JP2019529457A - シクロスポリンを含む眼科用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、低い残留水含有量を有するシクロスポリンおよび１−パーフルオロブチル−ペンタンを含む透明溶液の形態の組成物に関する。組成物は、目への外用投与のために使用され得る。【選択図】なし

Description

シクロスポリンは、その極めて不良な水中溶解性、および比較的大きい分子の大きさにより、配合および送達が困難な化合物である。界面活性剤および有機溶媒または油性溶媒などの可溶化用賦形剤がこの化合物の配合物に典型的に必要とされる。
当該技術分野において開示されたシクロスポリンの多くの眼科用配合物は、シクロスポリンが油相（例えば、ヒマシ油）に溶解した水中油型エマルションに基づく。眼科用配合物中の可溶化剤として有機溶媒もしくは油性溶媒または界面活性剤を使用することの欠点の１つは、これらは目に投与された時に痛みなどの目への刺激、または刺すような感覚を多くの場合に引き起こすことがあり、結果として忍容性が不良な場合があることである。油性賦形剤の場合、これらは、生理的な涙液と比べて屈折率が大きく異なるため、特に多くの量で存在する場合、視覚に対して固有の負の影響力（例えば、かすみ）も有することがある。水中油型エマルション配合物はまた、薬物積載能力が限られ得るという欠点があり、これは、活性成分は油相中にいくぶんの溶解性を有し得るが、この相はそれと密着した水相中に分散しているに過ぎないため、配合物中の全体的な最大薬物濃度が限られるためである。
国際公開第２０１１／０７３１３４号パンフレットには、角結膜炎の治療などのために患者の目に投与され得る、シクロスポリンおよび液体ビヒクルとしての半フッ化アルカンを含む溶液の形態の医薬組成物が開示されている。シクロスポリンは、共溶媒が何ら存在しない半フッ化アルカン１−パーフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）中で２．５４ｇ／Ｌの溶解度を有することが開示されている。国際公開第２０１１／０７３１３４号パンフレットには、共溶媒として小量のエタノールを用いることで、Ｆ４Ｈ５中のシクロスポリンの溶解度は著しく増加し、例えば、１．０質量％のエタノールが組成物中に含まれる場合、５．６５ｇ／Ｌに増加することがさらに教示されている。一般的に言って、エタノールはヒトの目にとって非常に忍容性が低いが、１質量％などの少量のエタノールを含めることは忍容性に負に影響しないことが述べられている。とはいえ、追加のさらなる賦形剤およびエタノールなどの共溶媒の使用を回避することができれば、利点となるであろう。
したがって、先行技術の配合物のこれらの制限を克服するシクロスポリンを含む改善された組成物を提供することが本発明の目的である。本発明の以下の説明、実施例および特許請求の範囲に基づいて本発明のさらなる目的が明らかとなるであろう。
国際公開第２０１１／０７３１３４号パンフレット
本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、シクロスポリンの濃度が１５〜２５℃で約２．６ｍｇ／ｍＬより高い、または約３．０ｍｇ／ｍＬより高い、組成物を提供する。さらなる態様では、組成物の残留水含有量は、約０．０４ｍｇ／ｍＬ未満、または約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満である。
別の態様では、本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、組成物が、約０．０４ｍｇ／ｍｌ未満、または約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の残留水含有量を有する、組成物を提供する。
好ましくは、本発明の組成物は、共溶媒としてエタノールを本質的に含まない。組成物はまた、好ましくは、１５〜２５℃で熱力学的に安定である。
さらには、本発明は、これらの組成物の医療用途、特に、乾性角結膜炎、マイボーム腺機能障害、またはこれらの症状の治療用に使用するための医療用途を提供する。一実施形態では、これらの組成物は眼科用途のためのものであり、点眼剤などの形態で目に外用投与される。
またさらなる態様では、本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に、シクロスポリンの全質量に基づいて、約１．６質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを溶解させることによって、またはより好ましくは、約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを溶解させることによって、得られ得る組成物を提供する。本発明の組成物を調製する方法も提供され、該方法は、ａ）シクロスポリンの全質量に基づいて、約１．６質量％未満、またはより好ましくは、約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップ、およびｂ）前記シクロスポリンを１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解させるステップを含む。
図１は、２５℃での収着熱量測定から得られたシクロスポリンの水収着を描写する。挿入図は、より高い相対湿度（ＲＨ）レベルでのシクロスポリン収着等温線の拡大区画である。 図２Ａは、相対湿度の関数として１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度を描写する。 図２Ｂは、シクロスポリンの水含有量の関数として１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度を描写する。
第１の態様では、本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、１５〜２５℃で決定されるシクロスポリンの濃度が、約２．６ｍｇ／ｍＬより高い、またはより好ましくは、３．０ｍｇ／ｍＬより高い、組成物に関する。
シクロスポリン（同義語としては、サイクロスポリンＡ、ＣｓＡ、またはサイクロスポリンが挙げられる）は、実験式Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１２および分子量１２０２．６１を有する１１アミノ酸を含む環状の非リボソームペプチドである。シクロスポリンは、アレルギー誘発性の臓器移植後に、患者の免疫系の活性を低減させ、それによって臓器拒絶のリスクを低減させるために広く使用されている免疫抑制薬である。シクロスポリンは、典型的に、無色または白色粉末として提供される。
好ましくは、組成物の配合および本明細書に記載される実施形態または好ましいもののいずれかのために使用されるシクロスポリンは、シクロスポリンの全質量に基づいて約１．６質量％未満の水含有量を有する。別の実施形態では、本発明の組成物は、約０．０４ｍｇ／ｍＬ未満の全残留水含有量を含む。より好ましくは、組成物の配合および本明細書に記載される実施形態または好ましいもののいずれかのために使用されるシクロスポリンは、シクロスポリンの全質量に基づいて約１．０質量％未満の水含有量を有する。別の実施形態では、本発明の組成物は、約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の全残留水含有量を含む。またさらなる実施形態では、組成物は、残留水含有量を含まない。
本明細書で使用される残留水含有量という用語は、シクロスポリンおよび１−パーフルオロブチル−ペンタンなどの、組成物の成分を起源として組成物中に存在し得るわずかなまたは微量の水を指す。
組成物中の残留水含有量への主な寄与は、水収着またはシクロスポリンとの会合に起因し得る（例えば、以下に限定されないが、例えば製造過程、またはその輸送および貯蔵に由来する）。医薬用途および配合のために通常利用可能なシクロスポリンは、典型的に、シクロスポリンの質量に基づいて約１．６質量％の水含有量を有する。他方、１−パーフルオロブチルペンタン中の水溶性は本質的に無視できるものであり、すなわち、１−パーフルオロブチルペンタンの質量に基づいて１．２０×１０−５質量％未満など、非常に低い量である。
シクロスポリン、１−パーフルオロブチル−ペンタン、または１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む本発明の組成物の残留水含有量は、水分分析のために当該技術分野において公知の方法および／または装置、例えば、以下に限定されないが、例えば容積測定または電量測定の、標準的なカール・フィッシャー滴定などの方法を使用して、決定することができる。
予想外なことに、室温（すなわち、１５〜２５℃）で約２．６ｍｇ／ｍＬより高い、またはより好ましくは約３．０ｍｇ／ｍＬより高い濃度などの高濃度のシクロスポリンは、共溶媒を必要とせずに１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解し得ることが分かった。これは特に、シクロスポリンの残留水含有量が低い場合などの、組成物の全残留水含有量が約０．０４ｍｇ／ｍＬ未満、特に０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の場合に、観察された。
共溶媒は、シクロスポリンを可溶化するための助けとして有用なことがあり、かつより高い濃度のシクロスポリンの配合物を得ることを可能とすることがあるが、それらの使用を回避できることが好ましい。特に、眼科用途の文脈において、界面活性剤または非水性有機溶媒などの賦形剤を可溶化する液体の形態の共溶媒は、目に外用投与された時に、目の刺激または目の不快感（例えば、視覚のかすみ、または痛み）を引き起こすことがある。シクロスポリンの可溶化を助けるために使用され得る共溶媒の例としては、グリセリドまたはトリグリセリド油（例えば、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油または甘扁桃油）、鉱油（例えば、ワセリンまたは液体パラフィン）などの油、液状油性脂肪酸、脂肪族アルコールまたはソルビトールエステル、または有機溶媒（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはエタノール）が挙げられる。
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、上記に定義したものなどの共溶媒を本質的に含まない。本明細書で使用される場合、「本質的に含まない」という用語は、組成物中に共溶媒が存在しないこと、および存在する場合は、本発明の目的に関して技術的長所または関連性を付与しないような極微量または残留量であることを意味する。最も好ましくは、本明細書に記載される組成物は、共溶媒としてエタノールを本質的に含まない。
エタノールなどの有機共溶媒が存在しないことは、費用、製造、取扱い、包装、そしてまた患者のコンプライアンスなどの要素の点で、エタノールなどの共溶媒を追加的に含むより複雑な３成分配合物と比べてより単純な２成分配合物（シクロスポリンおよび１−パーフルオロブチル−ペンタンから本質的になる）であるという利点を付与する。
得られ得るより高い濃度のシクロスポリンは、患者によって必要とされる投薬頻度を低減させる点で利点を付与することがあり、そしてまた、意図する標的組織、例えば目へのシクロスポリンのより効果的な送達にも繋がり得る。本発明による組成物は、室温または周囲温度、すなわち約１５〜２５℃での決定で、約２．６ｍｇ／ｍＬより高い濃度で１−パーフルオロブチルペンタン中に溶解したシクロスポリンを含み得る。さらなる実施形態では、１５〜２５℃の組成物中のシクロスポリンの濃度は、好ましくは約３．０ｍｇ／ｍＬより高く、あるいは、約２．６〜４．８ｍｇ／ｍＬ、または２．８〜４．８ｍｇ／ｍＬ、または好ましくは約３．０〜４．８ｍｇ／ｍＬの範囲内であり得る。さらなる好ましい実施形態では、溶解したシクロスポリンの濃度は、１５〜２５℃での決定で約４．０ｍｇ／ｍＬである。溶液中に溶解したシクロスポリンの濃度は、ＨＰＬＣなどの当該技術分野において公知の方法を使用して定量化することができる。本明細書で使用される場合、溶解したシクロスポリンの濃度、もしくは濃度範囲などのパラメーターに言及するまたはそれに関連する、または、シクロスポリンの全質量に基づく、シクロスポリンの残留水含有量に関しての、または、本発明による組成物中の全残留水含有量に関しての「約」という用語は、正確な値の他に、当該技術およびその分野において公知の標準的な技術および設備を使用するこれらのパラメーターの測定または決定において通常観察される程度のばらつきの範囲内の任意の値を包含し得る。
一実施形態では、本発明で使用されるシクロスポリンは、非晶性であり、かつ結晶性でないか、または主に任意の特定の結晶形態である。好ましくは、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンは、乾燥によりシクロスポリンから残留水を低減または除去するステップによって得られる。例えば、約１．０％の全残留水含有量を有するものなどの、本発明による組成物の調製において使用されるシクロスポリンは、真空下の乾燥、吸湿剤または乾燥剤の存在下の乾燥などの、当該技術分野において公知の乾燥方法を使用する乾燥によって得られる。
本明細書で理解される透明溶液は、全ての溶質が室温条件下、すなわち１５〜２５℃で完全に溶解可能または溶解した液体溶液を指す。透明溶液は、いかなる微粒子または固相成分（例えば、溶解していないシクロスポリン）も含まず、好ましくは、室温で水の屈折率（すなわち、１．３３３）と近似した屈折率を有する。一実施形態では、本発明の組成物が示す透明溶液は、約１．３〜１．４の屈折率を有し得る。
特に、透明溶液は、１５〜２５℃で熱力学的に安定であり、すなわち、平衡下で、シクロスポリンなどの溶解した成分の全てが溶解状態のままであり、かつ、相分離、沈殿、または溶液の物理形態の変化が起こらない。好ましくは、本明細書に記載される発明による透明溶液の形態の組成物は、少なくとも約２週、または約１ヶ月、または３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月などの期間にわたって１５〜２５℃、すなわち室温で貯蔵された時に、熱力学的に安定である。さらに、本発明は、例えば０〜１０℃の温度の冷蔵下などのより低い温度で貯蔵された時に部分的に沈殿し得るが、１５〜２５℃（室温）に戻した時に熱力学的に安定かつ透明な溶液に戻り、全ての以前に沈殿した成分が再び溶解する、組成物を提供し得る。
本発明による組成物の液体担体である１−パーフルオロブチル−ペンタンは、化学式Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈの半フッ化アルカンである。それは不活性の水不溶性の液体であり、２５℃で１．２８４ｇ／ｃｍ３の密度および２０℃で１．３２０４の屈折率を有する。この化合物の代替的な名称としてはＦ４Ｈ５が挙げられ、Ｆは４つの炭素原子を含む直鎖状の過フッ化アルカンセグメントを示し、Ｈは５つの炭素原子の直鎖状かつ非過フッ化アルカン炭化水素セグメントを指す。
本明細書に記載される組成物または方法のいずれかにおいて特徴付けられる１−パーフルオロブチル−ペンタンは、好ましくは、本質的に水を含まない。そのような場合、本発明による組成物中の残留水の存在は、シクロスポリン、または場合により、存在する場合、機能的に共溶媒ではない１つまたは複数の賦形剤に由来する。より好ましくは、１−パーフルオロブチル−ペンタンはいかなる水も含まず、または、１−パーフルオロブチル−ペンタン中の水の最大溶解度以下の水含有量を有し、例えば、カール・フィッシャー滴定法などの水分分析について当該技術分野において公知の方法による決定で１．６×１０−４ｍｇ／ｍＬ未満の水含有量を有する。
別の態様では、本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、組成物が約０．０４ｍｇ／ｍＬ未満の残留水含有量を有する、組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、組成物が約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の残留水含有量を有する、組成物を提供する。
さらなる実施形態では、組成物は、０．０３ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０２５ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０１５ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の全残留水含有量を有し得る。
特に、実施形態のいずれかに記載される組成物において特徴付けられるおよび本明細書で特徴付けられる残留水含有量に対するシクロスポリンの相対比は、少なくとも約６５対１より大きい、または好ましくは、１００対１より大きい、または２００対１より大きいものであり得る。
１５〜２５℃のそのような組成物中のシクロスポリンの濃度は、好ましくは、約０．５〜４．８ｍｇ／ｍＬである。さらなる実施形態では、組成物の室温で決定されるシクロスポリンの濃度は、約２．６〜４．８ｍｇ／ｍＬ、または好ましくは約３．０〜４．８ｍｇ／ｍＬの範囲内であり得る。特にさらに好ましい実施形態では、１５〜２５℃での溶解したシクロスポリンの濃度は約４．０ｍｇ／ｍＬである。１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解した約０．５〜２．６ｍｇ／ｍＬ、または約０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの範囲のシクロスポリンなどの、より低い濃度のシクロスポリンもまた本発明において想定することができる。温度に対する溶解度の依存性により、シクロスポリンなどの活性成分は、溶液がより低い温度条件で貯蔵された時に溶液から沈殿する一般的傾向がある。本発明について記載されるものなどのシクロスポリンの低い水含有量は、有利なことに、１−パーフルオロブチルペンタン中で形成された溶液に改善された物理的安定性を提供することがあり、例えば、冷蔵下（例えば、０〜１０℃）などのより低い温度に溶液を貯蔵した時でさえ、生じ得るあらゆる沈殿が、組成物を１５〜２５℃（室温）に戻した時に容易に再び溶解する。
またさらなる実施形態では、その任意の組合せを含めて、本明細書に特徴付けられる実施形態または好ましいもののいずれかに記載される組成物は、１−パーフルオロブチル−ペンタンおよびシクロスポリンから本質的になり、かつ約０．０４ｍｇ／ｍＬ未満の量の残留水含有量を有する。
さらに別の実施形態では、その任意の組合せを含めて、本明細書に特徴付けられる実施形態または好ましいもののいずれかに記載される組成物は、１−パーフルオロブチル−ペンタンおよびシクロスポリンから本質的になり、かつ約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の量の残留水含有量を有する。
組成物の残留水含有量は、シクロスポリンの残留水含有量に主に起因することがあり、例えば、組成物の残留水含有量の少なくとも９９％がシクロスポリンに起因し得る。本明細書で使用される場合、「からなる」（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）という用語およびこれと関連する「からなる」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）または「からなる」（ｃｏｎｓｉｓｔ）という用語は、該用語に後続するもの以外の他の特徴が存在しないことを意味するものと理解される。「本質的に」という用語は、存在する場合は、本発明の目的に関して技術的長所または関連性を付与しないような極微量または残留量であることを意味する。
その任意の組合せまたは好ましいものを含めて、上記実施形態、および本明細書中の実施形態のいずれかに記載される組成物は、薬剤として、および治療用途のために使用され得る。それを必要とする患者の治療のための医薬または薬剤の製造における前記組成物の使用もまた、本発明の文脈において提供される。
乾性角結膜炎、またはその症状の治療のための組成物の使用は特に好ましい。乾性角結膜炎は、ドライアイ疾患もしくは症候群、または涙液機能不全症候群としても公知である。乾性角結膜炎を有する患者は、高浸透圧の涙液、不安定な涙液層または涙液層の脂質層組成の異常のいずれか１つ、または組合せを経験し得る。本明細書において理解される涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発性ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、涙腺機能不全、マイボーム腺機能障害は、乾性角結膜炎の範囲内（例えば、サブタイプとして）と考えることができる。
角結膜炎の症状としては、以下の任意の１つ、または組合せを挙げることができる：目の乾燥した、かゆい、ざらついた、または砂を含んだような感覚；異物感；痛みまたはただれ；刺すような感覚または灼熱感；かゆみ；まばたきの増加；目の疲労；羞明；視覚のかすみ；潮紅；粘液の排出；コンタクトレンズ不耐性；涙の過剰反射分泌。乾性角結膜炎を患う全ての患者が全ての症状を同時に呈するわけではないことが理解される。それ故、該疾患を診断するための基準の統一されたセットは現在存在しない。しかしながら、本発明の範囲内で、乾性角結膜炎の態様、症状または病態生理学的結果のいずれかが対処され得ることに留意することは重要である。
マイボーム腺機能障害、またはその症状の治療のために本明細書に記載される実施形態のいずれかに定義される組成物を使用することもまた好ましい。マイボーム腺機能障害は、腺の過角化およびマイボーム腺管のマイバム脂質分泌物の粘性の増加を通じた腺の閉塞および詰まりによって特徴付けることができる。涙液層のために必要とされる脂質成分の定量的または定性的分泌は、マイボーム腺機能障害を有する患者の場合に変化していることがある。これは、安定かつ連続的な涙液層の形成不全に繋がることがあり、それにさらに、蒸発による喪失および高浸透圧が続くことがある。マイボーム腺機能障害は、原発性眼瞼縁関連疾患に起因することもあるし、あるいは、赤鼻、または脂漏性皮膚炎などの全身性障害に起因する二次性疾患に起因することもある。上記される乾性角結膜炎について上記される症状のいずれか１つに加えて、マイボーム腺機能障害を有する患者は、かゆみ、潮紅、腫脹、痛みまたはただれ、排出物蓄積または眼瞼縁の痂皮形成のいずれか１つまたはこれらの組合せなどの症状も経験することがある。
上記使用による組成物は、好ましくは、目の表面、および、角膜または結膜などの、外用投与でアクセス可能であり得る目の任意の領域または組織に外用投与される眼科用組成物である。
本明細書に記載される発明の組成物は、キットの一部として提供されてもよく、該キットは、例えば、組成物および組成物を保持するために適した容器を含み、容器は、目または眼科組織への組成物の外用投与のために適した分注手段を有する。場合により、そのようなキットは、例えば貯蔵の間に、安定した残留水含有量を守るための吸湿剤または吸湿手段を含んでもよい。残留水含有量の増加は、シクロスポリンの溶解度に影響することがあり、そしてそれが組成物の安定性に影響することがあり、沈殿を結果としてもたらすことがある。さらに、場合により、乾性角結膜炎もしくはその症状の治療におけるキットの使用のため、またはマイボーム腺機能障害もしくはその症状の治療におけるキットの使用のための説明書もキットの部分として含まれていてもよい。
本発明の別の態様では、本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に、シクロスポリンの全質量に基づいて、約１．６質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを溶解させることによって得られ得る組成物を提供する。本発明のさらに別の態様では本発明は、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に、シクロスポリンの全質量に基づいて、約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを溶解させることによって得られ得る組成物を提供する。そのような組成物を得るために使用されるシクロスポリンは、他の実施形態では、約０．８質量％、または０．６質量％または０．５質量％または０．４質量％、または０．３質量％未満の水含有量を有し得る。シクロスポリンの質量に基づいて０．４質量％以下の水含有量を有するシクロスポリンを使用して、１−パーフルオロブチル−ペンタン中の溶液、好ましくは透明溶液を得ることが特に好ましい。
好ましくは、シクロスポリンが共溶媒の非存在下、例えば、エタノールまたは上記の共溶媒のいずれも存在しない状態で、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解した、上記の実施形態または好ましいもののいずれかなどの組成物が得られる。組成物を得るために１５〜２５℃で溶解し得るシクロスポリンの濃度は、好ましくは、２．６ｍｇ／ｍＬより高い。さらなる実施形態では、得られる組成物は、１５〜２５℃で３．０ｍｇ／ｍＬより高い、または約２．６〜４．８ｍｇ／ｍＬ、もしくは好ましくは約３．０〜４．８ｍｇ／ｍＬの範囲内のシクロスポリンの濃度を有し得る。さらなる好ましい実施形態では、溶解したシクロスポリンの濃度は約４．０ｍｇ／ｍＬである。
好ましくは、上記の実施形態または好ましいもののいずれかなどの、得られる組成物は、１５〜２５℃で熱力学的に安定な透明溶液を提供する。
上記実施形態のいずれかにしたがって得られ得る組成物は、医薬として使用することができ、または医薬の製造のために使用することができる。特に、組成物は、乾性角結膜炎もしくはその症状の治療における使用のため、またはマイボーム腺機能障害もしくはその症状の治療における使用のために使用することができる。好ましくは、本明細書に記載される実施形態のいずれかにしたがって得られ得る組成物は眼科用組成物であり、目の表面、および、角膜または結膜などの、外用投与でアクセス可能であり得る目の任意の領域または組織に外用投与するために使用される。
本発明は、ａ）シクロスポリンの全質量に基づいて約１．６質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップ、およびｂ）前記シクロスポリンを１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解させるステップを含む、上記実施形態または好ましいもののいずれかに記載される組成物を調製する方法をさらに提供する。
この方法のさらなる実施形態は、以下の実施形態による組成物を調製する方法を含み得る：
１．１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、１５〜２５℃でのシクロスポリンの濃度が約２．６ｍｇ／ｍＬより高い、組成物。
２．組成物の残留水含有量が約０．０４ｍｇ／ｍＬ未満である、項目１に記載の組成物。
３．１５〜２５℃でのシクロスポリンの濃度が、約２．６〜４．８ｍｇ／ｍＬ、または好ましくは約３．０〜４．８ｍｇ／ｍＬの範囲内である、項目１または２のいずれかに記載の組成物。
４．１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、組成物が約０．０４ｍｇ／ｍＬ未満の残留水含有量を有する、組成物。
５．１５〜２５℃でのシクロスポリンの濃度が約０．５〜４．８ｍｇ／ｍＬである、項目４に記載の組成物。
６．共溶媒がエタノールである、項目１〜５のいずれかに記載の組成物。
７．溶液が１５〜２５℃で熱力学的に安定である、項目１〜６のいずれかに記載の組成物。
本発明はさらに、上記実施形態または好ましいもののいずれかに記載される組成物を調製する方法、すなわち、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まない、組成物を調製する方法であって、ａ）シクロスポリンの全質量に基づいて約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップ、およびｂ）前記シクロスポリンを１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解させるステップを含む、方法をさらに提供する。
さらなる実施形態では、ステップａ）は、シクロスポリンの質量に基づいて、約０．８質量％、または０．７質量％、または０．６質量％、または０．５質量％または好ましくは０．４質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供することであり得る。別の実施形態では、ステップａ）は、シクロスポリンの質量に基づいて、約０．３質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供することであり得る。
またさらなる実施形態では、上記の方法は、以下の組成物を調製するためのものであり得る：
１．１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、１５〜２５℃でのシクロスポリンの濃度が約０．５〜４．８ｍｇ／ｍＬ、またはより好ましくは約０．５〜３．０ｍｇ／ｍＬ、または約０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬである、組成物。
２．１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、１５〜２５℃でのシクロスポリンの濃度が約３．０〜４．８ｍｇ／ｍＬの範囲内である、組成物。
３．共溶媒がエタノールである、項目１または２のいずれかに記載の組成物。
４．溶液が１５〜２５℃で熱力学的に安定である、項目１〜３のいずれかに記載の組成物。
さらに、方法のステップａ）は、シクロスポリンの全質量に基づいて約１．６質量％または約１．６質量％より高い水含有量を有するシクロスポリンを乾燥させることを含み得る。
低い残留水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップ、例えば、シクロスポリンの全質量に基づいて約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップは、より高い水含有量、例えば、シクロスポリンの全質量に基づいて１．６質量％より高い、またはシクロスポリンの全質量に基づいて約１．３質量％、または約１．４質量％または約１．５質量％より高い水含有量を有するシクロスポリンを乾燥させるステップを含み得る。
特に、約１．０質量％、０．８質量％、または０．６質量％、または好ましくは０．４質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップは、より高い水含有量を有するシクロスポリン、好ましくは、シクロスポリンの全質量に基づいて約１．６質量％、または１．６質量％より高い水含有量を有するシクロスポリンを乾燥処理に供するステップを含み得る。乾燥の方法としては、真空下、場合により吸湿剤または乾燥剤の存在下で、シクロスポリンを乾燥させることが挙げられるがこれに限定されない。乾燥の継続時間、および方法は、シクロスポリンの標的とする水含有量値を提供するために適合させることができる。
本発明のさらなる実施形態は以下の通りであり得る：
１．１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、組成物が約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の残留水含有量を有する、組成物。
２．１５〜２５℃でのシクロスポリンの濃度が約０．５〜４．８ｍｇ／ｍＬである、項目１に記載の組成物。
３．共溶媒がエタノールである、任意の先行する項目１または２に記載の組成物。７．
４．溶液が１５〜２５℃で熱力学的に安定である、任意の先行する項目に記載の組成物。
５．薬剤として使用するための、先行する項目のいずれかに記載の組成物。
６．乾性角結膜炎もしくはその症状の治療において使用するため、またはマイボーム腺機能障害もしくはその症状の治療において使用するための、項目５に記載の使用のための組成物。
以下の実施例は、例を挙げて本発明を説明するためのものであるが、これらは本発明の範囲を制限するものと理解するべきではない。
(実施例１)
ダブルツイン微小熱量計に挿入された２８ｍｍの２チャンバー熱量測定セルを使用して２５℃でのシクロスポリンの等温収着熱量測定を行った。真空下、モレキュラーシーブでシクロスポリンを１日乾燥することによって調製した乾燥資料を上（収着）チャンバーに置き、純水を下（気化）チャンバーに注入した。気化チャンバーにおいて記録された蒸発水のパワーから水分活性を算出した。シクロスポリンは９９％ ＲＨの相対湿度にさらされた時に約８質量％までの水を含み得ることが分かった。
図１は、２５℃での収着熱量測定で得られたシクロスポリンの水収着を描写する。図１の挿入図は、より高い相対湿度（ＲＨ）レベルでのシクロスポリン収着等温線の拡大区画である。９９．２５％ ＲＨでのシクロスポリンの水含有量は約７．４１質量％である。
次いで、１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度をその水含有量の関数として決定した。上記の通りに乾燥させた試料を室温下、固定された異なる相対湿度のデシケーター中で５日間インキュベートした。飽和した塩溶液（ＬｉＣｌ、ＭｇＣｌ２、Ｍｇ（ＮＯ３）２、ＮａＣｌ、Ｋ２ＳＯ４）を使用してデシケーター中で様々な相対湿度に調製した。
インキュベーション後に、各試料の過剰のシクロスポリンを１−パーフルオロブチル−ペンタンに加え、各試料を密封し、オービタルシェーカー（ＩＫＡ ＫＳ１３０ Ｂａｓｉｃ、ＩＫＡ（登録商標）−Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ）を使用して一定の攪拌および温度（室温）で３日間インキュベートした。結果として生じた飽和溶液を０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、アセトニトリルでの希釈（５０、１００または２００の希釈係数）した後、逆相ＨＰＬＣ−ＵＶによって濃度を決定した。アセトニトリル中で調製した標準溶液（１０〜１００μｇ／ｍＬ）の検量線からシクロスポリンの濃度を算出した。シクロスポリンの水収着等温線に基づいて、シクロスポリンの水含有量の関数として１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度を決定することができた。表１は、得られたデータセットを描写する。
図２Ａは、相対湿度の関数として１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度を描写し、図２Ｂは、シクロスポリン中の水含有量の関数として１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度を描写する１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度は、シクロスポリン中の水含有量残留物がシクロスポリンの全質量に基づいて１．６質量％未満の時から急速に増加し始めることが観察された（図２Ｂ）。
乾燥手順前（すなわち、未処理）および乾燥（すなわち、上記の通りに真空下およびモレキュラーシーブの存在下で１日）後のシクロスポリンのカール・フィッシャー滴定測定も得、１−パーフルオロブチル−ペンタン中の最大溶解度を同様に決定した。結果を表２に要約する。
約１．６質量％未満、特に１．０質量％未満などの、低減した低い水含有量を有するシクロスポリンを使用した時に、１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解した有意により高い濃度、すなわち、約２．６ｍｇ／ｍＬより高い、最大４．８ｍｇ／ｍＬのシクロスポリンを得ることができる。シクロスポリンの質量に基づいて約０．４質量％の低減した水含有量を有するシクロスポリンを使用して、１−パーフルオロブチル−ペンタン中のシクロスポリンの溶解度の約１．６倍の予想外の増加が観察された。

Claims (13)

  1. １−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物であって、前記組成物が共溶媒を本質的に含まず、かつ、前記組成物が約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の残留水含有量を有する、組成物。
  2. １５〜２５℃でのシクロスポリンの濃度が約０．５〜４．８ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記共溶媒がエタノールである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記溶液が１５〜２５℃で熱力学的に安定である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 薬剤として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 乾性角結膜炎もしくはその症状の治療における使用のため、またはマイボーム腺機能障害もしくはその症状の治療における使用のための、請求項５に記載の使用のための組成物。
  7. １−パーフルオロブチル−ペンタン中に、シクロスポリンの全質量に基づいて、約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを溶解させることによって得られ得る組成物。
  8. 前記シクロスポリンが共溶媒の非存在下で溶解される、請求項７に記載の組成物。
  9. １５〜２５℃の前記組成物中に溶解したシクロスポリンの濃度が約２．６ｍｇ／ｍＬより高い、請求項７または８に記載の組成物。
  10. １−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解したシクロスポリンを含む透明溶液の形態の組成物を調製する方法であって、前記組成物が共溶媒を本質的に含まず、前記方法が、ａ）シクロスポリンの全質量に基づいて約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップ、およびｂ）前記シクロスポリンを１−パーフルオロブチル−ペンタン中に溶解させるステップを含む、方法。
  11. シクロスポリンの全質量に基づいて約１．０質量％未満の水含有量を有するシクロスポリンを提供するステップａ）が、シクロスポリンの全質量に基づいて約１．６質量％、または約１．６質量％より高い水含有量を有するシクロスポリンを乾燥させるステップを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. ステップａ）が、真空下、場合により吸湿剤または乾燥剤の存在下で、シクロスポリンを乾燥させることを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. （ｉ．）請求項１〜４または７〜９のいずれかに定義される組成物、
    （ｉｉ．）前記組成物を保持するために適した容器であって、目または眼科組織への前記組成物の外用投与に適した分注手段を有する、容器、
    （ｉｉｉ．）場合により、吸湿剤、および
    （ｉｖ．）場合により、乾性角結膜炎もしくはその症状の治療におけるキットの使用のため、またはマイボーム腺機能障害もしくはその症状の治療におけるキットの使用のための説明書を含む、医薬キット。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012010684A (es) 2010-03-17 2012-11-06 Novaliq Gmbh Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada.
ES2974663T3 (es) 2012-09-12 2024-07-01 Novaliq Gmbh Alcanos semifluorados para uso en la solubilización de meibomio
CA2883003C (en) 2012-09-12 2021-11-16 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
CA2918419C (en) 2013-07-23 2022-05-03 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
AU2016329261B2 (en) 2015-09-30 2020-05-07 Novaliq Gmbh Semifluorinated compounds for ophthalmic administration
DK3355990T3 (da) 2015-09-30 2019-09-16 Novaliq Gmbh Semifluorinerede forbindelser og disses sammensætninger
PT3442480T (pt) 2016-06-23 2019-12-23 Novaliq Gmbh Método de administração tópica
MX2019003363A (es) 2016-09-22 2019-10-02 Novaliq Gmbh Composiciones farmaceuticas para usarse en la terapia de la blefaritis.
AU2017329983B2 (en) * 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
EP3612228B1 (en) 2017-04-21 2023-08-23 Dermaliq Therapeutics, Inc. Iodine compositions
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
JP2020535156A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 ノバリック ゲーエムベーハー 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
JP7353292B2 (ja) 2018-03-02 2023-09-29 ノバリック ゲーエムベーハー ネビボロールを含む医薬組成物
JP7500550B2 (ja) 2018-10-12 2024-06-17 ノバリック ゲーエムベーハー 乾性眼疾患の治療のための眼科用組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013513586A (ja) * 2009-12-14 2013-04-22 ノバリック ゲーエムベーハー ドライアイ症候群の治療のための医薬組成物

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2616927A (en) 1950-05-12 1952-11-04 Minnesota Mining & Mfg Fluorocarbon tertiary amines
US4452818A (en) 1982-03-19 1984-06-05 Haidt Sterling J Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
JPS6452722A (en) 1987-05-01 1989-02-28 Anjierini Pharmaceut Inc Ophthalmic composition
JP3046346B2 (ja) 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US6458376B1 (en) 1990-09-27 2002-10-01 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions
US5518731A (en) 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US5152997A (en) 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
GB9114374D0 (en) 1991-07-03 1991-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel process
FR2679150A1 (fr) 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
ES2098739T3 (es) * 1992-05-13 1997-05-01 Sandoz Ltd Composiciones oftalmicas conteniendo una cyclosporin.
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5336175A (en) 1992-10-29 1994-08-09 Mames Robert N Method for the treatment of retinal detachments
US5370313A (en) 1994-01-10 1994-12-06 Beard; Walter C. Sterile liquid dispenser
DE4405627A1 (de) 1994-02-22 1995-08-24 Hoechst Ag Fluorkohlenwasserstoffe enthaltende Ölemulsionen
FR2720943B1 (fr) 1994-06-09 1996-08-23 Applic Transferts Technolo Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples.
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US5667809A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US5874481A (en) 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
DE19536504C2 (de) 1995-09-29 1999-09-23 H Meinert Verwendung fluorierter Alkane
US5874469A (en) 1996-01-05 1999-02-23 Alcon Laboratories, Inc. Fluoroalkyl hydrocarbons for administering water insoluble or unstable drugs
FR2752161B1 (fr) 1996-08-07 1998-09-25 Atta Emulsions multiples de type hydrocarbure-dans-eau-dans- fluorocarbone pour le transport de substances medicamenteuses hydrophiles et/ou lipophiles
US5863560A (en) 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
IN184589B (ja) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
DE19709704C2 (de) 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US5851544A (en) 1997-12-18 1998-12-22 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
US6224887B1 (en) 1998-02-09 2001-05-01 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
DE19861012A1 (de) 1998-03-18 1999-09-30 Pharm Pur Gmbh Behandlungsmittel für die Ophthalmologie
DK1105096T3 (da) 1998-08-19 2004-03-08 Skyepharma Canada Inc Injicerbare vandige propofoldispersioner
US6140374A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6159977A (en) 1998-11-16 2000-12-12 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
NZ513441A (en) 1999-02-08 2004-01-30 Alza Corp Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant
AU3898700A (en) 1999-03-15 2000-10-04 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
US6177477B1 (en) 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
DE19926890C1 (de) 1999-06-12 2000-07-27 Pharm Pur Gmbh Verwendung eines hochfluorierten oligomeren Alkans in der Ophthalmologie
DE19938668B4 (de) 1999-08-14 2006-01-26 Bausch & Lomb Inc. Tränenersatzmittel
US6528086B2 (en) 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
JP2001158734A (ja) 1999-12-02 2001-06-12 Lion Corp 眼科用組成物及びソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制方法
US20030018044A1 (en) 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
DE10024413A1 (de) 2000-05-19 2001-12-06 Mika Pharma Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
US6399087B1 (en) 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
CA2446060A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
CN1703206A (zh) 2001-09-04 2005-11-30 泰姆斯多夫药品有限公司 治疗指甲生长功能紊乱失调的膏药
AU2002325220A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Drop-forming ophthalmic gel preparation comprising diclofenamide and timolol
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
AU2004266502B2 (en) 2002-10-25 2010-09-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US20050079210A1 (en) 2003-10-09 2005-04-14 Gupta Shyam K. Liposomal delivery system for topical pharmaceutical, cosmeceutical, and cosmetic ingredients
JP5619337B2 (ja) 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー．ブイ． 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
WO2005051305A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Barnes-Jewish Hospital Enhanced drug delivery
GB0408164D0 (en) 2004-04-13 2004-05-19 Immune Targeting Systems Ltd Antigen delivery vectors and constructs
CA2563544A1 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Lung surfactant supplements
MXPA06014425A (es) 2004-06-08 2007-05-23 Ocularis Pharma Inc Composiciones oftalmicas hidrofobas y metodo de uso.
US7063241B2 (en) 2004-06-10 2006-06-20 Allergan, Inc. Dispensing tip
CA2572344A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Schepens Eye Research Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
US20060078580A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
US7740875B2 (en) 2004-10-08 2010-06-22 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
EP1688161A1 (en) 2004-11-02 2006-08-09 Switch Biotech Aktiengesellschaft Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis
US7851504B2 (en) 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
GB0511499D0 (en) 2005-06-06 2005-07-13 Medpharm Ltd Topical ungual formulations
EP1922060B1 (en) 2005-08-05 2009-01-14 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Intravenous propofol emulsion compositions having preservative efficacy
FR2892023B1 (fr) 2005-10-14 2009-09-25 Galderma Sa Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale
DE102005050431A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe
DE102005055811A1 (de) 2005-11-23 2007-05-31 Novaliq Gmbh Verwendung einer Zusammensetzung zur Konservierung von Organen und Gliedmaßen
TWI376239B (en) 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
US20080050335A1 (en) 2006-07-25 2008-02-28 Osmotica Corp. Ophthalmic Solutions
WO2008019146A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Insys Therapeutics Inc. Aqueous dronabinol formulations
WO2008060359A2 (en) 2006-09-29 2008-05-22 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions
US9000048B2 (en) 2006-11-28 2015-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
EP2089282B1 (en) 2006-12-07 2014-01-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Metered drop bottle for dispensing microliter amounts of a liquid in the form of a drop
CN200977281Y (zh) 2006-12-08 2007-11-21 陈宇 带助滴器的滴眼瓶
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
US8222292B2 (en) 2007-08-06 2012-07-17 Insys Therapeutics, Inc. Liquid cannabinoid formulations
DE102007055046A1 (de) 2007-11-19 2009-05-28 Fluoron Gmbh Infusionslösung
US20090136430A1 (en) 2007-11-27 2009-05-28 Dugger Harry A Antihistamine/Corticosteroid preparations for the treatment of atopic dermatitis
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
PL2110126T3 (pl) 2008-04-18 2012-04-30 Novaliq Gmbh Zastosowanie do inhalacji i zakraplania semifluorowanych alkanów jako nośników substancji aktywnych w strefie wewnątrzpłucnej
US20100006600A1 (en) 2008-07-14 2010-01-14 Dascanio Gustavo A Fluid dispenser including hydrophobic ring
JP5739344B2 (ja) 2008-10-31 2015-06-24 ザ ユニヴァーシティー オブ ミシシッピ Δ−９−ｔｈｃ−アミノ酸エステルを含む組成物及び調製方法
WO2010062394A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Surmodics, Inc. Implantable ocular drug delivery device and methods
CN101502641B (zh) * 2009-02-23 2012-05-02 姚定全 一种注射给药的环孢素药物组合物
US8501800B2 (en) 2009-03-05 2013-08-06 Insite Vision Incorporated Controlled-release ophthalmic vehicles
IT1393419B1 (it) 2009-03-19 2012-04-20 Medivis S R L Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
WO2010146536A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Suspension of particles with drug
JP5736635B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-17 ライオン株式会社 ドライアイ治療剤
CN102802619A (zh) 2009-06-25 2012-11-28 狮王株式会社 眼科用组合物
RU2532027C2 (ru) 2009-07-24 2014-10-27 Мика Фарма Гезельшафт Фюр Ди Энтвиклюнг Унд Фермарктунг Фармацойтишер Продукте Мбх Жидкие композиции, способные к пенообразованию и включающие активные средства, и способы их получения и разработки
JP2011024841A (ja) 2009-07-28 2011-02-10 健太 ▲浜崎▼ 点眼補助具
EP2332525A1 (en) 2009-11-23 2011-06-15 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition comprising propofol
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
MX2012010684A (es) 2010-03-17 2012-11-06 Novaliq Gmbh Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada.
DE102010022567A1 (de) 2010-06-02 2011-12-08 Fluoron Gmbh Zubereitung
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
WO2012093113A1 (en) 2011-01-04 2012-07-12 Novaliq Gmbh O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes
CA2834855C (en) 2011-05-25 2020-12-29 Novaliq Gmbh Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes
ES2617968T3 (es) 2011-05-25 2017-06-20 Novaliq Gmbh Composición farmacéutica para la administración a uñas
CN202136470U (zh) 2011-06-08 2012-02-08 天津市金亿达药用包装材料有限公司 便于滴药的眼药瓶
MX361681B (es) 2012-01-23 2018-12-13 Novaliq Gmbh Composiciones de proteína estabilizadas basadas en alcanos semifluorados.
WO2013126602A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Inflammatory eye disorders
US9878000B2 (en) 2012-06-20 2018-01-30 University Of Waterloo Mucoadhesive nanoparticle composition comprising immunosuppresant and methods of use thereof
ES2974663T3 (es) * 2012-09-12 2024-07-01 Novaliq Gmbh Alcanos semifluorados para uso en la solubilización de meibomio
CA2883003C (en) 2012-09-12 2021-11-16 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
CN103054796B (zh) * 2012-12-11 2014-07-16 山东省眼科研究所 一种环孢素a胶束滴眼液及其制备方法
MX2015007931A (es) 2012-12-18 2015-10-05 Novartis Ag Composiciones y metodos que utilizan una etiqueta de peptido que se une a hialuronano.
EP2783703A1 (en) 2013-03-25 2014-10-01 B. Braun Melsungen AG Semifluorocarbon compound containing contrast agent
CA2918419C (en) 2013-07-23 2022-05-03 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
WO2015053829A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Johnson Living Trust Dated October 26, 2001, Leonidas A. Johnson, Trustee Methods and compositions for treating and preventing signs or symptoms of eye disease
CN203524843U (zh) 2013-10-20 2014-04-09 吕相瑜 自助滴眼液辅助支架
WO2015074137A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Mary Lynch Compositions and methods for treatment of ocular inflammation and pain
CA2943255C (en) 2014-03-31 2023-01-24 Amcor Limited Controlled release container
EP2944324A1 (de) 2014-05-13 2015-11-18 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Verwendung von semifluorierten Alkanen in transdermalen therapeutischen Systemen
EP3179975A4 (en) 2014-08-13 2018-04-18 University of Florida Research Foundation, Inc. Preservative removal from eye drops
MA41299A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Axim Biotechnologies Inc Solutions ophtalmiques pour le traitement du glaucome et de la conjonctivite
AU2016329261B2 (en) 2015-09-30 2020-05-07 Novaliq Gmbh Semifluorinated compounds for ophthalmic administration
DK3355990T3 (da) 2015-09-30 2019-09-16 Novaliq Gmbh Semifluorinerede forbindelser og disses sammensætninger
PT3442480T (pt) 2016-06-23 2019-12-23 Novaliq Gmbh Método de administração tópica
MX2019003363A (es) 2016-09-22 2019-10-02 Novaliq Gmbh Composiciones farmaceuticas para usarse en la terapia de la blefaritis.
AU2017329983B2 (en) * 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
AU2017333420A1 (en) 2016-09-28 2019-04-04 Novaliq Gmbh Compositions comprising a cannabinoid receptor binding ligand
JP7042274B2 (ja) 2016-12-22 2022-03-25 ノバリック ゲーエムベーハー 眼内炎症性眼疾患の治療のためのタクロリムスを含む組成物
JP7032404B2 (ja) 2016-12-23 2022-03-08 ノバリック ゲーエムベーハー ドライアイ疾患の治療のための眼科用組成物
EP3612228B1 (en) 2017-04-21 2023-08-23 Dermaliq Therapeutics, Inc. Iodine compositions
US20210069014A1 (en) 2017-05-06 2021-03-11 Novaliq Gmbh Drop dispenser
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
JP2020535156A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 ノバリック ゲーエムベーハー 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
JP7353292B2 (ja) 2018-03-02 2023-09-29 ノバリック ゲーエムベーハー ネビボロールを含む医薬組成物
MX2020010078A (es) 2018-03-28 2021-02-26 Novaliq Gmbh Composicion farmaceutica que comprenden timolol.
JP2021522219A (ja) 2018-04-27 2021-08-30 ノバリック ゲーエムベーハー 緑内障の治療のためのタフルプロストを含む眼科用組成物
KR20210080388A (ko) 2018-09-22 2021-06-30 노바리크 게엠베하 안구 표면 손상 및 건조 증상 치료를 위한 안약 조성물
JP7500550B2 (ja) 2018-10-12 2024-06-17 ノバリック ゲーエムベーハー 乾性眼疾患の治療のための眼科用組成物
WO2020152046A1 (en) 2019-01-21 2020-07-30 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for the treatment of ocular neovascularisation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013513586A (ja) * 2009-12-14 2013-04-22 ノバリック ゲーエムベーハー ドライアイ症候群の治療のための医薬組成物

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