JP2022500461A - 眼表面の損傷および乾燥の症状の治療のための眼科用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
第2の態様では、本開示は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)する方法を提供する。
i.総角膜領域と中心角膜領域の
ii.総角膜領域と下角膜領域の
iii.総角膜領域と鼻角膜領域の
iv.総角膜領域と側頭角膜領域の
v.中心角膜領域と下角膜領域の
vi.中心角膜領域と鼻角膜領域の
vii.中心領域と側頭領域の
viii.下領域と鼻領域の、または
ix.下領域と側頭領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに効果的である、方法1または1.1から1.10のいずれか。
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコアによって特徴付けられる、方法1または1.1から1.11のいずれか。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコアから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、1または方法1.1から1.12のいずれか。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷。
ii.MGDスコアが7以上であることを特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷。
iii.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の中心角膜領域の眼表面の損傷。
iv.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(低減)に有効である、方法1または1.1から1.13のいずれか。
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法1または1.1から1.24のいずれか。
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコアのいずれかによって特徴付けられる、
または、治療される患者が、以下の基準
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、および
v.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテスト、の1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる方法2または2.1から2.11。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、または10mm超、または15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、方法2または2.1から2.12のいずれかの方法。
i.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の乾燥、
ii.MGDスコアが7を超えることを特徴とする患者の乾燥の頻度の重症度の治療(低減)に有効である、方法2または2.1から2.13のいずれか。
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、
によって特徴付けられ、または治療される患者が、以下の基準
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、および
v.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテストの1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、方法3または3.1から3.11。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、10mm超、15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、方法2または2.1から2.12のいずれかの方法。
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法3または3.1から3.32のいずれか。
i.ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼(羞明)、および/または痛みのある眼から選択された1つまたは複数の症状、および
ii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)のいずれかにより特徴づけられる、方法4または4.1から4.13。
i.総角膜領域と中心角膜領域の
ii.総角膜領域と下角膜領域の
iii.総角膜領域と鼻角膜領域の
iv.総角膜領域と側頭角膜領域の
v.中心角膜領域と下角膜領域の
vi.中心角膜領域と鼻角膜領域の
vii.中心領域と側頭領域の
viii.下領域と鼻領域の、または
ix.下側および側頭領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物1または5.1から5.10のいずれか。
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコアによって特徴付けられる、使用するための組成物1または5.1から5.11のいずれか。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコアから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物1または5.1から5.12のいずれか。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷、
ii.MGDスコアが7以上であることを特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷、
iii.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の中心角膜領域の眼表面の損傷、
iv.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物1または5.1から5.13のいずれか。
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法3または3.1から3.32のいずれか。
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、
によって特徴付けられるか、または、治療される患者が、以下の基準
v.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
vi.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
vii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
viii.4.0〜11.2のMGDスコア、および
ix.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテストの1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、使用するための組成物2または6.1から6.11のいずれか。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、10mm超、15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物2または6.1から6.12のいずれか。
i.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の乾燥、
ii.MGDスコアが7を超えることを特徴とする患者の乾燥の頻度の重症度の治療(低減)に有効である、使用するための組成物2または6.1から6.13のいずれか。
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、
によって特徴付けられるか、または、治療される患者が、以下の基準
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、および
v.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテストの1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、使用するための組成物3または7.1から7.11のいずれか。
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、または15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物3または7.1から7.12のいずれか。
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、使用するための組成物3または7.1から7.31のいずれか。
i.ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼(羞明)、および/または痛みのある眼、および
ii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)から選択される1つまたは複数の症状により特徴づけられる、使用するための組成物4または8.1から8.13のいずれか。
ドライアイ疾患(DED)の徴候と症状に対する2つの異なる投与計画での1−パーフルオロヘキシルオクタン(NOV03)の効果を評価するための、第2相、多施設、ランダム化、二重マスク、生理食塩水対照試験が実施された。この試験は、米国の11の試験施設で実施された。この試験は、それぞれの倫理委員会によって概観および承認され、www.clinicaltrials.gov(NCT03333057)に登録された。
被験者は以下の必要がある:
a.18歳以上であること。
b.書面によるインフォームドコンセントを提出すること。
c.Visit0前に少なくとも6か月間、被験者に両眼のドライアイ疾患の病歴を報告してもらうこと。
d.Visit0およびVisit1に、涙液層破壊時間(TFBUT)5秒以下である。
e.Visit0およびVisit1に、眼表面疾患指数(OSDI)が25以上である。
f.Visit0およびVisit1に、シルマーテストIが5mmである。
g.Visit0およびVisit1に、マイボーム腺機能不全(MGD)がMGDスコア3以上として定義される(下眼瞼の5つの中心腺の分泌が評価され、それぞれが0〜3のスコアになる;0=正常、1=濃い/黄色、白っぽい、粒子状、2=ペースト状;3=なし/閉塞;合計スコアはで0〜15の範囲)。
h.国立眼病試験所(NEI)のVisit0およびVisit1の等級分けによると、総角膜フルオレセイン染色スコアが4≦X≦11(つまり、下、上、中心、鼻、および側頭の合計)である。
i.Visit0およびVisit1で、少なくとも1つの眼(同じ眼)が上記のd、f、g、およびhのすべての基準を満たしていること。
j.すべての試験評価および来院への参加を含む、指示に従うことができ、従うことを厭わない。
被験者は以下であってはならない。
a.妊娠中、授乳中、または妊娠するつもりである女性
b.出産の可能性がある場合、スクリーニングおよび最後の来院(または早期終了来院)で血液妊娠検査を提出することを望まない、または許容できる避妊手段を使用することを望まない
c.スクリーニング時の臨床的に重要な細隙灯の所見または異常な眼瞼の解剖学的構造
d.眼/眼周囲の悪性腫瘍
e.ヘルペス性角膜炎の病歴
f.活性的な眼アレルギーまたは試験中に活性的であると予想される眼アレルギー
g.進行中の眼または全身性の感染
h.スクリーニングの前、1ヶ月以内に、コンタクトレンズを着用する、または、試験中のコンタクトレンズの予想される使用前
i.過去6か月以内の眼内手術または眼レーザー手術、または試験期間中に眼および/または眼瞼手術を計画している
j.制御されない全身性疾患の存在
k.既知のアレルギーおよび/または試験薬または生理食塩水成分に対する感受性の存在
l.スクリーニング前2か月以内の、いずれかのステロイド外用薬、局所的シクロスポリン、リファイトグラス、血清涙液または抗緑内障薬の使用
この試験は、14日間のスクリーニング期間と57日間の治療期間の2つの期間からなる。
組み入れ/除外基準を満たす336人の患者が調査場所によって選択された。試験集団は、ベースラインで低いTBUT(平均TBUT約3)、高いOSDIスコア(平均OSDI約55)、高いVAS乾燥の重症度スコア(平均乾燥スコアのVAS重症度約69)および高いMGDスコア(平均MGDスコア約7.6)で証明される、顕著なMGD関与の高次症候性のドライアイ疾患(DED)集団を代表している。
染色のために、5μLの2%防腐剤不含有フルオレセインナトリウム溶液を各眼の下結膜袋小路に注入する(フルオレセインストリップを使用する場合があるが、Visit0でのみ使用できる)。最大限の蛍光を達成するために、フルオレセイン染色を評価する前に、点眼後約2〜3分待った。フルオレセイン染色を等級分けする能力を高めるために、Wratten#12黄色フィルターが使用される。染色は、NEI(国立眼病研究所)の評価尺度で評価される。角膜の染色のみが等級分けされる。フルオレセイン染色のデジタル画像は、デジタル分析用に撮影することができる。
眼表面疾患指数(OSDI(著作権))は、ドライアイ研究で眼表面疾患の重症度を評価するためにおそらく最も頻繁に使用される調査機器である。OSDI(著作権)は、ドライアイ疾患における眼の炎症の症状と、それらが視覚に関連する機能にどのように影響するかを迅速に評価するために、Allergan IncのOutcomes Research Groupによって作成された。この12項目の質問票は、ドライアイの症状と、それが患者の過去1週間の生活において視力関連機能に及ぼす影響を評価する。質問票には、眼症状、視力関連機能、および環境トリガーの3つのサブスケールがある。患者は0から4のスケールで反応を評価し、0は「常になし」に対応し、4は「常に」に対応する。0〜100の範囲の最終スコアが計算される。
眼乾燥スコアは、被験者に提供された10項目の質問票に基づいて判定された。被験者は、不快感(0%は「乾燥なし」に対応し、100%は「最大乾燥」に対応する)のレベルを示す水平線の目盛りに垂直のマークを付けて、眼の乾燥による眼の症状(両方の眼を同時に)を評価するよう求められた。被験者は、ドライアイ症状の重症度、すなわち、乾燥に対応するVAS質問票の最初の8つの質問を表し(VAS質問票の最初の質問に対応に対応する)、本明細書でドライアイ症状の呼称として互換的に使用される「乾燥」および「乾燥の重症度」という用語と共に、本文およびグラフにて「乾燥の重症度」としても言及される乾燥症状、粘着感、灼熱感/刺痛、異物感、かゆみ、かすみ目、光に対する感受性、および痛みについて尋ねられる。
分析のために、5μLの2%防腐剤不含有フルオレセインナトリウム溶液を各眼の下結膜袋小路に点眼する(フルオレセインストリップを使用する場合があるが、Visit0でのみ使用する)。フルオレセインと涙液層を完全に混合するために、被験者は数回まばたきするように指示された。最大の蛍光を達成するために、TFBUTを評価する前に点眼後およそ30秒間待機した。
マイボーム腺機能不全(MGD)は、マイボーム腺の閉塞またはその他の異常であるため、涙に十分な油が分泌されない。その場合、涙がすぐに蒸発するため、MGDはドライアイ症候群の主な原因となる。
シルマーIテスト(本明細書ではシルマーテストIとも呼ばれる)は、水性涙液産生を評価するための簡単なテストである。この試験では、ろ紙のストリップを麻酔なしで下まぶたの縁に置き、5分後にストリップを取り除き、濡れの量をミリメートルで測定する。5分間に5mm以下のシルマーIテストは、異常な涙液の生成(十分な涙液が生成されない)に関連していることが一般的に認められている。一方、シルマーIテストが10mm以上であることを特徴とする個人は、正常な涙液生成があると見なされる。
検査パラメーターは、プラセボ(生理食塩水;0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID)によるNOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物;Verum)の1日4回の治療(QID)間で比較された。
Claims (15)
- マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患う患者の乾燥の重症度の治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、患者の前記眼に一滴約10〜12μlとして1日4回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
- マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患っている患者において、中心角膜領域の眼表面の損傷の前記治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、患者の前記眼に一滴約10〜12μlとして1日4回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
- 中心角膜領域の眼表面の損傷の治療に使用するための、およびマイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患に罹患している患者の乾燥の重症度の治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、また患者の前記眼に、一滴約10〜12μlとして1日4回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
- 一滴約11μlとして患者の前記眼に投与される、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 1日4回患者の前記眼に投与される、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 治療される前記患者が、極めて症候性で、重度の関与のマイボーム腺機能不全を伴っている、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 前記治療される患者が、
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の間の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコア
v.5mm以上のシルマーIテスト
から選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。 - 前記治療される患者が、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57超の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.7以上のMGDスコア
v.10mm以上のシルマーIテスト
から選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。 - 前記組成物が、総角膜領域および/または鼻角膜領域および/または側頭角膜領域および/または下角膜領域の前記眼表面の損傷を治療(低減)するのにさらに有効である、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、乾燥の頻度および/または乾燥の認識および/または灼熱感/刺痛および/またはかゆみおよび/または粘着感および/またはかすみ目および/または異物感および/または総眼表面疾患指数(OSDI)スコアを治療(低減)するのにさらに有効である、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 前記患者が涙液減少型ドライアイ疾患を患っていない、および/または患者がマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)を患っている、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 前記患者が人工涙液による治療に反応性がない、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 前記患者が女性である、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
- 前記角膜領域の前記眼表面の損傷が、前記角膜のフルオレセイン染色によって前記中心角膜領域を等級分けすることによって判定される、請求項1から13のいずれかに記載の組成物。
- 前記乾燥の感覚、前記灼熱感/前記刺痛、前記かゆみの感覚、前記べたつく感覚、前記かすみ目および/または前記異物感の重症度が、前記患者の不快感のレベルを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定され、前記乾燥症状が前記患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアにより、前記乾燥の頻度の減少および/または前記乾燥の認識の減少が判定され、前記総眼表面疾患指数(OSDI)のスコアは、前記患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、1〜100のスケールで判定される、請求項1から14のいずれかに記載の組成物。
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