KR20210129677A

KR20210129677A - 안구 표면 통증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20210129677A
Application number: KR1020217028994A
Authority: KR
Inventors: 퀸투스 메들리; 무네토 모기; 미쉘라 몬테치-팔머; 칼리오피 스타시
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-02-15
Filing date: 2020-02-13
Publication date: 2021-10-28
Also published as: AU2020222348A1; CA3130038A1; BR112021015998A2; US20210275529A1; AU2020222348B2; CN113453686A; IL284629A; JOP20210217A1; AU2023203716A1; US20200261456A1; WO2020165838A9; EP3923909A1; TW202045179A; JP2022520832A; WO2020165838A1; CL2021002152A1; US20220193078A1; US11234982B2; SG11202107260VA; MX2021009702A

Abstract

본 발명은 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴(화합물 I)을 투여하여 안구 표면 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴을 투여하여 건성 안질환 및 안구 충혈을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

안구 표면 통증의 치료 방법

[관련 출원에 대한 참조]

본 출원은 전체가 본원에 포함되는 미국 가출원 제62/806,682호의 우선권을 주장한다.

[기술분야]

본 개시내용은 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴(화합물 I)을 사용하여 안구 표면 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

안구 표면, 특히 각막은 감각 신경에 의해 조밀하게 지배를 받는다. 각막 신경의 활성은 안구 표면의 신경 손상뿐만 아니라, 삼투압 스트레스 및 조직 손상과 같은 여러 요인에 의해 유발된 염증에 의해 바뀔 수 있다. 안구 표면 증상은 안구 표면의 스트레스와 과민성을 유발하는 지속적인 자극으로 인해 만성 안구 표면 통증을 유발하는 불균형 안구 표면 항상성을 나타내는 경보 시스템이다.

안구 표면 통증, 특히 만성 안구 표면 통증으로 고통 받는 환자는 삶의 질이 크게 저하된다. 현재까지의 유용성 연구에서, 심각한 만성 안구 표면 통증의 부담은 중등도에서 중증의 협심증, 투석 또는 장애를 일으키는 고관절 골절에 비유되었다. 심각한 만성 안구 표면 통증은 우울증 및 자살 관념과도 관련이 있다. 많은 환자에서, 기저 병리(예를 들어, 최근의 외상이나 수술, 감염 또는 염증)의 치료에도 불구하고, 안구 표면 통증은 해결되지 않은 채로 남아 있다. 또한, 안구 통증의 단기 관리에 사용되는 치료법(예를 들어, 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드)은 장기 치료에 사용할 수 없다. 따라서, 환자의 삶의 질을 개선하거나 현재 치료법을 보완하기 위한 다른 옵션이 없는 경우, 안구 표면 통증, 특히 만성 안구 표면 통증의 치료를 위한 안전하고 효과적인 치료법에 대한 오랫동안 느꼈고 충족되지 못한 요구가 있다.

일 구현예에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 안구 표면 통증을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 다음의 구조를 갖는 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-)일)-벤조니트릴(화학식 I):

[화학식 I]

,

또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 대상체에게 안구 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 일시적 또는 급성 통증이다. 일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 적어도 약 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증(COSP)이다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체의 각막에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v의 농도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg/ml 내지 약 35 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 15 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 농도로 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml의 농도로 투여된다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, COSP는 건성 안질환과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 투여는 건성 안질환의 증상을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 투여는 건성 안질환과 관련된 안구 통증의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 안구 건조, 안구 불편감, 안구 충혈, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상에서 적어도 약 10%의 감소된 발생률을 초래한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증 중 하나 이상을 앓거나, 또는 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자이다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술 또는 레이저 보조 원위치 각막절삭성형(LASIK) 수술 후 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증을 앓는다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법은 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 시각통증척도(visual analog scale, VAS)로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 통증 점수의 감소를 초래한다. 추가 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 VAS로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 대상체의 통증 점수의 감소를 초래한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 위약과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%의 대상체의 통증의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 통증 점수의 감소는 대상체에게 화합물 I을 투여하기 전 및 후에 통증 점수의 차이로부터 발생한다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여 통증 점수의 감소는 대상체에 대한 화합물 I의 투여 후 약 30분 이내에 발생한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 맥모니 척도(McMonnies scale)로 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 또는 적어도 약 5의 대상체의 충혈의 감소를 초래한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 위약과 비교하여, 최대 교정 시력(best corrected visual acuity), 세극등 현미경검사(slit-lamp biomicroscopy), 산동검사(dilated eye exam), 눈깜박 속도(blink rate), 눈물 생성량, 안압 중 하나 이상의 변화를 초래하지 않는다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 또는 적어도 약 3개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 3개월을 초과하여 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1 내지 4회 투여된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회 또는 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 안구 표면 통증의 치료 또는 감소에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물

[화학식 I]

,

또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 급성 또는 일시적 안구 표면 통증이다. 일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증이다.

본원에 기술된 용도의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여된다.

본원에 기술된 용도의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v의 농도로 투여된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물

[화학식 I]

,

또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정인 활성 성분을 함유하는 안구 표면 통증의 치료 또는 감소용 의약에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 급성 또는 일시적 안구 표면 통증이다. 일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 적어도 1개월, 적어도 2개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증이다. 일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 적어도 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v의 농도로 투여된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 안구 표면 통증의 치료 또는 감소를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물

[화학식 I]

,

또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정의 용도에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 화합물 I의 용도는 급성 또는 일시적 안구 표면 통증을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 용도는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증을 위한 것이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 안구 표면 통증을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 다음의 구조를 갖는 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-)일)-벤조니트릴(화학식 I):

[화학식 I]

,

또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 안구 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여된다.

본원에 기술된 안구 통증을 감소시키 방법의 일부 구현예에서, COSP는 건성 안질환과 관련이 있다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 감소시키는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 건성 안질환의 증상의 감소를 초래한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 감소시키는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 건성 안질환과 관련된 안구 통증의 감소를 초래한다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 안구 건조, 안구 불편감, 안구 충혈, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상에서 적어도 약 10%의 감소된 발생률을 초래한다.

일부 구현예에서, 안구 표면 통증의 감소를 필요로 하는 대상체는 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증 중 하나 이상을 앓거나, 또는 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자이다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 안구 표면 통증을 감소시키는 방법은 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 감소시키는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 시각통증척도(VAS)로 측정 시, 화합물의 투여 전의 통증 점수와 비교하여, 적어도 약 3의 대상체의 통증 점수의 감소를 초래한다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 시각통증척도(VAS)로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 통증 점수의 감소를 초래한다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 VAS로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 대상체의 통증 점수의 감소를 초래한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 감소시키는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 위약과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%의 대상체의 통증의 감소를 초래한다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 통증 점수의 감소는 대상체에게 화합물 I을 투여하기 전 및 후에 통증 점수의 차이로부터 발생한다.

본원에 기술된 안구 표면 통증을 감소시키는 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 맥모니 척도(McMonnies scale)로 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 또는 적어도 약 5의 대상체의 충혈의 감소를 초래한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 안구 충혈을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 다음의 구조를 갖는 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-)일)-벤조니트릴(화학식 I):

[화학식 I]

,

본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 맥모니 척도로 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 또는 적어도 약 5의 안구 충혈의 감소를 초래한다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체에 대한 화합물 I의 투여는 안구 건조, 안구 불편감, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상에서 적어도 약 10%의 감소된 발생률을 초래한다.

안구 충혈을 감소시키는 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증 중 하나 이상을 앓거나, 또는 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자이다.

본원에 기술된 안구 충혈을 감소시키는 방법의 일부 구현예는 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 특정 바람직한 구현예는 특정 바람직한 구현예의 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1은 시간 경과에 따른 시각통증척도(VAS) 통증 평가의 모델 추정 평균(+/- SE)을 보여준다(일차 PD 분석 세트).
도 2는 경구 구조 약물(rescue medication) 사용 발생률(경구 구조 약물을 사용하지 않은 환자의 수)의 히스토그램을 보여준다(이차 PD 분석 세트). 각각의 기간 동안, 오른쪽 막대는 화합물 I이 투여된 대상체를 나타내고, 왼쪽 막대는 비히클이 투여된 대상체를 나타낸다. 경구 구조 약물(ORM)을 사용하지 않은 환자의 백분율은 y축에 표시된다. n/N은 각 치료에서 해당 수/환자의 전체 수를 나타낸다.
도 3은 질문 4, 5, 및 6에 대한 시간 경과에 따른 안구 통증 평가 조사(OPAS)의 산술 평균(+/- SD)을 제공한다(이차 PD 분석 세트). 도 3a는 질문 4: 가장 고통스러울 때의 24시간 눈 통증(통증 수준)의 결과를 제공하고, 도 3b는 질문 5: 가장 덜 고통스러울 때의 24시간 눈 통증(통증 수준)의 결과를 제공하고, 도 3c는 질문 6: 평균적인 24시간 눈 통증(통증 수준)의 결과를 제공한다. 도 3a, 3b, 및 3c 각각에 대해, "x"가 있는 점선은 비히클을 나타내고, 원(o)이 있는 실선은 화합물 I을 나타낸다.
도 4는 질문 22, 23, 24 및 25에 대한 시간 경과에 따른 안구 통증 평가 조사(OPAS)의 산술 평균(+/- SD)을 제공한다(이차 PD 분석 세트). 도 4a는 질문 22: 충혈이 있는 안구 통증 빈도(%)의 결과를 제공한다. 도 4b는 질문 23: 작열감이 있는 안구 통증 빈도(%)의 결과를 제공한다. 도 4c는 질문 24: 민감성이 있는 안구 통증 빈도(%)의 결과를 제공한다. 도 4d는 질문 25: 눈물이 있는 안구 통증 빈도(%)의 결과를 제공한다. 도 4a, 4b, 4c 및 4d 각각에 대해, "x"가 있는 점선은 비히클을 나타내고, 원(o)이 있는 실선은 화합물 I을 나타낸다.
도 5a는 제1일의 2.5%의 화합물 I의 국소 안구 투여 후 화합물 I의 산술 평균(SD) 혈장 농도를 제공한다(PK 분석 세트). 도 5b는 제4일의 2.5%의 화합물 I의 국소 안구 투여 후 화합물 I의 산술 평균(SD) 혈장 농도를 제공한다(PK 분석 세트).
도 6a는 화합물 I에 대한 시간 경과에 따른 안구 충혈의 막대 차트를 제공하고, 도 6b는 비히클에 대한 시간 경과에 따른 안구 충혈의 막대 차트를 제공한다. 사분면은 S: 상부, N: 코, I: 하부, 및 T: 측두이다.
도 7은 시간 경과에 따른 상피 결함 크기의 산술 평균(+/- SD)을 제공한다(안전성 분석 세트). 매개변수(단위): 상피 상처 크기(mm), 하위 범주: 면적(mm2). "x"가 있는 점선은 비히클을 나타내고, 원(o)이 있는 실선은 화합물 I을 나타낸다.

상세한 설명

"TRPV1 수용체"는 분자 클로닝 및 약리학을 통해 특성화된 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1)을 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Caterina MJ, et al.,.Nature 1997; 389:816-824] 참고. TRPV1 수용체 활성은 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2005/120510에 기술된 바와 같이 측정된다.

본원에 기술된 화합물의 "유효량"이라는 표현은 포유동물 내에서 의도된 기능을 수행하는 데 필요한 또는 충분한 치료 화합물의 양을 지칭한다. 치료 화합물의 유효량은 포유동물에 이미 존재하는 원인 물질의 양, 포유동물의 연령, 성별 및 체중, 및 본 개시의 치료 화합물이 포유동물의 안구 표면 장애 및/또는 이의 증상을 치료하는 능력과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다.

"안과용으로 상용성(ophthalmically compatible)"이라는 어구는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 안구 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 제형, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는, 질환 또는 장애와 연결되는 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 일부 구현예에서 질환 또는 장애를 경감시키는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 정지시키거나 줄이는 것)을 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 구별할 수 없는 것을 포함하여 적어도 하나의 신체적 매개변수를 완화하거나 경감시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 구별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 매개변수의 안정화), 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 개시 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 영장류, 토끼, 돼지, 말, 개, 고양이, 양 및 소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 및 비 인간 포유동물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 명세서에 기술된 병태(즉, 질환 또는 장애)를 앓고 있고 치료로부터 이익을 얻게 될 인간을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 대상체(환자)가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이익을 얻는 경우, 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다". 특정 구현예에서, 대상체는 약 18세 이상의 성인 인간이다. 특정 구현예에서, 대상체는 약 18세 내지 약 75세의 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 18세 이하의 소아 인간이다.

본 명세서에서 사용되는 "안구 표면"은 해부학적으로 각막(상피, 보우만층, 기질, 데스메막, 내피 포함), 결막, 막낭 및 각막-공막 접합부, 즉, 윤부를 포함하는 눈의 외부 표면을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 안구 투여는 각막, 결막, 막낭 및 각막-공막 접합부, 즉, 윤부와 같은 안구 표면의 모든 부분을 포함하는 눈의 모든 부분에 대한 투여를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "통증"은 찌름통증, 둔통, 예리한 통증, 또는 동통으로 설명되지만 이에 한정되지 않는 실제 통증의 지속적이거나 간헐적인 감각을 지칭한다. 통증은 또한 작열감, 따가움, 껄끄러움, 이물감, 건조함, 깔깔함, 피곤함, 가려움, 얼얼함, 빛에 대한 민감성과 같은 유사한 관련 설명어를 지칭할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "안구 표면 통증"은 눈의 표면, 예를 들어 각막의 통증을 지칭한다. 안구 통증은 일반적으로 각막 수술, 염증 또는 기타 각막 표면 손상과 같은 외부의 물리적 또는 화학적 손상 자극에 의해 유발되는 침해수용성(nociceptive) 통증일 수 있다. 또한, 안구 통증은 신체의 뉴런에 대한 직접적인 손상으로 인해 발생할 수 있는 신경병증성(neuropathic) 통증으로 인해 발생할 수 있으며, 그 결과 유해한 자극의 존재 여부와 관계 없이 통증의 메시지가 중추 신경계와 뇌로 전달된다. 본 명세서에서 사용되는 "안구 표면 통증"은 침해수용성 통증 및 신경병증성 통증을 모두 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "시각통증척도"(visual analog scale, VAS)는 대상체가 전형적으로 그들의 통증 수준과 정렬되는 척도 상에 표시하는 통증 강도의 척도이다. 통증은 "통증 없음"(0점)과 "통증이 매우 심함(pain as bad as it could be)" 또는 "상상할 수 있는 가장 심한 통증(worst imaginable pain)"(100점)의 범위로 표시된다. 예를 들어, 문헌[Hawker, et al., Arthritis Care & Research 63(11), pp. S240-S252 (November 2011)] 참고. 통증 정도를 평가 보조하는 데 사용할 수 있는 잘 설계된 여러 다른 통증 척도가 있다. 수치평가척도(numerical rating scale, NRS)가 종종 사용되는데, 대상체가 숫자를 사용하여 통증을 평가한다. 수치 척도는 1 내지 10 또는 1 내지 100일 수 있다. Wong-Baker FACES 통증척도는 통증 등급에 대한 그림과 숫자를 결합한다. 이는 3세 이상의 소아와 성인에서 사용될 수 있다. 6개의 얼굴은 행복한 표정부터 극도로 화난 표정까지 다양한 표정을 보여준다. 각각은 0(미소)에서 10(울음) 사이의 점수가 지정된다. 언어통증강도척도(Verbal Pain Intensity Scale)는 통증 강도를 평가하기 위해 척도 상의 표현을 사용한다: 통증 없음 / 경미한 통증 / 보통의 통증 / 심한 통증 매우 심한 통증 / 가능한 최악의 통증.

안구감각척도(Eye Sensation Scale)는 안과적 통증의 중증도를 측정하기 위해 개발된 특이적 통증 척도이다. 문헌[Caudle L.E. et al., Optom Vis Sci.　2007 Aug; 84(8):752-62] 참고. 이 척도에서, 통증, 불편감 또는 빛 민감도는 전형적으로 "극심함", "심각함", "보통", "가벼움" 또는 "없음"의 5가지 범주의 레이블로 측정된다.

안구 통증 평가 조사(Ocular Pain Assessment Survey, OPAS)는 각막 및 안구 표면 통증과 삶의 질(QoL)의 변화를 평가하기 위해 특별히 설계된, 정량적인 다차원 설문지이다. OPAS는 통증 강도, 눈 및 비 눈 통증의 빈도, 삶의 질의 변화, 악화 요인, 관련 요인 및 증상 완화를 정량적으로 평가하여, 치료 반응을 모니터링할 수 있게 한다. 문헌[Qazi et al., Ophthalmology July 123(7):1458-1468 (2016)] 참고.

본 명세서에서 사용되는 용어 "시각적 과제 설문지"는 안구 통증을 악화시킬 수 있는 고정된 응시 또는 장기간 응시를 요하는 특정 활동을 수행하는 데 얼마나 어려움이 있는지를 주관적으로 평가하도록 대상체에게 묻는 설문지를 지칭한다. 또한, 설문지는 시각적 과제 활동 중에 경험하는 어려움과 관련된 대처 기전에 대해 묻는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 안구 충혈은 안구 표면의 붉어짐을 지칭한다. 안구 충혈은 염증 및/또는 안구 자극의 임상 마커일 수 있다. 안구 충혈은 표준 사진을 기준으로 맥모니 척도를 사용하여 0에서 5까지의 값으로 측정할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "위약"은 약물은 없지만, 투여된 약물 조성물의 모든 성분을 포함하는 안과용 제형을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 명시된 값의 값 + 10%의 범위를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 제약 조성물은 제약 용도에 적합한 조성물이다. 제약 용도에 적합한 조성물은 무균, 균질 및/또는 등장성일 수 있다. 제약 조성물은 특정 구현예에서 수성 형태, 예를 들어 사전 충전된 주사기 또는 다른 단일 또는 다중 용량 용기로 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 제약 조성물은 예를 들어, 국소 또는 다른 공지된 전달 방법에 의해 인간 대상체에게 안과 투여하기에 안과용으로 상용성이고 적합하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "화학식 I의 화합물", "화합물 I" 및 "화학식 I"은 상호 교환적으로 사용되고, 아래에 제시된 구조를 갖는 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴이라는 명칭의 화합물을 지칭하며, 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 Chen 등의 WO2005/120510 및 미국 특허 제8,349,852호("바닐로이드 길항제로서 유용한 퀴나졸린 유도체")에 기술된 절차 및 당해 분야에 공지된 절차를 이용하여 합성할 수 있다.

추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 I의 다양한 결정질 및 다형체 형태가 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 화합물 I은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제8,349,852호에 기술된 바와 같이 다형체 형태 B이다. 일부 구현예에서, 다형체 B는 9.3, 10.6 및 14.4.+-.0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 다형체 B는 9.3, 10.6, 14.4, 15.5, 17.9, 19.9, 23.4.+-.0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

본원에서 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에서 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는 예를 들어, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, 및 ¹⁵N을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 예를 들어, ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 상기 동위원소를 혼입하는 화합물, 또는 비 방사성 동위원소, 예컨대 ²H 및 ¹³C가 존재하는 화합물을 포함 가능하거나 포함할 수 있음을 이해해야한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯하여, 대사 연구(¹⁴C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, ²H 또는 ³H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 예를 들어, 이전에 사용된 비 표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 이용하여, 제조될 수 있다.

본 발명은 본원에서 제공된 본 발명에 따라 유용한 화합물의 모든 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 구현예를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용 가능한 염"은 모 화합물이, 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예컨대 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카르복실산; 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 제약상 허용 가능한 염은 예를 들어 비 독성 무기 산 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비 독성 염을 포함한다. 제약상 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비 수성 매질이 바람직하다. 적합한 염 목록은 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 바람직한 제약상 허용 가능한 염은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예컨대 아민을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 염은 염산염일 수 있다. 적합한 염의 다른 예는 미국 특허 제8,349,852호에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본원에 그 전체가 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "제약상 허용 가능한"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

화합물 I 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 전달하기 위한 다양한 제형에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 국소 제형이 사용될 수 있고, 안과용으로 허용 가능한 보존제, 계면활성제, 점도 증진제, 완충액, 염화나트륨 및 물을 포함하여 안과용으로 상용성인 수용액 및 현탁액을 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 5.0% w/v의 양으로 이러한 제형에 함유될 것이다. 일부 구현예에서, 국소 투여를 위한 화합물 I의 농도는 약 0.5% 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 범위이다. 일부 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 적어도 약 0.5% w/v, 적어도 약 1.0% w/v, 적어도 약 1.5% w/v, 적어도 약 2.0% w/v, 또는 적어도 약 2.5% w/v이다. 일부 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 약 5.0% w/v 이하, 약 4.5% w/v 이하, 약 4.0% w/v 이하, 약 3.5% w/v 이하, 또는 약 3.0% w/v 이하이다. 특정 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v이다. 동등한 농도는 상이한 단위로 표현될 수 있음이 일반적으로 이해된다. 예를 들어, 0.1% w/v의 농도는 1 mg/ml의 용액으로도 표현될 수 있다. mg/ml의 단위로 표현하면, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg/ml 내지 약 35 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 15 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 농도로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 적어도 약 5 mg/ml, 적어도 약 10 mg/ml, 적어도 약 15 mg/ml, 적어도 약 20 mg/ml, 또는 적어도 약 25 mg/ml이다. 일부 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 약 50 mg/ml 이하, 약 45 mg/ml 이하, 약 40 mg/ml 이하, 약 35 mg/ml 이하, 또는 약 30 mg/ml 이하이다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml의 농도로 투여된다.

일부 구현예에서, 숙련된 임상의의 일상적인 재량에 따라, 1일 1 내지 6회 눈의 표면에 제형이 전달된다. 일부 구현예에서, 제형은 1일 1, 2, 3, 또는 4회 투여된다.

달리 특정되지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대해 본 명세서에서 언급된 중량 또는 투여량은 이의 염 또는 전구약물이 아닌, 화합물 자체의 중량 또는 투여량이며, 이는 의도된 치료 효과를 달성하기 위해 상이할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법, 조성물 또는 조합에 적합한 화합물의 상응하는 염의 중량 또는 투여량은 염 및 화합물 자체의 분자량의 비율에 기초하여 계산될 수 있다.

화합물 I, 및/또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 눈에 전달하기 위한, 안과용으로 상용성인 제형에 혼입될 수 있다. 화합물은 안과용으로 허용 가능한 보존제, 계면활성제, 점도 증진제, 침투 증진제, 완충액, 염화나트륨 및 물과 조합하여 수성 무균 안과용 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 화합물 I 이외에 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는 예를 들어, 안구 표면 장애의 치료에 유용한 다른 화합물 및 항체를 포함할 수 있다. 이러한 작용제의 비제한적인 목록에는 케토로락, 네파페낙, 브롬페낙, 코르티코스테로이드와 같은 비스테로이드성 항염증제; 사이클로스포린, 리피테그라스트, 자가 혈청, 또는 기타 TRPV1 억제제와 같은 건성 안질환제가 포함된다. 특정 구현예에서, 추가 치료제는 안과용 스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 플루오시놀론, 로테프레드놀, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 프레드니손, 메드리손, 트리암시놀론, 베타메타손, 리멕솔론, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이다. 제약 조성물에 포함될 수 있는 이러한 추가 치료제의 추가의 비제한적인 예는 Xiidra®(리피테그라스트), Restasis®(사이클로스포린), 미노사이클린, 독시사이클린, 또는 기타 테트라사이클린 항생제를 포함한다. 다른 예로는 이황화셀레늄, 살리실산, 글리콜산 등과 같은 각질용해제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 포함된다.

이론에 구애됨 없이, 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체의 차단제가 통증, 예를 들어 만성 통증의 치료에 유용할 수 있다고 가정된다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체의 안구 표면 통증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 화합물 I, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체의 안구 표면 통증을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 화합물 I, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 안구 표면 통증의 치료 또는 감소에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다형체 형태 B이다.

일부 구현예에서, 안구 표면 통증은 일시적, 즉, 급성이다.

일부 구현예에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증을 앓는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 2개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증을 앓는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 1개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증을 앓는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 4개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증을 앓는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 5개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증을 앓는다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 투여함으로써 대상체의 만성 안구 표면 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 투여함으로써, 대상체의 만성 안구 통증을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 만성 안구 표면 통증의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 투여는 대상체의 안구 표면, 예를 들어, 눈의 각막, 결막, 또는 막낭 중 임의의 부분에 대한 것이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v의 농도의 안과용으로 상용성인 제형으로 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 제공한다. 일부 구현예에서, 투여를 위한 농도는 약 0.5% 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 범위이다. 특정 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg/ml 내지 약 35 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 15 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 농도로 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml의 농도로 투여된다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 각 투여당 용량은 약 0.15 내지 약 1.15 mg, 또는 약 0.15 mg, 0.2 mg, 약 0.25 mg, 약 0.3 mg, 약 0.35 mg, 약 0.4 mg, 약 0.45 mg, 약 0.5 mg, 약 0.55 mg, 약 0.6 mg, 약 0.65 mg, 약 0.7 mg, 약 0.75 mg, 약 0.8 mg, 약 0.85 mg, 약 0.9 mg, 약 0.95 mg, 약 1.0 mg, 약 1.05 mg, 약 1.1 mg, 또는 약 1.15 mg이다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 각 투여당 용량은 약 0.18 mg, 약 0.37 mg, 약 0.55 mg, 약 0.74 mg, 또는 약 0.92 mg이다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 총 1일 용량은 약 0.5 내지 약 3.5 mg, 또는 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 3.5 mg이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게 1일 1 내지 6회, 예를 들어, 1일 1, 2, 3, 또는 4회 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 12주의 기간 동안 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 안구 표면 통증 또는 만성 안구 표면 통증은 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증, 또는 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련이 있다.

특정 구현예에서, 안구 표면 통증 또는 만성 안구 표면 통증은 건성 안질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련이 있다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술 또는 레이저 보조 원위치 각막절삭성형(LASIK) 수술 후 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증을 앓는다.

일부 구현예에서, 대상체는 결막염, 결막하 출혈, 결막하 흉터, 결막막, 결막 궤양, 표층 점상 상피 미란, 상피 결함, 안검연 궤양, 안검염 각화, 검구 유착, 안검 유착, 속눈썹증, 전방 안검염(anterior blepharitis), 누점 자가폐쇄, 마이봄샘 질환, 각막 혼탁, 건성안, 이중털나기, 윤부 줄기 세포 부전, 또는 각막 혈관신생을 앓는다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 위약과 비교하여, 대상체의 안구 통증의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 대상체의 안구 통증의 감소는 위약과 비교하여, VAS 점수로 측정 시, 적어도 약 3이다. 일부 구현예에서, 투여는 위약과 비교하여, VAS 점수로 측정 시, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 또는 적어도 약 10의 대상체의 안구 통증의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 위약과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%의 대상체의 통증의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 7일의 화학식 I의 화합물의 투여 후에 측정 시, 대상체의 통증의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 14일의 화학식 I의 화합물의 투여 후에 측정 시, 대상체의 통증의 감소를 초래한다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 투여 약 30분 후, 투여 약 1시간 후, 약 2시간 후, 또는 약 2 내지 4시간 후, VAS 점수로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 2의 대상체의 통증의 감소를 초래한다.

일부 구현예에서, 통증 점수의 감소는 대상체에게 화합물 I을 투여하기 전 및 후에 통증 점수의 차이로부터 발생한다. 일부 구현예에서, VAS로 측정한 통증 점수의 감소는 대상체에게 화합물 I을 투여하기 전 및 후에 통증 점수의 차이로부터 발생한다. 일부 구현예에서, 통증 점수의 감소는 대상체에 대한 화합물 I의 투여 후 약 30분 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, 통증 점수의 감소는 대상체에 대한 화합물 I의 투여 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 또는 약 6시간 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, 통증 점수의 감소는 약 7일의 대상체에 대한 화합물 I의 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 통증 점수의 감소는 약 14일의 대상체에 대한 화합물의 I의 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 화합물의 I의 화합물의 투여는 위약과 비교하여, 감소된 안구 충혈(눈의 붉어짐)을 초래한다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 위약과 비교하여, 1등급, 2등급, 3등급, 또는 4등급의 충혈을 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 맥모니 척도로 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 또는 적어도 약 5의 안구 충혈 점수의 감소를 초래한다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%의 OPAS의 적어도 하나의 질문에 대한 개선된 점수를 초래한다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%의 시각적 과제 설문지 중 적어도 하나의 질문에 대한 개선된 점수를 초래한다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체의 안구 충혈을 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체의 안구 충혈을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 투여는 맥모니 척도로 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5의 안구 충혈의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 안구 충혈의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v의 농도의 안과용으로 상용성인 제형으로 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 제공한다. 일부 구현예에서, 투여를 위한 농도는 약 0.5% 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 범위이다. 특정 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v이다. 백분율 값은 mg/ml의 단위로 표현될 수 있음은 이해된다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 각 투여당 용량은 약 0.15 내지 약 1.15 mg, 또는 약 0.15 mg, 0.2 mg, 약 0.25 mg, 0.3 mg, 약 0.35 mg, 약 0.4 mg, 약 0.45 mg, 약 0.5 mg, 약 0.55 mg, 약 0.6 mg, 약 0.65 mg, 약 0.7 mg, 약 0.75 mg, 약 0.8 mg, 약 0.85 mg, 약 0.9 mg, 약 0.95 mg, 약 1.0 mg, 약 1.05 mg, 약 1.1 mg, 또는 약 1.15 mg이다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 각 투여당 용량은 약 0.18 mg, 약 0.37 mg, 약 0.55 mg, 약 0.74 mg, 또는 약 0.92 mg이다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 총 1일 용량은 약 0.5 내지 약 3.5 mg, 또는 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 3.5 mg이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게 1일 1 내지 6회, 예를 들어, 1일 1, 2, 3, 또는 4회 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 안구 충혈은 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증, 또는 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련이 있다. 특정 구현예에서, 안구 충혈은 건성 안질환과 관련이 있다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 안구 충혈은 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술 또는 레이저 보조 원위치 각막절삭성형(LASIK) 수술 후 적어도 3개월 동안 지속된다.

일부 구현예에서, 안구 표면 통증 또는 만성 안구 표면 통증은 건성 안질환과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 건성 안질환의 증상을 감소시킨다. 건성 안질환은 일반적으로 안구 표면과 눈물샘의 염증 및 눈물의 질 및/또는 양의 감소를 특징으로 하는 복합적이고 다인적인 병태로 이해된다. 건성 안질환 환자의 최대 30%가 만성, 즉, 적어도 12주 또는 3개월간 지속되는 것일 수 있는 안구 표면 통증을 앓는다고 여겨진다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 안구 건조, 안구 불편감, 안구 충혈, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상을 비롯한 건성 안질환의 증상의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%의 감소를 초래한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체의 건성 안질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체의 건성 안질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물은 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 또는 적어도 5개월의 기간에 걸친 투여에 대해 안전하다. 특정 구현예에서, 본 발명은 건성 안질환의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 안구 건조, 안구 불편감, 안구 충혈, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상을 비롯한, 건성 안질환의 증상의 적어도 약 10%의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v의 농도의 안과용으로 상용성인 제형으로 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 제공한다. 일부 구현예에서, 투여를 위한 농도는 약 0.5% 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 범위이다. 특정 구현예에서, 국소 사용을 위한 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도는 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v이다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 각 투여당 용량은 약 0.15 내지 약 1.15 mg, 또는 약 0.15 mg, 0.2 mg, 약 0.25 mg, 0.3 mg, 약 0.35 mg, 약 0.4 mg, 약 0.45 mg, 약 0.5 mg, 약 0.55 mg, 약 0.6 mg, 약 0.65 mg, 약 0.7 mg, 약 0.75 mg, 약 0.8 mg, 약 0.85 mg, 약 0.9 mg, 약 0.95 mg, 약 1.0 mg, 약 1.05 mg, 약 1.1 mg, 또는 약 1.15 mg이다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 각 투여당 용량은 약 0.18 mg, 약 0.37 mg, 약 0.55 mg, 약 0.74 mg, 또는 약 0.92 mg이다. 일부 구현예에서, 각 눈에 대한 총 1일 용량은 약 0.5 내지 약 3.5 mg, 또는 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 3.5 mg이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게 1일 1 내지 6회, 예를 들어, 1일 1, 2, 3, 또는 4회 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다.

본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 위약과 비교하여, 최대 교정 시력, 세극등 현미경검사, 산동검사, 눈깜박 속도, 눈물 생성량, 안압의 변화(예를 들어, 5% 미만의 차이, 4% 미만의 차이, 또는 3% 미만의 차이)를 초래하지 않는다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 필요로 하는 환자에서 위약과 비교하여 상처 치유의 지연을 초래하지 않는다.

환자 모집단

특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 치료되는 대상체는 안구 표면 장애를 앓는다. 안구 표면 장애의 비제한적인 예는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증, 또는 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술 또는 레이저 보조 원위치 각막절삭성형(LASIK) 수술 후 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증을 앓는다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 급성 안구 표면 통증과 같은 안구 표면 통증을 치료하거나 감소시키기 위한 것이다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 만성 안구 표면 통증(COSP)과 같은 안구 표면 통증을 치료하거나 감소시키기 위한 것이다. 특정 양태에서, COSP는 규칙적인 일상 활동을 혼란시키거나 방해할 수 있는 지속적인 안구 표면 통증(예를 들어, 지속적인 중증 안구 표면 통증)을 특징으로 한다. 특정 양태에서, COSP는 삶의 질을 저하시킬 수 있고, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월 동안 지속될 수 있다. 일부 양태에서, COSP는 적어도 약 2개월 또는 적어도 약 3개월 동안 지속될 수 있다. 다른 양태에서, COSP는 적어도 3개월 또는 적어도 4개월 동안 지속될 수 있다. 특정 양태에서, COSP를 앓는 대상체는 기저 질환(예를 들어, 건성 안질환 또는 쇼그렌 증후군과 같은 안구 표면 장애)에 대해 표시된 다른 치료법을 준수함에도 불구하고 증상을 유지한다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 안구 신경병증성 통증(ONP)을 앓는다. ONP는 각막 신경과 같은 신경에 영향을 미치는 손상이나 질환으로 인해 발생할 수 있는 광범위한 안구 통증 장애이다. ONP의 증상에는 안구 통증, 빛에 대한 민감성, 통각과민 또는 감각장애(이상 감각), 예컨대, 건조감, 따가움, 또는 이물감, 일반적으로 통증이 없는 자극에 의한 통증(무해자극 통증) 중 하나 이상이 포함될 수 있다. 가바펜틴 및 기타 신경병증성 진통제가 감각 신경 자극 또는 신경 자극의 지각을 둔하게 하는 데 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 노출 각막병증을 앓는다. EK는 주로 안구 표면이 외부 환경에 장기간 노출되어 발생하는 각막 손상이다. EK는 궤양, 미생물 각막염, 및 흉터로 인한 영구적인 시력 상실을 유발할 수 있다. EK의 위험이 있는 환자에는 불완전한 눈감음(예를 들어, 토끼눈증, 안구 돌출, 안검 위치 이상), 부적절한 눈깜박 반사, 부적절한 눈깜박 속도(예를 들어, 신경 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 신경근 질환으로 인한) 및/또는 각막의 보호 윤활 감소에 의해, 각막 보호 능력을 방해하는 병태를 앓는 환자가 포함된다. EK의 증상에는 이물감, 작열감, 눈물 증가, 및 간헐적인 흐릿한 시야(불안정한 눈물막으로 인한), 통증 및 광선 눈통증이 포함된다. 표준 치료에는 야간 윤활 연고, 누점 플러그와 함께 인공 눈물을 자주 사용하는 것이 포함된다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 각결막염을 앓는다. 각결막염은 결막과 각막을 모두 침범하는 염증 과정이다. 각막의 표재성 염증(각막염)은 일반적으로 예를 들어, 성인에서, 바이러스 및 세균 결막염과 관련하여 발생한다. 다음 유형의 각결막염은 염증의 잠재적 원인에 기초하여 구분된다:

· 건성 각결막염은 건조로 인한 염증으로 인해 발생한다:

· 봄철 각결막염(VKC)은 계절에 따라 발생하며, 알러지원으로 인한 것으로 간주된다;

· 아토피 각결막염은 아토피의 한 징후이다;

· 유행성 각결막염 또는 아데노바이러스 각결막염은 아데노바이러스 감염으로 인해 발생한다;

· 감염성 소 각결막염(IBK)은 소에 영향을 미치는 질환으로, 모락셀라 보비스(Moraxella bovis) 박테리아에 의해 발생한다;

· 양과 염소의 분홍색 눈은 대부분 클라미도필라 페코룸(Chlamydophila pecorum)에 의해 발생한다;

· 상윤부 각결막염은 기계적 외상에 의해 발생하는 것으로 생각된다;

· 광전 각결막염(arc ey)은 광전 UV 광선에 의해 유발되는 염증을 의미한다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 건성안을 앓는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "건성안"은 부적절한 눈물 생성량 및/또는 비정상적인 눈물 조성을 지칭한다. 건성안 증후군, 건성 각결막염 또는 건성 각막염, 또는 눈물 기능장애 증후군, 또는 작열눈 증후군으로도 알려진 건성안 증후군 질환(DEDS)은 눈물막 층의 결핍으로 인해 발생한다. 건성안은 눈물막의 항상성의 상실을 특징으로 하는 안구 표면의 잠재적 손상과 함께, 불편감, 시각 장애 및 눈물막 불안정성의 증상을 초래하고, 눈물막 불안정성 및 고삼투압 농도, 안구 표면 염증 및 손상, 및 신경 감각 이상이 병인학적 역할을 하는 안구 증상을 동반하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환이다(문헌[Craig JP, et al., The Ocular Surface 2017;15:276-83]). 이는 눈물막의 삼투압 증가와 안구 표면의 염증을 동반할 수 있다. 건성안 장애는 경증 내지 중등도 내지 중증 형태까지 다양할 수 있다. 건성안 증후군 질환의 증상은 껄끄러움, 이물감, 작열감, 광선 눈통증, 및 시력 감소, 눈물, 따가움, 가려움, 깔깔함 또는 껄끄러움, 분비물, 잦은 깜박임, 속눈썹의 엉김 또는 뭉침(보통 깨어있을 때 더 심함), 붉어짐, 흐릿하거나 변동하는 시야(독서, 컴퓨터, 텔레비전 시청, 운전 또는 비디오 게임을 할 때 악화됨), 빛 민감성, 눈 통증 및/또는 두통, 무거운 눈꺼풀, 눈 피로를 포함한다. 건성 안질환의 원인은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 특발성, 선천성 무루증, 안구건조증, 눈물샘 절제 및 감각신경절제; 류마티스 관절염, 베게너 육아종증 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 콜라겐 혈관 질환; 쇼그렌 증후군 및 쇼그렌 증후군과 관련된 자가면역 질환; 안검염 또는 장미증으로 인한 지질 눈물층의 이상; 비타민 A 결핍으로 인한 뮤신 눈물층의 이상; 트라코마, 디프테리아 각결막염; 점막 피부 장애; 노화; 폐경; 및 당뇨병. 본원에 정의된 바와 같은 건성안 징후 및/또는 증상은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다른 상황에 의해 유발될 수도 있다: 장기간의 시각적 작업; 컴퓨터 작업; 건조한 환경; 따뜻하거나 찬 바람 또는 기류; 계절적 변화; 안구 자극; 콘택트렌즈, 라식 및 기타 굴절 수술; 피로; 및 이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 경구 피임제, 항히스타민제, 비충혈 제거제, 베타 차단제, 페노티아진, 아트로핀 및 모르핀과 같은 통증 완화 아편제와 같은 의약.

건성안에 대한 진단 테스트에는 예를 들어, 면봉 또는 더 정확하게는 Cochet-Bonnet 촉각계를 사용한 각막 감각(각막 감각과민 및/또는 감각 감소가 중증 및 만성 건성 안질환에서 존재할 수 있음)의 평가; 예를 들어, 비보존 식염수 용액으로 적신 플루오레세인 함침 스트립을 사용하거나, 또는 플루오레세인 점적을 필요로 하지 않는 보다 객관적인 컴퓨터화 방법을 사용한 눈물 분해 시간의 측정; 안구 표면 염색의 수행, 예를 들어, 플루오레세인 나트륨, 로즈 벵갈, 리사민 그린; 쉬르머 테스트(경증 건성안 환자에 대해 상대적으로 둔감함)의 수행, 지연된 눈물 청소율의 테스트; 눈물 메니스커스 높이; MMP-9 수준(MMP-9는 건성 안질환 환자의 눈물에서 상승된 것으로 나타났으며, 수준은 중등도 내지 중증 건성안 환자의 검사 소견과 상관관계가 있음)의 측정; 눈물 삼투압 농도 및 눈물막 간섭계 측정; Sjo 테스트(혈청의 SS-A(항-Ro) 및 SS-B(항-La) 자가항체의 검출, 침샘 단백질 1(SP-1), 탄산탈수효소 6(CA6), 및 이하선 분비 단백질(PSP))의 수행이 포함된다.

인공눈물, 윤활 연고, 코르티코스테로이드(예를 들어, 로테프레드놀 0.5% 점안액 1일 4회)를 초기 치료로 사용한다. 처방약에는 사이클로스포린, 리피테그라스트, 디쿠아포솔, 레바메피드, 코르티코스테로이드(예를 들어, 로테프레드놀 0.5% 점안액 1일 4회)가 포함된다.

용어 "눈물막 기능장애"는 각막과 결막의 여러 부위에서 눈물막이 파괴되어, 자극 증상뿐만 아니라 불안정하고 간헐적으로 시력이 변하는 상태를 지칭한다. 예를 들어, 건성안 증후군 질환은 눈물막 기능장애를 특징으로 한다. 눈물막 기능장애의 증상은 눈물, 작열감, 따가움, 가려움, 깔깔함 또는 껄끄러움, 따끔따끔함 또는 이물감, 분비물, 잦은 깜박임, 속눈썹의 엉김 또는 뭉침(보통 깨어있을 때 더 심함), 붉어짐, 흐릿하거나 변동하는 시야(독서, 컴퓨터, 텔레비전 시청, 운전 또는 비디오 게임을 할 때 악화됨), 빛 민감성, 눈 통증 및/또는 두통, 무거운 눈꺼풀, 눈 피로를 포함한다.

유행성 각결막염으로도 알려진 아데노바이러스 각결막염은 흔하고 전염성이 높은, 눈의 바이러스 감염이다. 아데노바이러스 각결막염의 임상 경과는 각막 침범 유무와 관계 없이 다양한 강도의 결막 염증이 있는 급성기와 각막 혼탁이 있는 만성기로 나뉜다.

봄철 각결막염(VKC)은 심한 가려움, 광선 눈통증, 이물감, 점액성 분비물(종종 "점착성(ropy)"으로 설명됨), 안검 경련, 및 시야 흐림으로 구성된 증상을 특징으로 하는 외부 안구 표면의 아토피 병태이다(문헌[Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988 28(4): p. 303-8; Kumar, S., Acta Ophthalmologica, 2009. 87(2): p. 133-147]). 이는 전형적으로 양측성이지만, 본질적으로 비대칭일 수 있다. 이는 계절적 방식으로 덥고 건조한 기후의 젊은 남성에게 특징적으로 영향을 미친다. 환자의 23%에서 계속 반복되는 형태가 있을 수 있다(문헌(Kumar, S., Acta Ophthalmologica, 2009. 87(2): p. 133-147]; 문헌[Bonini, S., et al., Ophthalmology, 2000. 107(6): p. 1157-63]).

VKC의 징후는 결막, 윤부 및 각막 징후로 나눌 수 있다:

· 결막 징후에는 광범위 결막 충혈 및 직경이 1 mm를 초과하는 상부 안검판 거대 유두가 포함된다;

· 윤부 징후에는 윤부 결막이 두꺼워지고 혼탁해지며, 젤라틴처럼 보이고 때때로 융합성인 윤부 유두가 포함된다. 윤부 주위의 Horner-Trantas 점은 퇴화된 상피 세포와 호산구로 구성된 중심이 흰색인 윤부 점이다(문헌[Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988. 28(4): p. 303-8]);

· 각막 징후는 질환 과정의 중증도에 따라 다르며, 거대 미란, 각막 궤양 및 흉터를 포함한다(문헌[Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988. 28(4): p. 303-8]).

활성 VKC 환자(광선 눈통증, 상부 안검판 결막의 유두, 또는 검사 시점에 명확하게 식별할 수 있는 윤부의 Horner-Trantas 점을 포함한 중등도 내지 중증의 안구 불편감으로 정의됨)는 유의하게 증가된 안구 표면 질환의 증상 및 징후를 나타내었다. 비활성 VKC 환자(증상 없음 또는 경미한 불편감, 및 검사 시점에 각막 이상의 부재로 정의됨)는 증가된 광선 눈통증, 결막 리사민 그린 염색 및 쉬르머 테스트 값, 및 감소된 플루오레세인 분해 시간(BUT) 및 각막 민감도를 나타내었다. 이 증후군은 모든 단계(활성 및 휴지)에서 안구 표면에 영향을 미쳐, 눈물막 안정성, 상피 세포 무결성, 및 각막 신경 기능의 이상을 결정하는 것으로 보인다(문헌[Villani E.et al., Medicine (Baltimore). 2015 Oct; 94(42): e1648]).

다음의 인자가 VKC에서 역할을 하는 것으로 여겨진다: 비만 세포 방출을 통한 IgE 매개 반응; 활성화된 호산구, 단핵 세포 및 호중구, 및 IL-4, IL-5 및 bFGF와 같은 면역조절제에 의한 CD4 T-헬퍼-2 유도 유형 IV 과민증(문헌[Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988. 28(4): p. 303-8]; 문헌[Kumar, S., Acta Ophthalmologica, 2009. 87(2): p. 133-147]; 문헌[La Rosa, M., et al., Ital J Pediatr, 2013. 39: p. 18]).

치료법은 국소 항히스타민제, 비스테로이드성 항염증제 또는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 저흡수 코르티코스테로이드(플루오로메텔론, 로테프레드놀, 레멕솔론 등), 국소 비만세포 안정화제(크로몰린 나트륨, 네도크로밀 나트륨, 및 로독사미드), 국소 사이클로스포린-A, 또는 타크로리무스와 함께, 냉찜질 및 눈꺼풀 스크럽, 식염수 점안액(이는 증상 완화에 도움이 될 수 있음)으로 구성된다. 예를 들어, 문헌[Oray, M. and E. Toker, Cornea, 2013. 32(8): p. 1149-54]; [Vichyanond, P. and P. Kosrirukvongs, Curr Allergy Asthma Rep, 2013. 13(3): p. 308-14]; [Barot, RK et al., J Clin Diagn Res. 2016 Jun;10(6):NC05-9]; [Wan Q et al., Ophthalmic Res. 2018; 59(3):126-134] 참고.

아토피 각결막염(AKC)은, VKC의 경우 10세 이전에 발병하는 것과 달리, 일반적으로 20 내지 50세의 더 높은 발병 연령을 갖는다. 결막 침범은 전통적으로 VKC의 상부 안검판과 AKC의 하부 안검판에서 일어난다. AKC는 전형적으로 속성상 더 만성형이며, 더 일반적으로 각막 흉터 및 결막 반흔화를 초래한다.

쇼그렌 증후군(건성안과 관련된 쇼그렌 증후군)은 많은 경우 중증의 건성안을 초래하는, 침샘과 눈물샘을 포함한 외분비선 기능장애를 특징으로 하는 만성 염증성 장애이다. 주요 증상은 건성안(건성 각막염 또는 건성 각결막염)과 입안 건조(구강건조증)이다. 극심한 건성안은 각막 통증, 각막 흉터, 궤양, 감염 및 심지어 천공을 유발할 수 있다. 감별 진단에는 성인 안검염, 건성 안질환, 및 소아 특발성 관절염 포도막염과 같은 병태와 각막병증(예를 들어, 표층 점상, 사상, 신경영양성, 노출)이 포함된다. 쇼그렌 증후군의 치료법은 부족한 눈물 분비의 보존, 증강 및/또는 교체를 통해 눈물막의 무결성을 유지하는 것을 목표로 한다. 따라서, 쇼그렌 증후군의 치료에는 인공 눈물과 윤활 연고; 자가 혈청 점안액; 경구 오메가-6 필수 지방산; 유체 환기형, 가스 투과성 공막 렌즈; 국소 코르티코스테로이드; 눈물 배수를 감소시키는 누점 폐쇄; 소규모 측면 눈꺼풀봉합술; 환경의 가습; 친수성 붕대 렌즈; 브롬헥신 및 3-이소부틸 1-메틸잔틴(IBMX)(눈물 생성/분비 증강); 무스카린 수용체 자극제(필로카르핀 및 세비멜린); 면역억제제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 항말라리아제, 시클로포스파미드, 레플루노미드, 또는 종양 괴사 인자(TNF), 예를 들어, 인플릭시맙, TNF-알파에 대한 단클론 항체; 사이클로스포린 A; 붕대 콘택트 렌즈가 포함된다.

스티븐-존슨 증후군(SJS)은 전체 체표면적의 10% 미만을 침범하는 표피 및 점막 수포성 병변의 존재를 특징으로 하는 피부과적 응급사건 또는 중증 피부 반응 유형이다. SJS의 초기 증상에는 발열 및 독감 유사 증상이 포함되며, 이는 몸통과 얼굴에 영향을 미치는 황반 발진의 발병에 선행하거나 동시에 발생할 수 있다. 질환이 진행됨에 따라, 황반 발진이 합쳐지고, 관련 부위에 수포가 생기고, 표피층이 결국 벗겨진다. SJS-TEN의 급성기 동안, 환자의 80%가 안구 침범을 경험할 것이다.

고열(>102.2), 권태감, 관절통, 몸통, 목 및 얼굴에 영향을 미치는 황반 발진 및 새로운 의약 노출의 최근 이력 또는 기존 의약의 최근에 증가된 투여량을 복합한 것이 SJS 진단에 사용되는 지표이다. 진단을 확인하기 위하여 영향을 받은 부위의 피부 생검을 수행할 수 있다. 그래눌리신(granulysin)은 SJS 진단을 위한 마커로 사용할 수 있다. 수포액 내 그래눌리신의 농도는 SJS의 급성기의 중증도와 상관관계가 있다(문헌[Chung WH, et al. Nat Med. 2008;14(12):1343-50]).

SJS의 안구 징후에는 결막염, 결막하 출혈, 결막하 흉터, 결막막, 결막 궤양, 표층 점상 상피 미란, 상피 결함, 안검연 궤양, 안검염 각화, 검구 유착, 안검 유착, 속눈썹증, 전방 안검염(anterior blepharitis), 누점 자가폐쇄, 마이봄샘 질환, 각막 혼탁, 건성안, 이중털나기, 윤부 줄기 세포 부전, 각막 혈관신생이 포함된다. SJS의 눈 치료법은 식염수 점안액, 방부제가 없는 인공 눈물 및 적절한 윤활을 제공하고 상피 손상을 줄이기 위한 연고로 구성된다. 임의의 각막 또는 결막 상피 결함이 있는 환자는 예방적 국소 항생제, 바람직하게는 4세대 플루오로퀴놀론으로 치료한다. 경증 또는 중등도의 안구 침범(1/3 미만의 안검연 침범, 최대 직경 1 cm 미만의 결막 결함, 및 각막 상피 결함 없음)이 있는 환자는 일반적으로 국소 목시플록사신 0.5% 1일 4회, 사이클로스포린 0.05% 1일 2회, 및 국소 스테로이드(프레드니솔론 아세테이트 1% 1일 4 내지 8회 또는 덱사메타손 0.1% 1일 2회)로 치료한다. 중증 또는 극도로 심한 안구 침범(1/3 초과의 안검연 침범, 1 cm 초과의 결막 결함, 및 각막 상피 결함)이 있는 환자는 위에 열거된 치료에 추가하여 양막(AM) 이식을 받는다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 각막 상피병증을 앓는다. 각막 상피병증은 예를 들어, 변경된 각막 상피 장벽 기능에서 나타나는, 각막 상피와 관련된 질환이다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 각막 신경병증 또는 각막 신경통을 앓는다. 각막 신경병증 또는 각막 신경통은 감각 섬유인 각막의 신경 섬유가 손상되어 발생하는 각막 통증과 관련된 장애이다. 각막 신경병증의 예 중 하나는 라식으로 유발된 각막 신경병증이다. 각막 신경병증은 일반적으로 건성안 검사를 통해 확인 및 진단할 수 있다. 원인과 위험인자는 아직 명확하지 않으나, 건성안 유사 증상, 증가된 각막 민감도 및 각막 신경 형태의 변화는 있으나 건조 징후가 없는 환자는 각막 신경병증을 앓을 수 있다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 안구 표면 질환 또는 장애를 앓는다. 용어 "안구 표면 질환" 또는 "안구 표면 장애"는 비정상적인 안검 해부학 또는 기능, 비정상적이거나 변경된 눈물 생성량 또는 조성, 및 관련 준임상 징후를 포함한 다양한 이상으로부터 초래되는 관련 증상뿐만 아니라, 질환 실체를 포함한다. 많은 질환이 안구 표면 장애를 유발할 수 있다. 각막 표면 장애가 있는 환자는 여러 질환에 공통적인 임상 징후를 나타낼 수 있으며, 여기에는 만성 점상 각막병증, 사상 각막병증, 재발성 각막 미란, 세균성 결막염, 배양 음성 결막염, 반흔성 결막염, 지속적인 상피 결함, 감염성 각막염, 각막 융해 및 안구 표면 부전이 포함된다. 가장 흔한 안구 표면 장애는 눈물막 이상 및/또는 눈꺼풀샘 기능장애("안검염")에서 비롯된다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 신경영양성 각막염 또는 신경영양성 각막병증을 앓는다. 신경영양성 각막염 또는 신경영양성 각막병증(NK)은 각막 민감도의 감소 또는 부재를 특징으로 하는 각막 퇴행성 질환이다. NK에서는 삼차 신경에 의한 각막 신경 분포가 손상된다. NK에서는 각막 감각 신경분포가 손상되기 때문에, 환자는 일반적으로 안구 표면 증상을 호소하지 않는다. 그러나 불규칙한 상피 또는 상피 결함(PED), 흉터 또는 부종으로 인해 흐린 시야가 보고될 수 있다. NK는 일반적으로 "매키(Mackie) 분류"에 따라 3단계로 등급이 매겨진다. 2기 NK는 재발성 또는 지속성 상피 결함으로 정의되며, 가장 일반적으로 각막의 상반부에서 발생한다. 2기 NK에서 사용할 수 있는 치료법 중 하나는 국소 신경 성장 인자를 포함한다. 환자는 일반적으로 신경의 재형성으로 인해 NGF로 치료하는 동안 통증을 경험한다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 안검염을 앓는다. 안검염은 안검연의 염증성 병태로, 안검연의 영구적인 변경 또는 표층 각막병증, 각막 신생혈관, 및 궤양으로 인한 시력 상실을 유발할 수 있다. 안검염은 해부학적 위치에 따라 전방 안검염과 후방 안검염으로 나눌 수 있다. 전방 안검염은 눈꺼풀 피부, 속눈썹 기저부, 및 속눈썹 모낭에 영향을 미치며, 포도구균 및 지루성 안검염의 전통적인 분류를 포함한다. 후방 안검염은 마이봄샘과 샘 구멍에 영향을 미치며, 주요 원인은 마이봄샘 기능장애이다. 만성 안검염의 증상에는 발적, 작열감, 자극, 눈물, 눈꺼풀 딱지 및 끈적임, 및 광선 눈통증 및 흐린 시야와 같은 시각 문제가 포함될 수 있다. 증상의 장기간 관리에는 매일의 눈꺼풀 세척 루틴과 감염 및 염증을 줄이는 치료제의 사용이 포함될 수 있다. 치료법에는 바시트라신 또는 에리트로마이신과 같은 국소 또는 전신 항생제; 경구 항생제, 예를 들어 테트라사이클린(테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린) 또는 마크로라이드(에리트로마이신, 아지트로마이신); 국소 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예를 들어 로테프레드놀 에타보네이트, 플루오로메톨론; 토브라마이신/덱사메타손 또는 토브라마이신/로테프레드놀과 같은 항생제와 코르티코스테로이드의 국소 조합; 국소 사이클로스포린 0.05%가 포함된다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 마이봄샘 기능장애를 앓는다. 마이봄샘은 안검판 내부의 눈꺼풀 가장자리에 있는 외분비샘의 전분비 유형으로, 눈의 눈물막의 증발을 방지하는 유성 물질인 마이붐의 공급을 담당한다. 마이봄샘염, 후방 안검염 또는 마이봄샘 염증으로도 알려져 있는 마이봄샘 기능장애(MGD)는

일반적으로 말단관 폐쇄 및/또는 샘 분비의 질적/양적 변화를 특징으로 하는 마이봄샘의 만성의 광범위 이상이다(문헌[Nelson JD, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:1930-7]). 이는 눈물막의 변경, 눈 자극의 증상, 임상적으로 명백한 염증 및 안구 표면 질환을 유발할 수 있다. MGD는 종종 건성안을 유발하고, 안검염에 기여할 수 있다. 일부 사례에서 국소 스테로이드와 국소/경구 항생제도 처방되어 염증을 감소시킨다. 광펄스(Intense pulsed light, IPL) 처리, 또는 열과 압력을 가해 샘이 분비하게 하는 기타 기계적 치료(예를 들어, LipiFlow)도 또한 환자의 염증을 줄이고 샘 기능을 개선하는 것으로 나타났다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 이식편대숙주 질환을 앓는다. 이식편대숙주 질환(GVHD)은 동종 이식에 고유한 염증성 질환이다. 이는 공여자와 수용자가 HLA가 동일하더라도 발생할 수 있는 수용자의 조직에 대한 이식된 백혈구의 공격이다. 급성 이식편대숙주 질환은 일반적으로 이식 후 처음 3개월 이내에 발생하며, 피부, 장 또는 간을 침범할 수 있다. 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드가 표준 치료법이다. 만성 이식편대숙주 질환은 동종 이식 후에도 발생할 수 있으며, 후기 합병증의 주요 원인이다. 염증 외에도, 만성 이식편대숙주 질환은 경피증이나 기타 자가면역 질환과 유사한 섬유증 또는 반흔 조직의 발달을 유발할 수 있으며, 기능 장애 및 장기간의 면역억제 요법의 필요성을 초래할 수 있다.

일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 안구 이식편대숙주 질환을 앓는다. GVHD는 동종 혈액 줄기 세포 이식을 받은 환자에서 발생한다. 이는 급성 또는 만성 GVHD를 앓는 환자에서 발생할 수 있지만, 만성 형태의 환자에서 더 일반적이다. 만성 GVHD 환자의 약 40 내지 90%가 안구 증상을 발달시킨다. 안구 징후에는 중등도 내지 중증의 건성 각결막염, 양측 변연 각막염, 전방 포도막염, 각막 궤양 또는 신생혈관이 포함될 수 있다. 치료법에는 방부제가 없는 인공 눈물, 자가 혈청 눈물 및 기타 국소 및 전신 면역억제 치료를 포함한 국소 윤활제; 전신 스테로이드; 국소 사이클로스포린 0.5%가 포함된다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 비제한적인 구현예를 설명하기 위해 포함된다.

실시예 1. 안전성 및 약력학의 평가를 위한 화합물 I의 최초 인체 연구

이 실시예는 건강한 지원자에서 수행된 화합물 I의 최초 인체 연구를 설명한다. 총 54명의 피험자에게 의약 연구를 위해 투여하였다. 최초 인체 연구의 파트 1은 점안액 중 0.15%, 1.5%, 2.5% w/v(1방울)의 화합물 I의 단일 상승 용량을 투여하였다.

파트 2는 점안제로서 (i) 0.15%, 1.5%, 2.5% 1방울을 7일 동안 1일 4회(6시간마다) 또는 (ii) 2.5% 1방울을 7일 동안 1일 8회(3시간마다)(초치료적(supra-therapeutic) 용량) 투여하여, 화합물 I의 다중 상승 용량(MAD)을 테스트하였다.

파트 3은 화합물 I의 마취 특성을 평가하기 위한 촉각측정 평가였다. 연구의 파트 3은 화합물 I, 비히클, 테트라카인(0.5% 안과 용액, 양성 대조군으로 사용) 및 디클로페낙 나트륨(0.1% 안과 용액, 활성 NSAID 비교기로 사용)을 이용하는 4개의 암이 있었다. 안구 마취제는 확립된 마취 효과 때문에 선택하였으나, 상처 치유에 부정적인 영향을 미치기 때문에 표준 치료는 아니다. NSAID는 PRK 후 각막 통증에 대한 현재의 표준 치료로서, 최소한의 마취이지만 상당한 통증 조절 특성이 있다. 잠재적인 마취 효과를 더 잘 결정할 수 있도록 비히클 점안액을 음성 대조군으로 사용하였다. 자격 기준을 충족하는 12명의 건강한 피험자들을 무작위 배정하여 각각 다른 4일의 연구일 중 하루(제1일, 제4일, 제7일 및 제10일) 동안, 4가지 연구 치료제의 단일 점안액을 투여하였다. 각 피험자는 다음 4가지 순서 중 하나에 따라 연구 치료를 받도록 무작위 배정되었다:

· 순서 1: 마취제, NSAID, 화합물 I 2.5%, 비히클

· 순서 2: NSAID, 비히클, 마취제, 화합물 I 2.5%

· 순서 3: 비히클, 화합물 I 2.5%, NSAID, 마취제

· 순서 4: 화합물 I 2.5%, 마취제, 비히클, NSAID

안전성 평가: 안전성 평가는 중증도 및 연구 약물과의 관계와 함께, 모든 유해 사례(AE), 전신 및 안구 유해 사례를 포함한 중대한 유해 사례(SAE)를 수집하는 것으로 구성되었다. 전신 안전성 평가는 연구 센터에서 수행된 혈액학, 혈액 화학 및 소변 검사의 정기적인 모니터링과 신체 검사, 활력 징후(수축기 및 이완기 혈압, 맥박수 및 체온), ECG, 임신의 정기적인 평가 및 생식능력 평가 및 MAD 파트 중 49℃에서의 손 침지 검사를 포함하였다. 안구 안전성 평가는 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 시력, 안압, 세극등 현미경검사, 각막 염색 및 확장 안저 검사를 포함하였다.

피험자는 다음의 포함 및 제외 기준에 기초하여 선택되었다.

포함 기준:

· 임의의 평가가 수행되기 전에 서면 사전 동의를 얻었다.

· 과거 병력, 신체 검사, 활력 징후, ECG, 및 스크리닝 시 실험실 테스트에 의해 결정되는, 양호한 건강의 18세 내지 50세(경계 포함)의 건강한 남성 및 여성 피험자.

· 스크리닝 시, 그리고 기준선에서, 피험자가 적어도 3분 동안 휴식을 취한 후 앉은 자세에서 활력 징후(수축기 및 이완기 혈압(BP) 및 맥박수)를 평가하고, 선 자세에서 3분 후에 이를 다시 평가하였다. 앉은 자세의 활력 징후는 다음 범위의 정상 범위 내에 있어야 한다:

· 35.0~37.5℃ 사이의 구강 체온

· 수축기 혈압(SBP), 90~150 mmHg

· 이완기 혈압(DBP), 50~90 mmHg

· 맥박수, 40 ~ 100 bpm

· 연구에 참여하기 위해서는 피험자의 체중은 적어도 50 kg이어야 하고, 체질량 지수(BMI)는 18~29 kg/m² 범위 내에 있어야 한다. BMI = 체중(kg)/[신장(m)]²

· 연구 요건을 이해하고 준수하기 위하여, 시험자와 원활히 의사소통할 수 있는 피험자.

· 파트 3의 경우, 피험자의 눈 민감도의 기준선 수준은 Cochet-Bonnet 촉각계로 측정 시 50~60 mm(경계 포함) 범위 내에 있어야 한다.

제외 기준:

· 연구 치료의 투약 중 매우 효과적인 피임 방법을 사용하고 있지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 가임 여성.

· 시험자의 의견에 따르고 시험자의 브로셔의 내용에 기초하여 임의의 의학적 병태(전신 또는 안과)를 나타낸 피험자는 테스트 물품의 안전한 투여 또는 본 연구의 안전한 참가를 배제한다.

· 파트 3(촉각측정): 연구 당시 콘택트렌즈를 사용하고 있거나 지난 3년 동안 사용한 적이 있는 피험자는 콘택트렌즈 사용으로 인한 각막 민감도의 변동성을 최소화하기 위하여 제외시켰다.

· 스크리닝 전 지난 6개월 이내의 임의의 안과 수술 또는 레이저 이력. 굴절 이상, 초기 백내장, 사시 약시 또는 굴절부등 약시 이외의 임의의 만성 안질환의 병력. 스크리닝으로부터 지난 6개월 이내에 급성 안질환(예컨대, 감염, 각막 찰과상 또는 알레르기)의 병력이 있는 피험자는 질환이 활성이 아닌 경우 자격이 있었다.

· 국소 점안액을 사용해야 하는 임의의 현재 활성인 안구 병태.

· 지속적인 기도 양압 또는 기타 수면 무호흡 장치를 사용하는 피험자.

최초 인체 연구의 안전성 결과

파트 1, 2 및 3의 결과를 기초로 하여, 최대 허용 용량(MTD)은 7일 동안 1일 8회 2.5%의 최대 가능 농도로 확인되었다. 이 용량 수준에서 용량 제한 유해 사례는 확인되지 않았다. 화합물 I에 대한 인과관계가 의심되는 모든 유해 사례는 2.5% 1일 4회 코호트 중 1명의 환자에서 치료 중단으로 이어지는 중등도의 눈 자극을 제외하고는 경증의 중증도였다. 화합물 I 치료 환자에서 가장 잦은 안구 유해 사례는 위약과 유사한 수준의 각막 염색, 충혈 및 경증 전방 염증이었다. SAD 연구의 유해 사례 요약을 표 1에 나타내었다.

[표 1]

AE의 전체 발생률 - 사례 수 및 피험자 수(파트 1: SAD)(안전성 분석 세트)

SAD 연구의 유해 사례 요약을 표 2에 나타내었다.

[표 2]

AE의 전체 발생률 - 사례 수 및 피험자 수(파트 2: MAD)(안전성 분석 세트)

손 침지 검사 테스트의 경우, 치료 코호트의 모든 피험자는 0~50초 이하의 시간 간격으로 49℃의 물에서 손을 뺐다. 22초 이상 지속했던 피험자는 없었고, 화합물 I 치료 피험자와 비히클 치료 피험자 사이에 침지 시간의 의미 있는 변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 결과는 화합물 I이 피험자의 온도 민감도를 바꾸지 않음을 나타낸다.

촉각측정 연구(파트 3)

최초 인체 연구는 촉각측정 테스트에 의해, 즉, 각막 접촉 임계값이 감지될 때 필라멘트 길이(cm)를 측정하여, 국소 안구 2.5% 화합물 I의 잠재적인 마취 효과를 추가로 평가하였다.

결과 분석에 따르면, 테트라카인 0.5%는 약 10분의 작용 지속시간으로 마취 효과가 있는 것으로 나타났다(양성 대조군). 디클로페낙 0.1% 및 비히클 모두, 디클로페낙에 대한 알려진 임상 경험에 기초하여 예상했던 대로, 각막에 대한 마취 효과가 없었다. 화합물 I 2.50%는 치료 후 어느 시점에서도 마취 효과를 나타내지 않았다.

각막 민감도 측정의 경우, 다음에 대한 최소 제곱 평균(테스트 대 기준)을 비교하는 동안, 통계적 및 임상적 유의성이 관찰되었다.

· 용량 후 2.5분, 10분 및 20분에서의 테트라카인 0.5%(N=12) 대 비히클(N=12);

· 용량 후 2.5분, 10분 및 20분에서의 테트라카인 0.5%(N=12) 대 디클로페낙 0.1%(N=12);

· 용량 후 2.5분 및 10분에서의 화합물 I 2.5%(N=11) 대 테트라카인 0.5%(N=12)

화합물 I 2.5%와 비히클 사이의 각막 민감도에는 차이가 나타나지 않았으며, 모든 p-값은 용량 후 30분까지의 예정된 시점에서 0.395 이상이었다. 이 연구는 테트라카인 0.5%(양성 대조군으로서 마취 효과가 있는 약물) 및 비히클(위약)과 비교할 때 2.5%의 화합물 I의 마취 효과가 없음을 증명하였다.

최초 인체 연구의 약동학 요약

화합물 I 0.15%, 1.5%, 및 2.5%의 단일 및 다중 국소 안구 현탁액 용량 후, 혈장 PK 프로파일은 화합물 I의 전신 순환으로의 빠른 흡수 및 피험자 전반에 걸쳐 중간 정도의 가변성으로 달성된 낮은 농도 노출을 나타내었다. 0.15%에서 2.5%로의 용량의 증가는 전신 노출의 용량 비례적 증가 미만을 초래하였다. 정상 상태에서 화합물 I의 축적은 0.15%, 1.5% 또는 2.5%의 현탁액을 1일 4회 투여한 후 경미하였고(약 1.7배), 7일 동안 1일 8회 2.5%를 투여한 후에도 경미하였다(약 1.3배).

실시예 2. 수술 후 통증 치료를 위한 화합물 I의 임상 연구

본 실시예는 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술을 받는 환자의 수술 후 안구 통증의 치료에서 화합물 I 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴의 임상 연구를 설명한다.

연구 목적

연구 설계

이 연구는 PRK 수술 후 환자의 표준 치료에 추가하여 점안액으로 투여된 화합물 I에 대한 개념 증명, 이중 마스킹, 무작위 배정, 비히클 대조 연구였다. PRK 수술은 레이저 절제를 위해 기질을 노출시키고자 각막 상피를 제거하고 국소 마취 하에 외래환자 절차로서 수행되었다. 화합물 I의 투약은 2.5%(25 mg/ml, 0.925 mg/방울)의 단일 점안액으로, 수술 직후(시간 0)부터 72시간에서의 마지막 용량까지 한쪽 눈에 1일 4회(6시간마다) 투여되었다.

비히클의 투약은 단일 방울로서, 수술 직후(시간 0)부터 72시간에서의 마지막 용량까지 한쪽 눈에 1일 4회(6시간마다) 투여되었다.

본 연구는 교차 설계를 사용하는 2개의 치료 기간으로 구성되었다. 환자는 한 번에 한 눈씩 2회의 별도의 경우(기간)에 PRK 수술을 받았다. 환자는 절차 1에 따라 화합물 1 또는 비히클을 받고, 절차 2에 따라 대안을 받도록 무작위화되었다.

40명의 환자를 1:1 비율로 두 가지 순서로 무작위 배정하였다: 기간 1 동안 화합물 I, 이어서 기간 2에 비히클, 또는 기간 1 동안 비히클, 이어서 기간 2 동안 화합물 I. 각 환자는 연구 눈에 대한 PRK 수술 후 72시간 동안 1일 4회 한 방울이 투여되었다(제1일, 기간 1 및 2). 초기 연구 눈은 스크리닝 시에, 그리고 환자와 시험자의 동의에 따라, 확립된 비우세안이었다. 환자는 첫 번째 눈에서 수술 후 기간 1의 제2, 3, 4일 및 제8일에 추적 방문을 위해 내원했고, 상처 치유가 완료될 때까지 환자를 추적하기 위해 선택적인 일일 방문이 있었다. 임의의 합병증이 발견된 경우, 두 번째 눈 수술은 수행하지 않았다.

환자는 기간 2, 제1일에 두 번째 연구 눈(우세안)에 PRK 수술을 받았다. PRK 수술은 첫 번째 눈의 상피 결함이 해결된 후 시험자의 재량에 따라 수행되었다. PRK 수술 후, 환자들은 72시간 동안 1일 4회 반대 치료를 받았다. 환자는 수술 후 처음 3일(기간 2, 제2~4일) 동안과 두 번째 수술 후 1주일 후(기간 2, 8일)에 매일 내원했고, 상처 치유가 완료될 때까지 환자를 추적하기 위해 선택적인 일일 방문이 있었다. 연구 종료(EOS) 방문은 두 번째 눈 수술 후(또는 환자가 기간 1에서 치료를 일찍 종료했을 경우 임상시험용 의약품의 최종 용량 후) 30일 후에 이루어졌다.

모든 환자는 연구 기간 1 및 2 동안, PRK 수술 후 및 통증에 대한 연구 점안액을 투여 받기 전에 붕대 콘택트렌즈(Air Optix® Night and Day® Aqua 또는 등가물)의 적용을 포함한, 표준 치료를 받았다. 국소 안구 항생제(목시플록사신 또는 등가물 1방울 1일 4회)의 과정은 연구 점안액의 첫 번째 용량 적용 후 시작되었고 4~7일 동안 계속되었다. 프레드니솔론 아세테이트 점안액을 1일 4회 PRK 투여 후 1주일 동안 투여한 후 점차 감량하였다. 필요에 따라 방부제가 없는 단위 용량의 인공 눈물을 사용하였다. 각 PRK 수술 후 연구 점안액의 최초 용량이 현장 직원에 의해 투여되었다. 후속 용량은 자가 투여되었다. 순서대로 점안액 투여 사이에 5분의 간격을 허용하였다. 요약하면, 환자는 PRK 수술을 받았고, 붕대 렌즈를 각막에 놓고, 화합물 I 또는 비히클을 투여하였다. 약 5분 후에 항생제를 투여하고, 또 다른 5분 후에 프레드니솔론을 투여하였다.

구조 약물은 필요에 따라 최대 총 10정/일 또는 4시간마다 1~2정의 경구 진통제(아세트아미노펜 300 mg + 코데인 30 mg)로 구성되었다.

추가 연구 치료

모든 환자는 다음을 포함한 PRK 수술 후 표준 치료의 보조 치료를 받았다:

· 붕대 콘택트렌즈(Air Optix® Night and Day® Aqua 또는 등가물)

· 국소 안구 항생제(목시플록사신 또는 등가물 1방울 1일 4회)의 과정은 PRK 수술 직후, 그리고 연구 점안액의 첫 번째 용량 적용 후에 시작되었고, 담당 의사에 따라 4~7일 동안 계속되었다.

· 프레드니솔론 아세테이트 안과용: PRK 수술 직후와 항생제 점안액의 점적 후 1일 4회의 점안을 시작하여 PRK 후 1주일 동안 투여한 후, 국소 절차에 따라 감량하였다.

· 필요에 따라 방부제가 없는 단위 용량의 인공 눈물을 사용하였다. 진통 효과를 위해 인공 눈물을 차갑게 해서는 안 되었다.

점안액은 점안액 투여 사이에 적어도 5분의 간격을 두고 순서대로 투여되었다.

포함 기준

본 연구에 포함될 자격이 있는 모집단은 다음 기준 모두를 충족시켜야 했다:

· 양측 PRK 수술을 받을 수 있는 18세에서 75세 사이의 남성 및 여성 환자.

· 기준선에서 굴절 이상을 제외한 정상적인 눈 검사.

· 계획된 근시 교정은 -4.00 디옵터(구) 및 3.00 디옵터의 난시를 초과하지 않아야 하며, 구면렌즈 대응치는 -4.50 이하이며, 기준선에서의 현성굴절검사로서 확인되었다. 단안시 치료(예컨대, 한쪽 눈의 원거리 교정 및 다른 눈의 중간 거리 교정)가 허용되었다.

· 임의의 평가가 수행되기 전에 서면 사전 동의를 얻었다.

제외 기준

· 단안 환자(약시 포함) 또는 기준선에서 20/80(Snellen) 또는 55 글자[초기 치료 당뇨병성 망막증 연구(EDTRS)]보다 나쁜 최대 교정 시력(BCVA) 점수.

· 기준선 이전 6개월 동안 상처 치유에 영향을 미친 임의의 전신 또는 안구 질환(예컨대, 중증 류마티스 관절염 또는 당뇨병 또는 켈로이드 형성 병력) 또는 안구 외상, 포도막염, 감염 또는 염증의 병력. 특히 당뇨병의 경우: 중증 당뇨병, 조절되지 않는 당뇨병, 당뇨병성 각막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 족부 궤양 또는 당뇨병의 기타 전신 합병증이 있는 환자는 제외되었다. 당뇨병의 안구 또는 전신 합병증의 증거가 없는 경증의 잘 조절된 당뇨병 환자는 포함되었다.

· 활성 염증성 또는 감염성 안구 병태, 중증 또는 진행성 망막 질환, 및 국소 또는 전신 스테로이드의 사용, 또는 기준선 이전 마지막 6개월 이내의 쿠마딘 또는 유사 약물 사용이 있는 환자.

· 임의의 각막 이영양증(상피, 기질 또는 내피) 또는 임의의 각막 질환((시험자의 재량에 따른) 중대한 흉터, 안구 포진 또는 익상편 포함)이 있는 환자.

· 이전의 굴절 또는 각막 수술(예컨대, 라식, PRK, 방사상 각막절개술, 익상편 제거, 각막 이식).

· 테트라카인 또는 유사한 국소 안구 마취제, NSAID 및 아스피린, 경구 진통제(아세트아미노펜 및 코데인 포함), 항생제, 스테로이드, 및 붕대 콘택트렌즈를 견디거나 착용할 수 없음을 포함한, 본 연구에 사용된 임의의 약물에 대한 알레르기 또는 과민 반응 또는 유의미한 AE의 병력

· 전신 또는 안구 NSAID, 진통제, 통증약(가바펜틴 또는 프레가발린 등 포함), 아편제 또는 대마초의 병행 치료 또는 만성 요법 또는 남용의 이력.

· 연구 눈에서 수술 전 2주 이내에 윤활 점안액을 제외한 임의의 국소 안약을 사용한 환자는 제외되었다. 다음 중 임의의 것을 충족하는 환자는 제외되었다:

o 기준선 전 30일 동안 국소 NSAID의 사용, 또는

o 기준선 전 30일 이내의 전신 NSAID의 전신/만성 사용, 또는

o 기준선 전 3일 이내의 전신 NSAID 가끔 사용, 또는

o 수술 전 3개월 이내의 안구 사이클로스포린(또는 유사한 약물)의 사용.

· 체중이 50 kg 미만이거나 체질량 지수(BMI)가 18~35 kg/m² 범위 내에 있지 않은 환자. BMI = 체중(kg)/[신장(m)]²

· 임산부 또는 수유부. 임상시험용 약물의 투약 중 기본적인 피임 방법을 사용하고 있지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 가임 여성.

연구 모집단이 모든 적격 환자를 대표하도록 하기 위해 시험자는 추가 배제를 적용하지 않았다.

연구 모집단

연구 모집단은 18세에서 75세(경계 포함) 사이의 PRK 수술을 받을 수 있는 남성 및 여성 환자로 구성되었다. 총 40명의 환자가 계획되었다. 총 44명의 환자가 스크리닝되었으며, 그 중 40명의 환자가 연구에 등록되어 무작위 배정되었다.

환자 선택은 스크리닝 및 기준선에서 모든 자격 기준을 검토하여 확립되었다. 자격 기준의 관련 기록(예를 들어, 체크리스트)은 연구 현장에서 근거 문서와 함께 저장되었다. 임의의 진입 기준으로부터의 편차는 환자를 연구 등록으로부터 제외시켰다.

환자 인구통계학을 표 3에 제공하였다.

[표 3]

치료 순서별 환자 인구통계학(안전성 분석 세트)

치료 암

환자를 1:1의 비율로 기간마다 3일간 지속되는 다음 2개의 치료 순서 중 하나에 배정하였다.

화합물 I을 점안액으로 환자에게 투여하였다. PRK 수술 당일 연구 직원이 연구 부위에 점안액을 투여하였다. 수술 후 일일 추적 방문 동안, 환자가 점안액 투여를 위해 예상 시간 동안 현장에 있을 때, 연구 직원이 점안액을 투여해야 했다. 나머지 점안액은 환자가 집에서 투여하였거나, 환자가 방문을 위해 연구 장소에 있을 때였다(예를 들어, 수술 후 24, 48 및 72시간째).

시각통증척도

통증에 대한 환자의 주관적 경험은 0에서 100 사이의 통증 수치 평가인 VAS를 사용하여 기록되었으며, 0은 통증 없음, 100은 상상할 수 있는 가장 심한 통증을 나타낸다. PRK의 통증에 대한 이전 연구에 따르면, 수술 후 처음 12시간 이내에 가장 심한 통증이 경험되었으며, 수술 후 약 4 내지 6시간 후에 최고조에 달했고(문헌Sher et al., Refract Corneal Surg. Nov-Dec;9(6):425-36 (1993)]), 이들은 1차 종점 분석을 위해 선택된 시점이었다. 수술 직후 기간 동안 환자가 경험하는 최대 통증과 전체 통증을 모두 줄이는 것이 임상적으로 중요하므로, 수술 후 6시간과 최대 12시간의 두 기간을 1차 종점으로 평가하였다. 평가 가능한 모든 VAS 데이터는 전자 장치(소프트웨어 응용 프로그램이 있는 휴대폰)인 ePRO를 사용하여 수집되었으며, 전자 장치에 환자는 적절한 시점에 통증 수준을 표시하였다.

구조 경구 진통제: 임상 시험의 일환으로 수술 후 환자에게 통증 조절 약물을 거부하는 것은 윤리적이지 않다. 이전 임상 시험에 대한 검토는 NSAID가 PRK 이후의 수술 후 통증에 대해 구조 경구 진통제로 사용되는 것으로 나타났으며, 이는 PRK 후의 표준 치료법과 유사하다. 경구 구조 약물의 사용은 통증 VAS 평가의 잠재적인 교란 요인이 될 수 있기 때문에, 통증 약물의 영향을 설명하기 위하여(4시간의 구조 약물 효과 가정) 통증 VAS 점수를 분석할 때 세 가지 접근 방식을 사용하였다: (1) 구조 약물 사용 후 4시간 이내의 임의의 기록된 VAS 점수는 누락된 것으로 간주하였고; (2) 기록된 모든 VAS 점수를 사용하였으며; (3) 구조 약물 사용 후 4시간 이내의 임의의 기록된 VAS 점수는 이전에 이루어진 기록에 의해 구조 약물에 귀속시켰다.

1차 효능 결과

수술 후 6시간 및 0~12시간에서의 평균 VAS 통증 중증도 점수를 각각 표 4 및 표 5에 제시하였으며, 도 1에 나타내었다. 1차 PD 분석 세트를 사용하여 1차 분석을 수행하였다.

화합물 I과 비히클 사이의 수술 후 6시간 및 0~12시간에 걸친 평균 VAS 통증 중증도 점수의 치료 차이는 p-값이 0.10 미만으로 통계적으로 유의했다.

수술 후 6시간에서의 VAS 통증 중증도 점수의 모델 기반 평균 치료 차이(화합물 I - 비히클)는 -11.1(90% CI: (-17.54, -4.71; p = 0.005)이었고, 수술 후 0~12시간 기간에서는 -8.56(90% CI: (-14.29, -2.83; p = 0.016)이었다. 따라서, 연구의 1차 효능 목적이 충족되었다.

[표 4]

수술 후 6시간에서의 평균 VAS 통증 중증도 점수(1차 PD 분석 세트)

[표 5]

수술 후 0~12시간의 평균 VAS 통증 중증도 점수(1차 PD 분석 세트)

2차 효능 결과

경구 구조 약물(ORM)을 사용하지 않은 환자의 수는 수술 후 0~6시간, 0~12시간 및 0~24시간에서의 비히클 치료된 눈과 비교하여 화합물 I 치료된 눈에서 더 많았다. 수술 후 36시간 후, 동일한 수의 환자가 화합물 I 대 비히클에서 ORM을 복용하였다(표 6).

[표 6]

경구 구조 약물 사용 발생률(경구 구조 약물을 사용하지 않은 환자의 수)의 요약(이차 PD 분석 세트)

경구 구조 약물(ORM) 사용 발생률(ORM을 사용하지 않은 환자 수)의 히스토그램을 도 2에 표시하였다.

ORM의 양(환자당 정제의 수)의 요약 및 분석을 표 7에 제시하였다.

[표 7]

경구 구조 약물의 양(정제의 수)의 요약(2차 PD 분석 세트)

표 7 및 도 2에서 보는 바와 같이, 연구 중의 모든 시간 간격에서 비히클 치료에 비해 화합물 치료 중에 복용한 ORM이 더 적었다.

ORM의 양(mg/kg 체중)의 요약 및 분석을 표 8에 제시하였다.

모든 시간 간격에서, ORM의 양(mg/kg 체중)은 비히클 치료에 비해 화합물 I 치료 중에 더 적었다(표 8). 수술 후 0~6시간, 0~24시간, 0~48시간 및 0~72시간 동안, 체중 킬로그램당 밀리그램의 차이는 통계적으로 유의했다(p ≤ 0.10).

[표 8]

경구 구조 약물의 양(mg/kg 체중)의 요약(2차 PD 분석 세트)

각 아세트아미노펜/코데인 정제는 양(mg/kg 체중)의 계산에서 330 mg으로 간주된다.

PRK 수술 후 첫 3일 동안의 VAS 통증 중증도

PRK 수술 후, 환자는 수술 후 1시간부터 시작하여 수술 후 처음 18시간 동안 확인한 7개 시점 중 6개 시점에서 p-값 임계값 0.10에서 비히클과 비교하여 화합물 I을 이용한 치료 후 통계적으로 유의하게 더 낮은 VAS 통증 중증도 점수를 보고했다. VAS 통증 중증도 점수는 수술 후 36시간까지 모든 예정된 시점에서 비히클보다 화합물 I에 대해 더 낮았다. 36시간부터 PRK 수술 후 72시간에서의 VAS 수집 기간이 끝날 때까지의 모든 시점에서, 화합물 I의 VAS 점수와 비히클의 VAS 점수의 차이는 약간만 차이가 났으며, 0.10의 p-값 임계값에서 점수 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

연구 점안액 점적 전후의 VAS 통증 중증도 점수

수술 30분 전 및 점안액 점적 직전(즉, 6, 18, 및 24시간)과 비교하여, 수술 후 6.5, 18.5 및 24.5시간 시점의 VAS 점수의 평균 변화는 화합물 I 치료된 눈에 대해 각각 -3.1, 2.8 및 1.3이었다. 비히클 치료된 눈의 경우, 동일한 차이가 각각 -5.6, 2.2 및 -0.2였다.

안구 통증 평가 조사(OPAS)

OPAS는 2010년 미국 국립안연구소(National Eye Institute) 워크숍에서 확인된 요구에 따라 개발된 각막 및 안구 표면 통증 및 삶의 질을 정량화하고 모니터링하기 위한 검증된 도구이다. 문헌[Qazi et al., Ophthalmology July 123(7):1458-1468 (2016)] 참고. 문헌[Qazi et al.]의 OPAS에서 전체 통증 중증도의 평가 척도는 조사에 따라, 0(통증 없음)에서 10(심한 통증)까지 또는 증상 빈도에 대해 0%(전혀 없음)에서 100%(항상)까지 평가하였다. 환자들은 제2일, 제4일(연구 약물 치료 기간 종료 시) 및 제8일에 OPAS 조사/설문지를 작성하도록 요청받았다. OPAS 결과에 대한 통계 분석은 수행되지 않았다. 총 27개의 OPAS 질문 중 7개 질문의 결과를 아래에 제시하였다.

지난 24시간 동안의 안구 통증 강도에 대한 질문에서 제2일에서 가장 고통스러운 안구 통증의 수준(질문 4), 가장 덜 고통스러운 통증의 수준(질문 5) 및 평균적인 안구 통증의 수준(질문 6)에서 모든 3개의 답변은 비히클과 비교하여 수치적으로 화합물 I을 선호하였다(도 3a, 도 3b, 도 3c).

안구 통증이 다음 증상: 붉어짐(질문 22), 작열감(질문 23), 빛 민감도(질문 24) 및 눈물(질문 25)과 얼마나 자주 연관되었는지에 대한 질문에서, 모든 답변은 비히클에 비해 화합물 I을 선호하였다(도 4a, 4b, 4c, 및 4d). 따라서, 화합물 I을 투여 받은 환자는 위약을 투여 받은 환자와 비교하여 붉어짐, 작열감, 빛에 대한 민감성(광선 눈통증) 및 눈물과 관련된 안구 통증 수준이 더 낮았다.

탐색적 안구 결과 요약

· 안구 통증 평가 조사(OPAS)는 비히클 치료 기간에 대한 화합물 I 치료 기간 동안 환자의 더 나은 통증 조절 및 삶의 질을 보여주었다.

· 지난 24시간 동안의 안구 통증 강도에 대한 질문에서 제2일에서 가장 고통스러운 안구 통증의 수준(질문 4), 가장 덜 고통스러운 통증의 수준(질문 5) 및 평균적인 안구 통증의 수준(질문 6)에서 모든 3개의 답변은 비히클과 비교하여 화합물 I을 선호하였다(도 3a 내지 3c).

· 안구 통증이 다음 증상: 붉어짐(질문 22), 작열감(질문 23), 빛 민감도(질문 24) 및 눈물(질문 25)과 얼마나 자주 연관되었는지에 대한 질문에서, 모든 답변은 비히클에 비해 화합물 I을 선호하였다(도 4a 내지 4d).

· 수술 30분 전 및 점안액 점적 직전(즉, 6, 18, 및 24시간)과 비교하여, 수술 후 6.5, 18.5 및 24.5시간 시점의 VAS 점수는 화합물 I 치료된 눈에 대해 각각 -3.1, 2.8 및 1.3이었다. 비히클 치료된 눈의 경우, 동일한 차이가 각각 -5.6, 2.2 및 -0.2였다.

약물동력학

약동학적 평가

약동학(PK) 샘플은 위의 방문 일정에 정의된 시점에 수집되었으며, PK 혈액 수집 창을 표 9에 나타내었다.

[표 9]

PK 혈액 수집을 위해 허용된 시간 창

모든 혈액 샘플(3 mL)은 직접 정맥 천자 또는 팔뚝 정맥에 삽입된 유치 카테터에 의해 팔에서 채취하였다. 각 튜브의 혈액을 채취한 후, 즉시 8~10회 부드럽게 뒤집어 튜브 내용물과 항응고제(3 mL K2 EDTA)가 혼합되도록 하였다. 고무 마개와의 장기간 샘플 접촉을 피하고, 원심분리할 때까지 튜브를 젖은 얼음으로 둘러싸인 테스트 튜브 랙에 똑바로 세워두었다.

30분 이내에, 샘플을 약 2000 G에서 10분 동안 약 5℃에서 원심분리하였다(또는 샘플을 얼음 위에 놓고 실온에서 원심분리하였다). 원심분리 직후, 전체 상청액(약 1.5 mL)을 첫 번째 1.8 mL NUNC 2D 바코드 냉동바이알로 옮겼다. 플라즈마를 완전히 혼합한 후, 혈장의 절반을 첫 번째 냉동바이알에서 두 번째 냉동바이알로 옮기고 캡을 꼭 닫았다. 적절한 PK 냉동라벨을 각 냉동바이알에 부착하고, 라벨을 투명 테이프로 고정시켰다. 냉동바이알을 드라이아이스 위에서 즉시 냉동시킨 후, 중앙 연구소로 운송될 때까지 ≤ -20℃에서 냉동 보관하였다. 바이알은 격주 배치로 운송하였다.

검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서 화합물 I을 정량화하였다. 정량하한(LLOQ)은 0.05 ng/mL이었다. 농도를 ng/mL 단위로 표시하였다. 가능한 경우, 연구 약물에 노출된 붕대 콘택트렌즈(BCL)를 수집하고, 치료 후 잔류 약물 노출에 대해 분석하였다(LLOQ: 0.55 mL의 추출 유체 중 5.00 ng/mL, 또는 2.75 ng/BCL). LLOQ 미만의 농도는 "0"으로 보고되었으며, 누락된 데이터는 그와 같이 라벨링하였다.

다음의 PK 매개변수는 실제 기록된 샘플링 시간 및 Phoenix™ WinNonlin^®(버전 6.4)을 사용한 비구획 방법을 사용하여 상응하여 결정하였다. 혈장 농도-시간 데이터로부터의 Cmax, Tmax, AUClast(계산), Clast 및 Tlast. 용량 전 농도는 공칭 0, 24 및 72시간에 검사에 의해 결정하였다. 선형 사다리꼴 규칙을 AUClast 계산에 사용하였다. 붕대 콘택트렌즈 화합물 I 농도 데이터로부터는 PK 매개변수가 계산되지 않았다.

화합물 I의 혈장 약동학

화합물 I의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일 및 PK 매개변수를 각각 도 5a 및 도 5b 및 표 10에 제시하였다.

화합물 I의 일측성 국소 안구 용량 후, 전신 순환으로의 흡수는 빨랐고, Tmax 중앙값은 제1 용량(제1일; 범위 0.167~2.00시간) 및 제13 용량(제4일; 범위 0.00~2.08) 후 각각 0.459시간 및 0.467시간이었다. 제1일에 34/40명의 환자에 대해 Cmax가 결정되었고, AUClast가 계산되었으며, 제4일에 33/40명(Cmax)의 환자에 대해 또는 31/40명(AUClast)의 환자에 대해 Cmax를 결정하고 AUClast를 계산하였다. 모든 제1일 용량 전 농도는 정량 한계 미만이었고, 0.00 ng/mL로 간주되었다. 제2일의 제5 용량(제1 용량 후 24시간; 제2일의 0시간의 시점) 전의 최저(6시간 용량 간격 종료 및 다음 용량 전) 평균 농도(CV%)는 1.25 ng/mL(54.9%)이었고, 제4일의 제13 용량(제1 용량 후 72시간; 제4일의 0시간의 시점) 전에는 1.99 ng/mL(76.3%)로 약간 더 높았다.

농도는 일반적으로 낮았으며, 반복 QID 투약 4일 동안, 관찰된 Cmax는 0.195~7.56 ng/mL이었고, AUClast는 0.261~14.5 ng*hr/mL이었다. 제1일의 제1 용량 후 산술 평균 Cmax(CV%)는 0.454 ng/mL(49.9%)였고, 제4일의 제13 용량 후는 2.40 ng/mL(63.5%), 즉 5.3배 더 높았다. 상응하는 평균 AUClast(CV%) 값은 0.638 ng*hr/mL(46.0%) 및 4.38 ng*hr/mL(67.0%)로, 4일 동안 6.9배의 증가를 나타내었다.

[표 10]

2.5% 화합물 I의 국소 안구 투여 후 화합물 I PK 매개변수의 요약 통계(PK 분석 세트)

붕괴 콘택트렌즈

붕대 콘택트렌즈(BCL)를 용량 투여의 제4일에 40명의 환자로부터 수집하여 화합물 I에 대해 분석하였다. 3명의 IMP 비준수 환자의 값은 BCL 요약 통계에서 제외되어, 이용 가능한 혈장 PK가 없는 환자로부터의 하나의 값을 포함한 37개의 값이 평가 가능하게 남아 있었다. 0.55 mL의 추출 유체에서 화합물 I(CV%)의 평균 농도는 8500 ng/mL(73.1%)였으며, 284~22600 ng/mL의 넓은 범위를 나타냈다. 이러한 농도는 4680 ng/렌즈(0.55mL x 8500 ng/mL)의 추정 평균과 156~12400 ng/렌즈의 범위로 해석된다. BCL의 양은 투여된 화합물 I의 0.925 mg 용량과 관련하여 매우 적었다: 평균 용량의 0.51%, 및 0.017%~1.3% 범위. 이는 BCL이 국소 안구 화합물 I을 흡수하고 보유하지만, 국소 안구 용량에 비해 무시할 수 있는 양임을 나타낸다.

약동학적 결과 요약

· 단일(제1 투여) 또는 1일 4회의 반복된 국소 안구 투여 후에 화합물 I의 전신 순환으로의 흡수는 빨랐다(혈장 Tmax 중앙값은 약 0.5시간이었음).

· 화합물 I의 단일 및 다중 국소 안구 용량 투여 후, 전신 노출은 반복된 QID 투약의 4일 동안 0.195 ng/mL 내지 7.56 ng/mL의 범위로 낮았고, 중간 정도의 변동성을 나타내었다. 평균 Cmax는 제1일의 제1 용량 후 0.454 ng/mL이었고, 제4일의 제13 투여 후 2.40 ng/mL이었다.

· 단일 용량 후 Cmax 및 AUClast에 대한 CV% 값은 각각 49.9% 및 46.0%였다. 반복 투여 후 상응하는 값은 63.5% 및 67.0%였다.

· 반복 투여 후 평균 Cmax(2.40 ng/mL)는 제1일의 단일 용량 후(0.454 ng/mL)보다 5.3배 더 높았다. 유사하게, 평균 AUC last는 단일 투여에 비해 반복 투여 후 6.9배 더 높았다(0.638 대 4.38 ng*hr/mL). 이들 데이터는 2.5% 화합물 I을 1일 4회 투여한 4일 동안의 축적을 나타내었다.

· 붕대 콘택트렌즈(BCL)는 용량 투여 제4일에 40명의 환자로부터 수집되었다. 0.55 mL의 추출 유체의 평균 농도(CV%)는 8500 ng/mL(73.1%)이었으며, 이는 추정상 4680 ng/렌즈로 전환된다. BCL의 양은 투여된 화합물 I의 0.925 mg 용량과 관련하여 매우 적었다: 용량의 0.51%, 및 0.017%~1.3% 범위. 이는 BCL이 국소 안구 화합물 I을 흡수하고 보유하지만, 국소 안구 용량에 비해 무시할 수 있는 양임을 나타낸다.

안전성

안전성 평가는 중증도 및 연구 약물과의 관계와 함께, 모든 AE, SAE를 수집하는 것으로 구성되었다. 표 11은 PRK 수술 후 환경에서 일반적인 징후 및 증상의 목록을 포함한다. 열거된 중증도 또는 지속기간의 범위보다 큰 징후 및 증상만을 AE로 보고하였다.

[표 11]

보고가 필요하지 않은 PRK 수술의 징후 및 증상

1주일은 허용 가능한 창을 포함하는, 수술 후 제8일의 방문(치료 기간 1의 방문 6 또는 기간 2의 방문 11)까지 해결됨을 나타낸다. 이 표는 연구를 시작하기 전에 그리고 일반적인 PRK 수술 후 일반적으로 발생하고 예상되는 임상 징후에 대한 수집된 경험을 기반으로 한 모든 1차 시험자와 외과의의 피드백으로 구성되었다.

1개월은 EOS 방문까지 또는 EOS 방문이 수행되지 않거나 연구 수술 사이에 1주일 이상 있는 경우 수술 후 37일 이내에 해결됨을 나타낸다.

유해 사례 및 중대한 유해 사례는 전신 평가와 안구 평가 둘 다의 평가를 포함하였다. 전신 안전성 평가는 신장과 체중, 활력 징후, 오용/남용을 포함한 투약 과오 보고, 임신 보고 및 초기 단계 안전성 모니터링에 대한 정기적인 평가를 포함하였다. 오용/남용, 임신 보고 및 초기 단계 안전성 모니터링은 연구에 대해 평가되지 않았다. 안구 안전성 평가는 다음을 포함하였다:

· 최대 교정 시력(BCVA) 및 비 교정 시력(UCVA): 각 방문에서 4미터(13피트) 또는 1미터(4미터 차트를 읽을 수 없는 환자의 경우)에서 ETDRS 시력 차트를 사용하여 측정하였다. BCVA 채점은 올바르게 읽은 글자 수에 30을 더한 값을 기준으로 이루어졌다. 환자가 1미터에서 가장 큰 글자 중 임의의 글자를 읽을 수 없을 정도로 시력이 좋지 않은 경우, 손가락 수와 손의 움직임 시력 및 빛 지각을 테스트하였다.

· 안압(IOP): IOP 측정은 압평 안압계 또는 Tonopen으로 수행하였다.

· 확장 안저 검사: 확장 안저 검사는 유리체, 망막/황반/맥락막 및 시신경의 검안경 평가를 포함하였다. 망막 눈물/박리, 망막 출혈, 유리체 출혈 밀도, 유리체 혼탁 등급 및 비정상 소견에 대한 평가를 수행하고 등급 기준에 따라 채점하였다.

· 안구 충혈: 맥모니 충혈 척도에 따라 세극등에서 각 눈의 안구 결막의 결막 충혈을 등급화하였다. 충혈은 각 눈의 4개 영역(상부, 하부, 측두, 코)에서 평가되었으며, 중증도는 각 영역에서 0~5로 채점되었다.

· 세극등 검사에 의한 상피 결함의 크기: 소스 빔과 좁은 슬릿 빔에 대한 비스듬한 시야각을 사용하여, 각막을 절단하여 각막 상처의 수직 및 수평 경계를 시각화하였다. 보정된 슬릿 빔의 폭과 높이를 조정하여, 수술 상피 상처의 최대 수평(상처 너비) 및 수직 치수(상처 높이)를 추정하였다. 상처 봉합 및 0의 수평 및 0의 수직 치수로 상처 크기를 보고할 때까지 평가를 수행하였다.

· 세극등 현미경검사: 안구 징후(안검/결막, 각막, 수정체, 및 홍채/전방)는 등급 기준에 따라 세극등 현미경검사에 의해 양쪽 눈에서 평가하였다.

· 눈깜박 속도: 눈깜박임은 자극하는 외부 자극의 부재 하의 눈꺼풀의 양측 발작성 봉합(1초 미만의 지속시간)으로 정의되었다. 각 눈깜박 평가는 2분 동안(또는 최소 시간 1분으로 가능한 한 2분에 가깝게) 지속되었으며, 획득한 눈깜박 속도를 평균하여 눈깜박 횟수/분으로 눈깜박 속도를 계산하였다.

· 눈물 생성량(마취 없는 쉬르머 테스트): 테스트는 양쪽 눈에 동시에 마취 없이 수행되었다. 눈물 분비는 눈물에 젖은 스트립의 길이를 밀리미터 단위로 측정하였다. 측정은 가장 가까운 정수로 이루어졌다.

· 각막 염색: 이 테스트는 함침된 나트륨 플루오레세인 스트립의 젖은 끝부분을 하결막낭에 부드럽게 접촉시켜 수행하였다. 스트립을 멸균 식염수 1방울로 적시고, 털어내어 과도한 식염수를 제거하였다. 환자는 5개 구역(중심 및 4사분면) 각각에 대해 0~3의 척도(0 = 정상, 염색 없음; 1 = 경증, 표층 반점 미세반점 염색; 2 = 중등도, 일부 융합 영역이 있는 거대반점 염색 및 3 = 중증, 다수의 융합성 거대반점 영역 및/또는 패치)로 등급을 매기기 전에 눈물막 전체에 염료가 분산되도록 여러 번 눈을 깜박였다.

안전성 평가

연구에서 사망 또는 SAE 또는 AE로 인한 약물 중단 또는 연구로부터의 중단은 없었다. 총 18건의 AE가 10명의 환자(40명의 등록된 환자 중 25%)에서 보고되었으며, 그 중 12건은 화합물 I로 치료한 후, 5건은 비히클로 치료한 후, 1건은 연구 약물 투약 전에 1명의 환자에서 발생하였다. 모든 AE는 중증도에서 경증 또는 중등도였다.

총 10명의 환자(25%)가 적어도 하나의 치료로 인한 AE를 경험하였고, 5명의 환자가 단일 AE를 경험하였으며, 5명의 환자가 1종을 초과하는 AE를 경험하였다. 5명의 환자는 화합물 I을 이용한 치료 중에만 AE를 경험하였고, 2명의 환자는 비히클을 이용한 치료 중에만 AE를 경험하였고, 3명의 환자는 화합물 I 및 비히클 둘 모두를 이용한 치료 중에 AE를 경험하였다. 첫 번째 연구 약물의 투약 전에 발생한 1건의 AE(두통)가 있었다.

4명의 환자(40명의 등록된 환자 중 10%)에서 6건의 안구 AE가 있었고, 이들 모두는 경증의 중증도였다(3안 각각이 화합물 I 및 비히클로 치료됨). AE 중 어느 것도 연구 약물(화합물 I 또는 비히클)과 관련된 것으로 의심되지 않았다. 시험자는 6건의 안구 AE 중 5건이 PRK 수술과 관련된 것으로 생각하였다(2건은 화합물 I 치료된 눈에 속하고, 3건은 비히클 치료된 눈에 속함).

7명의 환자(17.5%)에서 12건의 비 안구 AE가 있었다(화합물 I로 치료된 6안, 비히클로 치료된 2안, 및 약물이 없는 기간 동안 1명의 환자). 4명의 환자(10%)에서 5건의 AE는 중등도였다(4안은 화합물 I로 치료되고 1안은 비히클로 치료됨). 나머지 AE는 경증의 중증도였다. 시험자에 의해 화합물 I과 관련된 것으로 의심되는 AE는 없었다.

표 12는 유해 사례의 전체 발생률을 제공한다.

[표 12]

AE의 전체 발생률 - 사례 수 및 환자 수(안전성 분석 세트)

안구 안전성 평가

최대 교정 시력(BCVA) 및 비 교정 시력(UCVA): 화합물 I의 투여는 연구 전반에 걸쳐 화합물 I로 치료된 눈과 비히클로 치료된 눈 사이에 어떠한 경향 또는 명백한 차이를 초래하지 않았다. 따라서, 데이터는 화합물 I이 BCVA 및 UCVA에 유해한 영향을 미치지 않으면서 통증을 감소시킴을 나타낸다.

안압(IOP): 연구 전반에 걸쳐 예정된 시점에 걸친 경향 또는 화합물 I로 치료된 눈과 비히클로 치료된 눈 사이에 명백한 차이는 관찰되지 않았다. 연구 종료 시, 기준선과 비교하여 평균 IOP 값이 약간(< 5 mmHg) 증가하였다. 연구 중 평균 점수의 작은 변화는 임상적으로 유의하지 않았다.

확장 안저 검사: 화합물 I로 치료된 눈과 비히클로 치료된 눈에 대해 예정된 시점에 걸쳐 시험자에 의해 비정상적인 소견이 보고되지 않았다.

안구 충혈: 화합물 I로 치료된 눈과 위약으로 치료된 눈에 대한 시간 경과에 따른 안구 충혈의 막대 차트를 각각 도 6a 및 6b에 제공하였다. 도 6a 및 6b는 각각 제3일 및 제4일의 (맥모니 척도로 측정한) 4등급 및 3등급의 안구 충혈을 나타낸다. 수술 후 제2일(PRK 수술 후 24시간 후)에, 비히클로 치료된 눈에 비해 화합물 I로 치료된 눈에서 4등급의 충혈(모든 사분면)이 더 적었다. 상부 사분면에서 이 차이에 대한 p-값은 0.04였다. 제3일(수술 후 48시간 후)에 비히클로 치료된 눈과 비교하여 화합물 I로 치료된 눈에서 더 적은 3등급의 충혈이 관찰되었다. 어떠한 관찰 내용도 AE로 포착되지는 않았다.

세극등 검사에 의한 상피 결함의 크기: 화합물 I의 투여 후 상처 치유 속도를 평가하기 위하여, 화합물 I 및 비히클 치료된 모집단 모두에서 상피 결함의 크기를 측정하였다. 상피 상처 크기의 타원형 면적은 다음과 같이 계산하였다: 면적(mm2) = 너비 x 높이 × 파이(pi), 세극등에서 측정한 상피 결함의 너비와 높이. 화합물 I과 비히클 사이의 상피 상처 면적의 차이는 PRK 수술 후 제2일을 제외하고 어떤 시점에서도 눈에 띄게 다르지 않았다(면적 차이에 대한 모든 p-값은 >0.35임). 제2일(수술 후 24시간)에, 화합물 I 대 비히클로 치료된 환자 간의 평균 상피 결함 면적의 차이는 11.23 mm2(p 값=0.034)였다. 이 차이는 수술 직후 기간에는 임상적으로 유의하지 않았다. 제3일(수술 후 48시간 후)까지, 화합물 I로 치료한 눈과 비히클로 치료한 눈 사이에 차이가 없었고, 상처 면적은 매우 작았다. 제4일(수술 후 48시간 후)에, 거의 모든 눈이 치유되었고, 화합물 I로 치료된 눈과 비히클로 치료된 눈 사이에는 차이가 없었다. 화합물 I은 비히클에 비해 상처 치유의 지연을 나타내지 않았다.

도 7 및 표 13은 화합물 I로 치료된 눈 대 비히클로 치료된 눈의 상피 크기 결함의 비교를 제공한다.

[표 13]

상피 결함 크기의 통계 분석(안전성 분석 세트)

세극등 현미경검사: 세극등 현미경 검사는 안구 구조(안검/결막, 각막, 홍채/전방, 수정체, 방수 흐림 및 수성 염증 세포 등급)의 검사로 구성되었다. 예정된 시점에 걸쳐 화합물 I 및 비히클 둘 모두로 치료받은 환자에서 방수 흐림 및 수성 염증 세포 등급, 홍채/전방 및 수정체의 안구 구조에서 이상이 관찰되지 않았다.

눈깜박 속도: 평균 눈깜박 속도에 변동이 있었다. 그러나 예정된 시점에 걸친 경향 또는 화합물 I 및 비히클 치료 후 눈깜박 속도 사이의 명백한 차이는 연구 전반에 걸쳐 관찰되지 않았다. 연구 종료 시, 기준선과 비교하여 눈깜박 속도에서 임상적으로 관련된 변화가 관찰되지 않았다.

각막 염색: 대부분의 환자는 기준선, 제8일 및 EOS 방문에서 측정한 정상(0등급) 염색 정도를 나타냈다. 기준선, 또는 제8일 또는 EOS 방문에서, 화합물 I 대 비히클로 처리된 눈 사이의 각막 염색에서 임상적 차이가 관찰되지 않았다.

활력 징후, 신체적 소견 및 기타 안전성 관련 관찰 내용: 활력 징후 매개변수(수축기 및 이완기 혈압, 맥박수 및 체온)는 연구 기간 동안 모든 환자에서 정상 범위 내에 있었다. 활력 징후와 관련된 AE는 관찰되지 않았다. 심전도 및 특별한 안전성 주제는 (프로토콜에 따라) 수행 및 평가되지 않았다.

안전성 결과 요약

· 이 연구에서 보고된, 사망, 또는 중대하거나 중증의 AE, 치료 중단 또는 연구 중단은 없었다.

· 연구 약물(화합물 I 또는 비히클)과 관련된 것으로 평가된 AE는 없었다. 40명의 환자 중 8명 및 40명의 환자 중 5명이 각각 화합물 I 및 비히클 치료 후에 AE가 발생하였다. 모든 안구 AE는 경증이었고, 화합물 I과 비히클 사이에서 균형을 이루었으며, 대다수는 PRK수술과 관련된 잘 알려진 AE였다.

· 화합물 I과 비히클 사이에서 안전성에서 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다.

· 화합물 I은 비히클에 비해 상처 치유의 지연을 나타내지 않았다.

· 더 적은 수의, 화합물 I로 치료된 눈이 비히클로 치료된 눈과 비교하여 제2일(수술 후 24시간 후)에 심한 결막 충혈을 나타내었다.

· 비히클과 비교하여 화합물 I 투여 후 BCVA, IOP, 세극등 현미경검사, 산동 검사, 눈깜박 속도, 눈물 생성량, 각막 염색 또는 활력 징후에 대해 임상적으로 관련된 변화는 없었다.

선호 용어별 AE의 발생률을 표 14에 제시하였다.

[표 14]

선호 용어별 AE 발생률 - 환자의 n(백분율)(안전성 분석 세트)

본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는 각각의 이러한 간행물 또는 문서가 구체적이고 개별적으로 참고에 의해 본원에 포함되는 것으로 표시된 것처럼 참고에 의해 본원에 포함된다. 본 발명 및 이의 구현예를 상세히 설명하였다. 그러나 본 발명의 범위는 본 명세서에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 구현예에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 정신 및/또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서, 다양한 변경, 대체 및 변형이 개시된 물질에 적용될 수 있다. 따라서, 당업자는 본 명세서에 기술된 구현예들과 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변경, 대체 및/또는 변형이 본 발명의 관련 구현예에 따라 이용될 수 있음을 본 발명으로부터 용이하게 인지할 것이다. 따라서, 이하의 청구범위는 본 명세서에 개시된 물질, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 공정, 제조, 조성물의 변경, 대체 및 변형을 그의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 청구범위는 해당 효과에 대해 언급되지 않는 한, 설명된 순서 또는 요소에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims

필요로 하는 대상체의 안구 표면 통증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 다음의 구조를 갖는 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-)일)-벤조니트릴(화학식 I):
[화학식 I]

,
또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 대상체에게 안구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 안구 표면 통증은 만성 안구 표면 통증(COSP)인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체의 각막에 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제4항에 있어서, 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v의 농도의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, COSP는 건성 안질환과 관련이 있는 것인 방법.
제6항에 있어서, 투여는 건성 안질환의 증상을 감소시키는 것인 방법.
제6항에 있어서, 투여는 건성 안질환과 관련된 안구 통증을 감소시키는 것인 방법.
제7항에 있어서, 투여는 안구 건조, 안구 불편감, 안구 충혈, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상에서 적어도 약 10%의 감소된 발생률을 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증, 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자, 또는 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술 또는 레이저 보조 원위치 각막절삭성형(LASIK) 수술 후 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증 중 하나 이상을 앓는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 시각통증척도(VAS)로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 통증 점수의 감소를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 VAS로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 대상체의 통증 점수의 감소를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 위약과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%의 대상체의 통증의 감소를 초래하는 것인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 통증 점수의 감소는 대상체에게 화합물 I을 투여하기 전 및 후에 통증 점수의 차이로부터 발생하는 것인 방법.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, VAS 점수의 감소는 대상체에 대한 화합물 I의 투여 후 약 30분 이내에 발생하는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 맥모니 척도로 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 또는 적어도 약 5의 대상체의 충혈의 감소를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 위약과 비교하여, 최대 교정 시력, 세극등 현미경검사, 산동검사, 눈깜박 속도, 눈물 생성량, 안압 중 하나 이상의 변화를 초래하지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 또는 적어도 약 3개월 동안 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 3개월을 초과하여 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 1일 1 내지 4회 투여되는 것인 방법.
안구 표면 통증의 치료 또는 감소에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물
[화학식 I]

,
또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정.
제23항에 있어서, 안구 표면 통증은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증인 용도.
제22항 또는 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 용도.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 용도.
화학식 I의 화합물
[화학식 I]

,
또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정인 활성 성분을 함유하는 안구 표면 통증의 치료 또는 감소용 의약.
제26항에 있어서, 안구 표면 통증은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증인 의약.
제26항 또는 제27항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 의약.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 의약.
안구 표면 통증의 치료 또는 감소를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물
[화학식 I]

,
또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정의 용도.
제30항에 있어서, 안구 표면 통증은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월 동안 지속되는 만성 안구 표면 통증인 용도.
제30항 또는 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 용도.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v, 약 1.0% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2.0% w/v, 약 2.5% w/v, 약 3.0% w/v, 또는 약 3.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 용도.
필요로 하는 대상체의 안구 표면 통증을 감소시키는 방법으로서, 다음의 구조를 갖는 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-)일)-벤조니트릴(화학식 I):
[화학식 I]

,
또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 안구 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 방법.
제34항에 있어서, 안구 표면 통증은 만성 안구 표면 통증(COSP)인 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, COSP는 건성 안질환과 관련이 있는 것인 방법.
제34항에 있어서, 투여는 건성 안질환의 증상을 감소시키는 것인 방법.
제36항에 있어서, 투여는 건성 안질환과 관련된 안구 통증을 감소시키는 것인 방법.
제38항에 있어서, 투여는 안구 건조, 안구 불편감, 안구 충혈, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상에서 적어도 약 10%의 감소된 발생률을 초래하는 것인 방법.
제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증, 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자, 또는 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술 또는 레이저 보조 원위치 각막절삭성형(LASIK) 수술 후 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증 중 하나 이상을 앓는 것인 방법.
제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 시각통증척도(VAS)로 측정 시, 화합물의 투여 전의 통증 점수와 비교하여, 적어도 약 3의 대상체의 통증 점수의 감소를 초래하는 것인 방법.
제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 시각통증척도(VAS)로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 통증 점수의 감소를 초래하는 것인 방법.
제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 VAS로 측정 시, 위약과 비교하여, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9 또는 적어도 약 10의 대상체의 통증 점수의 감소를 초래하는 것인 방법.
제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 위약과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%의 대상체의 통증의 감소를 초래하는 것인 방법.
제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 점수의 감소는 대상체에게 화합물 I을 투여하기 전 및 후에 통증 점수의 차이로부터 발생하는 것인 방법.
제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 맥모니 척도로 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 또는 적어도 약 5의 대상체의 충혈의 감소를 초래하는 것인 방법.
필요로 하는 대상체의 안구 충혈을 감소시키는 방법으로서, 다음의 구조를 갖는 4-(7-하이드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-)일)-벤조니트릴(화학식 I):
[화학식 I]

,
또는 이의 염, 용매화물, 다형체, 또는 공결정을 대상체에게 안구 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물은 약 0.5% w/v 내지 약 3.5% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v, 약 0.5% 내지 약 3.0% w/v, 약 1.0% 내지 약 2.5% w/v, 약 1.5% 내지 약 3.0% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/v의 농도로 투여되는 것인 방법.
제48항에 있어서, 안구 충혈의 감소는 맥모니 척도로 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 또는 적어도 약 5인 방법.
제48항 또는 제49항에 있어서, 투여는 안구 건조, 안구 불편감, 안구 작열감 또는 따가움, 껄끄러움 또는 이물감, 또는 광선 눈통증 중 하나 이상에서 적어도 약 10%의 감소된 발생률을 초래하는 것인 방법.
제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 건성 안질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 무늬각막이영양증, 가시아메바, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안질환, 장미증, 안검하수, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(라식에 의한 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발성 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발성 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상성 각막병증, 대상 또는 수포 각막병증, 노출 각막병증 포함), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염 포함), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 속눈썹증, 익상편, 신경통, 안구건조증, 신경영양성 각막염에서 회복 중인 환자, 또는 굴절교정 레이저각막절제(PRK) 수술 또는 레이저 보조 원위치 각막절삭성형(LASIK) 수술 후 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증 중 하나 이상을 앓는 것인 방법.
제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.