ES2965677T3 - Composiciones oftálmicas que comprenden ciclosporina - Google Patents

Composiciones oftálmicas que comprenden ciclosporina Download PDF

Info

Publication number
ES2965677T3
ES2965677T3 ES17783740T ES17783740T ES2965677T3 ES 2965677 T3 ES2965677 T3 ES 2965677T3 ES 17783740 T ES17783740 T ES 17783740T ES 17783740 T ES17783740 T ES 17783740T ES 2965677 T3 ES2965677 T3 ES 2965677T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cyclosporine
composition
cyclosporin
weight
perfluorobutylpentane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17783740T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank LÖSCHER
Ralf Grillenberger
Johan Engblom
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novaliq GmbH
Original Assignee
Novaliq GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novaliq GmbH filed Critical Novaliq GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2965677T3 publication Critical patent/ES2965677T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones en forma de una solución transparente que comprende ciclosporina con bajo contenido de agua residual y 1-perfluorobutilpentano. Las composiciones pueden usarse para administración tópica en el ojo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones oftálmicas que comprenden ciclosporina
Antecedentes de la invención
La ciclosporina es un compuesto difícil de formular y administrar debido a su extremadamente pobre solubilidad en agua y su tamaño molecular relativamente grande. En las formulaciones de este compuesto normalmente se requieren excipientes solubilizantes tales como tensioactivos y disolventes orgánicos o a base de aceite.
Muchas formulaciones oftálmicas de ciclosporina descritas en la técnica se basan en emulsiones de aceite en agua en las que la ciclosporina se disuelve en la fase oleosa (por ejemplo, aceite de ricino). Una de las desventajas de usar disolventes o tensioactivos orgánicos o a base de aceite como agentes solubilizantes en formulaciones oftálmicas es que estos a menudo pueden causar irritación ocular tal como dolor o sensación de escozor cuando se administran al ojo y, como resultado, pueden ser mal tolerados. En el caso de los excipientes oleosos, estos también pueden tener un impacto negativo inherente en la visión (por ejemplo, visión borrosa), especialmente cuando están presentes en cantidades sustanciales, debido a diferencias sustanciales en el índice de refracción en comparación con el del fluido lagrimal fisiológico. Las formulaciones de emulsión de aceite en agua también tienen la desventaja de que pueden tener una capacidad de carga de fármaco limitada, ya que si bien el ingrediente activo puede tener cierta solubilidad en la fase oleosa, esta fase sólo se dispersa en la fase acuosa coherente, de modo que la concentración total máxima de fármaco en la formulación es limitada.
El documento WO2011/073134A1 describe composiciones farmacéuticas en forma de disoluciones que comprenden ciclosporina y un alcano semifluorado como vehículo líquido que puede administrarse al ojo de un paciente, tal como para el tratamiento de queratoconjuntivitis. Se describe que la ciclosporina tiene una solubilidad de 2.54 g/l en el alcano semifluorado 1-perfluorobutilpentano (F4H5) en ausencia de cualquier codisolvente. El documento WO2011/073134A1 enseña además que con una pequeña cantidad de etanol como codisolvente, la solubilidad de la ciclosporina en F4H5 aumenta notablemente, por ejemplo a 5.65 g/l cuando se incluye 1.0% en peso de etanol en la composición. En términos generales, el etanol no es muy tolerado por el ojo humano; sin embargo, se menciona que la inclusión de una pequeña cantidad de etanol, tal como 1% en peso, no afecta negativamente a la tolerabilidad. Sin embargo, sería una ventaja si se pudiera evitar el uso de otro excipiente adicional más y de un codisolvente tal como etanol.
De este modo, es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones mejoradas que comprendan ciclosporina que superen estas limitaciones de las formulaciones de la técnica anterior. Otros objetivos de la invención quedarán claros en base a la siguiente descripción de la invención, ejemplos y reivindicaciones.
Sumario de la invención
La invención proporciona una composición que se puede obtener disolviendo ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso, basado en el peso total de la ciclosporina, en 1 -perfluorobutilpentano, en la que la ciclosporina se disuelve en ausencia de etanol.
Además, la invención proporciona usos médicos de estas composiciones, en particular para su uso en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca, disfunción de la glándula de Meibomio o un síntoma de los mismos. En una realización, estas composiciones son para uso oftálmico y se administran tópicamente al ojo, tal como en forma de gotas para los ojos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para preparar una composición en forma de una disolución transparente que comprende ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en la que la composición está libre de un codisolvente, comprendiendo el método las etapas de a) proporcionar ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso, basado en el peso total de la ciclosporina, y b) disolver dicha ciclosporina en 1 -perfluorobutil-pentano.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la sorción de agua de ciclosporina obtenida a partir de calorimetría de sorción a 25°C. El recuadro es un área ampliada de la isoterma de sorción de ciclosporina a los niveles más altos de humedad relativa (HR).
La Figura 2A representa la solubilidad de ciclosporina en 1-perfluorobutilpentano en función de la humedad relativa.
La Figura 2B representa la solubilidad de ciclosporina en 1-perfluorobutilpentano en función del contenido de agua de la ciclosporina.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a una composición obtenible disolviendo ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso, basado en el peso total de la ciclosporina, en 1-perfluorobutilpentano, en la que la ciclosporina se disuelve en ausencia de etanol.
La ciclosporina (los sinónimos incluyen ciclosporina A, CsA o ciclosporina) es un péptido cíclico no ribosómico que comprende 11 aminoácidos con la fórmula empírica C<62>H<111>N<11>O<12>y peso molecular de 1202.61. Es un fármaco inmunosupresor que se usa ampliamente en postrasplante de órganos alergénico, para reducir la actividad del sistema inmune del paciente y, por lo tanto, el riesgo de rechazo del órgano. La ciclosporina generalmente se presenta en forma de un polvo blanco o incoloro.
La ciclosporina como se usa para la formulación de la composición y de cualquiera de las realizaciones o preferencias como se describe aquí tiene un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso, basado en el peso total de ciclosporina. En otra realización, la composición de la invención comprende un contenido total de agua residual de menos de alrededor de 0.03 mg/ml. En otra realización más, la composición no comprende contenido de agua residual.
La expresión contenido de agua residual como se usa aquí se refiere a la fracción o trazas de agua que puede estar presente en la composición procedente de los componentes de la composición, tales como ciclosporina y 1-perfluorobutilpentano.
La contribución predominante al contenido de agua residual en la composición se puede atribuir a la sorción de agua o a la asociación con ciclosporina (p. ej., no limitada a, pero por ejemplo derivada del procedimiento de fabricación, o de su transporte y almacenamiento). La ciclosporina, como usualmente está disponible para uso medicinal y formulación, normalmente tiene un contenido de agua de alrededor de 1.6% en peso basado en el peso de ciclosporina. Por otro lado, la solubilidad de agua en 1 -perfluorobutilpentano es esencialmente insignificante, es decir, en cantidades muy bajas, tales como menos de 1.20 x 10-5% en peso basado en el peso de 1-perfluorobutilpentano.
El contenido de agua residual de ciclosporina, 1-perfluorobutilpentano o de la composición de la invención que comprende ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano se puede determinar usando métodos y/o aparatos conocidos en la técnica para análisis de humedad, por ejemplo, pero no limitado a métodos tales como la valoración estándar de Karl-Fischer, p. ej., volumétrica o coulométrica.
Se ha descubierto que pueden disolverse concentraciones inesperadamente altas de ciclosporina, tales como superiores a alrededor de 2.6 mg/ml, o más preferiblemente superiores a alrededor de 3.0 mg/ml a temperatura ambiente (es decir, 15-25°C), en 1-perfluorobutilpentano sin necesidad de codisolvente. Esto se ha observado en particular cuando el contenido total de agua residual de las composiciones es menos de alrededor de 0.04 mg/ml, en particular menos de 0.03 mg/ml, tal como cuando el contenido de agua residual de la ciclosporina es bajo.
Si bien los codisolventes pueden ser útiles como ayuda para solubilizar la ciclosporina y permitir obtener formulaciones de ciclosporina con concentración más alta, sería preferible que se pudiera evitar su uso. En particular, en el contexto del uso oftálmico, los codisolventes en forma de excipientes solubilizantes líquidos tales como tensioactivos o disolventes orgánicos no acuosos pueden causar irritación o malestar ocular (por ejemplo, visión borrosa o dolor) cuando se administran tópicamente en el ojo. Los ejemplos de codisolventes que pueden usarse para ayudar a solubilizar la ciclosporina incluyen aceites tales como aceites glicéridos o triglicéridos (p. ej., aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino o aceite de almendras dulces), aceites minerales (p. ej., vaselina o parafina líquida), ácidos grasos oleosos líquidos, alcoholes grasos o ésteres de sorbitol, o disolventes orgánicos, p. ej., glicerol, polietilenglicol, propilenglicol o etanol.
En una realización preferida, la composición de la invención está esencialmente libre de un codisolvente tal como se define anteriormente. Tal como se usa aquí, la expresión "esencialmente libre" quiere decir que no hay codisolvente en la composición y, si está presente, entonces está en trazas o cantidades residuales para no conferir ninguna ventaja técnica o relevancia con respecto al objetivo de la invención. Lo más preferiblemente, las composiciones como se describe aquí están esencialmente libres de etanol como codisolvente.
La ausencia de un codisolvente orgánico tal como etanol ofrece las ventajas de una formulación de dos componentes más simple (que consiste esencialmente en ciclosporina y 1-perfluorobutilpentano) en comparación con una formulación más compleja de tres componentes que comprende adicionalmente un codisolvente tal como etanol, en términos de factores tales como coste, fabricación, manipulación, envase y también cumplimiento del paciente.
Las concentraciones más altas de ciclosporina que se pueden obtener pueden ofrecer ventajas en términos de reducir la frecuencia de dosificación requerida por los pacientes y también pueden conducir a una administración más efectiva de ciclosporina al tejido objetivo previsto, por ejemplo, al ojo. Las composiciones según la invención pueden comprender ciclosporina disuelta en 1 -perfluorobutilpentano en una concentración mayor de alrededor de 2.6 mg/ml, determinada a temperatura ambiente o temperatura ambiente, es decir, alrededor de 15-25°C. En realizaciones adicionales, la concentración de ciclosporina en la composición a 15-25°C es preferiblemente mayor de alrededor de 3.0 mg/ml, o puede estar en el intervalo de alrededor de 2.6 a 4.8 mg/ml, o de 2.8 a 4.8 mg/ml, o preferiblemente de alrededor de 3.0 a 4.8 mg/ml. En una realización preferida adicional, la concentración de ciclosporina disuelta es de alrededor de 4.0 mg/ml determinada a 15-25°C. La concentración de ciclosporina disuelta en la disolución se puede cuantificar usando métodos conocidos en la técnica, tales como HPLC. Como se usa aquí, la expresión "alrededor de" en referencia o conexión con un parámetro tal como la concentración, o el intervalo de concentración de ciclosporina disuelta, o en relación con el contenido de agua residual de ciclosporina, basado en el peso total de la ciclosporina, o en relación con el contenido total de agua residual en una composición según la invención, puede incluir el valor preciso así como cualquier valor que se encuentre dentro del grado de variabilidad observado usualmente al medir o determinar estos parámetros usando las técnicas y equipos estándar conocidos en la técnica y campo. En una realización, la ciclosporina como se usa aquí es amorfa y no es cristalina ni está predominantemente en ninguna forma cristalina específica. Preferiblemente, la ciclosporina que se disuelve en el 1 -perfluorobutilpentano se obtiene mediante una etapa de secado para reducir o retirar el agua residual de la ciclosporina. Por ejemplo, la ciclosporina usada en la preparación de una composición según la invención, tal como con un contenido total de agua residual de alrededor de 1.0%, se obtiene usando métodos de secado conocidos en la técnica tales como secado al vacío, secado en presencia de un desecante o agente secante.
Una disolución transparente, como se entiende aquí, se refiere a una disolución líquida en la que todos los solutos son completamente solubles o se disuelven en condiciones de temperatura ambiente, es decir, entre 15-25°C. La disolución transparente no comprende ningún componente en partículas o en fase sólida, por ejemplo, ciclosporina no disuelta y preferiblemente tiene un índice de refracción aproximado al del agua (es decir, 1.333) a temperatura ambiente. En una realización, la disolución transparente presentada por la composición de la invención puede tener un índice de refracción de alrededor de 1.3 a 1.4.
En particular, la disolución transparente es termodinámicamente estable entre 15-25°C, lo que significa que, en equilibrio, todos los componentes disueltos, incluida la ciclosporina, permanecen en estado disuelto y que no se produce ninguna separación de fases, precipitación o cambios en la forma física de la disolución. Preferiblemente, la composición en forma de una disolución transparente según la invención como se describe aquí es termodinámicamente estable cuando se almacena a 15-25°C, es decir, temperatura ambiente durante un período de tiempo tal como al menos alrededor de 2 semanas, o alrededor de 1 mes, o 3 meses, o al menos alrededor de 6 meses. Además, la invención puede proporcionar una composición que, cuando se almacena a temperaturas más bajas, tal como en refrigeración, por ejemplo a temperaturas entre 0-10°C, puede precipitar parcialmente, pero cuando se lleva de nuevo a 15-25°C (temperatura ambiente) vuelve a una disolución termodinámicamente estable y transparente con todos los componentes previamente precipitados disueltos nuevamente.
El vehículo líquido de la composición según la invención, 1-perfluorobutilpentano, es un alcano semifluorado con la fórmula química F(CF<2>)<4>(CH<2>)sH. Es un líquido inerte, insoluble en agua, con una densidad de 1.284 g/cm3 a 25°C y un índice de refracción de 1.3204 a 20°C. La nomenclatura alternativa para este compuesto incluye F4H5, en la que F denota un segmento de alcano perfluorado lineal que comprende 4 átomos de carbono y en la que H denota un segmento hidrocarbonado de alcano lineal y no fluorado de 5 átomos de carbono.
El 1-perfluorobutilpentano como se presenta en cualquiera de las composiciones o métodos descritos aquí está preferiblemente esencialmente libre de agua. En tal caso, la presencia de agua residual en la composición según la invención se deriva de la ciclosporina u opcionalmente, si está presente, de uno o más excipientes que funcionalmente no son un codisolvente. Más preferiblemente, el 1-perfluorobutilpentano no comprende nada de agua, o tiene un contenido de agua no mayor que la solubilidad máxima del agua en 1-perfluorobutilpentano, por ejemplo, tiene un contenido de agua de menos de 1.6 x 10-4 mg/ml determinado mediante métodos conocidos en la técnica para el análisis de humedad, tales como los métodos de valoración de Karl-Fischer.
En una realización, la composición está en forma de una disolución transparente que comprende ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, en la que la composición está esencialmente libre de un codisolvente y en la que la composición tiene un contenido de agua residual de menos de alrededor de 0.04 mg/ml.
En una realización adicional, la invención proporciona una composición en forma de una disolución transparente que comprende ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, en la que la composición está esencialmente libre de un codisolvente, y en la que la composición tiene un contenido de agua residual de menos que alrededor de 0.03 mg/ml.
En realizaciones adicionales, la composición puede tener un contenido total de agua residual de menos de 0.03 mg/ml o de menos de 0.025 mg/ml, o de menos de 0.02 mg/ml, o de menos de 0.015 mg/ml, o menos de 0.01 mg/ml.
En particular, la relación relativa de ciclosporina al contenido de agua residual como se presenta en las composiciones descritas en cualquiera de las realizaciones y presentadas aquí puede ser al menos mayor de alrededor de 65 a 1, o preferiblemente, mayor de 100 a 1, o mayor de 200 a 1.
La concentración de ciclosporina en tales composiciones a 15-25°C es preferiblemente de alrededor de 0.5 a 4.8 mg/ml. En realizaciones adicionales, la concentración de ciclosporina determinada a temperatura ambiente de la composición puede estar en el intervalo de alrededor de 2.6 a 4.8 mg/ml, o preferiblemente de alrededor de 3.0 a 4.8 mg/ml. En una realización particularmente preferida, la concentración de ciclosporina disuelta a 15-25°C es de alrededor de 4.0 mg/ml. También se pueden contemplar en la invención concentraciones más bajas de ciclosporina, tales como de alrededor de 0.5 a 2.6 mg/ml, o en el intervalo de alrededor de 0.5 a 1.0 mg/ml de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano. Debido a la dependencia de la solubilidad en relación con la temperatura, existe una tendencia general de que ingredientes activos tales como la ciclosporina precipiten en la disolución cuando la disolución se almacena en condiciones de temperatura más baja. El bajo contenido de agua de la ciclosporina tal como se describe para la invención puede proporcionar ventajosamente una estabilidad física mejorada a la disolución formada en 1 -perfluorobutilpentano, por ejemplo, incluso cuando la disolución se almacena a temperaturas más bajas, tales como en refrigeración (por ejemplo, a 0-10eC), cualquier precipitación que pueda ocurrir se disolverá fácilmente nuevamente cuando la composición regrese a 15-25°C (temperatura ambiente).
En una realización adicional más, la composición como se describe en cualquiera de las realizaciones o preferencias presentadas aquí, incluyendo cualquier combinación de las mismas, consiste esencialmente en 1-perfluorobutilpentano y ciclosporina y tiene un contenido de agua residual en una cantidad de menos de alrededor de 0.04 mg/ml.
En otra realización más, la composición descrita en cualquiera de las realizaciones o preferencias presentadas aquí, incluyendo cualquier combinación de las mismas, consiste esencialmente en 1 -perfluorobutilpentano y ciclosporina y tiene un contenido de agua residual en una cantidad de menos de alrededor de 0.03 mg/ml.
El contenido de agua residual de la composición se puede atribuir principalmente al contenido de agua residual de ciclosporina, por ejemplo, en el que al menos el 99% del contenido de agua residual de la composición se puede atribuir a la ciclosporina. Tal como se usa aquí el término "consiste" y las expresiones relacionadas "que consiste" o "consistir" se debe entender que quieren decir que no están presentes otras características distintas de las precedidas por el término. El término "esencialmente" quiere decir que si está presente en trazas o cantidades residuales no confiere ninguna ventaja técnica o relevancia con respecto al objetivo de la invención.
La composición descrita en cualquiera de las realizaciones anteriores y en las presentes realizaciones, incluyendo cualquier combinación o preferencia de las mismas, puede usarse como medicina y para uso terapéutico. El uso de dichas composiciones en la fabricación de un medicamento o medicina para el tratamiento de un paciente que lo necesita también se proporciona en el contexto de la presente invención.
Se prefiere particularmente el uso de la composición para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca, o un síntoma de la misma. La queratoconjuntivitis seca también se conoce como enfermedad o síndrome del ojo seco o síndrome lagrimal disfuncional. Un paciente que tiene queratoconjuntivitis seca puede experimentar cualquiera de o una combinación de hiperosmolaridad lagrimal, inestabilidad de la película lagrimal o anomalías en la composición de la capa lipídica de la película lagrimal. La enfermedad del ojo seco por deficiencia acuosa, la enfermedad del ojo seco por evaporación, el síndrome de Sjogren, la insuficiencia de la glándula lagrimal y la disfunción de la glándula de Meibomio tal como se entienden aquí pueden considerarse dentro del alcance, por ejemplo, como subtipos, de la queratoconjuntivitis seca.
Los síntomas de la queratoconjuntivitis pueden incluir uno cualquiera o una combinación de los siguientes: una sensación de sequedad, picazón, arenilla o arena en el ojo; sensación de cuerpo extraño; dolor o molestias; escozor o ardor; picor; aumento del parpadeo; fatiga ocular; fotofobia; visión borrosa; enrojecimiento; secreción de moco; intolerancia a las lentes de contacto; lagrimeo reflejo excesivo. Se entiende que no todos los pacientes que padecen queratoconjuntivitis seca pueden presentar todos los síntomas simultáneamente. Por consiguiente, actualmente no existe un conjunto uniforme de criterios para diagnosticar la enfermedad. Sin embargo, es importante señalar que, dentro del alcance de la presente invención, se puede abordar cualquiera de los aspectos, síntomas o consecuencias fisiopatológicas de la queratoconjuntivitis seca.
También se prefiere el uso de la composición como se define en cualquiera de las realizaciones descritas aquí para el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio, o un síntoma de la misma. La disfunción de la glándula de Meibomio puede caracterizarse por obstrucción y obturación de la glándula mediante hiperqueratinización de la glándula y aumento de la viscosidad de las secreciones de lípido de Meibomio de los conductos de la glándula de Meibomio. La secreción cuantitativa o cualitativa de los componentes lipídicos necesarios para la película lagrimal puede verse alterada en el caso de pacientes con disfunción de la glándula de Meibomio. Esto puede conducir a un fallo en la formación de una película lagrimal estable y continua, lo que puede ir seguido de pérdida por evaporación e hiperosmolaridad. La disfunción de la glándula de Meibomio puede surgir de una enfermedad primaria relacionada con el margen del párpado o de una enfermedad secundaria que surge de trastornos sistémicos tales como el acné rosácea o la dermatitis seborreica. Además de uno cualquiera de los síntomas descritos para la queratoconjuntivitis seca como se describió anteriormente, los pacientes con disfunción de la glándula de Meibomio también pueden experimentar síntomas que incluyen uno cualquiera o una combinación de los mismos, de picazón, enrojecimiento, hinchazón, dolor o molestias, acumulación de secreción o formación de costras en los márgenes del párpado.
Las composiciones según los usos anteriores son preferiblemente composiciones oftálmicas que se administran tópicamente a la superficie del ojo y a cualquier región o tejido del ojo que pueda ser accesible para la administración tópica, tal como a la córnea o la conjuntiva.
Las composiciones de la invención como se describen aquí pueden proporcionarse como parte de un kit, por ejemplo, un kit que comprende la composición y un recipiente adaptado para contener la composición, en el que el recipiente tiene un medio dispensador adaptado para la administración tópica de la composición al ojo o tejido oftálmico. Opcionalmente, tal kit puede comprender un desecante de agua o medios desecantes de agua para salvaguardar un contenido de agua residual estable, por ejemplo durante el almacenamiento. Un aumento en el contenido de agua residual puede afectar a la solubilidad de la ciclosporina, lo que a su vez puede afectar a la estabilidad de la composición y puede provocar precipitación. Además, opcionalmente, también pueden incluirse como parte del kit instrucciones para el uso del kit en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca o un síntoma de la misma, o para el uso del kit en el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio o un síntoma de la misma.
La invención proporciona una composición obtenible disolviendo ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso, basado en el peso total de ciclosporina, en 1-perfluorobutilpentano, en la que la ciclosporina se disuelve en ausencia de etanol. La ciclosporina usada para obtener tales composiciones puede tener en otras realizaciones un contenido de agua de menos de alrededor de 0.8% en peso, o 0.6% en peso, o 0.5% en peso, o 0.4% en peso, o 0.3% en peso. Es particularmente preferido el uso de ciclosporina con un contenido de agua de 0.4% en peso o menos, basado en el peso de ciclosporina para obtener una disolución en 1-perfluorobutilpentano, preferiblemente una disolución transparente.
Se obtiene la composición, incluyendo cualquiera de sus realizaciones o preferencias como se describe anteriormente, en la que la ciclosporina se disuelve en 1-perfluorobutilpentano en ausencia de un codisolvente, por ejemplo, en ausencia de etanol, o cualquiera de los codisolventes mencionados anteriormente. La concentración de ciclosporina que se puede disolver a 15-25°C para obtener la composición es preferiblemente mayor de 2.6 mg/ml. En realizaciones adicionales, la composición obtenida puede tener una concentración de ciclosporina a 15-25°C mayor de 3.0 mg/ml, o en el intervalo de alrededor de 2.6 a 4.8 mg/ml, o preferiblemente de alrededor de 3.0 a 4.8 mg/ml. En una realización preferida adicional, la concentración de ciclosporina disuelta es de alrededor de 4.0 mg/ml.
Preferiblemente, la composición obtenida, incluyendo cualquiera de sus realizaciones o preferencias como se describe anteriormente, proporciona una disolución transparente que es termodinámicamente estable a 15-25°C.
La composición obtenible según cualquiera de las realizaciones anteriores puede usarse como medicamento o usarse para la fabricación de un medicamento. En particular, la composición puede usarse en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca o un síntoma de la misma; o para uso en el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio o un síntoma de la misma. Preferiblemente, las composiciones que se pueden obtener según cualquiera de las realizaciones descritas aquí son composiciones oftálmicas y se usan para administración tópica en la superficie del ojo y en cualquier región o tejido del ojo que pueda ser accesible a la administración tópica, tal como la córnea o la conjuntiva.
La invención proporciona un método para preparar una composición como se describe en cualquiera de las realizaciones o preferencias anteriores, concretamente, un método para preparar una composición en forma de una disolución transparente que comprende ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, y en la que la composición está esencialmente libre de un codisolvente, comprendiendo el método las etapas de a) proporcionar ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso basado en el peso total de la ciclosporina, y b) disolver dicha ciclosporina en 1 -perfluorobutilpentano.
En una realización adicional, la etapa a) puede ser la provisión de ciclosporina que tiene un contenido de agua de menos de alrededor de 0.8% en peso, o 0.7% en peso, o 0.6% en peso, o 0.5% en peso o preferiblemente 0.4% en peso basado en el peso de ciclosporina. En otra realización, la etapa a) puede ser la provisión de ciclosporina que tiene un contenido de agua de menos de alrededor de 0.3% en peso, basado en el peso de ciclosporina.
Además, la etapa a) del método puede comprender secar ciclosporina con un contenido de agua de alrededor de 1.6% en peso o mayor de alrededor de 1.6% en peso basado en el peso total de la ciclosporina.
La etapa de proporcionar una ciclosporina con un bajo contenido de agua residual, tal como proporcionar ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso basado en el peso total de ciclosporina, puede incluir una etapa de secar la ciclosporina que tiene un mayor contenido de agua, tal como más de 1.6% en peso basado en el peso total de la ciclosporina, o más de alrededor de 1.3% en peso, o alrededor de 1.4% en peso o alrededor de 1.5% en peso, basado en el peso total de la ciclosporina.
En particular, la etapa de proporcionar ciclosporina que tiene un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso, 0.8% en peso o 0.6% en peso, o preferiblemente 0.4% en peso puede incluir una etapa de someter ciclosporina con un contenido de agua mayor, preferiblemente ciclosporina con un contenido de agua de alrededor de 1.6% en peso, o mayor de 1.6% en peso basado en el peso total de la ciclosporina, a un procedimiento de secado. Los métodos de secado incluyen, entre otros, secar la ciclosporina al vacío, opcionalmente en presencia de un desecante de agua o agente secante. La duración y el método de secado pueden adaptarse para proporcionar el valor de contenido de agua objetivo de la ciclosporina.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, sin embargo no debe entenderse que restringen el alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
La calorimetría de sorción isotérmica de ciclosporina a 25°C se determinó usando una celda calorimétrica de dos cámaras de 28 mm insertada en un microcalorímetro doble. Una muestra seca, preparada secando ciclosporina durante un día al vacío y sobre tamices moleculares, se colocó en la cámara superior (sorción) y se inyectó agua pura en la cámara inferior (vaporización). La actividad del agua se calculó a partir de la potencia del agua evaporada registrada en la cámara de vaporización. Se descubrió que la ciclosporina puede comprender hasta alrededor de 8% en peso de agua cuando se expone a una humedad relativa del 99% HR.
La Figura 1 representa la sorción de agua de la ciclosporina obtenida en calorimetría de sorción a 25°C. El recuadro en la Figura 1 es un área ampliada de la isoterma de sorción de ciclosporina a niveles más altos de humedad relativa (HR). El contenido de agua de la ciclosporina con una humedad relativa del 99.25% es alrededor de 7.41% en peso.
A continuación se determinó la solubilidad de la ciclosporina en 1 -perfluorobutilpentano en función de su contenido en agua. Las muestras, secadas como anteriormente, se incubaron durante 5 días en desecadores a diferentes humedades relativas fijas a temperatura ambiente. Las distintas humedades relativas se regularon en los desecadores usando disoluciones salinas saturadas (LiCl, MgCk, Mg(NO3)2, NaCl, K<2>SO<4>).
Después de la incubación, se añadió el exceso de ciclosporina de cada muestra a 1-perfluorobutilpentano y cada muestra se selló y se incubó durante 3 días con agitación y temperatura constantes (temperatura ambiente) usando un agitador orbital (IKA KS130 Basic, IKA® -Werke GmbH & Co). Las disoluciones saturadas resultantes se filtraron a través de un filtro de jeringa de PTFE de 0.2 gm y se diluyeron con acetonitrilo (factor de dilución de 50, 100 o 200) antes de la determinación de la concentración mediante HPLC-UV de fase inversa. La concentración de ciclosporina se calculó a partir de curvas de calibración de disoluciones estándar (10-100 gg/ml) preparadas en acetonitrilo. Basándose en la isoterma de sorción de agua de la ciclosporina, se pudo determinar la solubilidad de la ciclosporina en 1-perfluorobutilpentano en función del contenido de agua de la ciclosporina. La Tabla 1 muestra el conjunto de datos obtenido.
Tabla 1
La Figura 2A representa la solubilidad de ciclosporina en 1-perfluorobutilpentano en función de la humedad relativa y la Figura 2B representa la solubilidad de ciclosporina en 1 -perfluorobutilpentano en función del contenido de agua en la ciclosporina. Se observó que la solubilidad de la ciclosporina en 1-perfluorobutilpentano comienza a aumentar rápidamente cuando el residuo de contenido de agua en la ciclosporina es menos de 1.6% en peso basado en el peso total de la ciclosporina (Fig. 2B).
También se obtuvieron mediciones de valoración de Karl-Fischer de ciclosporina antes del procedimiento de secado (es decir, sin tratar) y después del secado (es decir, para un día al vacío y en presencia de tamices moleculares, como se describió anteriormente), y se determinó la solubilidad máxima en 1-perfluorobutilopentano. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
Ciclosporina ido de e agua re bilidad de CsA en (% en de CsA-F F4H5 (mg/ml) Tal como se 56 ± 0. 0.0412 2.64 ± 0.10 suministra
Seca 0.40 0.0163 4.08 ± 0.39 1Valores expresados excluyendo el agua residual negligible en F4H5 de <1.6 x 10-4 mg/ml.
Se pueden obtener concentraciones significativamente más altas, es decir, mayores de alrededor de 2.6 mg/ml, y hasta 4.8 mg/ml de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano cuando se usa ciclosporina con un contenido de agua bajo y reducido, tal como menos de alrededor de 1.6% en peso, y en particular menos de 1.0% en peso. Se observó un aumento inesperado de aproximadamente 1.6 veces en la solubilidad de la ciclosporina en 1-perfluorobutilpentano usando ciclosporina con un contenido de agua reducido, de alrededor de 0.4% en peso basado en el peso de la ciclosporina.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición obtenible disolviendo ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso, basado en el peso total de la ciclosporina, en 1-perfluorobutilpentano, en la que la ciclosporina se disuelve en ausencia de etanol.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que la ciclosporina se disuelve en ausencia de un codisolvente.
3. La composición según la reivindicación 1 o 2, en la que la concentración de ciclosporina disuelta en la composición a 15-25°C es mayor de alrededor de 2.6 mg/ml.
4. La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que la composición es una disolución transparente y termodinámicamente estable a 15-25°C.
5. La composición según cualquiera reivindicación anterior, en la que la composición consiste esencialmente en ciclosporina y 1 -perfluorobutilpentano.
6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicina.
7. La composición para uso según la reivindicación 6, en la que la composición para uso en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca o un síntoma de la misma; o para uso en el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio o un síntoma de la misma.
8. Un método para la preparación de una composición en forma de una disolución transparente que comprende ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, y en la que la composición está libre de un codisolvente, comprendiendo el método las etapas de a) proporcionar ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso basado en el peso total de la ciclosporina, y b) disolver dicha ciclosporina en 1-perfluorobutilpentano.
9. El método según la reivindicación 8, en el que la etapa a) de proporcionar ciclosporina con un contenido de agua de menos de alrededor de 1.0% en peso basado en el peso total de ciclosporina, comprende una etapa de secar ciclosporina con un contenido de agua de alrededor de 1.6% en peso, o mayor de alrededor de 1.6% en peso basado en el peso total de la ciclosporina.
10. El método según la reivindicación 8 o 9, en el que la etapa a) comprende secar la ciclosporina al vacío, opcionalmente en presencia de un desecante de agua o agente secante.
11. Un kit farmacéutico, que comprende:
(i.) una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5;
(ii.) un recipiente adaptado para contener la composición, en el que el recipiente tiene un medio de dispensación adaptado para la administración tópica de la composición al ojo o al tejido oftálmico;
(iii.) opcionalmente, un desecante de agua; y
(iv.) opcionalmente, instrucciones para el uso del kit en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca o un síntoma de la misma, o para el uso del kit en el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio o un síntoma de la misma.
ES17783740T 2016-09-23 2017-09-22 Composiciones oftálmicas que comprenden ciclosporina Active ES2965677T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16190431 2016-09-23
PCT/EP2017/074079 WO2018055101A1 (en) 2016-09-23 2017-09-22 Ophthalmic compositions comprising ciclosporin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2965677T3 true ES2965677T3 (es) 2024-04-16

Family

ID=56990364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17783740T Active ES2965677T3 (es) 2016-09-23 2017-09-22 Composiciones oftálmicas que comprenden ciclosporina

Country Status (10)

Country Link
US (3) US10813976B2 (es)
EP (1) EP3515467B1 (es)
JP (1) JP6869336B2 (es)
KR (1) KR20190057338A (es)
CN (1) CN109906085B (es)
AU (1) AU2017329983B2 (es)
CA (1) CA3036306C (es)
ES (1) ES2965677T3 (es)
MX (1) MX2019003364A (es)
WO (1) WO2018055101A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012010684A (es) 2010-03-17 2012-11-06 Novaliq Gmbh Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada.
ES2974663T3 (es) 2012-09-12 2024-07-01 Novaliq Gmbh Alcanos semifluorados para uso en la solubilización de meibomio
CA2883003C (en) 2012-09-12 2021-11-16 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
CA2918419C (en) 2013-07-23 2022-05-03 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
AU2016329261B2 (en) 2015-09-30 2020-05-07 Novaliq Gmbh Semifluorinated compounds for ophthalmic administration
DK3355990T3 (da) 2015-09-30 2019-09-16 Novaliq Gmbh Semifluorinerede forbindelser og disses sammensætninger
PT3442480T (pt) 2016-06-23 2019-12-23 Novaliq Gmbh Método de administração tópica
MX2019003363A (es) 2016-09-22 2019-10-02 Novaliq Gmbh Composiciones farmaceuticas para usarse en la terapia de la blefaritis.
AU2017329983B2 (en) * 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
EP3612228B1 (en) 2017-04-21 2023-08-23 Dermaliq Therapeutics, Inc. Iodine compositions
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
JP2020535156A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 ノバリック ゲーエムベーハー 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
JP7353292B2 (ja) 2018-03-02 2023-09-29 ノバリック ゲーエムベーハー ネビボロールを含む医薬組成物
JP7500550B2 (ja) 2018-10-12 2024-06-17 ノバリック ゲーエムベーハー 乾性眼疾患の治療のための眼科用組成物

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2616927A (en) 1950-05-12 1952-11-04 Minnesota Mining & Mfg Fluorocarbon tertiary amines
US4452818A (en) 1982-03-19 1984-06-05 Haidt Sterling J Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
JPS6452722A (en) 1987-05-01 1989-02-28 Anjierini Pharmaceut Inc Ophthalmic composition
JP3046346B2 (ja) 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US6458376B1 (en) 1990-09-27 2002-10-01 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions
US5518731A (en) 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US5152997A (en) 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
GB9114374D0 (en) 1991-07-03 1991-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel process
FR2679150A1 (fr) 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
ES2098739T3 (es) * 1992-05-13 1997-05-01 Sandoz Ltd Composiciones oftalmicas conteniendo una cyclosporin.
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5336175A (en) 1992-10-29 1994-08-09 Mames Robert N Method for the treatment of retinal detachments
US5370313A (en) 1994-01-10 1994-12-06 Beard; Walter C. Sterile liquid dispenser
DE4405627A1 (de) 1994-02-22 1995-08-24 Hoechst Ag Fluorkohlenwasserstoffe enthaltende Ölemulsionen
FR2720943B1 (fr) 1994-06-09 1996-08-23 Applic Transferts Technolo Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples.
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US5667809A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US5874481A (en) 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
DE19536504C2 (de) 1995-09-29 1999-09-23 H Meinert Verwendung fluorierter Alkane
US5874469A (en) 1996-01-05 1999-02-23 Alcon Laboratories, Inc. Fluoroalkyl hydrocarbons for administering water insoluble or unstable drugs
FR2752161B1 (fr) 1996-08-07 1998-09-25 Atta Emulsions multiples de type hydrocarbure-dans-eau-dans- fluorocarbone pour le transport de substances medicamenteuses hydrophiles et/ou lipophiles
US5863560A (en) 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
IN184589B (es) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
DE19709704C2 (de) 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US5851544A (en) 1997-12-18 1998-12-22 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
US6224887B1 (en) 1998-02-09 2001-05-01 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
DE19861012A1 (de) 1998-03-18 1999-09-30 Pharm Pur Gmbh Behandlungsmittel für die Ophthalmologie
DK1105096T3 (da) 1998-08-19 2004-03-08 Skyepharma Canada Inc Injicerbare vandige propofoldispersioner
US6140374A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6159977A (en) 1998-11-16 2000-12-12 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
NZ513441A (en) 1999-02-08 2004-01-30 Alza Corp Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant
AU3898700A (en) 1999-03-15 2000-10-04 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
US6177477B1 (en) 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
DE19926890C1 (de) 1999-06-12 2000-07-27 Pharm Pur Gmbh Verwendung eines hochfluorierten oligomeren Alkans in der Ophthalmologie
DE19938668B4 (de) 1999-08-14 2006-01-26 Bausch & Lomb Inc. Tränenersatzmittel
US6528086B2 (en) 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
JP2001158734A (ja) 1999-12-02 2001-06-12 Lion Corp 眼科用組成物及びソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制方法
US20030018044A1 (en) 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
DE10024413A1 (de) 2000-05-19 2001-12-06 Mika Pharma Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
US6399087B1 (en) 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
CA2446060A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
CN1703206A (zh) 2001-09-04 2005-11-30 泰姆斯多夫药品有限公司 治疗指甲生长功能紊乱失调的膏药
AU2002325220A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Drop-forming ophthalmic gel preparation comprising diclofenamide and timolol
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
AU2004266502B2 (en) 2002-10-25 2010-09-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US20050079210A1 (en) 2003-10-09 2005-04-14 Gupta Shyam K. Liposomal delivery system for topical pharmaceutical, cosmeceutical, and cosmetic ingredients
JP5619337B2 (ja) 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー．ブイ． 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
WO2005051305A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Barnes-Jewish Hospital Enhanced drug delivery
GB0408164D0 (en) 2004-04-13 2004-05-19 Immune Targeting Systems Ltd Antigen delivery vectors and constructs
CA2563544A1 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Lung surfactant supplements
MXPA06014425A (es) 2004-06-08 2007-05-23 Ocularis Pharma Inc Composiciones oftalmicas hidrofobas y metodo de uso.
US7063241B2 (en) 2004-06-10 2006-06-20 Allergan, Inc. Dispensing tip
CA2572344A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Schepens Eye Research Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
US20060078580A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
US7740875B2 (en) 2004-10-08 2010-06-22 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
EP1688161A1 (en) 2004-11-02 2006-08-09 Switch Biotech Aktiengesellschaft Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis
US7851504B2 (en) 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
GB0511499D0 (en) 2005-06-06 2005-07-13 Medpharm Ltd Topical ungual formulations
EP1922060B1 (en) 2005-08-05 2009-01-14 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Intravenous propofol emulsion compositions having preservative efficacy
FR2892023B1 (fr) 2005-10-14 2009-09-25 Galderma Sa Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale
DE102005050431A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe
DE102005055811A1 (de) 2005-11-23 2007-05-31 Novaliq Gmbh Verwendung einer Zusammensetzung zur Konservierung von Organen und Gliedmaßen
TWI376239B (en) 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
US20080050335A1 (en) 2006-07-25 2008-02-28 Osmotica Corp. Ophthalmic Solutions
WO2008019146A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Insys Therapeutics Inc. Aqueous dronabinol formulations
WO2008060359A2 (en) 2006-09-29 2008-05-22 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions
US9000048B2 (en) 2006-11-28 2015-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
EP2089282B1 (en) 2006-12-07 2014-01-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Metered drop bottle for dispensing microliter amounts of a liquid in the form of a drop
CN200977281Y (zh) 2006-12-08 2007-11-21 陈宇 带助滴器的滴眼瓶
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
US8222292B2 (en) 2007-08-06 2012-07-17 Insys Therapeutics, Inc. Liquid cannabinoid formulations
DE102007055046A1 (de) 2007-11-19 2009-05-28 Fluoron Gmbh Infusionslösung
US20090136430A1 (en) 2007-11-27 2009-05-28 Dugger Harry A Antihistamine/Corticosteroid preparations for the treatment of atopic dermatitis
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
PL2110126T3 (pl) 2008-04-18 2012-04-30 Novaliq Gmbh Zastosowanie do inhalacji i zakraplania semifluorowanych alkanów jako nośników substancji aktywnych w strefie wewnątrzpłucnej
US20100006600A1 (en) 2008-07-14 2010-01-14 Dascanio Gustavo A Fluid dispenser including hydrophobic ring
JP5739344B2 (ja) 2008-10-31 2015-06-24 ザ ユニヴァーシティー オブ ミシシッピ Δ−９−ｔｈｃ−アミノ酸エステルを含む組成物及び調製方法
WO2010062394A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Surmodics, Inc. Implantable ocular drug delivery device and methods
CN101502641B (zh) * 2009-02-23 2012-05-02 姚定全 一种注射给药的环孢素药物组合物
US8501800B2 (en) 2009-03-05 2013-08-06 Insite Vision Incorporated Controlled-release ophthalmic vehicles
IT1393419B1 (it) 2009-03-19 2012-04-20 Medivis S R L Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
WO2010146536A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Suspension of particles with drug
JP5736635B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-17 ライオン株式会社 ドライアイ治療剤
CN102802619A (zh) 2009-06-25 2012-11-28 狮王株式会社 眼科用组合物
RU2532027C2 (ru) 2009-07-24 2014-10-27 Мика Фарма Гезельшафт Фюр Ди Энтвиклюнг Унд Фермарктунг Фармацойтишер Продукте Мбх Жидкие композиции, способные к пенообразованию и включающие активные средства, и способы их получения и разработки
JP2011024841A (ja) 2009-07-28 2011-02-10 健太 ▲浜崎▼ 点眼補助具
EP2332525A1 (en) 2009-11-23 2011-06-15 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition comprising propofol
EP2335735A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-22 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition for treatment of dry eye syndrome
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
MX2012010684A (es) 2010-03-17 2012-11-06 Novaliq Gmbh Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada.
DE102010022567A1 (de) 2010-06-02 2011-12-08 Fluoron Gmbh Zubereitung
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
WO2012093113A1 (en) 2011-01-04 2012-07-12 Novaliq Gmbh O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes
CA2834855C (en) 2011-05-25 2020-12-29 Novaliq Gmbh Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes
ES2617968T3 (es) 2011-05-25 2017-06-20 Novaliq Gmbh Composición farmacéutica para la administración a uñas
CN202136470U (zh) 2011-06-08 2012-02-08 天津市金亿达药用包装材料有限公司 便于滴药的眼药瓶
MX361681B (es) 2012-01-23 2018-12-13 Novaliq Gmbh Composiciones de proteína estabilizadas basadas en alcanos semifluorados.
WO2013126602A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Inflammatory eye disorders
US9878000B2 (en) 2012-06-20 2018-01-30 University Of Waterloo Mucoadhesive nanoparticle composition comprising immunosuppresant and methods of use thereof
ES2974663T3 (es) * 2012-09-12 2024-07-01 Novaliq Gmbh Alcanos semifluorados para uso en la solubilización de meibomio
CA2883003C (en) 2012-09-12 2021-11-16 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
CN103054796B (zh) * 2012-12-11 2014-07-16 山东省眼科研究所 一种环孢素a胶束滴眼液及其制备方法
MX2015007931A (es) 2012-12-18 2015-10-05 Novartis Ag Composiciones y metodos que utilizan una etiqueta de peptido que se une a hialuronano.
EP2783703A1 (en) 2013-03-25 2014-10-01 B. Braun Melsungen AG Semifluorocarbon compound containing contrast agent
CA2918419C (en) 2013-07-23 2022-05-03 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
WO2015053829A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Johnson Living Trust Dated October 26, 2001, Leonidas A. Johnson, Trustee Methods and compositions for treating and preventing signs or symptoms of eye disease
CN203524843U (zh) 2013-10-20 2014-04-09 吕相瑜 自助滴眼液辅助支架
WO2015074137A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Mary Lynch Compositions and methods for treatment of ocular inflammation and pain
CA2943255C (en) 2014-03-31 2023-01-24 Amcor Limited Controlled release container
EP2944324A1 (de) 2014-05-13 2015-11-18 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Verwendung von semifluorierten Alkanen in transdermalen therapeutischen Systemen
EP3179975A4 (en) 2014-08-13 2018-04-18 University of Florida Research Foundation, Inc. Preservative removal from eye drops
MA41299A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Axim Biotechnologies Inc Solutions ophtalmiques pour le traitement du glaucome et de la conjonctivite
AU2016329261B2 (en) 2015-09-30 2020-05-07 Novaliq Gmbh Semifluorinated compounds for ophthalmic administration
DK3355990T3 (da) 2015-09-30 2019-09-16 Novaliq Gmbh Semifluorinerede forbindelser og disses sammensætninger
PT3442480T (pt) 2016-06-23 2019-12-23 Novaliq Gmbh Método de administração tópica
MX2019003363A (es) 2016-09-22 2019-10-02 Novaliq Gmbh Composiciones farmaceuticas para usarse en la terapia de la blefaritis.
AU2017329983B2 (en) * 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
AU2017333420A1 (en) 2016-09-28 2019-04-04 Novaliq Gmbh Compositions comprising a cannabinoid receptor binding ligand
JP7042274B2 (ja) 2016-12-22 2022-03-25 ノバリック ゲーエムベーハー 眼内炎症性眼疾患の治療のためのタクロリムスを含む組成物
JP7032404B2 (ja) 2016-12-23 2022-03-08 ノバリック ゲーエムベーハー ドライアイ疾患の治療のための眼科用組成物
EP3612228B1 (en) 2017-04-21 2023-08-23 Dermaliq Therapeutics, Inc. Iodine compositions
US20210069014A1 (en) 2017-05-06 2021-03-11 Novaliq Gmbh Drop dispenser
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
JP2020535156A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 ノバリック ゲーエムベーハー 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
JP7353292B2 (ja) 2018-03-02 2023-09-29 ノバリック ゲーエムベーハー ネビボロールを含む医薬組成物
MX2020010078A (es) 2018-03-28 2021-02-26 Novaliq Gmbh Composicion farmaceutica que comprenden timolol.
JP2021522219A (ja) 2018-04-27 2021-08-30 ノバリック ゲーエムベーハー 緑内障の治療のためのタフルプロストを含む眼科用組成物
KR20210080388A (ko) 2018-09-22 2021-06-30 노바리크 게엠베하 안구 표면 손상 및 건조 증상 치료를 위한 안약 조성물
JP7500550B2 (ja) 2018-10-12 2024-06-17 ノバリック ゲーエムベーハー 乾性眼疾患の治療のための眼科用組成物
WO2020152046A1 (en) 2019-01-21 2020-07-30 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for the treatment of ocular neovascularisation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190057338A (ko) 2019-05-28
AU2017329983B2 (en) 2022-05-05
CN109906085B (zh) 2024-03-08
US11400132B2 (en) 2022-08-02
CA3036306A1 (en) 2018-03-29
US20220354926A1 (en) 2022-11-10
AU2017329983A1 (en) 2019-04-04
WO2018055101A1 (en) 2018-03-29
US10813976B2 (en) 2020-10-27
JP2019529457A (ja) 2019-10-17
EP3515467A1 (en) 2019-07-31
EP3515467C0 (en) 2023-11-29
MX2019003364A (es) 2019-10-02
EP3515467B1 (en) 2023-11-29
US20200023035A1 (en) 2020-01-23
CN109906085A (zh) 2019-06-18
US20210023166A1 (en) 2021-01-28
CA3036306C (en) 2024-05-14
JP6869336B2 (ja) 2021-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2965677T3 (es) Composiciones oftálmicas que comprenden ciclosporina
ES2449308T3 (es) Composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome del ojo seco
ES2736256T3 (es) Composición oftálmica
ES2965828T3 (es) Composiciones de alcano semifluorado
ES2673009T3 (es) Plataforma de suministro tópico de microemulsiones
ES2773641T3 (es) Composición oftálmica que comprende ciclosporina y trehalosa
ES2976358T3 (es) Composiciones farmacéuticas oftálmicas exentas de conservantes
BR112021000240A2 (pt) Composições oftálmicas que contêm uma prostamida que libera óxido nítrico
ES2746701T3 (es) Solución oftálmica acuosa a base de ciclosporina A
TR201612233A1 (tr) Oftalmi̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler
TR201602638A1 (tr) Oftalmi̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler