JP2022500461A - 眼表面の損傷および乾燥の症状の治療のための眼科用組成物 - Google Patents

眼表面の損傷および乾燥の症状の治療のための眼科用組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、角膜の眼表面の損傷および/または乾燥の症状の治療に有用である、1−パーフルオロヘキシルオクタンを含む眼科用組成物を使用する治療方法を提供する。【選択図】なし

Description

本開示は、角膜の眼表面の損傷および/または乾燥の症状の治療に有用である、1−パーフルオロヘキシルオクタンを含む眼科用組成物の分野にある。
ドライアイ疾患(DED)または機能不全涙症候群としても知られる乾性角結膜炎は、涙液層および眼表面の多機能障害であり、不快感、視覚障害、さらには頻繁に眼表面の損傷をもたらす。その有病率は地域によって大きく異なり、米国の約7.4%から日本の約33%の範囲であると推定されている(J.L.Gayton,Clinical Ophthalmology 2009:3,405−412)。別の推定によると、米国だけで約320万人の女性と105万人の男性が乾性角結膜炎を患っている。症状が軽度の症例も考慮した場合、米国には2,000万人もの罹患者らがいる可能性がある。
今日、ドライアイ疾患(DED)の2つの主要なカテゴリーが区別されている。それは、涙液減少型DEDと蒸発性DEDである。これらの状態は、必ずしも相互に排他的ではない。
蒸発性DEDはやや不均一であり、さまざまな根本原因の結果として発生する可能性がある。涙液層の蒸発での喪失が増加することに関連する原因には、マイボーム腺疾患または機能不全、まぶたを開く障害、瞬きの障害(パーキンソン病など)または眼表面障害(アレルギー性結膜炎など)が含まれる。特に、マイボーム腺の疾患と機能障害は、主に蒸発性ドライアイ疾患に関連している。例えば、マイボーム腺機能不全(MGDとも略される)は、涙液層に必要な脂質成分の量的または質的な分泌に変化をもたらす可能性がある。マイバムはまた、通常のマイバムと比較して、一部の成分が豊富および/または他の成分が不足している、変化した組成を有する可能性がある。これにより、異常な粘度や異常な溶解性などの物理的特性が変化する可能性がある。これは次に、安定した連続的な涙液層の形成の失敗につながる可能性があり、その後、蒸発での喪失と高浸透圧が続く。マイボーム腺機能不全は、腺の過角化とマイバムの粘度の上昇による腺の閉塞と詰まりを特徴とすることが頻繋にあり得る。機能不全は、一次眼瞼縁関連疾患、または酒さ痒疹または脂漏性皮膚炎などの全身性障害から生じる二次疾患から生じる可能性がある。
非薬理学的DED治療の主力は、涙液の代替をするための人工涙液の使用である。入手可能な製品のほとんどは、潤滑剤として設計されている。さらに、それらは栄養素と電解質(重要なのはカリウムと重炭酸塩)の担体として機能でき、一部の製品は特定の形態のDEDの浸透圧の増加などの物理的パラメーターを修正しようとする。
眼科用製剤に使用できる防腐剤は、眼、特に眼表面に損傷を与える可能性があるため、ドライアイ疾患の状況では避ける必要がある。これは、症状の緩和のために頻繁に使用する必要がある可能性のある中等度から重度のドライアイ疾患症状のある患者、および複数の保存された局所薬を必要とする患者に特に関係がある。
国際公開第2011/073134号は、乾性角結膜炎の治療のための、シクロスポリンAおよび半フッ素化アルカンなどの免疫抑制性マクロライドを含む眼科用局所医薬組成物を開示している。開示された組成物中の半フッ素化アルカンは、治療用医薬品を眼に送達するための適切な液体ビヒクルとして機能し、特に、シクロスポリンなどの難溶性化合物を溶解するための高い能力を有する。しかし、この役割では、半フッ素化アルカンは、活性治療薬の薬学的に不活性な溶媒として単に教えられている。
米国特許第7,001,607号は、少なくとも1つの水溶性フッ素化界面活性剤、水、および非極性成分を含むポリアフロンゲル引裂代替物を開示しており、非極性成分は、フルオロカーボンまたはシリコーン油であり得る。ゲル組成物は、特に結膜嚢に投与されてゲルリザーバーを形成し、まばたきの行為の結果として、角膜上の液膜として眼の角膜上にのみ広がる。したがって、まぶた/瞬き障害(パーキンソン病の結果など)によって引き起こされるドライアイ症状のある患者にとって、そのような組成物は有用ではない。
米国特許第2015−0224064A1号は、ドライアイ疾患の治療のための半フッ素化アルカン組成物、ならびにそれに関連する症状および状態を開示している。開示された発明は、主に、少なくとも2つの異なる半フッ素化アルカンの混合物を含む組成物に関する。これらの組成物は、乾性角結膜炎および/またはマイボーム腺機能不全に罹患している患者などにおいて、眼または眼組織に投与することができる。この刊行物は、眼組織における半フッ素化アルカンの濃縮または半フッ素化アルカンの眼への放出の遅延をもたらすいずれの方法をも開示または示唆していない。
したがって、本開示の目的は、乾性角結膜炎、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎、および/またはマイボーム腺機能不全の治療のための改善された、より効率的な方法で使用するための組成物を提供することである。
国際公開第2011/073134号 米国特許第7,001,607号 米国特許第2015−0224064A1号
J.L.Gayton,Clinical Ophthalmology 2009:3,405−412
第1の態様では、本開示は、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療(軽減)する方法を提供し、角膜の1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
第2の態様では、本開示は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)する方法を提供する。
第3の態様では、本開示は、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療(軽減)する方法、また乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)する方法を提供し、角膜の1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の1つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
第4の態様では、本開示は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する1つまたは複数の症状を治療する方法を提供する。
第5の態様では、本開示は、本開示の第1の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
第6の態様では、本開示は、本開示の第2の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
第7の態様では、本開示は、本開示の第3の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
第8の態様では、本開示は、本開示の第4の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
第1の態様では、本開示の実施形態は、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療(軽減)する方法(方法1)を提供し、角膜の1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、この方法は、1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になる(またはそれからなる)組成物の一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
1.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法1。
1.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法1または1.1。
1.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、方法1または1.1から1.2のいずれか。
1.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、方法1から1.3。
1.5 この方法は、総角膜領域および/または中心角膜領域および/または鼻角膜領域および/または側頭角膜領域および/または下角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効である、方法1または1.1から1.4のいずれか。
1.6 方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、方法1または1.1から1.5のいずれか。
1.7 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、方法1または1.1から1.6のいずれか。
1.8 眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法1または1.1から1.7のいずれか。
1.9 眼表面の損傷は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域からなる群から選択される、角膜領域の1つまたは複数を等級分けすることによって、角膜のフルオレセイン染色により判定される、方法1または1.1から1.8のいずれか。
1.10 国立眼病研究所のスケールに従って等級分けが実行される方法1.9。
1.11 方法が、
i.総角膜領域と中心角膜領域の
ii.総角膜領域と下角膜領域の
iii.総角膜領域と鼻角膜領域の
iv.総角膜領域と側頭角膜領域の
v.中心角膜領域と下角膜領域の
vi.中心角膜領域と鼻角膜領域の
vii.中心領域と側頭領域の
viii.下領域と鼻領域の、または
ix.下領域と側頭領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに効果的である、方法1または1.1から1.10のいずれか。
1.12 治療される患者が、
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコアによって特徴付けられる、方法1または1.1から1.11のいずれか。
1.13 治療される患者は、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコアから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、1または方法1.1から1.12のいずれか。
1.14 方法が、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷。
ii.MGDスコアが7以上であることを特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷。
iii.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の中心角膜領域の眼表面の損傷。
iv.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(低減)に有効である、方法1または1.1から1.13のいずれか。
1.15 患者は女性である、方法1または1.1から1.14のいずれか。
1.16 患者は男性である、方法1または1.1から1.14のいずれか。
1.17 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、方法1または1.1から1.16のいずれか。
1.18 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法1または1.1から1.17のいずれか。
1.19 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、方法1または1.1から1.18のいずれか。
1.20 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法1または1.1から1.19のいずれか。
1.21 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法1または1.1から1.20のいずれか。
1.22 患者がコンタクトレンズ装用者である、方法1または1.1から1.21のいずれか。
1.23 患者は乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法1または1.1から1.22のいずれか。
1.24 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、方法1.23。
1.25 方法が、
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法1または1.1から1.24のいずれか。
1.26 方法は、治療から2週間以内、好ましくは4週間以内、より好ましくは8週間以内に有効である、方法1.25。
別の態様において、本開示は、方法1またはそれらのその後の実施形態(すなわち、方法1.1から1.24)のいずれかで使用するために、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法1およびその後の実施形態(方法1.1〜1.24)で定義される組成物の使用を提供する。
本明細書で理解されるように、「本質的にからなる」という句および「からなる」という句は交換可能であると見なされ、列挙されたもの以外、組成物または剤形にそれ以上の成分が含まれないが、ただし存在する場合、開示された組成物または剤形に関していかなる技術的寄与または機能を付与しない、ごくわずかな量の材料固有の不純物を除くということを意味する。対照的に、本明細書で使用される「comprise(含む、備える)」という用語は、その用語で始まるもの以外の特徴、例えば、組成の構成要素が存在し得る、オープンな意味で解釈されるべきである。
本明細書で使用される用量量または濃度などの属性または値に関連する「約」、「実質的に」「本質的に」などの用語は、正確な属性または正確な値、ならびに一般的に前記属性または値の測定または判定に関する技術分野および方法に関連して正常な範囲または許容される変動性の範囲内にあると考えられる任意の属性または値を含む。
第2の態様では、本開示は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコア、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)する方法(方法2)を提供し、この方法は、1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる(またはそれから本質的になる)組成物の一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
2.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法2。
2.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法2または2.1。
2.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、方法2または2.1から2.2のいずれか。
2.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、方法2または2.1から2.3のいずれか。
2.5 方法は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法2または2.1から2.4のいずれか。
2.6 方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、方法2、または2.1から2.5のいずれか。
2.7 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、方法2または2.1から2.6のいずれか。
2.8 眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法2または2.1から2.7のいずれか。
2.9 乾燥の重症度および/またはかすみ目および/または光の感受性の低下は、0%〜100%で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定される、方法2または2.1から2.8のいずれか。
2.10 乾燥の頻度の減少および/または乾燥の認識は、前記乾燥症状が患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアにより判定される、方法2または2.1から2.9のいずれか。
2.11 総眼表面疾患指数(OSDI)のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、1〜100のスケールで判定される、方法2または2.1から2.10のいずれか。
2.12 治療される患者は、
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコアのいずれかによって特徴付けられる、
または、治療される患者が、以下の基準
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、および
v.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテスト、の1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる方法2または2.1から2.11。
2.13 治療される患者は、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、または10mm超、または15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、方法2または2.1から2.12のいずれかの方法。
2.14 方法が、
i.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の乾燥、
ii.MGDスコアが7を超えることを特徴とする患者の乾燥の頻度の重症度の治療(低減)に有効である、方法2または2.1から2.13のいずれか。
2.15 患者は女性である、方法2または2.1から2.14のいずれか。
2.16 患者は男性である、方法2または2.1から2.14のいずれか。
2.17 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、方法2または2.1から2.16のいずれか。
2.18 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法2または2.1から2.17のいずれか。
2.19 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、方法2または2.1から2.18のいずれか。
2.20 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法2または2.1から2.19のいずれか。
2.21 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法2または2.1から2.20のいずれか。
2.22 患者がコンタクトレンズ装用者である、方法2または2.1から2.21のいずれか。
2.23 患者は乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法2または2.1から2.22のいずれか。
2.24 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、方法2.23。
方法2の一実施形態またはその後の実施形態(すなわち、方法2.1から2.24)のいずれかにおいて、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患に罹患している患者の乾燥の(症状)重症度を治療するための方法が提供され、この方法は、1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる(またはそれから本質的になる)組成物の一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与するステップを含み、患者が10mm以上のシルマーIテストによって特徴付けられる。
別の態様において、本開示は、方法2またはそれらのその後の実施形態(すなわち、方法2.1から2.24)のいずれかで使用するために、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法2およびその後の実施形態(方法2.1から2.24)で定義される組成物の使用を提供する。
第3の態様では、本開示は、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療(軽減)する、および乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)する方法(方法3)を提供し、角膜の1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の1つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、方法は、1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる(または本質的にそれからなる)組成物の一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
3.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法3。
3.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法3または3.1。
3.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、方法3または3.1から3.2。
3.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、方法3または3.1から3.3のいずれか。
3.5 角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、また乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効であり、角膜の1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の1つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法3または3.1から3.4のいずれか。
3.6 方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、方法3または3.1から3.5。
3.7 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、方法3または3.1から3.6のいずれか。
3.8 眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法3または3.1から3.7のいずれか。
3.9 乾燥の重症度および/またはかすみ目および/または光の感受性の低下は、0%〜100%で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定される、方法3または3.1から3.8のいずれか。
3.10 乾燥の頻度の減少および/または乾燥の認識は、前記乾燥症状が患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアにより判定される、方法3または3.1から3.9のいずれか。
3.11 総眼表面疾患指数(OSDI)のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、1〜100のスケールで判定される、方法3または3.1から3.10のいずれか。
3.12 治療される患者は、
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、
によって特徴付けられ、または治療される患者が、以下の基準
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、および
v.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテストの1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、方法3または3.1から3.11。
3.13 治療される患者は、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、10mm超、15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、方法2または2.1から2.12のいずれかの方法。
3.14 方法は、同時に1つまたは複数の角膜領域の眼の損傷および乾燥の症状を、好ましくは、それを必要としている患者の眼に組成物を最初に投与した2、4または8週間以内に治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.13のいずれか。
3.15 方法は、総角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.14のいずれか。
3.16 方法は、中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.14のいずれか。
3.17 方法は、下角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.14のいずれか。
3.18 方法は、鼻角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.14のいずれか。
3.19 方法は、鼻側頭角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.14のいずれか。
3.20 方法は、総角膜領域と中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.14のいずれか。
3.21 方法は、中心角膜領域と下角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、方法3または3.1から3.14のいずれか。
3.22 患者は女性である、方法3または3.1から3.21のいずれか。
3.23 患者は男性である、方法3または3.1から3.21のいずれか。
3.24 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、方法3または3.1から3.23のいずれか。
3.25 眼表面の損傷は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域からなる群から選択される、角膜領域の1つまたは複数を等級分けすることによって、角膜のフルオレセイン染色により判定される、方法3または任意の3.1から3.24のいずれか。
3.26 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法3または3.1から3.25のいずれか。
3.27 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、方法3または3.1から3.26。
3.28 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法3または3.1から3.27のいずれか。
3.29 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法3または3.1から3.28のいずれか。
3.30 患者がコンタクトレンズ装用者である、方法3または3.1から3.29のいずれか。
3.31 患者は乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法3または3.1から3.30のいずれか。
3.32 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、方法3.31。
3.33 方法が、
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法3または3.1から3.32のいずれか。
3.34 方法は、治療から2週間以内、好ましくは4週間以内、より好ましくは8週間以内に有効である、方法3.33。
方法3の一実施形態またはその後の実施形態(すなわち、方法3.1から3.34)のいずれかにおいて、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療(軽減)し、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患う患者の乾燥の重症度の症状を治療(軽減)する方法が提供され、この方法は、1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる(またはそれから本質的になる)組成物の一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与するステップを含み、患者が10mm以上のシルマーIテストによって特徴付けられる。
別の態様において、本開示は、方法3またはそれらの後続の実施形態(すなわち、方法3.1から3.23)のいずれかで使用するために、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法3およびその後の実施形態(方法3.1から3.23)で定義される組成物の使用を提供する。
第4の態様では、本開示は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する1つまたは複数の症状を治療する方法(方法4)を提供し、この方法は、1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり(または本質的にからなる)、任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンを含む組成物の一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
4.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法4。
4.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法4または4.1。
4.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、方法4または4.1から4.2。
4.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、方法4または4.1から4.3のいずれか。
4.5 方法は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する1つまたは複数の症状を治療するのに有効である方法4または4.1から4.4のいずれか。
4.6 方法は、眼表面の神経を保護するのに効果的である、方法4または4.1から4.5のいずれか。
4.7 組成物が眼表面の神経の病理学的シグナル伝達を治療(低減)するのに有効である、方法4または4.1から4.6のいずれか。
4.8 方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、方法4または4.1から4.7。
4.9 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、方法4または4.1から4.8のいずれか。
4.10 眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法4または4.1から4.9のいずれか。
4.11 眼表面の損傷は、白内障手術に起因する、方法4または4.1から4.9のいずれか。
4.12 眼表面の神経は、角膜および/または結膜の表面の神経から選択される、方法4または4.1から4.11のいずれか。
4.13 眼表面の神経感覚に関連する1つまたは複数の症状が、ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼(羞明)、痛みのある眼から選択される、方法4または4.1から4.12のいずれか。
4.14 治療される患者は、
i.ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼(羞明)、および/または痛みのある眼から選択された1つまたは複数の症状、および
ii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)のいずれかにより特徴づけられる、方法4または4.1から4.13。
4.15 患者は女性である、方法4または4.1から4.14のいずれか。
4.16 患者は男性である、方法4または4.1から4.14のいずれか。
4.17 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、方法4または4.1から4.16のいずれか。
4.18 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法4または4.1から4.17のいずれか。
4.19 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、方法4または4.1から4.18。
4.20 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法4または4.1から4.19のいずれか。
4.21 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法4または4.1から4.20のいずれか。
4.22 患者がコンタクトレンズ装用者である方法4または4.1から4.21のいずれか。
4.23 患者は乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法4または4.1から4.22のいずれか。
4.24 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、方法4.23。
別の態様において、本開示は、方法4またはそれらのその後の実施形態(すなわち、方法4.1から4.15)のいずれかで使用するために、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法4およびその後の実施形態(方法4.1から4.15)で定義される組成物の使用を提供する。
第1の態様に関連する第5の態様では、本開示は、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療に使用するための組成物(使用するための組成物1)を提供し、1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、組成物は本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり(またはそれからなる)、組成物は、一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与される。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
5.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物1。
5.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物1または5.1。
5.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、使用するための組成物1または5.1から5.2のいずれか。
5.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、使用するための組成物1または5.1から5.3のいずれか。
5.5 この方法は、総角膜領域および/または中心角膜領域および/または鼻角膜領域および/または側頭角膜領域および/または下角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物1または5.1から5.4のいずれか。
5.6 使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、使用するための組成物1または5.1から5.5のいずれか。
5.7 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物1または5.1から5.6のいずれか。
5.8 眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物1または5.1から5.7のいずれか。
5.9 眼表面の損傷は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域からなる群から選択される、角膜領域の1つまたは複数を等級分けすることによって、角膜のフルオレセイン染色により判定される、使用するための組成物1または5.1から5.8のいずれか。
5.10 国立眼病研究所のスケールに従って等級分けが実行される、使用するための組成物5.9。
5.11 使用するための組成物が、
i.総角膜領域と中心角膜領域の
ii.総角膜領域と下角膜領域の
iii.総角膜領域と鼻角膜領域の
iv.総角膜領域と側頭角膜領域の
v.中心角膜領域と下角膜領域の
vi.中心角膜領域と鼻角膜領域の
vii.中心領域と側頭領域の
viii.下領域と鼻領域の、または
ix.下側および側頭領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物1または5.1から5.10のいずれか。
5.12 治療される患者は、
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコアによって特徴付けられる、使用するための組成物1または5.1から5.11のいずれか。
5.13 治療される患者は、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコアから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物1または5.1から5.12のいずれか。
5.14 使用するための組成物が、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷、
ii.MGDスコアが7以上であることを特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷、
iii.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)を特徴とする、患者の中心角膜領域の眼表面の損傷、
iv.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物1または5.1から5.13のいずれか。
5.15 患者が女性である、使用するための組成物1または5.1から5.14のいずれか。
5.16 患者が男性である、使用するための組成物1または5.1から5.14のいずれか。
5.17 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、使用するための組成物1または5.1から5.16のいずれか。
5.18 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物1または5.1から5.17のいずれか。
5.19 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、使用するための組成物1または5.1から5.18のいずれか。
5.20 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物1または5.1から5.19のいずれか。
5.21 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物1または5.1から5.20のいずれか。
5.22 患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物1または5.1から5.21のいずれか。
5.23 患者が乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物1または5.1から5.22のいずれか。
5.24 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、使用するための組成物5.23。
5.25 組成物が、
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法3または3.1から3.32のいずれか。
5.26 組成物は、治療から2週間以内、好ましくは4週間以内、より好ましくは8週間以内に有効である、使用するための組成物5.25。
第2の態様に関連する第6の態様では、本開示は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコア、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療する際の使用するための組成物(使用するための組成物2)を提供し、この組成物は、1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり(またはそれからなる)、組成物は、一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与される。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
6.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物2。
6.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物2または6.1。
6.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、使用するための組成物2または6.1から6.2のいずれか。
6.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、使用するための組成物2または6.1から6.3のいずれか。
6.5 使用するための組成物は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物2または6.1から6.4のいずれか。
6.6 使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、使用するための組成物2または6.1から6.5のいずれか。
6.7 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物2または6.1〜6.6のいずれか。
6.8 眼表面の損傷が白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物2または6.1から6.7のいずれか。
6.9 乾燥の重症度および/またはかすみ目および/または光の感受性の低下は、0%〜100%で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定される、使用するための組成物2または6.1から6.8のいずれか。
6.10 乾燥の頻度の減少および/または乾燥の認識は、前記乾燥症状が感じられている時間のパーセンテージを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアにより判定される、使用するための組成物2または6.1から6.9のいずれか。
6.11 総眼表面疾患指数(OSDI)のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、1〜100のスケールで判定される、使用するための組成物2または6.1から6.10のいずれか。
6.12 治療される患者は、
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、
によって特徴付けられるか、または、治療される患者が、以下の基準
v.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
vi.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
vii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
viii.4.0〜11.2のMGDスコア、および
ix.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテストの1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、使用するための組成物2または6.1から6.11のいずれか。
6.13 治療される患者は、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、10mm超、15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物2または6.1から6.12のいずれか。
6.14 使用するための組成物が、
i.MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の乾燥、
ii.MGDスコアが7を超えることを特徴とする患者の乾燥の頻度の重症度の治療(低減)に有効である、使用するための組成物2または6.1から6.13のいずれか。
6.15 患者が女性である、使用するための組成物2または6.1から6.14のいずれか。
6.16 患者が男性である、使用するための組成物2または6.1から6.14のいずれか。
6.17 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、使用するための組成物2または6.1から6.16のいずれか。
6.18 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物2または6.1から6.17のいずれか。
6.19 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、使用するための組成物2または6.1から6.18のいずれか。
6.20 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物2または6.1から6.19のいずれか。
6.21 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物2または6.1から6.20のいずれか。
6.22 患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物2または6.1から6.21のいずれか。
6.23 患者が乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物2または6.1から6.22のいずれか。
6.24 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、使用するための組成物6.23。
使用するための組成物2の一実施形態またはその後の実施形態(すなわち、使用するための組成物6.1〜6.24)のいずれかは、乾燥(の症状)の重症度の治療に使用するための組成物が提供され、組成物は1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり(またはからなる)、組成物は、一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与され、前記患者は、10mm以上のシルマーIテストによって特徴付けられる。
第3の態様に関連する第7の態様では、本開示はさらに、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療に使用し、乾燥の1つまたは複数の症状の治療に使用するための組成物(使用するための組成物3)を提供し、角膜の1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の1つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、組成物は、1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり(またはそれからなる)、組成物は、一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与される。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
7.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物3。
7.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物3または7.1。
7.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、使用するための組成物3または7.1から7.2のいずれか。
7.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、使用するための組成物3または7.1から7.3のいずれか。
7.5 使用するための組成物が角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療に有効であり、使用するための組成物が乾燥の1つまたは複数の症状を治療するのに有効であり、角膜の1つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の1つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、使用するための組成物3または7.1から7.4のいずれか。
7.6 使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、使用するための組成物3または7.1から7.5のいずれか。
7.7 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物3または7.1から7.6のいずれか。
7.8 眼表面の損傷が白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物3または7.1から7.7のいずれか。
7.9 乾燥の重症度および/またはかすみ目および/または光の感受性の低下は、0%〜100%で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定される、使用するための組成物3または7.1から7.8のいずれか。
7.10 乾燥の頻度の減少および/または乾燥の認識は、前記乾燥症状が患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアにより判定される、使用するための組成物3または7.1から7.8のいずれか。
7.11 総眼表面疾患指数(OSDI)のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、1〜100のスケールで判定される、使用するための組成物3または7.1から7.10のいずれか。
7.12 治療される患者は、
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、
によって特徴付けられるか、または、治療される患者が、以下の基準
i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.4.8〜9.2の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.4.0〜11.2のMGDスコア、および
v.5mm以上、または5mm超、または6、7、8、または9mmより大きいシルマーIテストの1つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、使用するための組成物3または7.1から7.11のいずれか。
7.13 治療される患者は、
i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
ii.57を超える眼表面疾患指数(OSDI)、
iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
iv.7以上のMGDスコア、
v.10mm以上、または15mm以上、または20mm以上のシルマーIテストから選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物3または7.1から7.12のいずれか。
7.14 使用するための組成物は、1つまたは複数の角膜領域の眼表面の損傷を同時に治療(軽減)するのに有効で、乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効であり、好ましくは、それを必要としている患者の眼に組成物を最初に投与した2、4または8週間以内である、使用するための組成物3または7.1から7.13のいずれか。
7.15 組成物は、総角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物3または7.1から7.14のいずれか。
7.16 組成物は、中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物3または7.1から7.14のいずれか。
7.17 組成物は、下角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物3または7.1から7.14のいずれか。
7.18 組成物は、鼻角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物3または7.1から7.14のいずれか。
7.19 組成物は、側頭角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物3または7.1から7.14のいずれか。
7.20 組成物は、総角膜領域および中心角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物3または7.1から7.14のいずれか。
7.21 組成物は、中心角膜領域および下角膜領域の眼表面の損傷を治療(軽減)するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感/刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数(OSDI)スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の1つまたは複数の症状を治療(軽減)するのに有効である、使用するための組成物3または7.1から7.14のいずれか。
7.22 患者が女性である、使用するための組成物3または7.1から7.21のいずれか。
7.23 患者が男性である、使用するための組成物3または7.1から7.21のいずれか。
7.24 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、使用するための組成物3または7.1から7.23のいずれか。
7.25 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物3または7.1から7.24のいずれか。
7.26 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、使用するための組成物3または7.1から7.25のいずれか。
7.27 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物3または7.1から7.26のいずれか。
7.28 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物3または7.1から7.27のいずれか。
7.29 患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物3または7.1から7.28のいずれか。
7.30 患者が乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物3または7.1から7.29のいずれか。
7.31 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、使用するための組成物7.30。
7.32 方法が、
i.少なくとも3つのグレードにより、総角膜領域の、および/または
ii.少なくとも1つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、使用するための組成物3または7.1から7.31のいずれか。
7.33 組成物は、治療から2週間以内、好ましくは4週間以内、より好ましくは8週間以内に有効である、使用するための組成物7.32。
使用するための組成物3の一実施形態またはその後の実施形態(すなわち、使用するための組成物7.1〜7.33)のいずれかは、角膜の1つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療(軽減)に使用するため、および乾燥(の症状)の重症度の治療(軽減)のため使用するための組成物が提供され、組成物は1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約3重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的に以下なり(またはからなる)、組成物は、一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与され、前記患者は、10mm以上のシルマーIテストによって特徴付けられる。
第4の態様に関連する第8の態様において、本開示は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する1つまたは複数の症状の治療(軽減)において使用するための組成物(使用するための組成物4)を更に提供し、この方法は、1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり(または本質的にからなる)、任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンを含む組成物の一滴約10〜12μlを、それを必要とする患者の眼に対して、1日4回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
8.1 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約1重量%の2−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物4。
8.2 組成物が本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物4または8.1。
8.3 組成物が、一滴10〜11μl、好ましくは一滴約11μlとして患者の眼に投与される、使用するための組成物4または8.1から8.2のいずれか。
8.4 組成物が患者の眼に1日4回投与される、使用するための組成物4または8.1から8.3のいずれか。
8.5 使用するための組成物は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する1つまたは複数の症状を治療するのに有効である、使用するための組成物4または8.1から8.4のいずれか。
8.6 使用するための組成物が眼表面の神経を保護するのに有効である、使用するための組成物4または8.1から8.5のいずれか。
8.7 使用するための組成物が眼表面の神経の病理学的シグナル伝達を治療(低減)するのに有効である、使用するための組成物4または8.1から8.6のいずれか。
8.8 使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから2、4または8週間以内に有効である、使用するための組成物4または8.1から8.7のいずれか。
8.9 患者が、乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)、および/またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物4または8.1〜8.8のいずれか。
8.10 眼表面の損傷が白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物4または8.1から8.9のいずれか。
8.11 眼表面の損傷が白内障手術に起因する、使用するための組成物4または8.1から8.9のいずれか。
8.12 眼表面の神経は、角膜および/または結膜の表面の神経から選択される、使用するための組成物4または8.1から8.11のいずれか。
8.13 眼表面の神経感覚に関連する1つまたは複数の症状が、ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼(羞明)、痛みのある眼から選択される、使用するための組成物4または8.1から8.12のいずれか。
8.14 治療される患者は、
i.ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼(羞明)、および/または痛みのある眼、および
ii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)から選択される1つまたは複数の症状により特徴づけられる、使用するための組成物4または8.1から8.13のいずれか。
8.15 患者が女性である、使用するための組成物4または8.1から8.14のいずれか。
8.16 患者が男性である、使用するための組成物4または8.1から8.14のいずれか。
8.17 患者は治療時に20〜80歳、例えば、20〜50歳、または20〜70歳、または30〜80歳、または30〜50歳、または30〜70歳、または40〜80歳、または40〜60歳、または40〜70歳、または50〜80歳、または50〜70歳である、使用するための組成物4または8.1から8.16のいずれか。
8.18 患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物4または8.1から8.17のいずれか。
8.19 患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート(例えば、モルヒネ)のいずれか1つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性(例えば、経口または非経口)である、使用するための組成物4または8.1から8.18のいずれか。
8.20 患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、LASIK手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物4または8.1から8.19のいずれか。
8.21 患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物4または8.1から8.20のいずれか。
8.22 患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物4または8.1から8.21のいずれか。
8.23 患者が乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物4または8.1から8.22のいずれか。
8.24 前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与(例えば、局所水性シクロスポリン)、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの1つ以上を含む、使用するための組成物8.23。
乾性角結膜炎は、上記のように複雑で多面的な疾患または状態である。それはまた、ドライアイ症候群、ドライアイ疾患(DED)、または機能不全涙液症候群としても知られている。涙液減少型DED、蒸発性DEDは、乾性角結膜炎の範囲内にあり、その特定のサブタイプを形成する。シェーグレン症候群、涙腺機能不全、マイボーム腺疾患、マイボーム腺機能不全、およびその他の状態も、乾性角結膜炎の範囲内にあり、それが直接的または間接的な原因である。
マイボーム腺疾患は、新生物や先天性障害を含む幅広いマイボーム腺障害を網羅している。一方、マイボーム腺の機能不全は、マイボーム腺の異常であると理解されており、多くの場合、腺管の閉塞および/または腺の分泌物の変化(定性的および/または定量的)を特徴とする。一般に、涙液層への脂質の異常な、減少した、または増加した送達を引き起こすまたはそれらに至る状態または病状は、乾性角結膜炎およびそれに関連する症状を引き起こす可能性がある。
乾性角結膜炎の症状には、乾燥、引っかき傷、ざらざらした、または砂っぽい感じ;異物感;痛み;刺痛または灼熱感;かゆみ;まばたきの増加;眼精疲労;羞明;かすみ目;充血;粘液分泌物;コンタクトレンズ不耐症;過度の反射性涙が含まれる。記載されている乾性角結膜炎の症状に加えて、マイボーム腺機能不全の患者は、かゆみ、充血、腫れ、痛み、分泌物の蓄積、または特にまぶたの縁での痂皮形成などの症状も感じる可能性がある。乾性角結膜炎を患っているすべての患者がすべての症状を同時に示すわけではないことが理解されている。したがって、現在、疾患を診断するための統一された基準のセットはない。患者は、乾性角結膜炎の1つまたは複数のサブタイプ、または乾性角結膜炎を引き起こす1つまたは複数の状態または疾患経路に苛まれる可能性があることも理解されている。しかしながら、本開示の範囲内で、ドライアイ疾患のあらゆる側面、症状、または病態生理学的結果のいずれかに対処できることに留意することが重要である。
好ましくは、本開示による使用のための方法および/または組成物で治療される患者は、ヒト患者である。
好ましい実施形態によれば、本開示による方法および/または使用するための組成物で治療される患者は、マイボーム腺機能不全に関連する蒸発性ドライアイ疾患(乾性角結膜炎)に罹患している。
半フッ素化アルカンは、水素原子の一部がフッ素に置き換えられた線状または分岐アルカンである。本開示で使用される半フッ素化アルカン(SFA)は、少なくとも1つの非フッ素化炭化水素セグメントおよび少なくとも1つの過フッ素化炭化水素セグメントから構成され、一般式F(CF(CHHに従う。本明細書で使用できる別の命名法は、RFRHとして2つのセグメントを有する上記のSFAを指し、ここで、RFは、過フッ素化炭化水素セグメントを示し、RHは、非フッ素化セグメントを示す。あるいは、化合物はFnHmと呼ばれ得て、Fは過フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Hは非フッ素化セグメントを意味し、nとmはそれぞれのセグメントの炭素原子の数である。例えば、F6H8は1−パーフルオロヘキシルオクタンに使用される。さらに、このタイプの命名法は通常、線形セグメントを持つ化合物に使用される。したがって、特に明記しない限り、F3H3は、2−パーフルオロプロピルプロパン、1−パーフルオロイソプロピルプロパン、または2−パーフルオロイソプロピルプロパンではなく、1−パーフルオロプロピルプロパンを意味すると想定するべきである。
いくつかの実施形態では、本開示の文脈で定義されるような半フッ素化アルカンを含む組成物は、有効成分を含まないか、または薬物不含有の組成物、すなわち眼科治療に有用ないずれの薬学的に活性な原薬をも含まない。特定の実施形態では、組成物は、治療有効量の任意の有効成分、または薬学的に活性な原薬を含まないか、または除外し、これは、例えば、眼科治療に有用である。本明細書で使用される場合、有効成分は、状態または疾患の予防、診断、安定化、治療、または一般的に言えば、管理に有用な任意のタイプの薬学的に活性な化合物または誘導体を指す。治療有効量とは、所望の薬理学的効果を生み出すのに有用な用量、濃度、または強度を指す。本明細書で使用される場合、「有効成分を含まない」、「原薬を含まない」、または「眼科治療に有用な薬学的に活性な原薬を含まない」、またはそれらの同様の変形である本開示による組成物は、少なくとも1つまたは複数の半フッ素化アルカンを含むが、例えば、眼科治療に有用または有効である可能性がある他のいずれかの薬学的に有効成分または原薬を含まない組成物である。
特定の法域では、1−パーフルオロヘキシルオクタンが医薬品有効成分と見なされる場合がある。したがって、「有効成分を含まない」、「原薬を含まない」、または「眼科治療に有用ないずれの薬学的に活性な原薬を含まない」、またはそれらの同様の変形である本開示による組成物は、少なくとも1−パーフルオロヘキシルオクタンおよび任意選択で2−パーフルオロヘキシルオクタンを含むが、例えば、眼科治療に有用または有効である可能性がある他のいずれかの薬学的に有効成分または原薬を含まない組成物である。言い換えれば、1−パーフルオロヘキシルオクタンおよび任意選択で2−パーフルオロヘキシルオクタンに加えて、本開示による組成物は、いかなる医薬有効成分も含まない。
本開示のSFAは、1−パーフルオロヘキシルオクタン(F6H8)および任意選択で2−パーフルオロヘキシルオクタンであり、特定の実施形態では、SFAは、1−パーフルオロヘキシルオクタン(F(CF(CHH;F6H8)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、第2のSFA、すなわち、2−パーフルオロヘキシルオクタン(F(CF(CH(CH3))(CHH)をさらに含み得る。
液体SFAは、化学的および生理学的に不活性で、無色で安定している。それらの典型的な密度は1.1から1.7g/cmの範囲であり(例えば、F6H8の密度は1.35g/cmである)、それらの表面張力は19mN/mまで低くなる可能性がある。F(CF(CHHタイプのSFAは水に不溶性であるが、幾分両親媒性もあり、親油性の増加は非フッ素化セグメントのサイズの増加と相関している。
RFRHタイプの液体SFAは、網膜の展開と再適用、硝子体液代替物として(H.Meinert et al.,European Journal of Ophthalmology,Vol.10(3),pp.189−197,2000)、および硝子体網膜手術後の残留シリコンオイルのウォッシュアウトソリューションとして、長期タンポナーデに商業的に使用されている。実験的に、それらは血液代替物としても使用されてきた(H.Meinert et al.,Biomaterials,Artificial Cells,and Immobilization Biotechnology,Vol.21(5),pp.583−95,1993)。これらの適用は、SFAを生理学的に十分に許容される化合物として確立した。
SFAは、前臨床試験で示されているように、眼の忍容性が良好である。比較すると、おそらく油性化合物を除いて、有機または非水性溶媒は、通常、眼に局所投与された場合、非常に刺激性であるか、または非常に損傷を与えることさえある。
さらに、局所使用のための眼科用組成物中の油性担体またはビヒクルと比較して、SFAは1.29から1.35の領域の屈折率を示し、これは最小限の視力の影響という目的とはるかによく適合し、したがってぼやけをほとんどまたはまったく引き起こさない。
本開示のSFA組成物は、眼に投与された場合、いくつかの有用な機能的効果を有する。半フッ素化アルカンは、非極性および親油性物質と十分に混合および/または溶解することができる。本開示の文脈で定義されたSFA、例えば、F(CF(CHH(F6H8)、およびF(CF(CH(CH))(CHH(2−パーフルオロヘキシルオクタン)は、マイバムの脂質を可溶化し、詰まったマイボーム腺管で見つかった異常で閉塞性のマイバムを除去するのに特に有用であり得ると提唱されている。
マイバムはマイボーム腺管の脂質分泌物であり、通常、コレステロールやワックスエステル、アシルグリセリド、遊離脂肪酸、リン脂質などの極性脂質と非極性脂質の複雑な混合物を含む透明な液体として分泌される。機能不全の状態では、マイバムを産生する腺は、粘度の増加を示し、粒子状の細胞物質も含む可能性のある脂質の組成が変化した分泌物を発現する可能性がある。このような分泌物は腺管を閉塞する可能性があり、機能的に安定した連続的な涙液層脂質層を形成するのに効果がなく、脂質涙液層の欠乏、および乾性角結膜炎の状態と症状を引き起こす可能性がある。本開示の文脈で定義される、式F(CF(CHHの半フッ素化を含む眼科用組成物は、マイバムを可溶化するのに、特に、マイボーム腺を閉塞する異常な(例えば、粘性の)マイバムおよび/またはマイボーム腺管を可溶化するのに有効である。
さらに、本開示の眼科用組成物はまた、涙液層脂質層の代替、代替物、または補足物のいずれかとして機能することができる。ドライアイ症候群に罹患している患者の場合、本開示のSFA組成物は、保護効果だけでなく潤滑効果も有する可能性がある。SFA組成物は、角膜表面上に保護膜を形成し、涙液層の水性蒸発での喪失を防ぐことができると考えられている。
一実施形態では、本開示で定義される眼科用SFA組成物は、涙液層脂質層の代替、代替物、または補足物として、潤滑剤として、機能し得、および/または保護膜を形成し、また、マイバムを可溶化する、特にマイボーム腺および/またはマイボーム腺管を閉塞する異常な(例えば、粘性のある)マイバムを可溶化するのに効果的である。
さらに、SFAは、角膜表面および結膜全体に迅速かつ効果的に広がることができる、顕著な濡れおよび拡散挙動を示す。この顕著な濡れおよび拡散挙動により、SFAは投与された点眼薬から迅速かつ完全に拡散し、さらにSFAが上眼瞼および/または下眼瞼のマイボーム腺管にアクセスできるようになる。SFAは、その高い可溶化能力により、マイボーム腺機能不全(MGD)または疾患で蔓延しているマイバムのプラグに浸透し、プラグの可溶化と除去をもたらし、適切なマイボーム腺機能を回復し得る。
濡れとは、液体が固体表面との接触を確立および維持する能力を意味する。これは、2つが一緒になったときの分子間相互作用から生じる。粘着力と凝集力のバランスが濡れの程度を決定する。凝集力と比較して接着力が高いほど、液滴が固体材料の表面全体に広がる。逆に、液体内の非常に高い凝集力により、液滴は球を形成し、表面との接触を回避する。同様に、拡散は、互いに接触する2つの液体の界面でも発生する可能性がある。
濡れと広がりの尺度は接触角θである。接触角は、気液界面が固液界面または液液界面と出会う角度である。接触角が小さくなると、液滴が広がる傾向が高まる。したがって、接触角により、濡れ性の逆の尺度を得る。
90°未満の低い接触角は、高い濡れ性および/または広がりを示し、一方、高い接触角は、不十分な濡れ性および広がりを示す。完全な濡れと広がりは0°の接触角をもたらし、また測定可能な接触角がないと報告されている。
SFAを含むそのような眼科用組成物の増強された拡散挙動および安定した膜の特性は、ドライアイの状態を治療するために特に有利である。眼の表面に投与された液滴は、角膜表面上へのSFA混合物組成物の急速な広がりおよび膜の形成をもたらす可能性がある。すぐに壊れない安定した膜は、眼表面に長く続く潤滑効果を提供する。効率的な拡散により、眼表面だけでなく、マイボーム腺や涙腺などのより離れた眼組織へのSFAのより効果的な分布が可能になる。
この結果の1つは、患者のまばたきのメカニズム(病状によって効果がないか妨げられる可能性がある)に対する、組成物を眼表面に広げることへの依存度が、大幅に低下することである。したがって、本開示の組成物は、従来の処方と比較して、眼表面により効率的に投与され得ると考えられている。従来型は、一般に、水性がベースであり、拡散挙動がより劣るしたがって、緩和のためにドライアイに対しより少ない頻度で投与することが、これらの組成物で達成され得る。
特に、上記の実施形態に記載される本開示の組成物は、マイボーム腺機能不全、またはマイボーム腺機能不全によって引き起こされるまたは悪化するドライアイ疾患を治療する従来の物理学的方法、例えば、マイバム、またはマイボーム腺からのマイバム閉塞の身体的または強制的な発現、例えばまぶたへの熱圧縮の適用(温熱療法)、同時の身体的発現と温熱療法、まぶたのスクラブ、またはマイボーム腺開口部の管内プロービングに反応しない患者の治療に使用することができる。治療に反応しないことは、処方されたまたは推奨される治療期間にもかかわらず、例えば従来式の治療法を使用しても、患者におけるマイボーム腺機能不全およびそれに関連する症状の継続的な状態、進行、または再発を指し得る。本開示による本組成物の使用および治療方法は、そのような治療を置き換えるために、またはまた、しばしば診療所で実施する必要があり、それほど便利ではない、および/またはこれらの身体的方法の適用中の痛みに起因して忍容性が低い場合がある、そのような従来の方法の代替治療として使用することができる。
別の態様において、本開示のための組成物は、上記の実施形態に記載されるような状態の治療に使用され得、この場合、患者は、水性点眼剤組成物による治療に反応しない。特に、組成物は、マイボーム腺機能不全を患っている、水性ベースの点眼組成物、例えば乳濁液、または涙液補給物または涙液代替物などの水溶液による治療に反応しない、そのような組成物による治療の過程にもかかわらず、ドライアイ疾患またはMGD、またはそれらの症状の継続状態、進行または再発、またはそれらの症状を依然として有する可能性がある、という患者の治療に使用することができる。
SFAを含む眼科用組成物を使用する別の利点は、SFAが、従来の眼用スポイトなどの従来のスポイトから分配される場合、例えば、約10〜12μl、または10〜11μlまたは11μlという体積の非常に小さな液滴を形成できることである。理論に拘束されることを望まないが、小さな液滴サイズは、密度、粘度、および表面張力に関するSFAの固有の特性の相互作用の結果であると考えられている。眼への局所投与の場合、涙嚢が液体を受け入れて保持する能力が非常に制限されているため、数滴または少量の投与が非常に有利であると考えられている。実際、水または油がベースの従来の点眼処方物の投与は、投与された薬剤のかなりの部分およびいくらかの涙液の排出を即座にもたらすことは非常に一般的である。同時に、投与したものの一部が鼻涙管を介して全身に取り込まれるリスクがある。
本開示はまた、微生物学的に安定である非水性眼科用組成物を処方する手段を提供する。水性眼科用組成物は、細菌汚染を受けやすい。比較すると、SFAには静菌性があり、微生物の増殖を促さない。したがって、多くの患者、特に乾性角結膜炎を患う患者にとって、より忍容性の高い、防腐剤不含有の眼科用組成物を処方することが可能である。そのような組成物はまた、例えば、マイボーム腺の閉塞または阻害を患う患者の眼瞼の縁の細菌感染を促進しない。
眼組織には、局所的に露出されている、または露出される可能性のある(すなわち、非外科的手段によって)眼の解剖学的構造の任意の表面が含まれる。必要に応じて、組成物は、角膜または結膜のいずれかに一滴として投与される。眼組織には、角膜、結膜(眼球および眼瞼)、涙腺(涙管および涙嚢を含む)、マイボーム腺、および強膜が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物を使用して、乾性角結膜炎およびマイボーム腺機能不全を含む、眼の障害または状態に関連する眼の症状を緩和または軽減することができる。例えば、それらは、投与頻度が通常、忍容性または安全性の懸念によって制限される有効成分を含む医薬品に加えて使用することができる。眼の乾燥、刺痛、または不快感のいずれかの疾患に関連しない感覚を緩和または緩和するための組成物。前記組成物は、眼疾患の根本原因経路を治癒または治療することを目的とする薬学的に有効成分(例えば、免疫抑制性点眼薬)を含む眼組成物と併用してまたは組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、眼または眼組織のための洗浄液として使用され得る。組成物は、まぶた、まぶたの縁、まつげ、または目の隙間からのマイバム分泌物などのいずれかの蓄積された破片または排出物を洗浄する、または除去または洗い流すのを促すために使用される。水性処方物と比較して、SFA組成物はより容易に広がることができ、したがって、まぶたの解剖学的構造のよりアクセスが困難な領域に到達することができる。特定の実施形態では、クレンジング溶液として使用するための組成物は、スプレーとして投与されるように処方される。これは、点眼薬を介して組成物を適用することを嫌うか、または適用することができない患者にとって有用である可能性がある。
任意選択で、本開示の組成物は、非常に安定していて、水を含まず、防腐剤を含まない。
本明細書に記載されているすべての特許、刊行物、および他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例1 米国の臨床試験
ドライアイ疾患(DED)の徴候と症状に対する2つの異なる投与計画での1−パーフルオロヘキシルオクタン(NOV03)の効果を評価するための、第2相、多施設、ランダム化、二重マスク、生理食塩水対照試験が実施された。この試験は、米国の11の試験施設で実施された。この試験は、それぞれの倫理委員会によって概観および承認され、www.clinicaltrials.gov(NCT03333057)に登録された。
この試験の主な目的は、ドライアイ疾患の被験者の生理食塩水と比較して、2つの異なる投与計画(QID、BID)で、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタン(NOV03)からなる眼科用組成物の有効性、安全性、および忍容性を評価することである。副次的な目的は、ドライアイ疾患の兆候と症状に対する2つの異なる投与計画での1−パーフルオロヘキシルオクタン(NOV03)と生理食塩水の溶液から本質的になる眼科用組成物の効果を比較し、57日間の投与後の薬物動態を評価することである。
組み入れ基準:
被験者は以下の必要がある:
a.18歳以上であること。
b.書面によるインフォームドコンセントを提出すること。
c.Visit0前に少なくとも6か月間、被験者に両眼のドライアイ疾患の病歴を報告してもらうこと。
d.Visit0およびVisit1に、涙液層破壊時間(TFBUT)5秒以下である。
e.Visit0およびVisit1に、眼表面疾患指数(OSDI)が25以上である。
f.Visit0およびVisit1に、シルマーテストIが5mmである。
g.Visit0およびVisit1に、マイボーム腺機能不全(MGD)がMGDスコア3以上として定義される(下眼瞼の5つの中心腺の分泌が評価され、それぞれが0〜3のスコアになる;0=正常、1=濃い/黄色、白っぽい、粒子状、2=ペースト状;3=なし/閉塞;合計スコアはで0〜15の範囲)。
h.国立眼病試験所(NEI)のVisit0およびVisit1の等級分けによると、総角膜フルオレセイン染色スコアが4≦X≦11(つまり、下、上、中心、鼻、および側頭の合計)である。
i.Visit0およびVisit1で、少なくとも1つの眼(同じ眼)が上記のd、f、g、およびhのすべての基準を満たしていること。
j.すべての試験評価および来院への参加を含む、指示に従うことができ、従うことを厭わない。
除外基準:(抜粋)
被験者は以下であってはならない。
a.妊娠中、授乳中、または妊娠するつもりである女性
b.出産の可能性がある場合、スクリーニングおよび最後の来院(または早期終了来院)で血液妊娠検査を提出することを望まない、または許容できる避妊手段を使用することを望まない
c.スクリーニング時の臨床的に重要な細隙灯の所見または異常な眼瞼の解剖学的構造
d.眼/眼周囲の悪性腫瘍
e.ヘルペス性角膜炎の病歴
f.活性的な眼アレルギーまたは試験中に活性的であると予想される眼アレルギー
g.進行中の眼または全身性の感染
h.スクリーニングの前、1ヶ月以内に、コンタクトレンズを着用する、または、試験中のコンタクトレンズの予想される使用前
i.過去6か月以内の眼内手術または眼レーザー手術、または試験期間中に眼および/または眼瞼手術を計画している
j.制御されない全身性疾患の存在
k.既知のアレルギーおよび/または試験薬または生理食塩水成分に対する感受性の存在
l.スクリーニング前2か月以内の、いずれかのステロイド外用薬、局所的シクロスポリン、リファイトグラス、血清涙液または抗緑内障薬の使用
無作為化に適格である被験者は、Visit1〜Visit4まで両側で投与される以下の治療のいずれかを受けた。
Figure 2022500461
治療法の使用方法について訓練を受けた後、患者は、1日4回またはそれぞれ2回、両眼にそれぞれ1滴の治療法を適用するようにアドバイスされた。
NOV03(1−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になる眼科用組成物;d=1.35g/ml)の1滴の滴量は、10〜12μlに関し、一方の眼あたりの単回投与13.5〜16.2mg、または毎日の治療で2回(BID)で1日27〜32.4mg(20〜24μl)の投与、または1日4回の治療(QID)で一方の眼あたり1日投与量54〜64.8mg(40〜48μl)に言い換えられる。
生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液)の1滴の液滴量は、35〜40μlに関連し、1日2回の治療(BID)で1日あたり70〜80μlの1日量に、または各々、1日4回の治療(QID)の場合、一方の眼あたり140〜160μlの1日量に相当する。
以下では、NOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物)治療は「Verum」とも呼ばれ、生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液)治療は「プラセボ」とも呼ばれる。
来院スケジュール:
この試験は、14日間のスクリーニング期間と57日間の治療期間の2つの期間からなる。
スクリーニング(Visit0);Visit1の前の14日以内に、被験者は、いずれかの試験関連の処置を完了する前に、インフォームドコンセントに署名する必要がある。スクリーニング来院時に、バイタルサインが評価され、被験者は安全性の実験室試験のために、血液を提供する。また、一連の検査を実施して、症状の程度と重症度、およびドライアイの客観的兆候を確認する。少なくとも片眼は、次の客観的尺度で適格でなければならない。涙液層破壊時間5秒以下、シルマーテスト5mm以上、およびMGDスコア3以上として定義されるマイボーム腺機能不全(MGD)。
ベースラインVisit1目(Visit1);1日目(Visit1)に、適格な被験者は、ドライアイ疾患のベースラインの兆候と症状について評価される。無作為化後、選択された場所の被験者は、PKに使用される血液サンプルを提供する。被験者には14日間補給が与えられ、クリニックで各眼に試験薬を1滴自己投与する。各被験者には、服用したことを記録するための日記が与えられる。試験スタッフは、被験者が日記の使い方と残りの用量をいつ服用すべきかを理解するのを助ける。
Visit2〜4;被験者は、15±1日目(Visit2)、29±2日目(Visit3)、および57±2日目(Visit4)にクリニックに戻り、ドライアイ疾患の兆候と症状を評価する。この期間中、被験者は、割り当てられたグループに応じて、NOV03または生理食塩水QIDおよびBIDを投与する。試験薬の未使用部分は診療所に返却し、新しい試験薬キットを調剤する。日記を確認する。Visit4では、バイタルサインが評価され、選択された場所でPKの2回目の採血が行われる。日記は、来院のたびにクリニックで収集される。すべてのVisit4評価が完了した後、被験者試験から退去させる。
患者と検査パラメーター
組み入れ/除外基準を満たす336人の患者が調査場所によって選択された。試験集団は、ベースラインで低いTBUT(平均TBUT約3)、高いOSDIスコア(平均OSDI約55)、高いVAS乾燥の重症度スコア(平均乾燥スコアのVAS重症度約69)および高いMGDスコア(平均MGDスコア約7.6)で証明される、顕著なMGD関与の高次症候性のドライアイ疾患(DED)集団を代表している。
ベースラインの来院と次の来院の両方で判定されたパラメーターには、OSDI質問票、10項目の視覚的アナログスケール(VAS)質問票、視力(ETDRS)、細隙灯生体顕微鏡検査、TFBUT、フルオレセイン染色NEI等級分け、リサミングリーン染色オックスフォード尺度、マイボーム腺評価(MGDスコア)、シルマーテストI(麻酔なし)が含まれる。
323人の患者が試験を完了し、110人の患者がNOV03/QID、105人の患者がNOV03/BID、108人の患者が生理食塩水/QID+BID群であった。検査パラメーターの統計分析を実施して、verumとプラセボ群の間の統計的に有意な差を特定した。
(a)角膜フルオレセイン染色
染色のために、5μLの2%防腐剤不含有フルオレセインナトリウム溶液を各眼の下結膜袋小路に注入する(フルオレセインストリップを使用する場合があるが、Visit0でのみ使用できる)。最大限の蛍光を達成するために、フルオレセイン染色を評価する前に、点眼後約2〜3分待った。フルオレセイン染色を等級分けする能力を高めるために、Wratten#12黄色フィルターが使用される。染色は、NEI(国立眼病研究所)の評価尺度で評価される。角膜の染色のみが等級分けされる。フルオレセイン染色のデジタル画像は、デジタル分析用に撮影することができる。
NEI/Industry Workshop Scaleに基づいて、各眼の眼表面の損傷のグレードが、フルオレセインの取り込みの測定に基づき、角膜の5つの領域のそれぞれについてスコアリングされる。NEI/Industry Workshopスケールでは、右眼の角膜(一般にODと表示)と左眼の角膜(一般にOSと表示)はそれぞれ、中心角膜領域(領域1)として表される中心円形領域を含む5つの領域に分割された概ね円形の領域として図式的に評価され、残りの円周領域は、上角膜領域(領域2)、下角膜領域(領域5)をそれぞれ上象限および下象限として、また側象限を表す鼻角膜領域(対象の鼻に対して隣接して位置する領域4)および側頭角膜領域(対象の側頭に対して隣接する領域3)を表す4つの象限に分割される。
NEI等級分けスケールによると、0〜3の標準化された等級分けシステムを使用して、各角膜のこれら5つの領域(中心、上側、側頭、鼻、下)のそれぞれの表面の損傷を定義する。フルオレセイン染色が存在しない場合、グレード0が指定される。グレード1、2、および3は、観察されるフルオレセイン染色の密度と程度の増加を定義する。各眼の最大合計スコアは15である。
(b)眼表面および疾患指数(OSDI)(著作権)アンケート
眼表面疾患指数(OSDI(著作権))は、ドライアイ研究で眼表面疾患の重症度を評価するためにおそらく最も頻繁に使用される調査機器である。OSDI(著作権)は、ドライアイ疾患における眼の炎症の症状と、それらが視覚に関連する機能にどのように影響するかを迅速に評価するために、Allergan IncのOutcomes Research Groupによって作成された。この12項目の質問票は、ドライアイの症状と、それが患者の過去1週間の生活において視力関連機能に及ぼす影響を評価する。質問票には、眼症状、視力関連機能、および環境トリガーの3つのサブスケールがある。患者は0から4のスケールで反応を評価し、0は「常になし」に対応し、4は「常に」に対応する。0〜100の範囲の最終スコアが計算される。
質問では、次のこと、つまり過去1週間以内に患者が経験したドライアイの症状:光に対する感受性、ざらざらした感覚、目の痛み、ぼやけ、および視力低下;読書、夜間の運転、コンピューターまたは銀行の現金自動預け払い機での作業、テレビの視聴に関する前の週の問題に;また、環境要因またはトリガー、つまり、過去1週間に経験した不快感、つまり風の強い状態、湿度の低い場所、およびエアコンのある場所の観点において、視覚関連機能を評価する。
小計は、すべての質問と、回答された質問の総数について取得される。OSDI指数は、0〜100のスケールに基づいて評価され、スコアが高いほど障害が大きいことを表す。OSDI指数は、回答された質問の総数に対して、スコアの合計に25の係数を掛けて計算される。スコアが高いほど、ドライアイ疾患の程度/重症度と影響が大きいことを表す。
(c)視覚的アナログスケール(VAS);眼乾燥スコア
眼乾燥スコアは、被験者に提供された10項目の質問票に基づいて判定された。被験者は、不快感(0%は「乾燥なし」に対応し、100%は「最大乾燥」に対応する)のレベルを示す水平線の目盛りに垂直のマークを付けて、眼の乾燥による眼の症状(両方の眼を同時に)を評価するよう求められた。被験者は、ドライアイ症状の重症度、すなわち、乾燥に対応するVAS質問票の最初の8つの質問を表し(VAS質問票の最初の質問に対応に対応する)、本明細書でドライアイ症状の呼称として互換的に使用される「乾燥」および「乾燥の重症度」という用語と共に、本文およびグラフにて「乾燥の重症度」としても言及される乾燥症状、粘着感、灼熱感/刺痛、異物感、かゆみ、かすみ目、光に対する感受性、および痛みについて尋ねられる。
被験者はまた、ドライアイ症状の認識とドライアイ症状の頻度、つまり、VAS質問票の質問9〜10について質問される。これらの質問の評価は、意識または頻度の時間の割合を示すために水平線スケールに垂直のマークを配置することによって被験者によって示される。0%は「まったくない」に対応し、100%は「常に」に対応する。
すべての質問のスケールの評価線の長さは100mm(10cm)で、10mmごとに評価が与えられる(10%、20%などを提案)。
(d)涙液層崩壊時間(TFBUT)
分析のために、5μLの2%防腐剤不含有フルオレセインナトリウム溶液を各眼の下結膜袋小路に点眼する(フルオレセインストリップを使用する場合があるが、Visit0でのみ使用する)。フルオレセインと涙液層を完全に混合するために、被験者は数回まばたきするように指示された。最大の蛍光を達成するために、TFBUTを評価する前に点眼後およそ30秒間待機した。
細隙灯の補助のもと、涙液層の完全性を監視し、目を開いてからミセルを形成するのにかかる時間を記録した。TFBUTは、ストップウォッチとデジタル画像記録システムを使用して、右眼に続いて左眼を使用して数秒で測定される。Wratten#12黄色フィルターを使用して、TFBUTの等級付け機能を強化した。
(e)マイボーム腺評価(MGDスコア)
マイボーム腺機能不全(MGD)は、マイボーム腺の閉塞またはその他の異常であるため、涙に十分な油が分泌されない。その場合、涙がすぐに蒸発するため、MGDはドライアイ症候群の主な原因となる。
マイバムの分析には、マイボーム腺評価スティック(Korb MGE(登録商標)−Stick;Tear Science,Morrisville、米国)を使用して、再現性のある標準化された力の適用(1.25g/mm2)を可能にする。MGEスティックは、製造元の指示に従って使用された。
分析のために、下眼瞼の5つの中心マイボーム腺の分泌物(マイバム)は、MGEスティックを使用して1.25g/mm2の標準化された力で腺を表現することによって得られ、評価された。発現された分泌物(マイバム)は、0から3のスケールでスコア付けされ、0=正常、1=濃い/黄色、白っぽい、粒子状;2=ペースト状;3=なし/閉塞であった。したがって、MGDスコアは、中心の5つのマイボーム腺のスコアの合計を表す。したがって、合計スコアは0〜15の範囲になる。
本明細書において、6以上のMGDスコアは、ペースト状(厚い)物質として現れるか、または1.0〜2.0g/mm2の標準化された力、好ましくは約1.25g/mm2にの標準化された力によって前記腺からマイバムを発現する際に閉塞される、5つの中心マイボーム腺のうちの少なくとも3つに関連する。
さらに、7以上のMGDスコアは、ペースト状(厚い)物質として現れる5つの中心マイボーム腺のうちの少なくとも2つ、および1.0〜2.0g/mm2の標準化された力、好ましくは約1.25g/mm2の標準化された力によって前記腺からマイバムを発現する際に閉塞されるものとして現れる少なくとも1つの中心マイボーム腺に関連する。
(f)シルマーIテスト
シルマーIテスト(本明細書ではシルマーテストIとも呼ばれる)は、水性涙液産生を評価するための簡単なテストである。この試験では、ろ紙のストリップを麻酔なしで下まぶたの縁に置き、5分後にストリップを取り除き、濡れの量をミリメートルで測定する。5分間に5mm以下のシルマーIテストは、異常な涙液の生成(十分な涙液が生成されない)に関連していることが一般的に認められている。一方、シルマーIテストが10mm以上であることを特徴とする個人は、正常な涙液生成があると見なされる。
結果 NOV03−治療(QID)
検査パラメーターは、プラセボ(生理食塩水;0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID)によるNOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物;Verum)の1日4回の治療(QID)間で比較された。
この試験は、患者の目に対して本質的に1ーパーフルオロヘキシルオクタンからなる10〜12μlの眼科用組成物の1滴で1日4回治療した場合に、MGDが有意に関与する、高次に症候性のドライアイ疾患(DED)の集団の徴候と症状の両方において、関連性のある統計的に有意な改善を示した。
この試験は、総角膜フルオレセイン染色という事前に指定された主要な有効性エンドポイントを満たし、QID投与レジメン8週間で角膜全体の領域の眼表面の損傷が減少したことを示している。
さらに、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域の対応するフルオレセイン染色測定によって証明されるように、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域についても、眼表面の損傷の減少について明らかな改善が観察された。特に、中心角膜領域は視軸の中心にあり、したがってその点での改善は患者の視力に直接関連しているため、中心角膜領域の眼表面の損傷の低減は非常に重要である。上角膜領域は、眼表面の損傷に関してそのような明らかな改善を示さなかった[図1(a)から(f)を参照]。
兆候に関連する治療効果は驚くほど早く(2週間)始まり、来院中(4週間、8週間)有意であった。
さらに、この試験は、「乾燥の認識」、「乾燥の重症度」、「乾燥の頻度」、「灼熱感/刺痛」、「かゆみ」、「べたつき感」、「かすみ目」、「異物感」、「光に対する感受性」を含む、視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定され、プラセボ群に比べてさまざまな症状において特に統計的に有意な改善を示した。VAS症状の「痛み」は、より高い変動性を示し、4週間の時点では改善しなかった。[図2(a)〜(j)を参照]
VASの症状に関連する治療効果は驚くほど早く(2週間)始まり、来院中(4週間、8週間)有意であった。
さらに、この試験は、総OSDIスコアを含む眼表面疾患指数(OSDI)スコアによって判定され、プラセボ群よりもさまざまな症状における特に統計的に有意な改善を示した[図3を参照]。
さらに、「光に対する感受性」、「目がざらざらしている感覚」、「眼の痛み」、「かすみ目」、「視力低下」、「読書の問題」、「夜間の運転の問題」、「テレビの視聴の問題」、「風の強い状況での不快感」、「湿度の低い場所での不快感」、「エアコン乗る場所での不快感」についての眼表面疾患指数(OSDI)質問票によって判定された個々の症状について、明らかな改善が観察された。OSDIの症状「コンピューターまたは銀行の機械(ATM)での作業の問題」は、データの変動性が高く、4週間および8週間の時点では改善しなかった。[図4(a)〜(l)を参照]。
ここでも、OSDI症状に関連する治療効果は驚くほど早く(2週間)始まり、来院中(4週間、8週間)に有意であった。
NOV03−治療(QID)は、症候性が高く(すなわち、OSDIスコアが高いことを特徴とする)、MGDが顕著に関与していること(すなわち、TBUTが低い、またはMGDスコアが高いことを特徴とする)、および/または角膜の中程度の眼表面の損傷(すなわち、中程度の総角膜フルオレセイン染色を特徴とする)を呈する患者に有益であることを見出した。
さらに、角膜染色パラメーターの改善に関するNOV03治療(QID)への反応が早期に始まり、驚くほど高い反応率をもたらしたことがわかった。ここで、総角膜染色の3グレード以上の改善が、2週間の治療後の患者の32%で、また8週間後の患者の42%で見られた。特に、中心角膜染色の1グレード以上の改善は、治療2週間の後の患者の39%と8週間後の患者の50%で見られた。これは、マイボーム腺機能不全に関連する蒸発性ドライアイ疾患に起因する視覚障害の有意な減少に相当する。
この試験により、NOV03−治療(QID)は、高次の症候性(すなわち、OSDIスコアが高い、つまり38〜72であることに特徴づけられる)であり、MGDの著しい関与(つまり、TBUTが低い、すなわち2.1〜3.9秒、または高いMGDスコア、すなわち4.0〜11.2に特徴づけられる)および/または角膜の中程度の眼表面の損傷(すなわち、中程度の総角膜フルオレセイン染色、すなわち4.8〜9.2に特徴づけられる)を呈する患者の集団に有益であることが明らかになった[図1〜4を参照]。
したがって、患者は、ベースラインで(治療を開始する前に)、3以下の涙液層破壊時間(TBUT)および/または57を超える眼表面疾患指数(OSDI)および/または5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)および/または7以上のMGDスコア[図5を参照]および/またはシルマーIテスト10mm以上からなる群から選択された1つまたは複数の基準を満たすときに、NOV03−治療(QID)から特に恩恵を受けた。
驚くべきことに、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患(例えば、MGDスコアが7以上)を患うが、シルマーIテストのスコアが10mm以上であることにより示されるように、比較的正常な涙液分泌を特徴とする個人は、乾燥の症状の治療に関して、NOV03−治療(QID)の恩恵を受けた[図6を参照]ことも見出した。上記のように、シルマーIテストは、水性涙液産生を評価し、10mm以上のしきい値は、通常、障害のない、または正常な涙液産生を示す。予期せぬことに、ベースラインからの顕著な変化、すなわち、比較的正常な涙液産生レベルを有する患者について、乾燥の重症度のドライアイ疾患の症状の治療/緩和に関する改善が観察されたことが観察された。
(眼球表面の損傷):フルオレセイン染色によって判定される、(a)総角膜領域、(b)中心角膜領域、(c)鼻角膜領域、(d)下角膜領域、(e)側頭角膜領域、および(f)上角膜領域の眼表面の損傷の改善(角膜フルオレセイン染色およびNEIスケールによる等級付けの詳細については、実験のセクションを参照されたい)。示されているのは、Visit(2週間)、Visit3(4週間)、Visit4(8週間)のベースライン(Visit1、1日目)からの変化であり、VerumはNOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物;実線)による1日4回の治療(QID)を表し、プラセボは生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID;破線)を表す。 (症状−視覚的アナログスケール(VAS)):(a)「乾燥の重症度」(10項目のVAS質問票の質問1「乾燥」に対応)、(b)「乾燥の頻度」、(c)「乾燥の認識」、(d)「灼熱感/刺痛」、(e)「かゆみ」、(f)「べたつき感」、(g)「かすみ目」、(h)「異物感」、(i)「光に対する感受性」、(j)「痛み」を含む視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定される乾燥の症状の改善(視覚的アナログスケール(VAS)質問票の詳細については、実験のセクションを参照されたい)。示されているのは、Visit(2週間)、Visit3(4週間)、Visit4(8週間)のベースライン(Visit1、1日目)からの変化であり、VerumはNOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物;実線)による1日4回の治療(QID)を表し、プラセボは生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID;破線)を表す。 (症状−総眼表面疾患指数(OSDI)):総OSDIスコアを含む眼表面疾患指数(OSDI)スコアによって判定される乾燥症状の改善(視覚的アナログスケール(VAS)質問票の詳細については実験セクションを参照)。示されているのは、Visit(2週間)、Visit3(4週間)、Visit4(8週間)のベースライン(Visit1、1日目)からの変化であり、VerumはNOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物;実線)による1日4回の治療(QID)を表し、プラセボは生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID;破線)を表す。 (症状−総眼表面疾患指数(OSDI)):(a)「光に対する感受性」、(b)「目がざらざらしている感覚」、(c)「目が痛い」、(d)「かすみ目」、(e)「視力低下」、(f)「読書の問題」、(g)「夜間の運転の問題」、(h)「コンピューターまたは銀行の機械(ATM)の操作の問題」、(i)「テレビの視聴に関する問題」、(j)「風の強い状態での不快」、(k)「湿度の低い場所での不快」、(l)「エアコンのある場所での不快」を含む、眼表面疾患指数(OSDI)スコアによって判定される乾燥の個々の症状の改善(視覚的アナログスケール(VAS)質問票の詳細は実験のセクションを参照)。示されているのは、Visit(2週間)、Visit3(4週間)、Visit4(8週間)のベースライン(Visit1、1日目)からの変化であり、VerumはNOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物;実線)による1日4回の治療(QID)を表し、プラセボは生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID;破線)を表す。 (特にNOV03−治療(QID)の恩恵を受けている患者)MGDスコアが7以上であることを特徴とする患者の亜集団における、(a)「乾燥の重症度」(10項目のVAS質問票の質問1「乾燥」に対応)および(b)「乾燥の頻度」を含む、視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定される乾燥の症状の改善。フルオレセイン染色および総角膜領域の等級付けによって判定される角膜の眼表面の損傷の改善:(c)MGDスコアが7以上を特徴とする患者の亜集団、(d)TFBUT3以下を特徴とする患者の亜集団(視覚的アナログスケール(VAS)質問票、MGDスコア、TFBUT、フルオレセイン染色の詳細については、実験のセクションを参照されたい)。示されているのは、Visit(2週間)、Visit3(4週間)、Visit4(8週間)のベースライン(Visit1、1日目)からの変化であり、VerumはNOV03(本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物;実線)による1日4回の治療(QID)を表し、プラセボは生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID;破線)を表す。 (特にNOV03−治療(QID)の恩恵を受けている患者)8週間の治療後、シルマーIテストが患者の一般集団と比較して10mm以上であることを特徴とする患者の亜集団における、視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定される症状「乾燥の重症度」の改善。ベースラインからの変化は、NOV03−治療(QID)および対照生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム溶液;QID+BID)について示されている。シルマーIスコアが10mmを超える患者のサブグループは、正常な涙の産生をするが、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患っているとみなされる。

Claims (15)

  1. マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患う患者の乾燥の重症度の治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、患者の前記眼に一滴約10〜12μlとして1日4回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
  2. マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患っている患者において、中心角膜領域の眼表面の損傷の前記治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、患者の前記眼に一滴約10〜12μlとして1日4回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
  3. 中心角膜領域の眼表面の損傷の治療に使用するための、およびマイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患に罹患している患者の乾燥の重症度の治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に1−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、また患者の前記眼に、一滴約10〜12μlとして1日4回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
  4. 一滴約11μlとして患者の前記眼に投与される、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
  5. 1日4回患者の前記眼に投与される、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
  6. 治療される前記患者が、極めて症候性で、重度の関与のマイボーム腺機能不全を伴っている、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
  7. 前記治療される患者が、
    i.2.1〜3.9秒の涙液層破壊時間(TBUT)、
    ii.38〜72の眼表面疾患指数(OSDI)、
    iii.4.8〜9.2の間の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、および
    iv.4.0〜11.2のMGDスコア
    v.5mm以上のシルマーIテスト
    から選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
  8. 前記治療される患者が、
    i.3秒未満の涙液層破壊時間(TBUT)、
    ii.57超の眼表面疾患指数(OSDI)、
    iii.5〜9の総角膜フルオレセイン染色(NEIスケール)、
    iv.7以上のMGDスコア
    v.10mm以上のシルマーIテスト
    から選択される1つまたは複数の基準によって特徴付けられる、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
  9. 前記組成物が、総角膜領域および/または鼻角膜領域および/または側頭角膜領域および/または下角膜領域の前記眼表面の損傷を治療(低減)するのにさらに有効である、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。
  10. 前記組成物が、乾燥の頻度および/または乾燥の認識および/または灼熱感/刺痛および/またはかゆみおよび/または粘着感および/またはかすみ目および/または異物感および/または総眼表面疾患指数(OSDI)スコアを治療(低減)するのにさらに有効である、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
  11. 前記患者が涙液減少型ドライアイ疾患を患っていない、および/または患者がマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎(ドライアイ疾患)を患っている、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
  12. 前記患者が人工涙液による治療に反応性がない、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
  13. 前記患者が女性である、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
  14. 前記角膜領域の前記眼表面の損傷が、前記角膜のフルオレセイン染色によって前記中心角膜領域を等級分けすることによって判定される、請求項1から13のいずれかに記載の組成物。
  15. 前記乾燥の感覚、前記灼熱感/前記刺痛、前記かゆみの感覚、前記べたつく感覚、前記かすみ目および/または前記異物感の重症度が、前記患者の不快感のレベルを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアによって判定され、前記乾燥症状が前記患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す0%〜100%の視覚的アナログスケール(VAS)の眼乾燥スコアにより、前記乾燥の頻度の減少および/または前記乾燥の認識の減少が判定され、前記総眼表面疾患指数(OSDI)のスコアは、前記患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、1〜100のスケールで判定される、請求項1から14のいずれかに記載の組成物。
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