ou intermitente de dor real descrita como, porém, sem limitação, lancinante, fraca, aguda ou dolorosa. Dor também pode se referir aos descritores relacionados similares, tais como, porém, sem limitação, queimação, urticante, saibroso, sensação de corpo estranho, secura, arenoso, cansado, comichoso, irritado, sensibilidade à luz.

[0056] Conforme usado no presente documento, "dor na superfície ocular" se refere à dor na superfície do olho, por exemplo, córnea. Dor ocular pode ser dor nociceptiva, que é geralmente causada por estímu- los de dano físico ou químico externos, tais como cirurgia de córnea, inflamação ou outro dano na superfície da córnea. Dor ocular também pode resultar da dor neuropática, que pode ocorrer devido ao dano di- reto nos neurônios do corpo, que resulta em mensagens de dor que são enviadas ao sistema nervoso central e ao cérebro independentemente da presença de estímulos nocivos. Conforme usado no presente docu- mento, "dor na superfície ocular" inclui tanto dor nociceptiva quanto dor neuropática.

[0057] Conforme usado no presente documento, o termo "escala vi- sual analógica" (VAS) é uma medição de intensidade de dor em que um indivíduo marca, tipicamente, um lugar em uma escala que se alinha com seu nível de dor. A dor é marcada em uma faixa de "sem dor" (pon- tuação de 0) e "dor tão ruim quanto poderia ser" ou "pior dor imaginável" (pontuação de 100). Consultar, por exemplo, Hawker, et al., Arthritis Care & Research 63(11), páginas S240-S252 (novembro de 2011). Es- sas são outras escalas de dor bem projetadas diferentes que podem ser usadas para ajudar a avaliar o grau de dor. A escala de classificação numérica (NRS) é frequentemente usada, na qual indivíduos usam nú- meros para classificar a dor. A escala numérica pode ser de 1-10 ou 1-

100. A Escala de Dor Wong-Baker FACES combina imagens e números para classificações de dor. A mesma pode ser usada em crianças com mais de 3 anos de idade e em adultos. Seis faces representam diferen- tes expressões, na faixa de feliz até extremamente chateado. Cada uma é atribuída a uma classificação numérica entre 0 (sorrindo) e 10 (cho- rando). A Escala de Intensidade de Dor Verbal usa palavras em escala para classificar a intensidade de dor: Sem Dor / Dor Leve / Dor Mode- rada / Dor Grave Dor Muito Grave / Pior Dor Possível.

[0058] A Escala de Sensação Ocular é uma escala de dor especí- fica que foi desenvolvida para medir a gravidade de dor oftálmica. Con- sultar Caudle L.E. et al., Optom Vis Sci. agosto de 2007; 84(8):752-62. Nessa escala, dor, desconforto ou sensibilidade à luz é tipicamente me- dida em 5 rótulos de categoria de "extrema", "grave", "moderada", "leve" ou "nenhuma".

[0059] A Pesquisa de Avaliação de Dor Ocular (OPAS) é um ques- tionário multidimensional quantitativo projetado especificamente para a avaliação de dor na córnea e superfície ocular, e alterações na Quali- dade de Vida (QoL). A OPAS avalia a intensidade de dor, frequência de dor ocular e não ocular, alterações em QoL, fatores agravantes, fatores associados e alívio sintomático quantitativo, que permite o monitora- mento de respostas de tratamento. Consultar Qazi et al., Ophthalmo- logy, julho, 123(7):1458-1468 (2016).

[0060] Conforme usado no presente documento, o termo "Questio- nário de Tarefas Visuais" se refere a um questionário que pede ao indi- víduo para classificar subjetivamente quão difícil foi conduzir determina- das atividades que exigem um olhar fixado ou prolongado que pode exa- cerbar a dor ocular. O questionário também pede sobre os mecanismos adaptativos associados às dificuldades que eles sentem durante as ati- vidades de tarefa visual.

[0061] Conforme usado no presente documento, hiperemia ocular se refere à vermelhidão da superfície ocular. Hiperemia ocular pode ser um marcador clínico para inflamação e/ou irritação ocular. Hiperemia ocular pode ser medida com o uso da escala McMonnies, em valores de 0 a 5, com base em fotografias padrão.

[0062] Conforme usado no presente documento, "placebo" se refere a uma formulação oftálmica que inclui todos os componentes da com- posição de fármaco administrada sem o fármaco.

[0063] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" se refere a uma faixa de valores + 10% de um valor especificado.

[0064] Conforme usado no presente documento, uma composição farmacêutica é uma composição adequada para uso farmacêutico. Uma composição adequada para uso farmacêutico pode ser estéril, homogê- nea e/ou isotônica. Composições farmacêuticas podem ser preparadas em determinadas modalidades em uma forma aquosa, por exemplo, em uma seringa pré-carregada ou outro recipiente de dose única ou de múl- tiplas doses. Em determinadas modalidades da invenção, a composição farmacêutica é oftalmicamente compatível e adequada para administra- ção oftálmica a um indivíduo humano, por exemplo, por método tópico ou outros métodos de entrega conhecidos.

[0065] Conforme usado no presente documento, "Composto de Fór- mula I", "Composto I", "Fórmula I" e "composto I" são usados intercam- biavelmente e significam um composto que tem o nome 4-(7-hidroxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila, a estrutura mostrada abaixo, e podem ser sintetizados com o uso de procedimentos conheci- dos na técnica e descritos nos documentos nº WO2005/120510 e U.S.

8.349.852 ("Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists") em Chen et al., em que ambos são incorporados aqui a título de refe- rência em sua totalidade.

[0066] Adicional ou alternativamente, várias formas cristalinas e po- limórficas de Composto I podem ser usadas.

[0067] Em algumas modalidades, o composto I está em forma poli- mórfica B, conforme descrito no documento de Patente nº U.S.

8.349.852, incorporado a título de referência no presente documento. Em algumas modalidades, polimorfo B é caracterizado por um modelo de difração de raio X que tem três ou mais picos em valores 2θ selecio- nados dentre 9,3, 10,6 e 14,4.+-,0,2o2θ. Em algumas modalidades, po- limorfo B é caracterizado por um modelo de difração de raio X que tem três ou mais picos em valores 2θ selecionados dentre 9,3, 10,6, 14,4, 15,5, 17,9, 19,9, 23,4.+-,0,2o2θ.

[0068] Qualquer Fórmula química dada no presente documento também deve representar formas não marcadas, assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopica- mente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Isótopos que podem ser incorporados em compos- tos da revelação incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio, tais como 3H, 11C, 13C, 14C e 15N. Consequente- mente, deve-se entender que métodos da presente invenção podem ou podem envolver compostos que incorporam um ou mais de qualquer um dos isótopos mencionados acima, que incluem, por exemplo, isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radi- oativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Esses compostos isotopi- camente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estu- dos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de de- tecção ou imagiologia, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Compostos isotopicamente mar- cados podem ser geralmente preparados através de técnicas convenci- onais conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, com o uso de um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregue.

[0069] A presente invenção engloba modalidades que incluem to- dos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos úteis, de acordo com a invenção, fornecidos no presente documento. Conforme usado no presente documento, “sal farmaceuticamente aceitável” se re- fere aos derivados dos compostos revelados, em que o composto pa- rente é modificado convertendo-se uma porção química de ácido ou base existente em sua forma salina. Exemplos de sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e similares.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos con- vencionais do composto parente formado, por exemplo, a partir de áci- dos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir do composto parente que con- tém uma porção química básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. De modo geral, tais sais podem ser preparados rea- gindo-se as formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; de modo geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais. Listas de sais adequados são encontra- das em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publi- shing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Journal of Pharma- ceutical Science, 66, 2 (1977), em que cada um está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Por exem- plo, sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais incluem, porém, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas. Por exemplo, o sal pode ser um sal de cloridrato. Outros exemplos de sais adequados podem ser encontrados no docu- mento de Patente nº U.S. 8.349.852, cujo conteúdo está incorporado aqui em sua totalidade.

[0070] A frase “farmaceuticamente aceitável” conforme empregada no presente documento se refere àqueles compostos, materiais, com- posições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável.

[0071] Composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser incorporado em várias formulações para entrega. Por exemplo, formulações tópicas podem ser usadas e podem incluir con- servantes oftalmicamente aceitáveis, tensoativos, intensificadores de viscosidade, tampões, cloreto de sódio, e água para formar soluções e suspensões aquosas oftalmicamente compatíveis.

[0072] O composto de Fórmula I estará, normalmente, contido nes- sas formulações em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5,0% em p/v. Em algumas modalidades, as concentrações do composto I para administração tópica estão na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em algumas modalidades, a concen- tração do composto de Fórmula I em uma formulação para uso tópico é de pelo menos cerca de 0,5% em p/v, pelo menos cerca de 1,0% em p/v, pelo menos cerca de 1,5% em p/v, pelo menos cerca de 2,0% em p/v, ou pelo menos cerca de 2,5% em p/v. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula I em uma formulação para uso tópico é menor que cerca de 5,0% em p/v, menor que cerca de 4,5% em p/v, menor que cerca de 4,0% em p/v, menor que cerca de 3,5% em p/v, ou menor que cerca de 3,0% em p/v. Em modalidades particulares, a concentração do composto de Fórmula I em uma formulação para uso tópico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Entende-se, normalmente, que concen- trações equivalentes podem ser expressas em diferentes unidades. Por exemplo, uma concentração de 0,1% em p/v também pode ser expressa como uma solução de 1 mg/ml. Expresso em unidades de mg/ml, em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado ao indi- víduo em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a cerca de 35 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de

15 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, cerca de 10 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, cerca de 15 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml. Em algumas modalidades, a concen- tração do composto de Fórmula I em uma formulação para uso tópico é de pelo menos cerca de 5 mg/ml, pelo menos cerca de 10 mg/ml, pelo menos cerca de 15 mg/ml, pelo menos cerca de 20 mg/ml, ou pelo me- nos cerca de 25 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula I em uma formulação para uso tópico é menor que cerca de 50 mg/ml, menor que cerca de 45 mg/ml, menor que cerca de 40 mg/ml, menor que cerca de 35 mg/ml, ou menor que cerca de 30 mg/ml. Em modalidades particulares, o composto de Fórmula I é admi- nistrado em uma concentração de cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 35 mg/ml.

[0073] Em algumas modalidades, as formulações são entregues na superfície do olho de uma a seis vezes ao dia, dependendo do critério de rotina do médico competente. Em algumas modalidades, as formu- lações são administradas, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia.

[0074] A menos que seja especificado de outra forma, o peso ou dosagem indicado no presente documento para o composto de Fórmula I é o peso ou dosagem do próprio composto, e não de um sal ou profár- maco do mesmo, que pode ser diferente para alcançar o efeito terapêu- tico desejado. Por exemplo, o peso ou dosagem de um sal correspon- dente de um composto adequado para os métodos, composições, ou combinações reveladas no presente documento podem ser calculadas com base na razão dos pesos moleculares do sal e do próprio com- posto.

[0075] Composto (I), e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser incorporados em formulações oftalmicamente com- patíveis para entrega no olho. Os compostos podem ser combinados com conservantes opfalmologicamente aceitáveis, tensoativos, intensi- ficadores de viscosidade, intensificadores de penetração, tampões, clo- reto de sódio e água para formar uma suspensão ou solução oftálmica, estéril e aquosa.

[0076] As composições farmacêuticas da invenção podem incluir um agente terapêutico adicional além do Composto (I). Agentes tera- pêuticos adicionais podem incluir, por exemplo, outros compostos e an- ticorpos úteis para tratar distúrbios de superfície ocular. Uma lista sem limitação de tais agentes inclui fármacos anti-inflamatórios não esteroi- dais, tais como cetorolac, nepafenac, bromofenac, corticoesteroides; fármacos para doença do olho seco, tais como ciclosporina, lifitegraste, soro autólogo ou outros inibidores de TRPV1. Em modalidades particu- lares, o agente terapêutico adicional é um esteroide oftálmico, tal como dexametasona, fluocinolona, loteprednol, difluprednato, fluorometolona, prednisolona, prednisona, medrisona, triancinolona, betametasona, ri- mexolona ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exem- plos adicionais sem limitação de tais agentes terapêuticos adicionais que podem ser incluídos na composição farmacêutica incluem Xiidra® (lifitegraste), Restasis® (ciclosporina), minociclina, doxiciclina, ou outros antibióticos de tetraciclina. Outros exemplos incluem agentes ceratolíti- cos, tais como dissulfito de selênio, ácido salicílico, ácido glicólico, etc., ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0077] Sem estar vinculado à teoria, pressupõe-se que bloqueado- res do Receptor Potencial Transitório Vaniloide 1 (TRPV1) podem ser úteis no tratamento de dor, por exemplo, dor crônica.

[0078] Consequentemente, em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, sendo que o dito método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto (I), ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali- dades, a invenção fornece um método para reduzir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, sendo que o dito mé- todo inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto (I), ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a invenção fornece o uso do com- posto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento ou redução de dor na superfície ocu- lar. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I está em forma polimórfica B.

[0079] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é epi- sódica, isto é, aguda.

[0080] Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocular, que dura por pelo menos três meses. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocular, que dura por pelo menos dois meses. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocular, que dura por pelo menos um mês. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na su- perfície ocular, que dura por pelo menos quatro meses. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocular, que dura por pelo menos cinco meses. Assim, em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar dor crônica na superfície ocular em um indivíduo administrando-se ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir dor crônica na superfície ocular em um indivíduo administrando- se ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. A invenção fornece o uso do composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de dor crônica na superfície ocular.

[0081] Em algumas modalidades, a administração é na superfície ocular do indivíduo, por exemplo, qualquer parte da córnea, conjuntiva ou no cul de sac do olho.

[0082] Em algumas modalidades, a invenção fornece a administra- ção do composto de Fórmula I a um indivíduo que necessita do mesmo em uma formulação oftalmicamente compatível em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modali- dades, concentrações para administração estão na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em modalida- des particulares, a concentração do composto de Fórmula I em uma for- mulação para uso tópico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Em algumas mo- dalidades, composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a cerca de 35 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de 15 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, cerca de 10 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, cerca de 15 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml. Em modalidades particulares, o composto de Fór- mula I é administrado em uma concentração de cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 35 mg/ml. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,15 a cerca de 1,15 mg, ou cerca de 0,15 mg, 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,35 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,45 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,65 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,85 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,95 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,05 mg, cerca de 1,1 mg, ou cerca de 1,15 mg. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,18 mg, cerca de 0,37 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,74 mg, ou cerca de 0,92 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total por olho é de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 mg, ou cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 3,5 mg. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo de uma a seis vezes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado ao indi- víduo durante um período de pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de dois meses, ou pelo menos cerca de três meses. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo du- rante um período de pelo menos cerca de 12 semanas.

[0083] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular ou a dor crônica na superfície ocular é associada a um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratoconjun- tivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcís- tica de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula mei- bomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, sín- drome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopatias cór- neas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), dis- trofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (in- clusive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfí- cie ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocalase, ceratopatia (inclusive ceratopatia herpé- tica, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopa- tia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de vírus herpes simples),

irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterí- gio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recuperam de ceratite neurotrófica.

[0084] Em modalidades particulares, a dor na superfície ocular ou a dor crônica na superfície ocular é associada à doença do olho seco ou Síndrome de Sjögren. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o indivíduo sofre de dor ocular persistente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por laser (LASIK).

[0085] Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de conjuntivite, hemorragia subconjuntival, cicatriz subconjuntival, membranas conjun- tivais, ulceração conjuntival, erosões epiteliais pontilhadas superficiais, defeitos epiteliais, ulceração da margem da pálpebra, queratinização de margem da pálpebra, simbléfaro, anquilobléfaro, triquíase, blefarite an- terior, auto-oclusão pontual, doença de glândula meibomiana, opacifica- ção da córnea, olhos secos, distriquíase, falha de célula tronco do limbo ou vascularização da córnea.

[0086] Em algumas modalidades, a administração de composto de Fórmula I resulta em uma redução na dor ocular do indivíduo, em com- paração com um placebo. Em algumas modalidades, a redução na dor ocular de indivíduos é de pelo menos cerca de 3 quando medida na pontuação de VAS, em comparação com um placebo. Em algumas mo- dalidades, a administração resulta em uma redução na dor ocular do indivíduo de pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, ou pelo menos cerca de 10, quando medida na pontuação de VAS, em comparação com um placebo. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor do indivíduo de pelo me- nos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, em comparação com um placebo. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor do indivíduo, quando medida após 7 dias de administração do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor do indivíduo, quando medida após 14 dias de ad- ministração do composto de Fórmula I.

[0087] Em algumas modalidades, a administração do composto de Fórmula I resulta em uma redução na dor do indivíduo de pelo menos cerca de 2 em comparação com um placebo, conforme medido pela pontuação de VAS, cerca de meia hora após a administração, cerca de uma hora, cerca de 2 horas, ou cerca de 2-4 horas após a administra- ção.

[0088] Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor, conforme medido pela VAS, surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administração do composto I ao indi- víduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor ocorre dentro de cerca de meia hora após a administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor ocorre dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, ou cerca de 6 horas após a admi- nistração do composto I ao indivíduo. Em outras modalidades, a redu- ção na pontuação de dor ocorre após cerca de 7 dias de administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor ocorre após cerca de 14 dias de administração do composto I ao indivíduo.

[0089] Em algumas modalidades, a administração do composto de Fórmula I resulta em hiperemia ocular (vermelhidão do olho) reduzida, em comparação com placebo. Em modalidades particulares, a adminis- tração do composto de Fórmula I resulta em hiperemia de grau 1, grau

2, grau 3 ou grau 4 reduzida em comparação com placebo. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução em pontuação de hiperemia ocular de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala McMonnies.

[0090] Em algumas modalidades, a administração do composto de Fórmula I resulta em uma pontuação melhorada em pelo menos uma questão da OPAS de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%.

[0091] Em algumas modalidades, a administração do composto de Fórmula I resulta em uma pontuação melhorada em pelo menos uma questão do Questionário de Tarefas Visuais de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%.

[0092] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção se re- fere a um método para tratar hiperemia ocular em um indivíduo que ne- cessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade eficaz de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um método para reduzir hiperemia ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. Em algumas modalidades, a adminis- tração do composto I resulta em uma redução em hiperemia ocular de pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, ou pelo me- nos 5 na escala McMonnies. Em algumas modalidades, a invenção for- nece o uso do composto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de hiperemia ocular. Em algumas modalidades, a invenção fornece a administração do composto de Fórmula I a um indivíduo que necessita do mesmo em uma formulação oftalmicamente compatível em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalida- des, concentrações para administração estão na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em modalidades particulares, a concentração do composto de Fórmula I em uma formu- lação para uso tópico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Deve-se entender que os valores percentuais podem ser expressos em unidades de mg/ml. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,15 a cerca de 1,15 mg, ou cerca de 0,15 mg, 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,35 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,45 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,65 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,85 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,95 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,05 mg, cerca de 1,1 mg, ou cerca de 1,15 mg. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,18 mg, cerca de 0,37 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,74 mg, ou cerca de 0,92 mg. Em al- gumas modalidades, a dose diária total por olho é de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 mg, ou cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 3,5 mg. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo de uma a seis vezes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo durante um período de pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de dois meses, ou pelo menos cerca de três meses.

[0093] Em algumas modalidades, a hiperemia ocular é associada a um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjun- tivite (inclusive ceratoconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-John- son, epiteliopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorren- tes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocalase, ceratopatia (inclu- sive ceratopatia herpética, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de ví- rus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múl- tipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se re- cuperam de ceratite neurotrófica. Em modalidades particulares, a hipe- remia ocular é associada à doença do olho seco. Em algumas modali- dades dos métodos descritos no presente documento, a hiperemia ocu- lar persiste por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por la- ser (LASIK).

[0094] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular ou dor crônica na superfície ocular é associada à doença do olho seco. Em algumas modalidades, a administração do composto de Fórmula I re- sulta em uma diminuição nos sintomas de doença do olho seco. Doença de olhos secos é geralmente entendida como uma afecção complexa multifatorial caracterizada pela inflamação da superfície ocular e glân- dulas lacrimais e reduções na qualidade e/ou quantidade de lágrimas. Acredita-se que até 30% dos pacientes com doença do olho seco so- frem de dor na superfície ocular que pode ser crônica, isto é, que dura pelo menos 12 semanas ou três meses. Assim, em algumas modalida- des, a invenção resulta em uma diminuição de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30% nos sintomas de doença do olho seco, que incluem um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, hiperemia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho, ou fotofobia.

[0095] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para tratar doença do olho seco em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. Em algumas modalidades, a invenção se refere a um mé- todo para tratar doença do olho seco em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo, em que o composto de Fórmula I é seguro para administra- ção durante um período de pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses. Em modalidades parti- culares, a invenção fornece o uso do composto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no trata- mento de doença do olho seco. Em algumas modalidades, a invenção resulta em uma diminuição de pelo menos cerca de 10% nos sintomas de doença do olho seco, que incluem um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, hiperemia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho, ou fotofobia. Em algumas moda- lidades, a invenção fornece a administração do composto de Fórmula I a um indivíduo que necessita do mesmo em uma formulação oftalmica- mente compatível em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalidades, concentrações para administração estão na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v,

cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em modalidades particulares, a concentração do composto de Fórmula I em uma formulação para uso tópico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalidades, a dose por adminis- tração por olho é de cerca de 0,15 a cerca de 1,15 mg, ou cerca de 0,15 mg, 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,35 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,45 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,65 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,85 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,95 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,05 mg, cerca de 1,1 mg, ou cerca de 1,15 mg. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,18 mg, cerca de 0,37 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,74 mg, ou cerca de 0,92 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total por olho é de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 mg, ou cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 3,5 mg. Em algumas modalidades, o composto de Fór- mula I é administrado ao indivíduo de uma a seis vezes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. Em algumas modali- dades, o composto de Fórmula I é administrado ao indivíduo durante um período de pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de dois meses, ou pelo menos cerca de três meses.

[0096] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, a administração do composto de Fórmula I não re- sulta em uma alteração (por exemplo, de menos que 5% de diferença, menos que 4% de diferença, ou menos que 3% de diferença) em um ou mais dentre acuidade visual melhor corrigida, biomicroscópio de lâm- pada de fenda, exame de olho dilatado, taxa de piscada, produção de lágrima, pressão intraocular, em comparação com um placebo. Em al- gumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a administração de composto de Fórmula I não resulta em um atraso na cicatrização de ferida em comparação com um placebo em um paciente que necessita do mesmo. População de Pacientes

[0097] Em modalidades específicas, um indivíduo a ser tratado pe- los métodos fornecidos no presente documento sofre de um distúrbio de superfície ocular. Exemplos sem limitação de distúrbios de superfície ocular incluem dor crônica na superfície ocular (COSP), doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratoconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomi- ana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LA- SIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distro- fia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclu- sive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glau- coma, conjuntivocalase, ceratopatia (inclusive ceratopatia herpética, ce- ratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recuperam de ceratite neu- rotrófica. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor ocular per- sistente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotor- refrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por laser

(LASIK).

[0098] Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento são para tratar, ou reduzir, dor na superfície ocular, tal como dor na superfície ocular aguda.

[0099] Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento são para tratar, ou reduzir, dor na superfície ocular, tal como dor crônica na superfície ocular (COSP). Em aspectos particu- lares, COSP é caracterizada como dor na superfície ocular persistente (por exemplo, dor na superfície ocular grave persistente) que pode des- viar de, ou pode interferir com atividades diárias regulares. Em aspectos específicos, COSP pode resultar em qualidade de vida ruim, e pode per- sistir por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses. Em alguns aspectos, COSP pode persistir por pelo menos cerca de 2 meses ou pelo menos cerca de 3 meses. Em outros aspectos, COSP pode per- sistir por pelo menos 3 meses ou pelo menos 4 meses. Em aspectos particulares, o indivíduo com COSP permanece sintomático apesar de aderir a outras terapias indicadas para sua doença subjacente (por exemplo, um distúrbio de superfície ocular, tal como doença do olho seco ou Síndrome de Sjögren).

[0100] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de dor neuropática ocular (ONP). ONP é um espectro de distúrbios de dor ocular que pode ser causado pelo dano ou doença que afeta os nervos, por exemplo, nervos da córnea. Sintomas de ONP podem incluir um ou mais dentre dor ocular, sensibilidade à luz, hiperalgesia ou disestesia (sensações anormais), tal como uma sensação de secura, ardência, ou corpo estranho, dor a partir de estímulos normalmente não dolorosos (alodinia). Gabapentina e outros medicamentos de dor neuropática po- dem ser usados para cegar o estímulo de nervo sensorial ou a percep- ção de estímulo de nervo.

[0101] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de ceratopatia de exposição. EK é dano na córnea que ocorre principal- mente a partir da exposição prolongada da superfície ocular ao ambi- ente externo. EK pode resultar em ulceração, ceratite microbiana e perda de visão permanente a partir da cicatrização. Pacientes em risco de EK incluem aqueles que sofrem de afecções que interferem na habi- lidade de proteger a córnea; seja pelo fechamento de pálpebra incom- pleto (por exemplo, lagoftalmos, proptose, mau posicionamento de pál- pebra), reflexo de piscada inadequado, taxa de piscada inadequada (por exemplo, causada por uma doença neurológica, por exemplo, mal de Parkinson, uma doença neuromuscular) e/ou lubrificação protetora di- minuída da córnea. Sintomas de EK incluem sensação de corpo estra- nho, queimação, lacrimação aumentada e visão embaçada intermitente (a partir de um filme lacrimal instável), dor e fotofobia. Tratamentos pa- drão incluem o uso de lágrimas artificiais frequentes com pomada lubri- ficante noturna, tampões pontuais.

[0102] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de ceratoconjuntivite. Ceratoconjuntivite é um processo inflamatório que envolve tanto a conjuntiva quanto a córnea. Inflamação superficial da córnea (ceratite) ocorre normalmente em associação com a conjuntivite viral e bacteriana, por exemplo, em adultos. Os seguintes tipos de cera- toconjuntivite são distinguidos com base na potencial causa de inflama- ção:  Ceratoconjuntivite sicca é causada pela inflamação devido à secura;  Ceratoconjuntivite vernal (VKC) ocorre sazonalmente, consi- derada como decorrente de alérgenos;  Ceratoconjuntivite atópica é uma manifestação de atopia;  Ceratoconjuntivite epidêmica ou ceratoconjuntivite adenovi- ral é causada por uma infecção de adenovírus;

 Ceratoconjuntivite bovina infecciosa (IBK) é uma doença que afeta o gado causada pela bactéria Moraxella bovis;  Olho rosa em ovelhas e cabra é causado, principalmente, por Chlamydophila pecorum;  Acredita-se que a ceratoconjuntivite límbica superior seja causada por trauma mecânico;  Ceratoconjuntivite fotoelétrica (olho de arco) significa infla- mação causada por luz UV fotoelétrica.

[0103] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de olhos secos. O termo "olhos secos", conforme usado no presente docu- mento, se refere à produção de lágrima e/ou composição lacrimal anor- mal inadequada. A doença da síndrome de olhos secos (DEDS), tam- bém conhecida como síndrome dos olhos secos, ceratoconjuntivite sicca ou ceratite sicca, ou síndrome de disfunção lacrimal, ou síndrome ocular de queimação resulta da deficiência de qualquer uma das cama- das de filme lacrimal. Olhos secos é uma doença multifatorial das lágri- mas e da superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, dis- túrbio visual e instabilidade de filme lacrimal com potencial dano na su- perfície ocular caracterizada pela perda de homeostase do filme lacri- mal, e acompanhada por sintomas oculares, em que a instabilidade e hiperosmolaridade de filme lacrimal, inflamação e dano de superfície ocular, e anormalidades neurossensoriais têm papeis etiológicos (Craig JP, et al., The Ocular Surface 2017;15:276-83). A mesma pode estar acompanhada pela osmolaridade aumentada do filme lacrimal e infla- mação da superfície ocular. Distúrbio de olhos secos pode estar na faixa de formas leves a moderadas a graves. Sintomas de doença de sín- drome de olhos secos incluem sensações de corpo estranho arenoso, sensações de corpo estranho, queimação, fotofobia e acuidade visual diminuída, lacrimação, ardência, coceira, sensação arenosa ou sai- brosa, descarga, piscadas frequentes, colamento ou aglomeração dos cílios (normalmente pior ao acordar), vermelhidão, visão embaçada ou oscilante (pior ao ler, ao usar computador, ver televisão, dirigir ou jogar vídeo games), sensibilidade à luz, dor ocular e/ou dor de cabeça, pálpe- bras pesadas, fadiga ocular. Causas de doença do olho seco incluem, porém, sem limitação, as seguintes: alacrima congênita idiopática, xe- roftalmia, ablação de glândula lacrimal e denervação sensorial; doenças vasculares colágenas, que incluem artrite reumatoide, granulomatose de Wegener e lúpus eritematoso sistêmico; Síndrome de Sjögren e do- enças autoimunes associadas à síndrome de Sjögren; anormalidades da camada lacrimal lipídica causadas por blefarite ou rosácea; anorma- lidades da camada lacrimal de mucina causadas por deficiência em vi- tamina A; tracoma, ceratoconjuntivite diftérica; distúrbios mucocutâ- neos; envelhecimento; menopausa; e diabetes. Sinais e/ou sintomas de olhos secos, conforme definidos no presente documento, também po- dem ser provocados por outras circunstâncias, que incluem, porém, sem limitação, as seguintes: tarefas visuais prolongadas; trabalhar em um computador; estar em um ambiente seco; vento ou fluxo de ar quente ou frio; alterações sazonais; irritação ocular; lentes de contato, LASIK e outras cirurgias refratárias; fadiga; e medicações, tais como isotretino- ína, sedativos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos, anti-hipertensivos, contraceptivos orais, anti-histaminas, descongestionantes nasais, beta- bloqueadores, fenotiazinas, atropina e opiáceos de alívio de dor, tais como morfina.

[0104] Testes diagnósticos para olhos secos inclui a avaliação de sensação da córnea (hiperestesia da córnea e/ou sensação reduzida podem estar presentes em doença do olho seco grave e crônica) com o uso, por exemplo, de um aplicador de ponta de algodão ou mais preci- samente com um estesiômetro de Cochet-Bonnet; medição de tempo de rompimento lacrimal com o uso, por exemplo, de uma tira imprega- nada com fluoresceína molhada com solução salina não preservada ou métodos computerizados mais objetivos sem a necessidade de instila- ção de fluoresceína; realização de tingimento de superfície ocular, por exemplo, sódio de fluoresceína, rosa bengala, verde lissamine; realiza- ção de teste de Schirmer (relativamente insensível para pacientes com olhos secos leve), testagem de liberação lacrimal atrasada; altura de menisco lacrimal; medição de nível de MMP-9 (MMP-9 foi mostrado como elevado nas lágrimas do paciente com doença do olho seco, e os níveis se correlacionam com as constatações de exame em pacientes com olhos secos de moderado a grave); medição de osmolaridade la- crimal e interferometria de filme lacrimal; realização de teste de Sjo (de- tecção de anticorpos SS-A (anti-Ro) e SS-B (anti-La) em soro, proteína de glândula salivar 1 (SP-1), anidrase carbônica 6 (CA6), e proteína se- cretora parótida (PSP). SP-1, CA6 e PSP).

[0105] Lágrimas artificiais, pomadas lubrificantes, corticoesteroides (por exemplo, colírio de loteprednol 0,5% quatro vezes ao dia) são usa- dos como um tratamento inicial. Medicamentos de prescrição incluem ciclosporina, lifitegraste, diquafosol, rebamipida, corticoesteroides (por exemplo, colírio de loteprednol 0,5% quatro vezes ao dia).

[0106] O termo "disfunção de filme lacrimal" se refere a um estado quando o filme lacrimal se decompõe em diferentes lugares na córnea e conjuntiva, o que resulta não só em sintomas de irritação, mas, tam- bém em visão instável e intermitentemente alterada. Por exemplo, do- ença da síndrome de olhos secos é caracterizada pela disfunção de filme lacrimal. Os sintomas de disfunção de filme lacrimal incluem lacri- mação, queimação, ardência, coceira, sensação arenosa ou saibrosa, sensação de corpo arranhado ou estranho, descarga, piscadas frequen- tes, colamento ou aglomeração dos cílios (normalmente pior ao acor- dar), vermelhidão, visão embaçada ou oscilante (pior ao ler, usar o com- putador, ver televisão, dirigir ou jogar vídeo games), sensibilidade à luz, dor ocular e/ou dor de cabeça, pálpebras pesadas, fadiga ocular.

[0107] Ceratoconjuntivite adenoviral, também conhecida como Ce- ratoconjuntivite epidêmica é uma infecção viral comum e altamente con- tagiosa do olho. O curso clínico de Ceratoconjuntivite adenoviral é divi- dido em uma fase aguda com inflamação conjuntiva de intensidade va- riada com ou sem envolvimento da córnea e uma fase crônica com opa- cidades da córnea.

[0108] Ceratoconjuntivite vernal (VKC) é uma afecção atópica da superfície ocular externa caracterizada pelos sintomas que consistem em coceira grave, fotofobia, sensação de corpo estranho, descarga mu- cosa (frequentemente descrita como "pegajosa"), blefarospasmo e em- baçamento da visão (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988 28(4): p. 303-8; Kumar, S., Acta Ophthalmologica, 2009. 87(2): p. 133-147). A mesma é tipicamente bilateral, porém, pode ser assimétrica por natu- reza. A mesma afeta caracteristicamente homens jovens em climas se- cos e quentes de uma maneira sazonal; em 23% dos pacientes pode ter uma forma perene (Kumar, S., Acta Ophthalmologica, 2009. 87(2): p. 133-147; Bonini, S., et al., Ophthalmology, 2000. 107(6): p. 1157-63).

[0109] Os sinais de VKC podem ser divididos em sinais conjuntivos, límbicos e da córnea:  Sinais conjuntivos incluem injeção conjuntiva difusa e papilas gigantes do tarso superior que são discretas >1 mm em diâmetro;  Sinais límbicos incluem espessamento e opacificação da conjuntiva límbica, assim como papilas de surgimento gelatinoso e, por vezes, límbicas confluentes. Pontos de Horner-Trantas perilímbicos são pontos límbicos brancos focais que consistem em células epiteliais de- generadas e eosinófilos (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988. 28(4): p. 303-8);  Sinais da córnea variam de acordo com a gravidade do pro- cesso da doença e incluem macro-erosões, úlceras da córnea e cicatri- zes (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988. 28(4): p. 303-8).

[0110] Pacientes com VKC ativa (definida como desconforto ocular moderado a grave que inclui fotofobia, papilas na conjuntiva do tarso superior, ou pontos de Horner–Trantas límbicos claramente reconhecí- veis no momento do exame) mostraram sintomas e sinais significativa- mente aumentados de doença de superfície ocular. Pacientes com VKC inativa (definida como sem sintoma ou desconforto leve, e ausência de corneal anormalidades no momento do exame) mostraram fotofobia au- mentada, tingimento verde lissamine conjuntivo e valores de teste de Schirmer, e tempo de rompimento de fluoresceína (BUT) reduzido e sensibilidade da córnea. Essa síndrome parece afetar a superfície ocu- lar em todas as fases (ativa e quiescente), o que determina anormalida- des em estabilidade de filme lacrimal, integridade de células epiteliais e funcionamento de nervos da córnea (Villani E.et al., Medicine (Balti- more). outubro de 2015; 94(42): e1648).

[0111] Acredita-se que os seguintes fatores tenham um papel em VKC: IgE medeia reação por meio de liberação de mastócito; eosinófilos ativados, células mononucleares e neutrófilos, assim como a hipersen- sibilidade de tipo IV conduzida por CD4 T-helper-2 com imunomodula- dores, tais como IL-4, IL-5 e bFGF (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin,

1988. 28(4): p. 303-8; Kumar, S., Acta Ophthalmologica, 2009. 87(2): p. 133-147; La Rosa, M., et al., Ital J Pediatr, 2013. 39: p. 18).

[0112] O tratamento consiste em compressas frias e escovas de pálpebra, colírio salino, que pode ajudar a aliviar sintomas, juntamente com anti-histaminas tópicas, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ou corticoesteroides, por exemplo, corticoesteroides de baixa absorção (fluorometelona, loteprednol, remexolona, etc.), estabilizadores de mas- tócito óticos (sódio de cromolina, sódio de nedocromila e lodoxamida), ciclosporina-A tópica ou tacrolimo. Consultar, por exemplo, Oray, M. e E. Toker, Cornea, 2013. 32(8): p. 1149-54: Vichyanond, P. e P. Kos- rirukvongs, Curr Allergy Asthma Rep, 2013. 13(3): p. 308-14; Barot, RK et al., J Clin Diagn Res. junho de 2016;10(6):NC05-9; Wan Q et al., Ophthalmic Res. 2018; 59(3):126-134.

[0113] Ceratoconjuntivite atópica (AKC) tem, tipicamente, uma idade mais avançada de início da 2ª a 5ª década, em oposição ao início antes dos 10 anos com VKC. Envolvimento conjuntivo ocorre classica- mente no tarso superior em VKC e no tarso inferior em AKC. AKC é tipicamente mais crônica por natureza e resulta mais comumente em cicatrização da córnea e cicatrização conjuntiva.

[0114] Síndrome de Sjögren (síndrome de Sjögren associada aos olhos secos) é um distúrbio inflamatório crônico caracterizado pela dis- função de glândula exócrina que inclui, as glândulas salivar e lacrimal que, em muitos casos, resulta em olhos secos graves. Sintomas primá- rios são os olhos secos (ceratite sicca ou ceratoconjuntivite sicca) e boca seca (xerostomia). Olhos secos graves podem causar dor na cór- nea, cicatrização de córnea, ulceração, infecção e até mesmo perfura- ção. O diagnóstico diferencial inclui afecções, tais como blefarite adulta, doença do olho seco e artrite uveíte idiopática juvenil, também cerato- patias, por exemplo, pontilhada superficial, filamentar, neurotrófica, ex- posta). Tratamento de síndrome de Sjögren é alvejado na manutenção da integridade do filme lacrimal através da preservação, aumento e/ou substituição da secreção lacrimal deficiente. Tratamento de síndrome de Sjögren inclui, assim, lágrimas artificiais e pomadas lubrificantes; co- lírio de soro autólogo; ácidos graxos essenciais de ômega-6 orais; lentes esclerais permeáveis a gás e ventiladas com fluido; corticoesteroides tópicos; oclusão pontual para diminuir a drenagem lacrimal; uma pe- quena tarsorrafia lateral; umidificação do ambiente; lentes de bandagem hidrofílicas; bromexina e 1-metilxantina de 3-isobutila (IBMX) (aumento da produção/secreção de lágrima); agentes para estimular receptores muscarínicos (pilocarpina e cevimelina); agentes imunossupressores, por exemplo, metotrexato, antimaláricos, ciclofosfamida, leflunomida ou fator de necrose tumoral (TNF), por exemplo, infliximabe, um anticorpo monoclonal para TNF-alfa; Ciclosporina A; a lente de contato de banda- gem.

[0115] Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) é uma emergência der- matológica ou um tipo de reação cutânea grave caracterizada pela pre- sença de lesões bolhosas da epiderme e mucosa que envolvem menos que 10% da área de superfície corporal total. Sintomas precoces de SJS incluem febre e sintomas semelhantes aos da gripe, que podem prece- der ou ocorrer simultaneamente com o desenvolvimento de uma erup- ção macular que envolve o tronco e o rosto. Conforme a doença avança, a erupção macular coalesce, as áreas envolvidas desenvolvem vesícu- las, e a camada da epiderme eventualmente se desprende. Durante a fase aguda de SJS-TEN, 80% dos pacientes terão envolvimento ocular.

[0116] A constelação de febre alta (>102,2), mal-estar, artralgia, uma erupção macular que envolve o tronco, pescoço e rosto, e a história recente de exposição a novo medicamento ou dosagem recentemente aumentada de um medicamento existente são indicadores usados para diagnóstico de SJS. Uma biopsia da pele de uma área afetada pode ser realizada para uma confirmação do diagnóstico. Granulisina pode ser usada como um marcador para o diagnóstico de SJS. A concentração de granulisina dentro do fluido bolhoso se correlaciona com a gravidade da fase aguda de SJS (Chung WH, et al. Nat Med. 2008;14(12):1343- 50).

[0117] Manifestações oculares em SJS incluem conjuntivite, hemor- ragia subconjuntival, cicatriz subconjuntival, membranas conjuntivais, ulceração conjuntival, erosões epiteliais pontilhadas superficiais, defei- tos epiteliais, ulceração da margem da pálpebra, queratinização de mar- gem da pálpebra, simbléfaro, anquilobléfaro, triquíase, blefarite anterior, auto-oclusão pontual, doença de glândula meibomiana, opacificação da córnea, olhos secos, distriquíase, falha de célula tronco do limbo, vas- cularização da córnea. Tratamento ocular em SJS consiste em colírio salino, lágrimas artificiais sem conservantes e pomadas para fornecer lubrificação adequada e reduzir lesão epitelial. Pacientes com quaisquer defeitos epiteliais da córnea ou conjuntivos são tratados com antibióti- cos tópicos profiláticos, preferencialmente uma fluoroquinolona de quarta geração. Pacientes com envolvimento ocular leve ou moderado (menos que um terço envolvimento de margem de pálpebra, defeitos conjuntivos menores que 1 cm no maior diâmetro, e nenhum defeito epi- telial da córnea) são tipicamente tratados com 0,5% de moxifloxacina tópica quatro vezes ao dia, 0,05% de ciclosporina duas vezes ao dia, e esteroides tópicos (1% de acetato de prednisolona quatro a oito vezes ao dia ou 0,1% de dexametasona duas vezes ao dia). Pacientes com envolvimento ocular grave ou extremamente grave (maior que um terço de envolvimento de margem de pálpebra, defeitos conjuntivos maiores que 1 cm e defeitos epiteliais da córnea) passam por um enxerto de membrana amniótica (AM) além dos tratamentos listados acima.

[0118] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de epiteliopatia de córnea. Epiteliopatia de córnea é uma doença que en- volve o epitélio de córnea, por exemplo, manifestada em função de bar- reira epitelial de córnea alterada.

[0119] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de neuropatia de córnea ou neuralgia de córnea. Neuropatia de córnea ou neuralgia de córnea é um distúrbio associado à dor de córnea causada pelas fibras nervosas danificadas na córnea, as fibras sensoriais. Um dos exemplos de neuropatia de córnea é uma neuropatia de córnea in- duzida por LASIK. Neuropatia de córnea poderia ser geralmente identi- ficada e diagnosticada através de investigações de olhos secos. Embora as causas e os fatores de risco não estejam claros ainda, pacientes com sintomas semelhantes a olhos secos, sensibilidade de córnea aumen- tada e alterações de morfologia de nervo de córnea, porém, sem sinais de secura podem sofrer de neuropatia de córnea.

[0120] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de doença ou distúrbio de superfície ocular. O termo "doenças de superfí- cie ocular" ou "distúrbios de superfície ocular" engloba entidades de do- ença, assim como sintomas relacionados que resultam de uma varie- dade de anormalidades, que incluem anatomia ou funcionamento de pálpebra anormal, produção ou composição de lágrima anormal ou al- terada, e sinais subclínicos relacionados. Diversas doenças podem cau- sar distúrbios de superfície ocular. Pacientes com distúrbios de superfí- cie ocular podem exibir sinais clínicos comuns em diversas doenças, e incluem ceratopatia pontilhada crônica, ceratopatia filamentar, erosão de córnea recorrente, conjuntivite bacteriana, conjuntivite de cultura ne- gativa, conjuntivite cicatrizante (de cicatrização), defeito epitelial persis- tente, ceratite infecciosa, derretimento de córnea e falha de superfície ocular. Os distúrbios de superfície ocular mais comuns resultam de anormalidades de filme lacrimal e/ou disfunção de glândula de pálpebra ("blefarite").

[0121] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de ceratite neurotrófica ou ceratopatia neurotrófica. Ceratite neurotrófica ou ceratopatia neurotrófica (NK) é uma doença degenerativa de córnea ca- racterizada por uma redução ou ausência de sensibilidade de córnea. Em NK, a inervação de córnea através do nervo trigeminal é prejudi- cada. Visto que a inervação sensorial de córnea é prejudicada em NK, pacientes normalmente não reclamam de sintomas de superfície ocular. No entanto, visão embaçada pode ser relatada devido ao epitélio irre- gular ou defeitos epiteliais (PED), cicatrização ou edema. NK é normal- mente classificada em três diferentes estágios em conformidade com a "classificação de Mackie". NK de estágio II é definida por um defeito epitelial recorrente ou persistente, mais normalmente na metade supe- rior da córnea. Um dos tratamentos que pode ser usado na NK de está- gio II inclui Fator de Crescimento Nervoso tópico. Pacientes sentem, ti- picamente, dor durante tratamento com NGF devido à reforma dos ner- vos.

[0122] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de blefarite. Blefarite é uma afecção inflamatória da margem de pálpebra, que pode resultar em alterações permanentes na margem de pálpebra ou perda de visão a partir de ceratopatia superficial, neovascularização de córnea e ulceração. De acordo com a localização anatômica, blefarite pode ser dividida em anterior e posterior. Blefarite anterior afeta a pele da pálpebra, base das cílios e os folículos de cílio, e inclui as classifica- ções tradicionais de blefarite estafilocócica e seborreica. Blefarite pos- terior afeta as glândulas meibomianas e orifícios de glândula, em que a causa primária é disfunção de glândula meibomiana. Sintomas de ble- farite crônica podem incluir vermelhidão, sensação de queimação, irri- tação, lacrimação, incrustação e aderência de pálpebra, e problemas visuais, tais como fotofobia e visão embaçada. Controle a longo prazo de sintomas pode incluir rotinas de limpeza de pálpebra diários e o uso de agentes terapêuticos que reduzem infecção e inflamação. Trata- mento inclui antibióticos tópicos ou sistêmicos, por exemplo, bacitracina ou eritromicina; antibióticos orais, por exemplo, tetraciclinas (tetraci- clina, doxiciclina, minociclina) ou macrólidos (eritromicina, azitromicina); esteroides tópicos, por exemplo, corticoesteroide, por exemplo, etabo- nato de loteprednol, fluorometolona; combinações tópicas de um anti- biótico e corticoesteroide, tal como tobramicina/dexametasona ou tobra- micina/loteprednol; 0,05% de ciclosporina tópica.

[0123] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de Disfunção da glândula meibomiana. A glândula meibomiana é um tipo holócrino de glândula exócrina, na borda da pálpebra dentro da placa tarsal, responsável pelo fornecimento de meio, uma substância oleosa que evita evaporação do filme lacrimal do olho. Disfunção da glândula meibomiana (MGD), também conhecida como meibomite, blefarite pos- terior ou inflamação das glândulas meibomianas, é uma anormalidade difusa crônica das glândulas meibomianas, normalmente caracterizada pela obstrução de duto terminal e/ou alterações qualitativas/quantitati- vas na secreção glandular (Nelson JD, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:1930-7). A mesma pode resultar em alteração do filme lacrimal, sintomas de irritação ocular, inflamação clinicamente aparente e doença de superfície ocular. MGD causa frequentemente olhos secos, e pode contribuir para blefarite. Em alguns casos, esteroides tópicos e antibió- ticos tópicos/orais também são prescritos, reduzem inflamação. Trata- mentos de luz pulsada intensa (IPL) ou outros tratamentos mecânicos que aplicam calor e pressão para expressar as glândulas (por exemplo, LipiFlow) também mostraram reduzir inflamação e melhorar o funciona- mento de glândula em pacientes.

[0124] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de doença do enxerto contra hospedeiro. Doença de enxerto contra hospe- deiro (GVHD) é uma doença inflamatória que é única para transplante alogênico. É um ataque por leucócitos transplantados contra os tecidos do receptor que pode ocorrer mesmo se o doador e recipiente forem de HLA idêntico. Doença de enxerto contra hospedeiro aguda ocorre tipi- camente nos 3 primeiros meses após o transplante e pode envolver a pele, intestino ou o fígado. Corticoesteroides, tal como prednisona, são um tratamento padrão. Doença de enxerto contra hospedeiro crônica também pode se desenvolver após transplante alogênica e é a principal fonte de complicações tardias. Além da inflamação, doença do enxerto contra hospedeiro crônica pode resultar no desenvolvimento de fibrose, ou tecido cicatricial, similar à escleroderma ou outras doenças autoimu- nes e pode causar deficiência funcional, e a necessidade por terapia imunossupressora prolongada.

[0125] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de doença do enxerto contra hospedeiro ocular. GVHD ocorre em pacien- tes que passaram por transplante de célula tronco hematológica alogê- nica. A mesma pode ocorrer em pacientes que têm GVHD aguda ou crônica, embora seja mais comum em pacientes com a forma crônica. Aproximadamente 40-90% dos pacientes com GVHD crônica desenvol- verão sintomas oculares. Manifestações oculares podem incluir cerato- conjuntivite sicca de moderada a grave, ceratite marginal bilateral, uve- íte anterior, ulceração de córnea ou neovascularização. Tratamento in- clui lubrificantes tópicos que incluem lágrimas artificiais sem conser- vante, lágrimas de soro autólogo e outros tratamentos imunossupresso- res tópicos e sistêmicos; esteroides sistêmicos; 0,5% de ciclosporina tó- pica.

EXEMPLOS

[0126] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar mo- dalidades sem limitação da presente invenção. Exemplo 1. Estudo do composto I primeiro em seres humanos para avaliação de segurança e farmacocinética

[0127] Esse exemplo descreve um estudo primeiro em seres huma- nos do composto I conduzido em voluntários saudáveis. Um total de 54 indivíduos foram administrados com medicamento de estudo. Parte 1 do estudo primeiro em seres humanos administrou doses crescentes únicas de 0,15%, 1,5%, 2,5% em p/v (1 gota) do composto I em um colírio.

[0128] Parte 2 testou múltiplas doses crescentes (MAD) do com- posto I, administrando-se (i) 1 gota de 0,15%, 1,5%, 2,5%, 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 7 dias ou (ii) 1 gota de 2,5%, 8 vezes ao dia (a cada 3 horas) por 7 dias (dose supraterapêutica) como colírios.

[0129] Parte 3 foi uma avaliação de estesiometria para avaliar as propriedades anestésicas do composto I. Parte 3 do estudo teve quatro braços, com o composto I, veículo, tetracaína (0,5% de solução oftál- mica, usada como um controle positivo) e sódio diclofenaco (0,1% de solução oftálmica, usada como o comparador de NSAID ativo). Anesté- sico ocular foi selecionado devido a seu efeito anestético estabelecido; no entanto, não é o padrão de cuidado devido a seu efeito negativo so- bre a cicatrização de ferida. NSAID é o padrão atual de cuidado para dor de córnea após PRK com anestésico mínimo, porém, propriedades de controle de dor significativas. Colírios de veículo foram usados como um controle negativo para permitir melhor determinação do potencial efeito anestésico. Doze indivíduos saudáveis, que atendem aos critérios de elegibilidade, foram aleatorizados para receber um único colírio de 4 tratamentos de estudo, cada um durante 1 dos 4 diferentes dias de es- tudo (Dias 1, 4, 7 e 10). Cada indivíduo foi aleatorizado para receber o tratamento de estudo de acordo com uma das seguintes quatro sequên- cias:  Sequência 1: Anestésica, NSAID, 2,5% do composto I, Veí- culo  Sequência 2: NSAID, Veículo, Anestésica, 2,5% do com- posto I  Sequência 3: Veículo, 2,5% do composto I, NSAID, Anesté- sica  Sequência 4: 2,5% do composto I, Anestésica, Veículo,

NSAID

[0130] Avaliações de segurança: Avaliações de segurança consisti- ram em coletar todos os eventos adversos (AEs), eventos adversos gra- ves (SAEs), inclusive eventos adversos sistêmicos e oculares, junta- mente com sua gravidade e relação com o fármaco de estudo. Avalia- ções de segurança sistêmicas incluíram monitoramento regular de he- matologia, química sanguínea e urinálise realizados no centro de estudo e avaliações regulares de exame físico, sinais vitais (pressão sanguínea sistólica e diastólica, frequência cardíaca, e temperatura corporal), ECG, gravidez e avaliações de fertilidade e teste de imersão de mão a 49 °C durante a parte de MAD. Avaliações de segurança oculares inclu- íram acuidade visual de estudo de retinopatia diabética de tratamento precoce (ETDRS), pressão intraocular, biomicroscópio de lâmpada de fenda, tingimento da córnea e exame de fundo dilatado.

[0131] Indivíduos foram selecionados com base nos seguintes cri- térios de inclusão e exclusão.

[0132] Critérios de inclusão:  Consentimento informado escrito foi obtido antes de avalia- ção ter sido realizada.  Indivíduos masculinos e femininos saudáveis com 18 a 50 anos de idade (inclusive), e em boa condição de saúde, conforme de- terminado pelo histórico médico anterior, exame físico, sinais vitais, ECG e testes laboratoriais no Exame.  No Exame e na Linha de Base, sinais vitais (a pressão san- guínea (BP) sistólica e diastólica, e a frequência cardíaca) foram avali- ados na posição sentada após o indivíduo ter descansado por pelo me- nos 3 minutos e novamente após 3 minutos na posição em pé. Sinais vitais ao estar sentado deviam estar dentro da faixa normal das seguin- tes faixas:  temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C  pressão sanguínea sistólica (SBP), 90-150 mmHg  pressão sanguínea diastólica (DBP), 50-90 mmHg  frequência cardíaca, 40-100 bpm  Indivíduos deviam pesar pelo menos 50 kg para participar do estudo, com um índice de massa corporal (BMI) dentro da faixa de 18- 29 kg/m2. BMI = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2  Indivíduos que tiveram habilidade de se comunicar bem com o Investigador, para entender e atender às exigências do estudo.  Para a Parte 3, níveis de Linha de Base de indivíduos da sensibilidade ocular deveriam estar na faixa de 50 a 60 mm (inclusive), conforme medido pelo estesiômetro de Cochet-Bonnet.

[0133] Critérios de exclusão:  Mulheres em idade fértil, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de ficarem grávidas, a menos que usassem métodos contraceptivos eficazes durante a dosagem de tratamento de estudo.  Indivíduos, que demonstraram qualquer afecção médica (sis- têmica ou oftálmica) que imviabilizou, na opinião do Investigador, e com base no conteúdo do livro do Investigador, a administração segura de artigo de teste ou participação segura nesse estudo.  Parte 3 (estesiometria): indivíduos que usavam lentes de contato no momento do estudo ou usaram nos últimos 3 anos foram excluídos para minimizar a variabilidade em sensibilidade de córnea de- vido ao uso de lentes de contato.  Histórico de qualquer cirurgia ocular ou laser dentro dos últi- mos 6 meses antes do Exame. Histórico de qualquer doença ocular crô- nica diferente de erro refrativo, catarata incipiente, ambliopia estrábica ou ambliopia anisometrópica. Indivíduos com um histórico de doença ocular aguda (tal como infecção, abrasão de córnea ou alergia) dentro dos últimos 6 meses a partir do Exame foram elegíveis se a doença não estivesse ativa.  Qualquer afecção ocular atualmente ativa que exigiu o uso de colírios tópicos.  Indivíduos que usam dispositivos de pressão de via respira- tória positiva contínua ou outros dispositivos de apnéia do sono. Resultados de segurança do estudo primeiro em seres humanos

[0134] Com base nos resultados das Partes 1, 2 e 3, a Dose Tole- rada Máxima (MTD) foi identificada como a concentração confiável má- xima de 2,5%, 8 vezes ao dia por 7 dias. Eventos adversos não limitan- tes de dose foram identificados nesse nível de dose. Todos os eventos adversos de causalidade suspeita para o composto I foram de gravidade leve, exceto para a irritação ocular de gravidade moderada que resultou na interrupção de tratamento em um paciente do coorte de 2,5% 4 vezes ao dia. Os eventos adversos oculares mais frequentes nos pacientes tratados com composto I foram tingimento da córnea, hiperemia e infla- mação de câmara anterior leve, em níveis similares ao placebo. Um re- sumo dos eventos adversos a partir do estudo de SAD é mostrado na Tabela 1. Tabela 1. Incidência geral de AEs - número de eventos e número de indivíduos (Parte 1: SAD) (conjunto de análise de Segurança) 0,15% de Composto I 1,5% de Composto I 2,5% de Composto I Veículo Total N=6 N=6 N=6 N=6 N = 24 nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) AEs, Indivíduos com AEs 3, 1 (16,7) 3, 2 (33,3) 0, 0 (0,0) 4, 3 (50,0) 10, 6 (25,0) AEs de Gravidade leve 3, 1 (16,7) 3, 2 (33,3) 0, 0 (0,0) 3, 2 (33,3) 9, 5 (20,8) AEs de Gravidade moderada 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 1, 1 (4,2) AEs relacionados ao fármaco de estudo 3, 1 (16,7) 3, 2 (33,3) 0, 0 (0,0) 3, 2 (33,3) 9, 5 (20,8) AEs graves 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) AEs que resultam em interrupção 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 1, 1 (4,2) de estudo AEs relacionados ao fármaco de estudo que 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 1, 1 (4,2) resultam em interrupção de estudo N = número de indivíduos inscritos e que receberam o fármaco de es- tudo nE = número de eventos AE emergentes de tratamento na catego- ria nS = número de indivíduos com pelo menos um AE emergente de trata- mento na categoria Percentual é com base no número de indivíduos

[0135] Um resumo dos eventos adversos a partir do estudo de SAD é mostrado na Tabela 2. Tabela 2. Incidência geral de AEs - número de eventos e número de indivíduos (Parte 2: MAD) (conjunto de análise de Segurança) 0,15% de Composto I 1,5% de Composto I 2,5% de Composto I 2,5% de Composto I 4 vezes ao dia 4 vezes ao dia 4 vezes ao dia 8 vezes ao dia Veículo Total N=6 N=6 N=6 N=6 N=8 N = 32 nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) AEs, Indivíduos com AEs 6, 3 (50,0) 12, 5 (83,3) 4, 2 (33,3) 3, 2 (33,3) 13, 3 (37,5) 38, 15 (46,9) AEs de Gravidade leve 6, 3 (50,0) 11, 5 (83,3) 3, 2 (33,3) 3, 2 (33,3) 12, 3 (37,5) 35, 15 (46,9) AEs de Gravidade moderada 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 1, 1 (16,7) 0, 0 (0,0) 1, 1 (12,5) 3, 3 (9,4)

0,15% de Composto I 1,5% de Composto I 2,5% de Composto I 2,5% de Composto I 4 vezes ao dia 4 vezes ao dia 4 vezes ao dia 8 vezes ao dia Veículo Total N=6 N=6 N=6 N=6 N=8 N = 32 nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) AEs relacionados ao fármaco de 5, 2 (33,3) 9, 3 (50,0) 4, 2 (33,3) 2, 1 (16,7) 10, 3 (37,5) 30, 11 (34,4) estudo AEs graves (0,0) 0, 0 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) AEs que resultam em interrupção 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7)a 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (3,1) de estudo AEs relacionados ao fármaco de 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (3,1) estudo N = número de indivíduos inscritos e que receberam o fármaco de es- tudo nE = número de eventos AE emergentes de tratamento na catego- ria nS = número de indivíduos com pelo menos um AE emergente de trata- mento na categoria Percentual é com base no número de indivíduos a Indivíduo tratado com 2,5% do composto I 4 vezes ao dia sentiu des- carga ocular, hiperemia ocular (ambas de gravidade leve) e irritação ocular (gravidade moderada) no olho esquerdo no Dia 6, que resulta em interrupção da administração de fármaco de estudo.

[0136] Para o teste de imersão de mão, todos os indivíduos nos co- ortes de tratamento retiraram sua mão da água a 49°C em um intervalo de tempo entre 0 e ≤ 50 segundos. Nenhum indivíduo durou mais que 22 segundos e nenhuma alteração significativa em tempo de imersão foi observada entre os indivíduos tratados com composto I e veículo. Os resultados indicaram, portanto, que o composto I não altera sensibili- dade à temperatura dos indivíduos. Estudo de estesiometria (Parte 3)

[0137] O estudo primeiro em seres humanos avaliou, adicional- mente, o potencial efeito anestésico de 2,5% do composto I ocular tó- pico através do teste de estesiometria, isto é, medição do comprimento de filamento (cm) quando o limiar de toque na córnea é percebido.

[0138] Uma análise dos resultados mostrou que 0,5% de tetracaína teve um efeito anestésico com aproximadamente 10 minutos de dura- ção de ação (controle positivo). Tanto 0,1% de diclofenaco quanto veí- culo não tiveram efeito anestésico sobre a córnea, conforme esperado com base na experiência clínica conhecida com diclofenaco. 2,50% do composto I não demonstrou efeito anestésico em nenhum ponto no tempo após tratamento.

[0139] Para medições de sensibilidade de córnea, significância es- tatística e clínica foi observada durante a comparação de média de qua- drados mínimos (Teste contra Referência) para os seguintes:  0,5% de tetracaína (N = 12) contra Veículo (N = 12) em 2,5 minutos, 10 minutos e 20 minutos após dose;  0,5% de tetracaína (N = 12) contra 0,1% de Diclofenaco (N = 12) em 2,5 minutos, 10 minutos e 20 minutos após dose;  2,5% de Composto I (N = 11) contra 0,5% de Tetracaína (N = 12) em 2,5 minutos e 10 minutos após dose

[0140] Nenhuma diferença foi vista em sensibilidade de córnea en- tre 2,5% de Composto I e veículo, com todos os valores p maiores ou iguais a 0,395 nos pontos no tempo programados até 30 minutos após dose. Esse estudo demonstrou uma ausência de efeito anestésico de 2,5% do composto I em comparação com 0,5% de tetracaína (fármaco com efeito anestésico como controle positivo) e veículo (placebo). Resumo de farmacocinética a partir do estudo primeiro em seres huma- nos

[0141] Após ambas as doses de suspensão ocular tópica únicas e múltiplas de 0,15%, 1,5% e 2,5% do composto I, o perfil de PK em plasma mostrou rápida absorção do composto I em circulação sistêmica e exposições de baixa concentração alcançadas com variabilidade mo- derada pelos indivíduos. O aumento em dose de 0,15% para 2,5% re- sultou em aumento proporcional menor que a dose em exposição sistê- mica. Acúmulo do composto I em estado estável foi menor (~1,7 vezes) depois da administração de 0,15%, 1,5% ou 2,5% de suspensão 4 vezes ao dia e também menor (~1,3 vezes) depois de 2,5% 8 vezes ao dia por 7 dias. Exemplo 2. Estudo clínico do composto I para tratamento de dor pós-operatória

[0142] Esse exemplo descreve um estudo clínico do composto I (4- (7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila) no trata- mento de dor ocular pós-operatória em pacientes que passam por cirur- gia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK). Objetivos do Estudo Objetivo Primário Pontos finais relacionados ao objetivo primário Para avaliar o controle de dor no período pós-operatório imediato.  Avaliação de dor pré-dose em escala visual analógica (VAS) em 6 horas após operação  Avaliações de VAS de dor ocular médias da primeira avaliação pós-operatória até a avaliação de 12 horas pré-dose Objetivos secundários Pontos finais relacionados aos objetivos secundários Para avaliar a eficácia de colírios de 2,5% de Composto I quatro  Incidência e quantidade de analgésicos orais de resgate necessários em 6 horas, vezes ao dia para reduzir o uso de analgésicos orais depois de 12 horas, 24 horas, 2 dias e 3 dias após operação após cada cirurgia de PRK. procedimento de PRK Para avaliar segurança e tolerabilidade de colírios de 2,5% de  Eventos adversos (AEs) e eventos adversos graves (SAEs) Composto I quatro vezes ao dia  Acuidade visual, pressão intraocular (IOP), exame de fundo dilatado, hiperemia ocular  Tamanho de defeito epitelial por exame de lâmpada de fenda  Taxa de piscada, produção de lágrima  Sinais vitais (pressão sanguínea, frequência cardíaca e temperatura corporal) Para avaliar gravidade de dor após operação  Todas as medições de VAS durante os primeiros 3 dias após cirurgia Para avaliar a exposição sistêmica após dosagem ocular de colí-  Concentração plasmática do composto I rios de 2,5% de Composto I quatro vezes ao dia em vários pontos no tempo em pacientes com PRK Objetivos exploratórios Pontos finais relacionados aos objetivos exploratórios Para explorar taxa de cicatrização de ferida  Tamanho de defeito epitelial por tomografia de coerência óptica (OCT) de seg- mento anterior Para explorar o efeito sobre o alívio de dor do composto I contra o  Pontuações de VAS antes e após instilação de colírio (três pontos no tempo) Veículo após instilação de colírio Para explorar o efeito do composto I sobre a dor ocular e qualidade  Dor Ocular (OPAS) de vida Exposição do composto I nas lentes de contato curativas (BCL)  Quantidade do composto I residual após tratamento Projeto de estudo

[0143] O estudo foi um estudo de prova de conceito, duplo masca- rado, aleatorizado, controlado por veículo do composto I administrado como colírios além do tratamento de padrão de cuidado em pacientes após cirurgia de PRK. Cirurgia de PRK foi realizada como um procedi- mento ambulatório sob anestesia tópica com remoção do epitélio da cór- nea para expor o estroma para a ablação a laser. A dosagem do com- posto I foi como colírio único de 2,5% (25 mg/ml, 0,925 mg/gota), admi- nistrado quatro vezes ao dia (a cada seis horas) em um olho a partir do pós-operatório imediato (tempo 0) até a última dose em 72 horas.

[0144] A dosagem de veículo foi como uma gota única administrada quatro vezes ao dia (a cada seis horas) em um olho a partir do pós- operatório imediato (tempo 0) até a última dose em 72 horas.

[0145] O estudo consistiu em 2 períodos de tratamento que usam um projeto de cruzamento. Pacientes passaram por cirurgia de PRK em 2 ocasiões separadas (períodos), um olho por vez. Pacientes foram ale- atorizados para receber o composto 1 ou veículo depois do procedi- mento 1 e o outro depois do procedimento 2.

[0146] Quarenta pacientes foram aleatorizados em uma razão de 1:1 em duas sequências: composto I durante período 1, seguido por ve- ículo no período 2, ou veículo durante período 1 seguido por composto I durante período 2. Cada paciente recebeu uma gota quatro vezes ao dia por 72 horas depois de cirurgia de PRK em seu olho de estudo (Dia 1, Períodos 1 e 2). O olho de estudo inicial foi o olho não dominante conforme estabelecido no exame e em acordo do paciente e do investi- gador. Os pacientes voltaram para visitas de acompanhamento nos Dias 2, 3, 4 e 8 do Período 1 após a cirurgia no primeiro olho, com visitas diárias opcionais para acompanhar o paciente até que a cicatrização de ferida fosse concluída. A segunda cirurgia de olho não foi realizada, caso nenhuma complicação tenha sido percebida.

[0147] Os pacientes passaram por cirurgia de PRK em seu segundo olho de estudo (olho dominante) no Período 2, Dia 1. A cirurgia de PRK foi realizada após o defeito epitelial do primeiro olho ter sido resolvido e no julgamento do Investigador. Depois da cirurgia de PRK, os pacientes receberam o tratamento oposto quatro vezes ao dia por 72 horas. Paci- entes voltaram diariamente durante os primeiros 3 dias de pós-operató- rio (Período 2, Dias 2-4) e em uma semana após a segunda cirurgia (Período 2, Dia 8), com visitas diárias opcionais para acompanhar o pa- ciente até que a cicratização de ferida tenha sido concluída. Uma visita de fim de estudo (EOS) ocorreu 30 dias após a segunda cirurgia de olho

(ou após a dose final de produto investigativo quando o paciente termi- nou o tratamento cedo no Período 1).

[0148] Todos os pacientes receberam o tratamento de padrão de cuidado durante os períodos 1 e 2 do estudo, inclusive a aplicação de uma lente de contato curativa (Air Optix® Night and Day® Aqua ou equi- valente) depois do procedimento de PRK e antes de receber gotas do estudo para dor. Um curso do antibiótico ocular tópico (colírio de Moxi- floxacina ou equivalente 1 quatro vezes ao dia) foi iniciado após a apli- cação da primeira dose de gotas do estudo e continuou por 4-7 dias. Um colírio de acetato de prednisolona oftálmico quatro vezes ao dia foi administrado por uma semana após PRK, seguido por redução gradual. Lágrimas artificiais de dose unitária sem conservante foram usadas con- forme necessário. A primeira dose de gotas de estudo após cada pro- cedimento de PRK foi administrada pela equipe local. Doses subse- quentes foram autoadministradas. Um intervalo de 5 minutos foi permi- tido entre administrações de colírio em sequência. Para resumir, paci- entes passaram por procedimento de PRK, lente curativa foi colocada na córnea, composto I ou Veículo foi administrado; após aproximada- mente 5 minutos o antibiótico foi administrado, e após mais 5 minutos, prednisolona foi administrada.

[0149] Medicamento de resgate consistiu em analgésico oral (300 mg de acetaminofeno + 30 mg de codeína) conforme necessário até um total de 10 tabletes/dia ou 1-2 tabletes a cada 4 horas. Tratamento de estudo adicional

[0150] Todos os pacientes receberam o tratamento auxiliar de pa- drão de cuidado depois da cirurgia de PRK, que inclui:  Lente de contato curativa (Air Optix® Night and Day® Aqua ou equi- valente)  Um curso de antibiótico ocular tópico (colírio de Moxifloxacina ou equivalente 1 quatro vezes ao dia) foi iniciado logo após a cirurgia de

PRK, e após a aplicação da primeira dose de colírio do estudo e conti- nuou por 4-7 dias, pelo médico responsável.  Acetato de prednisolona oftálmico: um colírio quatro vezes ao dia foi iniciado imediatamente depois da cirurgia de PRK e após a instilação de colírio antibiótico e foi administrado por 1 semana após PRK, seguido por redução gradual por procedimentos locais.  Lágrimas artificiais de dose unitária sem conservante foram usadas conforme necessário. Não se permitiu que as lágrimas artificiais fossem arrefecidas para efeito analgésico.

[0151] As gotas foram administradas em sequência, com um inter- valo de pelo menos 5 minutos entre as administrações de colírio. Critérios de inclusão

[0152] População elegível para inclusão nesse estudo teve que cumprir todos os seguintes critérios:  Pacientes masculinos e femininos de 18 a 75 anos de idade elegíveis para cirurgia de PRK bilateral.  Exame ocular normal exceto para erro refrativo em Linha de Base.  Exigiu-se que a correção de miopia planejada não excedesse −4,00 Dioptrias (esfera) e 3,00 dioptrias de astigmatismo, com o equivalente esférico não maior que −4,50, confirmado pela refração manifestada em Linha de Base. Foi permitido o tratamento de monovisão (tal como cor- reção para distância grande em um olho e para distância intermediária no outro olho).  Consentimento informado escrito foi obtido antes de avaliação ter sido realizada. Critérios de exclusão  Paciente monocular (inclusive ambliopia) ou pontuação de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) pior que 20/80 (Snellen) ou 55 letras [es- tudo de retinopatia diabética de tratamento precoce (EDTRS)] em Linha de Base.

 Qualquer doença sistêmica ou ocular que afetou a cicatrização de ferida (tal como artrite reumatoide grave ou diabetes ou histórico de for- mação de queloide) ou um histórico de trauma ocular, uveíte, infecção ou inflamação nos 6 meses antes da Linha de Base.

Especialmente para diabetes: Pacientes com diabetes grave, diabetes descontrolada, cera- topatia diabética, retinopatia diabética, edema macular diabético, nefro- patia diabética, úlceras de pé diabéticas ou outras complicações sistê- micas de diabetes foram excluídos.

Pacientes com diabetes leve bem controlada sem evidência de complicações oculares ou sistêmicas de diabetes foram incluídos.  Pacientes com afecções oculares inflamatórias ou infecciosas ativas, doença retiniana grave ou progressiva, e uso de esteroides tópicos ou sistêmicos, ou uso de Coumadin ou fármacos similares dentro dos últi- mos 6 meses antes da Linha de Base.  Pacientes com qualquer distrofia de córnea (epitelial, estromal ou en- dotelial) ou qualquer doença de córnea (inclusive cicatrização significa- tiva (no julgamento do Investigador), herpes ocular ou pterígio).  Cirurgia de córnea ou refrativa anterior (tal como LASIK, PRK, cera- totomia radial, remoção de pterígio, transplante de córnea).  Histórico de reação alérgica ou hipersensibilidade ou AEs significati- vos para qualquer um dos fármacos usados nesse estudo, inclusive te- tracaína ou anestésico ocular tópico similar, NSAIDs e aspirina, analgé- sico oral (inclusive acetaminofeno e codeína), antibióticos, esteroides e incapacidade de tolerar ou usar lente de contato curativa  Terapia simultânea ou histórico de terapia crônica ou abuso de NSAIDs sistêmicos ou oculares, analgésicos, medicamento para dor (in- clusive gabapentina ou pregabalina e similares), opiáceos ou cannabis.  Pacientes que usaram qualquer medicamento ocular tópico exceto para colírios lubrificantes dentro de duas semanas antes da cirurgia no olho de estudo foram excluídos.

Pacientes que cumprem qualquer um dos seguintes foram excluídos: o Uso de NSAIDs tópicos durante 30 dias antes da Linha de Base, ou o Uso sistêmico/crônico de NSAIDS sistêmicos dentro de 30 dias antes da Linha de Base, ou o Uso ocasional de NSAIDS sistêmicos dentro de 3 dias antes da Linha de Base, ou o Uso de ciclosporina ocular (ou medicamento similar) dentro dos 3 meses antes da cirurgia.  Pacientes com peso corporal < 50 kg, ou que não têm um índice de massa corporal (BMI) dentro da faixa de 18-35 kg/m2. BMI = Peso cor- poral (kg) / [Altura (m)]2  Mulheres gestantes ou amamentando (lactantes). Mulheres em idade fértil, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de ficarem grávidas, a menos que usem métodos contraceptivos bási- cos durante a dosagem de fármaco investigativo.

[0153] Nenhuma exclusão adicional foi aplicada pelo Investigador, de modo que a população de estudo fosse a representação de todos os pacientes elegíveis. População de estudo

[0154] A população de estudo compreendeu pacientes masculinos e femininos elegíveis para a cirurgia de PRK entre 18 e 75 anos de idade (inclusive). Foi planejado um total de 40 pacientes. Um total de 44 paci- entes foram examinados e desses 40 pacientes foram inscritos no es- tudo e aleatorizados.

[0155] A seleção de paciente foi estabelecida com base em uma revisão de todos os critérios de elegibilidade no Exame e na Linha de Base. Uma gravação relevante (por exemplo, lista de verificação) dos critérios de elegibilidade foi armazenada com a documentação de ori- gem no local do estudo. Desvio de qualquer critério de entrada excluiu um paciente da inscrição no estudo.

[0156] As demografias de pacientes são fornecidas na Tabela 3. Tabela 3. Demografia de pacientes por sequência de tratamento (conjunto de análise de Segurança) Veículo/ 2,5% de Composto I/ 2,5% de Composto I Veículo Total N = 20 N = 20 N = 40 Idade (anos) Média (SD) 34,4 (10,77) 33,7 (8,94) 34,0 (9,78) Mediana 33,5 32,0 33,0 Faixa 20 - 54 23 - 56 20 - 56 Sexo - n(%) Masculino 11 (55%) 10 (50%) 21 (53%) Feminino 9 (45%) 10 (50%) 19 (48%) Raça - n(%) Branco 18 (90%) 17 (85%) 35 (88%) Asiático 2 (10%) 1 (5%) 3 (8%) Negro ou Afroamericano 0 1 (5%) 1 (3%) Múltiplas 0 1 (5%) 1 (3%) Etnia - n(%) Não Hispânico ou Latino 19 (95%) 18 (90%) 37 (93%) Hispânico ou Latino 1 (5%) 2 (10%) 3 (8%) Peso (kg) Média (SD) 84,1 (14,86) 78,8 (14,07) 81,5 (14,53) Mediana 84,7 76,1 79,2 Faixa 60 - 119 57 - 107 57 - 119 Altura (cm) Média (SD) 170,4 (7,40) 173,2 (6,96) 171,8 (7,23) Mediana 171,3 174,1 172,7 Faixa 155 - 184 161 - 185 155 - 185 BMI (kg/m2) Média (SD) 28,9 (3,98) 26,2 (3,73) 27,5 (4,04) Mediana 29,7 26,0 27,5 Faixa 21 - 35 21 - 35 21 - 35 BMI = índice de massa corporal Braços de tratamento

[0157] Pacientes foram atribuídos a uma dentre as seguintes 2 se- quências de tratamento em uma razão de 1:1 que dura 3 dias por perí- odo. Sequência Período 1 Período 2 1 2,5% de Composto I Controle de Veículo 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 72 horas (inclusive) 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 72 horas (inclusive) Controle de Veículo 2,5% de Composto I 2 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 72 horas (inclusive) 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 72 horas (inclusive)

[0158] Composto I foi administrado ao paciente como gotas ocula- res. Gotas foram administradas no local de estudo pela equipe de es- tudo durante o dia de cirurgia de PRK. Durante as visitas pós-operató- rias de acompanhamento diárias, quando o paciente estava no local du- rante o tempo esperado para a administração de colírio, exigiu-se que a equipe de estudo administrasse os colírios. O restante das gotas foi ad- ministrado em casa pelo paciente, ou quando o paciente estava pre- sente no local de estudo para uma visita (por exemplo, em 24, 48 e 72 horas após cirurgia). Escala Visual Análoga

[0159] A experiência de dor subjetiva do paciente foi gravada com o uso de VAS, uma avaliação numérica de dor entre 0 e 100, em que 0 representa sem dor e 100 representa a pior dor imaginável. Estudos an- teriores de dor em PRK mostraram que a dor mais intensa foi sentida dentro das primeiras 12 horas após a cirurgia com o pico aproximada- mente 4-6 horas após a cirurgia (Sher et al., Refract Corneal Surg. no- vembro-dezembro;9(6):425-36 (1993)), e esses foram os pontos no tempo selecionados para a análise de ponto final primária. Visto que foi importante clinicamente tanto diminuir a dor máxima quanto a dor geral que o paciente sente durante o período pós-operatório imediato, os dois períodos de 6 horas e até 12 horas após operação, foram avaliados como pontos finais primários. Todos os dados de VAS avaliáveis foram coletados com o uso de um ePRO, que foi um dispositivo eletrônico (te- lefone celular com um software de aplicativo), no qual os pacientes mar- caram seus níveis de dor nos pontos no tempo apropriados.

[0160] Analgésicos orais de resgate: Não é ético recusar o medi- camento de controle de dor aos pacientes após operação como parte de um ensaio clínico. Uma revisão de ensaios clínicos anteriores indicou que NSAIDs são usados para dor pós-operatória após PRK como anal- gésicos orais de resgate, similares ao Padrão de cuidado após PRK. Uma vez que o uso de medicamento de resgate oral pode ser um po- tencial confundidor da avaliação de VAS de dor, três abordagens foram usadas ao analisar as pontuações de VAS de dor para representar a influência de medicamentos de dor (assumindo-se 4 horas de efeito de medicamento de resgate): (1) qualquer pontuação de VAS gravada den- tro de 4 horas após o uso de medicamento de resgate foi considerada ausente; (2) todas as pontuações de VAS gravadas foram usadas; e (3) quaisquer pontuações de VAS gravadas dentro de 4 horas após o uso de medicamento de resgate foram emitidas pela gravação tomada antes do medicamento de resgate. Resultados de eficácia primários

[0161] As pontuações médias de gravidade de dor em VAS em 6 horas e 0-12 horas após operação são apresentadas na Tabela 4 e Ta- bela 5, respectivamente, e mostradas na Figura 1. A análise primária foi realizada com o uso do conjunto de análise de PD Primário.

[0162] As diferenças de tratamento em pontuações médias de gra- vidade de dor em VAS em 6 horas e durante o período de 0-12 horas após operação entre o composto I e Veículo foram estatisticamente sig- nificativas com valores p menores que 0,10.

[0163] A diferença de tratamento de meios à base de modelo (com- posto I−Veículo) em pontuações de gravidade de dor em VAS em 6 ho- ras após operação foi −11,1 (90% de CI: (−17,54, −4,71; p = 0,005) e no período de 0-12 horas após operação foi −8,56 (90% de CI: (−14,29, −2,83; p = 0,016). Assim, o objetivo de eficácia primário do estudo foi cumprido.

[0164] As diferenças de tratamento em pontuações médias de gra- vidade de dor em VAS em 6 horas e durante o período de 0-12 horas após operação entre o composto I e Veículo foram estatisticamente sig- nificativas com valores p menores que 0,10. Tabela 4. Pontuações médias de gravidade de dor em VAS em 6 horas após operação (conjunto de análise de PD Primário) Média estimada modelo* (SE) Comparação de meios à base de modelo: Composto I contra Veículo Composto I (N = 30)# Veículo (N = 29) Diferença (composto I−Veículo) % de Diferença 90% de CI Valor P 34,63 (4,05) 45,76 (4,10) −11,1 −25% (−17,54, −4,71) 0,005 * Para representar o uso de medicamento de resgate oral (ORM), quais- quer pontuações de dor em VAS gravadas tomadas até 4 horas após o uso de ORM foram substituídas pela pontuação de VAS gravada logo antes do uso de ORM, de acordo com as orientações da FDA 2014. # dados ePRO dos primeiros 10 pacientes (dentre o total de 40) não fo-

ram avaliáveis devido à falha do primeiro dispositivo de fornece- dor/ePRO Tabela 5. Pontuações médias de gravidade de dor em VAS 0-12 horas após operação (conjunto de análise de PD Primário) Média estimada modelo* (90% de CI) Comparação de meios à base de modelo: Composto I contra Veículo Composto I (N = 30) Veículo (N = 29) Diferença (composto I−Veículo) % de Diferença 90% de CI Valor P 30,90 39,46 -8,56 −22% (−14,29, −2,83) 0,016 (24,04, 37,76) (32,54, 46,39) * Para representar o uso de medicamento de resgate oral (ORM), quais- quer pontuações de dor em VAS gravadas tomadas até 4 horas após o uso de ORM foram substituídas pela pontuação de VAS gravada logo antes do uso de ORM, de acordo com as orientações da FDA 2014. Resultados de eficácia secundários

[0165] O número de pacientes que não usam medicamento de res- gate oral (ORM) foi superior em olho tratado com composto I, em com- paração com o olho tratado com Veículo em 0-6 horas, 0-12 horas e 0- 24 horas após operação. Depois de 36 horas após operação, o mesmo número de pacientes tomou ORM em composto I contra Veículo (Tabela 6). Tabela 6. Resumo de incidência de uso de medicamento de res- gate oral (número de pacientes que não usam medicamento de res- gate oral) (conjunto de análise de PD Secundário) 2,5% de Composto I Veículo N = 40 N = 40 Intervalo de tempo n (%) n (%) valor p 0-6 horas após operação 23 (57,5%) 19 (47,5%) 0,2891 0-12 horas após operação 19 (47,5%) 16 (40,0%) 0,5811 0-24 horas após operação 16 (40,0%) 12 (30,0%) 0,3438 0-2 dias após operação 11 (27,5%) 11 (27,5%) 1,0000 0-3 dias após operação 11 (27,5%) 11 (27,5%) 1,0000 n: Número de pacientes que não usam medicamento de resgate oral (ORM) * Para ambas as sequências de tratamento a coluna n representa o nú- mero de pacientes que não usam medicamento de resgate oral (ORM) em nenhum grupo de tratamento.

[0166] Histograma de incidência de uso de medicamento de resgate oral (ORM) (número de pacientes que não usam ORM) é exibido na Fi- gura 2.

[0167] O resumo e análise de quantidade de ORM (número de pílu- las por paciente) são apresentados na Tabela 7. Tabela 7. Resumo da quantidade de medicamento de resgate oral (Número de pílulas) (conjunto de análise de PD Secundário) Intervalo de tempo Estatísticas composto I Veículo % de Alteração (Composto I−Veículo)/Veí- N = 40 N = 40 culo 0-6 horas Média (SD) 0,75 (1,032) 1,00 (1,132) -25% após operação Faixa 0,0-4,0 0,0-4,0 valor p 0,10* 0-12 horas Média (SD) 1,40 (1,780) 1,65 (1,847) -15% após operação Faixa 0,0-6,0 0,0-6,0 valor p 0,26 0-24 horas Média (SD) 2,35 (2,751) 2,80 (3,006) -16% após operação Faixa 0,0-10,0 0,0-12,0 valor p 0,05* 0-48 horas Média (SD) 4,05 (4,466) 4,68 (5,225) -13% após operação Faixa 0,0-16,0 0,0-20,0 valor p 0,05* 0-72 horas Média (SD) 4,33 (4,896) 5,05 (5,574) -14% após operação Faixa 0,0-21,0 0,0-22,0 valor p 0,07* *: Obtido a partir de um teste de classificação assinado por Wilcoxon N = número total de pacientes em cada tratamento *: Significância estatística com p ≤ 0,10 (de acordo com o cálculo de potência de ponto final primário)

[0168] Conforme visto na Tabela 7 e na Figura 2, em cada intervalo de tempo durante o estudo houve menos ORM consumido durante o tratamento do composto I contra Veículo

[0169] O resumo e a análise de quantidade de ORM (mg/kg de peso corporal) são apresentados na Tabela 8.

[0170] Em cada intervalo de tempo, a quantidade de ORM (mg/kg de peso corporal) foi menor durante tratamento do composto I contra Veículo (Tabela 8). Durante os períodos 0-6 horas, 0-24 horas, 0-48 ho- ras e 0-72 horas após operação a diferença em miligramas por quilo- grama de peso corporal foi estatisticamente significativa (p ≤ 0,10). Tabela 8. Resumo da quantidade de medicamento de resgate oral

(mg/kg de peso corporal) (conjunto de análise de PD Secundário) Intervalo de tempo Estatísticas Composto I Veículo % de Alteração (Composto I−Veí- N = 40 N = 40 culo)/Veículo 0-6 horas Média (SD) 3,32 (4,684) 4,41 (5,038) −25% após operação Faixa 0,0-19,2 0,0-17,1 valor p 0,09* 0-12 horas Média (SD) 6,10 (8,062) 7,39 (8,478) −17% após operação Faixa 0,0-28,7 0,0-28,7 valor p 0,21 0-24 horas Média (SD) 10,17 (12,335) 12,41 (14,130) −18% após operação Faixa 0,0-47,9 0,0-57,5 valor p 0,05* 0-48 horas Média (SD) 17,59 (19,850) 20,51 (23,991) −14% após operação Faixa 0,0-76,6 0,0-95,8 valor p 0,05* 0-72 horas Média (SD) 18,70 (21,509) 22,06 ( 25,527) −15% após operação Faixa 0,0-87,4 0,0-105,4 valor p 0,06* *: Obtido a partir de um teste de classificação assinado por Wilcoxon N = número total de pacientes em cada tratamento *: Significância estatística com p ≤ 0,10 (de acordo com o cálculo de potência de ponto final primário)

[0171] Cada tablete de acetaminofeno/codeína é considerado 330 mg no cálculo de quantidade (mg/kg de peso corporal). Gravidade de dor em VAS durante os primeiros 3 dias após a cirur- gia de PRK

[0172] Após cirurgia de PRK, pacientes relataram estatisticamente pontuações de gravidade de dor em VAS significativamente inferiores após tratamento com composto I em comparação com Veículo no limiar de valor p 0,10 em 6 dentre os 7 pontos no tempo verificados durante as primeiras 18 horas após a cirurgia, a partir da hora 1 após cirurgia. As pontuações de gravidade de dor em VAS foram inferiores para o composto I em relação ao Veículo em todos os pontos no tempo progra- mados até e inclusive 36 horas após cirurgia. Em todos os pontos no tempo desde 36 horas até o fim do período de coleta de VAS em 72 horas após cirurgia de PRK, a diferença entre pontuações de VAS do composto I e pontuações de VAS de Veículo foi apenas marginalmente diferente, e não houve diferença estatisticamente significativa entre as pontuações no limiar de valor p de 0,10. Pontuações de gravidade de dor em VAS antes e após instilação de colírio de estudo

[0173] As alterações médias em pontuações de VAS a partir dos pontos no tempo 6,5, 18,5 e 24,5 horas após operação em comparação com meia hora antes disso e imediatamente antes da instilação de colí- rios (a saber nas horas 6, 18 e 24) foram −3,1, 2,8 e 1,3, respectiva- mente para os olhos tratados com composto I. Para olhos tratados com Veículo as mesmas diferenças foram −5,6, 2,2 e −0,2, respectivamente. Pesquisa de Avaliação de Dor Ocular (OPAS)

[0174] A OPAS é um instrumento validado para quantificar e moni- torar dor na superfície ocular e na córne, e qualidade de vida, desenvol- vido em resposta a uma necessidade identificada a partir de uma oficina do National Eye Institute em 2010. Consultar Qazi et al., Ophthalmology, julho, 123(7):1458-1468 (2016). A escala de classificação da gravidade de dor geral na OPAS de Qazi et al., classificada de 0 (sem dor) até 10 (dor grave) ou para a frequência de sintomas de 0% (nunca) até 100% (todo o tempo), de acordo com a pesquisa. Pediram para os pacientes preencherem a pesquisa/questionário de OPAS no Dia 2, Dia 4 (no fim do período de tratamento com fármaco de estudo) e Dia 8. Análise es- tatística de resultados de OPAS não foi realizada. Do total de 27 ques- tões da OPAS, os resultados de sete questões estão apresentados abaixo.

[0175] Nas questões de intensidade de dor ocular durante as 24 ho- ras anteriores no nível de dor ocular que é o mais doloroso (questão 4), nível de dor que é o menos doloroso (questão 5) e nível de dor ocular em média (questão 6) no Dia 2 todas as 3 respostas favoreceram nu- mericamente o composto I em comparação com o Veículo (Figura 3A, Figura 3B, Figura 3C).

[0176] Nas questões de quão frequente a dor ocular estava associ- ada aos seguintes sintomas: vermelhidão (questão 22), queimação (questão 23), sensibilidade à luz (questão 24) e lacrimação (questão 25), todas as respostas favoreceram o composto I em comparação com o Veículo (Figura 4A, 4B, 4C e 4D). Assim, pacientes administrados com composto I exibiram níveis inferiores de dor ocular associada à verme- lhidão, queimação, sensibilidade à luz (fotofobia) e queimação em com- paração com pacientes administrados com placebo.

Resultados oculares exploratórios resumidos  A Pesquisa de Avaliação de Dor Ocular (OPAS) mostrou pacientes com melhor controle de dor e qualidade de vida durante o período de tratamento com composto I contra o Veículo.  Nas questões de intensidade de dor ocular durante as 24 horas an- teriores no nível de dor ocular que é o mais doloroso (questão 4), nível de dor que é o menos doloroso (questão 5) e nível de dor ocular em média (questão 6) no Dia 2 todas as 3 respostas favoreceram o com- posto I em comparação com o Veículo (Figuras 3A-3C).  Nas questões de quão frequente a dor ocular estava associada aos seguintes sintomas: vermelhidão (questão 22), queimação (questão 23), sensibilidade à luz (questão 24) e lacrimação (questão 25), todas as respostas favoreceram o composto I em comparação com o Veículo (Fi- guras 4A-4D).  As pontuações de VAS a partir dos pontos no tempo 6,5, 18,5 e 24,5 horas após operação em comparação com meia hora antes disso e ime- diatamente antes da instilação de colírios (a saber nas horas 6, 18 e 24) foram −3,1, 2,8 e 1,3, respectivamente para os olhos tratados com com- posto I.

Para olhos tratados com Veículo as mesmas diferenças foram −5,6, 2,2 e −0,2, respectivamente.

Farmacocinética Avaliações de farmacocinética

[0177] Amostras de farmacocinética (PK) foram coletadas nos pon- tos no tempo definidos na programação de visita supra, com janelas de coleta sanguínea de PK mostradas na Tabela 9. Tabela 9. Janela de tempo permitida para coleta sanguínea de PK Pré-dose Após dose Dentro de 90 min antes da dosagem (números de amostra 101, 106, Dentro ± 5 min do ponto no tempo esperado em relação à dose, até 2 horas 107, 112, 117 e 118) após dose Dentro ± 5 min de 72,25 a 74 horas (0,25 a 2 horas em relação à temporização da última dose)

[0178] Todas as amostras sanguíneas (3 ml) foram obtidas a partir do braço seja por venopunção direta ou um cateter permanente inserido em uma veia do antebraço. Após cada tubo de sangue ter sido drenado, o mesmo foi imediatamente invertido suavemente 8-10 vezes para as- segurar a mistura de conteúdo de tubo com o anticoagulante (3 ml de K2 EDTA). O contato da amostra prolongado com o batente de borracha foi evitado e os tubos foram colocados retos em um rack de tubo de teste cercado por gelo molhado até a centrifugação.

[0179] Dentro de 30 minutos, a amostra foi centrifugada em cerca de 5 °C por 10 minutos em aproximadamente 2000 G (ou a amostra foi colocada em gelo e centrifugada em temperatura ambiente). Imediata- mente após centrifugação, o sobrenadante inteiro (aproximadamente 1,5 ml) foi transferido no primeiro crio-frasco com código de barras de 1,8 ml de NUNC 2D. Após a mistura do plasma cuidadosamente, me- tade do plasma foi transferido do primeiro crio-frasco para o segundo crio-frasco e as tampas foram presas. Crio-marcas de PK apropriadas foram presas em cada crio-frasco e as marcas foram presas com fita transparente. Os crio-frascos foram congelados imediatamente sobre gelo seco, então, mantidos congelados a ≤ −20 ˚C até o envio para o laboratório central. Os frascos foram enviados em lotes bissemanais.

[0180] Composto I foi quantificado em plasma com o uso de um mé- todo de LC-MS/MS validado; cujo limite inferior de quantificação (LLOQ) foi 0,05 ng/ml. Concentrações foram expressas em unidades de ng por ml. Quando confiável, lentes de contato curativas (BCL) expostas ao fármaco de estudo foram coletadas e analisadas para exposição de fár- maco residual após tratamento (LLOQ: 5,00 ng/ml em 0,55 ml de fluido de extração, ou 2,75 ng/BCL). Concentrações abaixo do LLOQ foram relatadas como "zero" e dados ausentes foram marcados dessa forma.

[0181] Os seguintes parâmetros de PK foram determinados como relevantes com o uso dos tempos de amostragem gravados reais e mé- todo não compartimental com Phoenix™ WinNonlin® (Versão 6.4): Cmax, Tmax, AUClast (calculado), Clast e Tlast dos dados de tempo e concentração em plasma. Concentrações pré-dose foram determinadas por inspeção em 0, 24 e 72 horas nominais. A regra trapezoidal linear foi usada para cálculo de AUClast. Nenhum parâmetro de PK foi calcu- lado a partir dos dados de concentração do composto I de lentes de contato curativas. Farmacocinética plasmática do composto I

[0182] Perfis de tempo e concentração em plasma médios aritméti- cos e parâmetros de PK do composto I são apresentados na Figura 5A e Figura 5B e Tabela 10, respectivamente.

[0183] Após a dose ocular tópica unilateral do composto I, a absor- ção na circulação sistêmica foi rápida, com a mediana Tmax de 0,459 h e 0,467 h após a primeira (Dia 1; faixa 0,167-2,00 h) e a 13ª (Dia 4; faixa 0,00-2,08) doses, respectivamente. Cmax foi determinado e AUClast calculado para 34/40 pacientes no Dia 1 e 33/40 (Cmax) ou 31/40 (AUClast) pacientes no Dia 4. Todas as concentrações de pré-dose de Dia 1 estavam abaixo do limite de quantificação e inseridas como 0,00 ng/ml. Através da (fim do intervalo de dose de 6 horas e antes da pró- xima dose) concentração média (CV%) antes da 5ª dose no Dia 2 (24 h após a 1ª dose; ponto no tempo de Dia 2 de 0 h) foi 1,25 ng/ml (54,9%), e levemente superior em 1,99 ng/ml (76,3%) antes da 13ª dose no Dia 4 (72 h após a 1ª dose; ponto no tempo de Dia 4 de 0 h).

[0184] Concentrações foram geralmente baixas, com a Cmax ob- servada na faixa de 0,195 a 7,56 ng/ml, e AUClast de 0,261 a 14,5 ng*h/ml, pelos 4 dias de dosagem de QID repetida. A média aritmética Cmax (CV%) depois da primeira dose no Dia 1 foi de 0,454 ng/ml (49,9%) e 2,40 ng/ml (63,5%), isto é 5,3 vezes superior, após a 13ª dose no Dia 4. Os valores médios correspondentes AUClast (CV%) foram 0,638 ng*h/ml (46,0%) e 4,38 ng*h/ml (67,0%), que representam um au- mento de 6,9 vezes ao longo dos 4 dias. Tabela 10. Estatísticas resumidas de parâmetros de PK do com- posto I após a administração ocular tópica de 2,5% do composto I (conjunto de análise PK) Dia de perfil Estatística Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUClast (ng*h/ml) 1 1 N 34 34 34 Média (SD) 0,454 (0,227) - 0,638 (0,293) CV% 49,9 - 46,0 Mediana 0,375 0,459 0,569 Min, Max 0,195, 1,05 0,167, 2,00 0,261, 1,58 4 N 33 33 31 Média (SD) 2,40 (1,53) - 4,38 (2,94) CV% 63,5 - 67,0 Mediana 2,07 0,467 3,42 Min, Max 0,639, 7,56 0,00, 2,08 1,18, 14,5 1 Tlast Mediana (faixa): Dia 1, 2,00 h (1,95-2,05 h); Dia 4, 2,00 h (1,77- 2,10 h) Clast não é mostrado. Lente de Contato Curativa

[0185] A Lente de Contato Curativa (BCL) foi coletada a partir de 40 pacientes no Dia 4 da administração de dose e analisada para o com- posto I. Valores dos três pacientes incompatíveis com IMP foram exclu- ídos das estatísticas resumidas de BCL, o que deixa 37 valores avaliá- veis, inclusive um valor de um paciente sem PK plasmática disponível. A concentração média do composto I (CV%) em 0,55 ml de fluido de extração foi de 8500 ng/ml (73,1%), com uma ampla faixa de 284 a 22600 ng/ml. Essas concentrações se traduzem em uma média esti- mada de 4680 ng/lente (0,55 ml × 8500 ng/ml), e uma faixa de 156 a 12400 ng/lente. A quantidade em BCL foi muito pequena em relação à dose de 0,925 mg do composto I administrada: média de 0,51%, e faixa de 0,017% a 1,3% de dose.

Isso indica que a BCL absorve e retém com- posto I ocular tópico, porém, em quantidades negligenciáveis em com- paração com a dose ocular tópica.

Resultados de farmacocinética resumidos  Absorção do composto I na circulação sistêmica foi rápida (Tmax plasmático mediano foi de aproximadamente 0,5 horas) após a adminis- tração ocular tópica única (primeira dose) ou repetida 4 vezes ao dia.  Após administração de dose ocular tópica tanto única quanto múltipla do composto I, a exposição sistêmica foi baixa, na faixa de 0,195 ng/ml a 7,56 ng/ml pelos 4 dias de dosagem de QID repetida, e mostrou vari- abilidade moderada.

Cmax média foi de 0,454 ng/ml após a primeira dose no Dia 1 e 2,40 ng/ml após a 13ª dose no Dia 4.  Os valores de CV% para Cmax e AUClast depois da dose única fo- ram de 49,9% e 46,0%, respectivamente.

Os valores correspondentes após a administração repetida foram de 63,5% e 67,0%.  Cmax média após a administração repetida (2,40 ng/ml) foi 5,3 vezes superior àquela após dose única no Dia 1 (0,454 ng/ml). De maneira similar, a AUClast média foi 6,9 vezes superior após a administração repetida contra única (4,38 contra 0,638 ng*h/ml). Esses dados indica- ram o acúmulo durante o período de 4 dias de administração de 2,5% do composto I 4 vezes ao dia.  A Lente de Contato Curativa (BCL) foi coletada a partir de 40 paci- entes no Dia 4 da administração de dose.

A concentração média (CV%) em 0,55 ml de fluido de extração foi de 8500 ng/ml (73,1%), que se con- verte em uma estimativa de 4680 ng/lente.

A quantidade em BCL foi muito pequena em relação à dose de 0,925 mg do composto I adminis- trado: 0,51%, e faixa de 0,017% a 1,3% de dose.

Isso indica que a BCL absorve e retém composto I ocular tópico, porém, em quantidades ne- gligenciáveis em comparação com a dose ocular tópica.

Segurança

[0186] Avaliações de segurança consistiram em coletar todos os AEs, SAEs, com sua gravidade e relação ao fármaco de estudo. Tabela 11 inclui uma lista de sinais e sintomas que são comuns na configuração de cirurgia de pós-PRK. Apenas sinais e sintomas maiores que as faixas listadas de gravidade ou duração foram relatados como AEs. Tabela 11. Sinais e sintomas de cirurgia de PRK que não exigem relato Sinal/sintoma Gravidade esperada Duração esperada após cirurgia de PRK Defeito epitelial da córnea Leve a moderado 1 semana Edema Ocular Leve a moderado 1 semana Edema de Pálpebra Leve a moderado 1 semana Ceratite Pontilhada Leve a moderado 1 semana Hiperemia Conjuntiva Leve a moderado 1 semana Redução em BCVA de 10 letras ou mais a partir da linha de base Leve a moderado 1 mês Dor ocular Leve a moderado 1 semana Irritação/desconforto ocular Leve a moderado 1 mês Sensação de corpo estranho Leve a moderado 1 mês Irritação/incrustação de margem de pálpebra Leve a moderado 1 mês Lacrimação Aumentada Leve a moderado 1 mês Visão que é sombria Leve a moderado 1 mês Visão que é nebulosa Leve a moderado 1 mês Visão embaçada Leve a moderado 1 mês Fotofobia Leve a moderado 1 mês Olhos secos Leve a moderado 1 mês Ofuscamento Leve a moderado 1 mês Auréolas Leve a moderado 1 mês

[0187] Uma semana indica a resolução pela vista pós-operatória no Dia 8 (Visita 6 no período de tratamento 1 ou Visita 11 no período 2), que inclui a janela permitida. A Tabela foi construída antes de iniciar o estudo e com retroalimentação a partir de todos os investigadores e ci- rurgiões primários com base em sua experiência compilada com mani- festações clínicas normalmente encontradas e esperadas após cirurgia de PRK padrão.

[0188] Um mês indica a resolução pela visita de EOS, ou dentro de 37 dias após cirurgia em casos em que uma visita de EOS não é reali- zada ou há mais de uma semana entre cirurgias de estudo.

[0189] Eventos adversos e eventos adversos graves incluíram uma avaliação de ambas avaliações sistêmicas e oculares. Avaliações de segurança sistêmicas incluíram avaliações regulares de altura e peso,

sinais vitais, relato de erros de medicamento que incluem uso er- rado/abuso, relato de gravidez e monitoramento de segurança de fase precoce.

O uso errado/abuso, relato de gravidez e monitoramento de segurança de fase precoce não foram avaliados para o estudo.

Avalia- ções de segurança oculares incluíram o seguinte:  Acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e acuidade visual não cor- rigida (UCVA): Foi medida a cada visita com o uso de um gráfico de acuidade visual de ETDRS em 4 metros (13 pés) ou 1 metro (para paci- entes que não podem ler o gráfico a 4 metros). A pontuação de BCVA foi realizada com base no número de letras corretamente lidas mais 30. Se a acuidade visual tiver sido muito fraca ao ponto do paciente não poder ler nenhuma das letras maiores a 1 metro, a visão em contagem de dedos e movimento de mão e a percepção de luz foram testadas.  Pressão Intraocular (IOP): Medições de IOP foram conduzidas com tonometria de aplanação ou Tonopen.  Exame de fundo dilatado: O exame de fundo dilatado incluiu avalia- ções oftalmoscópicas do nervo vítreo, retiniano/macular/coroide e óp- tico.

Avaliações para rompimento/desafixação retiniana, hemorragia re- tiniana, densidade de hemorragia vítrea, classificação de distorção ví- trea e constatações anormais foram realizadas e pontuadas de acordo com os critérios de classificação.  Hiperemia ocular: Vermelhidão conjuntival da conjuntiva bulbar em cada olho na lâmpada de fenda de acordo com a escala de vermelhidão de McMonnies foi classificada.

Hiperemia foi avaliada em quatro regiões (superior, inferior, temporal, nasal) de cada olho, em que a gravidade pontua de 0-5 em cada região.  Tamanho de defeito epitelial por exame de lâmpada de fenda: Com o uso de um ângulo de visão oblíquo em relação ao feixe de origem e um feixe de fenda estreito, a córnea foi cortada para visualizar as bordas vertical e horizontal da ferida na córnea.

Ajustando-se a largura e altura de feixe de fenda calibrado, as dimensões horizontal (largura de ferida) e vertical (altura de ferida) máximas da ferida epitelial cirúrgica foram estimadas.

A avaliação foi realizada até que o fechamento da ferida e relato do tamanho de ferida como dimensões 0 horizontal e 0 vertical.  Biomicroscopia de lâmpada de fenda: Sinais oculares (pálpe- bras/conjuntiva, córnea, lente e câmara anterior/iris) foram avaliados em ambos os olhos pela biomicroscopia de lâmpada de fenda de acordo com os critérios de classificação.  Taxa de piscada: Uma piscada foi definida como um fechamento pa- roxismal bilateral das pálpebras (duração <1 segundo) na ausência de um estímulo externo provocante.

Cada avaliação de piscada durou 2 min (ou tão próximo a 2 minutos quanto possível com o tempo mínimo de 1 minuto) e a taxa de piscada obtida foi promediada para calcular a taxa de piscada em piscadas/min.  Produção de lágrima (teste de Schirmer sem anestesia): O teste foi realizado sem anestesia em ambos os olhos simultaneamente.

Secre- ção de lágrima foi medida em milímetros do comprimento de tira úmida pelas lágrimas.

A medição foi feita para o número inteiro mais próximo.  Tingimento de córnea: Esse teste foi realizado tocando-se gentil- mente na extremidade úmida de uma tira impregnada com fluoresceína de sódio no saco conjuntival inferior.

A tira foi molhada com 1 gota de solução salina estéril e sacudida para remover a solução salina em ex- cesso.

O paciente piscou diversas vezes para assegurar a dispersão do corante ao longo do filme lacrimal antes da classificação em uma escala de 0-3 (0 = Normal, Sem tingimento; 1 = Leve, tingimento de microponto pontilhado superficial; 2 = Moderado, tingimento macroponto com algu- mas áreas coalescentes e 3 = Grave, diversas áreas e/ou adesivos ma- croponto coalescentes) para cada uma das 5 zonas (central mais 4 qua- drantes). Avaliação de segurança

[0190] Não houve morte ou SAEs ou interrupção do fármaco ou in- terrupção do estudo devido aos AEs no estudo. Um total de 18 AEs fo- ram relatados em 10 pacientes (25% dos 40 pacientes inscritos) dos quais doze ocorreram após tratamento com o composto I, cinco após tratamento com Veículo e um ocorreu em um paciente antes da dosa- gem do fármaco de estudo. Todos os AEs foram leves ou moderados em gravidade.

[0191] Um total de 10 pacientes (25%) sentiram pelo menos um AE emergente de tratamento, cinco pacientes sentiram um único AE e cinco pacientes sentiram mais de um AE. Cinco pacientes sentiram um AE apenas durante o tratamento com composto I, dois pacientes sentiram um AE apenas durante o tratamento com Veículo e três pacientes sen- tiram um AE durante o tratamento tanto com composto I quanto Veículo. Houve um AE (dor de cabeça) que ocorreu antes da dosagem do pri- meiro fármaco de estudo.

[0192] Houve seis AEs oculares em quatro pacientes (10% dos 40 pacientes inscritos), todos esses foram de gravidade leve (três olhos, cada um tratado com composto I e Veículo). Nenhum dos AEs foram suspeitos de estarem relacionados ao fármaco de estudo (composto I ou Veículo). Acredita-se que cinco dos seis AEs oculares estejam rela- cionados ao procedimento de PRK (dois pertencentes aos olhos trata- dos com composto I e 3 olhos tratados com Veículo) pelo Investigador.

[0193] Houve doze AEs não oculares em sete pacientes (17,5%) (seis olhos tratados com composto I, dois olhos tratados com Veículo e um paciente durante período sem fármaco). Cinco AEs em quatro paci- entes (10%) foram de gravidade moderada (quatro olhos tratados com composto I e um olho tratado com Veículo). Os AEs restantes foram de gravidade leve. Nenhum dos AEs foram suspeitos de estarem relacio- nados ao composto I pelo investigador.

[0194] A Tabela 12 fornece a incidência geral de eventos adversos.

Tabela 12. Incidência geral de AEs - número de eventos e número de pacientes (conjunto de análise de Segurança) 2,5% de Composto I Veículo Sem fármaco* Total N = 40 N = 40 N = 40 N = 40 n (%) n (%) n (%) n (%) Pacientes com pelo menos um AE 8 (20) 5 (12,5) 1 (2,5) 10 (25) Número de AEs 12 5 1 18 Pacientes com pelo menos um AE ocular 3 (7,5) 3 (7,5) 0 4 (10) Número de AEs oculares 3 3 0 6 Pacientes com pelo menos um AE não ocular 6 (15) 2 (5) 1 (2,5) 7 (17,5) Número de AEs não oculares 9 2 1 12 Número de AEs de gravidade leve 8 4 1 13 Número de AEs de gravidade moderada 4 1 0 5 Número de AEs graves 0 0 0 0 Número de AEs relacionados ao procedimento 2 3 0 5 Número de AEs relacionados ao fármaco 0 0 0 0 Um AE que começa em um período e continua no próximo foi contado apenas no período de início. N = número de pacientes estudados. *Nenhum fármaco, ou AE emergente de linha de base: AEs encontrados após assinatura do consentimento informado e antes da administração de qualquer fármaco de estudo (composto I ou Veículo). Avaliações de segurança oculares

[0195] Acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e acuidade visual não corrigida (UCVA): A administração do composto I não resulta em nenhuma tendência ou diferença óbvia entre composto I e olhos trata- dos com Veículo ao longo do estudo. Os dados indicam, portanto, que o composto I reduz a dor sem afetar de maneira adversa BCVA e UCVA.

[0196] Pressão intraocular (IOP): Nenhuma tendência através dos pontos no tempo programados ou diferenças óbvias entre os olhos tra- tados com composto I e Veículo foi observada ao longo do estudo. No fim de estudo, houve um leve aumento (< 5 mmHg) em valores de IOP médios em comparação com a Linha de Base. A pequena alteração em pontuações médias durante o estudo não foi clinicamente significativa.

[0197] Exame de fundo dilatado: Nenhuma constatação anormal foi relatada pelo Investigador através dos pontos no tempo programados para os olhos tratados com composto I e Veículo.

[0198] Hiperemia ocular: Um gráfico de barras de hiperemia ocular ao longo do tempo para olhos tratados com composto I e placebo é for- necido nas Figuras 6A e 6B, respectivamente. As Figuras 6A e 6B indi- cam a hiperemia ocular de Grau 4 e Grau 3 (conforme medido na escala McMonnies) nos Dias 3 e 4, respectivamente. No Dia 2 após operação (24 horas após cirurgia de PRK) houve menos hiperemia de grau 4 (to- dos os quadrantes) nos olhos tratados com composto I em comparação com olhos tratados com Veículo. No quadrante superior, o valor p para essa diferença foi de 0,04. No Dia 3 (48 horas após operação) menos hiperemia de grau 3 foi observada nos olhos tratados com composto I em comparação com os olhos tratados com Veículo. Nenhuma das ob- servações foi capturada como AEs.

[0199] Tamanho de defeito epitelial por exame de lâmpada de fenda: De modo a avaliar a taxa de cicatrização de ferida após a admi- nistração do composto I, o tamanho do defeito epitelial em ambas as populações tratadas com composto I e Veículo foi medido. A área elíp- tica de tamanho de ferida epitelial foi calculada como a seguir: Área (mm2) = largura × altura × pi, a partir da largura e altura do defeito epi- telial medido na lâmpada de fenda. A diferença na área de ferida epitelial entre composto I e Veículo não foi notavelmente diferente em nenhum ponto no tempo exceto no Dia 2 após cirurgia de PRK (todos os valores p para a diferença em área foram >0,35). No Dia 2 (24 horas após ope- ração), a diferença em área de defeito epitelial média entre pacientes tratados com composto I contra Veículo foi de 11,23 mm2 (valor p = 0,034). Essa diferença não foi clinicamente significativa no período pós- operatório imediato. Pelo Dia 3 (48 horas após operação) não houve diferença entre os olhos tratados com composto I e os olhos tratados com Veículo, e a área da ferida foi muito pequena. No Dia 4 (48 horas após operação) quase todos os olhos cicatrizaram e não houve dife- rença entre olhos tratados com composto I e Veículo. Composto I não mostrou atraso na cicatrização de ferida em comparação com Veículo.

[0200] A Figura 7 e a Tabela 13 fornecem uma comparação do de- feito de tamanho epitelial dos olhos tratados com composto I contra olhos tratados com Veículo. Tabela 13. Análise estatística de tamanho de defeito epitelial (con- junto de análise de Segurança) Parâmetro (unidade): Tamanho de Ferida Epitelial (mm) Subcategoria: Área (mm2) Média bruta (SD) Diferença Visita composto I Veículo composto I-Veículo valor p* Dia 1 220,15 (32,26) 217,16 (34,72) 2,98 (27,33) 0,494 Dia 2 83,02 (32,08) 71,79 (26,96) 11,23 (32,30) 0,034 Dia 3 6,75 (12,66) 5,73 (9,73) 1,02 (8,78) 0,467 Dia 4 0,39 (2,04) 0,08 (0,50) 0,31 (2,11) 0,352 Dia 8 0,00 (0,00) 0,00 (0,00) 0,00 (0,00) *Obtido a partir de um teste t emparelhado

[0201] Tamanho de defeito epitelial foi calculado pelo exame de lâmpada de fenda como a área de uma elipse calculada pela distância horizontal e vertical máxima do centro do defeito epitelial. Área (mm2) =largura*altura*pi

[0202] Biomicroscopia de lâmpada de fenda: O exame biomicroscó- pico de lâmpada de fenda consistiu no exame de estruturas oculares (pálpebras/conjuntiva, córnea, iris/câmara anterior, lente, erupção aquosa e grau de célula inflamatória aquosa). Nenhuma anormalidade foi observada em estruturas oculares de erupção aquosa e grau de cé- lula inflamatória aquosa, iris/câmara anterior e lente em pacientes trata- dos tanto com composto I quanto com Veículo através dos pontos no tempo programados.

[0203] Taxa de piscada: Houve flutuações na taxa de piscada mé- dia; no entanto, nenhuma tendência através dos pontos no tempo pro- gramados ou diferenças óbvias entre a taxa de piscada após tratamento com composto I e Veículo foi observada ao longo do estudo. No fim de estudo, nenhuma alteração clinicamente relevante foi observada na taxa de piscada em comparação com a Linha de Base.

[0204] Tingimento de córnea: A maioria dos pacientes teve grau normal (grau 0) de tingimento medido nas visitas de Linha de Base, Dia

8 e EOS. Nenhuma diferença clínica foi observada no tingimento da cór- nea entre os olhos tratados com composto I contra Veículo, em ne- nhuma das visitas de linha de base, ou Dia 8 ou EOS.

[0205] Sinais vitais, constatações físicas e outras observações rela- cionadas à segurança: Os parâmetros de sinal vital (pressões sanguí- neas sistólica e diastólica, frequência cardíaca e temperatura corporal) estavam dentro da faixa normal para todos os pacientes durante o es- tudo. Nenhum AE relacionado aos sinais vitais foi observado. Tópicos de eletrocardiograma e segurança especial não foram conduzidos e avaliados (de acordo com protocolo). Resumo de resultados de segurança  Não houve mortes, ou AEs sérios ou graves, interrompimentos de tratamento ou interrompimentos de estudo relatados nesse estudo.  Nenhum AE foi avaliado como relacionado ao fármaco de estudo (seja composto I ou Veículo). Oito dos 40 pacientes e cinco dos 40 pa- cientes desenvolveram AEs após tratamento com composto I e Veículo, respectivamente. Todos os AEs oculares foram leves e equilibrados en- tre composto I e Veículo, em que a vasta maioria são AEs bem conhe- cidos relacionados ao procedimento de PRK.  Não houve diferenças clinicamente significativas observadas em se- gurança entre composto I e Veículo.  Composto I não mostrou atraso na cicatrização de ferida em compa- ração com Veículo.  Menos olhos tratados com composto I mostraram hiperemia conjun- tival grave no Dia 2 (24 horas após operação) em comparação com olhos tratados com Veículo.  Não houve alterações clinicamente relevantes observadas para BCVA, IOP, biomicroscópio de lâmpada de fenda, exame de olho dila- tado, taxa de piscada, produção de lágrima, tingimento da córnea, ou sinais vitais após a administração do composto I em comparação com

Veículo.

[0206] A incidência de AEs pelo termo preferencial é apresentada na Tabela 14.

Tabela 14. Incidência de AEs pelo termo preferencial - n (percentual) de pacientes (conjunto de análise de Segu- rança) 2,5% de Composto I Veículo Sem fármaco (antes do fármaco)* Total N = 40 N = 40 N = 40 N = 40 n (%) n (%) n (%) n (%)

n (%) Gravidade Procedimento relacionado n (%) Gravidade Procedimento relacio- n (%) Gravidade Procedimento relacio- AEs pelo termo preferencial nado nado

Pacientes com pelo menos um AE 8 (20,0) 5 (12,5) 1 (2,5) 10 (25)

AEs oculares Infiltrado de Córnea 0 1 (2,5) leve sim 0 1 (2,5)

Opacidade de Córnea 1 (2,5) leve sim 1 (2,5) leve sim 0 1 (2,5)

Ceratite Pontilhada 1 (2,5) leve sim 1 (2,5) leve sim 0 1 (2,5)

Descolamento Vítreo Posterior 1 (2,5) leve não 0 0 1 (2,5)

AEs não ocular Dor de cabeça 1 (2,5) leve não 1 (2,5) moderado não 1 (2,5) leve não 3 (7,5)

Artralgia 1 (2,5) leve não 0 0 1 (2,5)

83/84 Nasofaringite 2 (5,0) leve, leve não 0 0 2 (5,0)

Dor Orofaríngea 1 (2,5) leve não 0 0 1 (2,5)

Zumbido 0 1 (2,5) leve não 0 1 (2,5)

Congestão Sinusal 1 (2,5) moderado não 0 0 1 (2,5)

Sinusite 1 (2,5) moderado não 0 0 1 (2,5)

Pirexia 1 (2,5) moderado não 0 0 1 (2,5)

Vômito 1 (2,5) moderado não 0 0 1 (2,5)

Um evento adverso que começa em um período e continua no próximo é contado apenas no período de início.

N = número de pacientes estudados. n = número de pacientes com pelo menos um AE na categoria. *Nenhum fármaco, ou AE emergente de linha de base: AEs encontrados após assinatura do consentimento informado e antes da administração de qualquer fármaco de estudo (composto I ou Veículo).

[0207] Todas as publicações e documentos de patentes citados no presente documento estão incorporados no presente documento a título de referência, como se cada uma dessas publicações ou cada um des- ses documentos estivesse específica e individualmente indicado como incorporado no presente documento a título de referência.

A presente invenção e suas modalidades foram descritas em detalhes.

No entanto, o escopo da presente invenção não pretende se limitar às modalidades particulares de qualquer processo, fabricação, composição de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas descritas no relatório descri- tivo.

Várias modificações, substituições e variações podem ser feitas no material revelado sem que se afaste do espírito e/ou características es- senciais da presente invenção.

Consequentemente, uma pessoa de ha- bilidade comum na técnica verificará prontamente a partir da invenção que as últimas modificações, substituições e/ou variações que realizam substancialmente a mesma função ou alcançam substancialmente o mesmo resultado que as modalidades descritas no presente documento podem ser utilizadas de acordo com tais modalidades relacionadas da presente invenção.

Assim, as seguintes reivindicações devem englobar em seu escopo modificações, substituições e variações para processos, fabricações, composições de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas reveladas no presente documento.

As reivindicações não devem ser lidas como limitadas à ordem ou aos elementos descritos a menos que indicado para isso.

Deve-se entender que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas sem que se afaste do escopo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula (I), ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ou uma composição para tratar dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um dito medicamento ou uma composição compreende o composto de Fórmula (I) em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratoconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomi- ana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LA- SIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distro- fia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclu- sive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glau- coma, conjuntivocalase, ceratopatia (inclusive ceratopatia herpética, ce- ratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia, pacientes que se recuperam de ceratite neuro- trófica, ou dor ocular persistente por pelo menos três meses após cirur- gia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por laser (LASIK).

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é para resultar em uma redução em uma pontuação de dor de pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um pla- cebo, quando medida em uma escala visual analógica (VAS).

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é para resultar em uma redução na pontuação de dor do indivíduo de pelo me- nos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida na VAS.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é para resultar em uma redução na dor do indivíduo de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, em comparação com um placebo.

7. Uso, de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracteri- zado pelo fato de que a redução na pontuação de dor surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administração do medicamento ou composição ao indivíduo.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que a redução em pontuação de VAS ocorre dentro de cerca de meia hora após a administração do medica- mento ou composição ao indivíduo.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é para resultar em uma redução em hiperemia no indivíduo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala McMonnies.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é para ser administrado por pelo menos cerca de um, pelo menos cerca de dois ou pelo menos cerca de três meses.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é para ser administrado por mais de 3 meses.

12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é para ser administrado de uma a quatro vezes ao dia.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula (I) Fórmula (I), ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo.

14. Medicamento para tratar ou reduzir dor na superfície ocu- lar, caracterizado pelo fato de que contém um ingrediente ativo que é um composto de Fórmula (I)

Fórmula (I) ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo.

15. Uso de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula (I), ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma; caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ou composição para reduzir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, em que o medicamento ou composição é para ser adminis- trado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.

16. Uso de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula (I), ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma; caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ou composição para reduzir hiperemia ocular em um indi- víduo que necessita do mesmo,

em que o medicamento ou composição é para ser adminis- trado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5 em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a redução em hiperemia ocular é de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala McMonnies.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-ben- zonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula (I), ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma.