JP6392858B2 - シクロスポリンを含有するナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
非水性溶剤をヒマシ油、ラブラファックリポファイルWL1349、ミグリオール812に異ならせ、その含量を変化させたナノエマルジョン組成物を製造した後、その平均粒子サイズを測定した。具体的なナノエマルジョン組成物の製造方法は次のとおりである。シクロスポリンAと非水性溶剤を下記表1の質量比で混合した後、攪拌機(Super−Nuova(商標) Multi−place、Thermo Scientific)を用いて600〜800rpm、70℃の条件で完全に溶解させた。製造された混合溶液に、表1に記載された含量の親水性および疎水性乳化剤を添加した後、撹拌過程によって十分に混和させてオイル相を製造した。製造された液を室温に冷ました後、水性溶剤にオイル相を多数回洗浄して入れた後、攪拌機(Super−Nuova(商標) Multi−place、Thermo Scientific)を用いて400〜500rpm、室温条件で攪拌した。30分以上攪拌した後、最終体積が100mLとなるように水性溶剤を添加して合わせた。前記ナノエマルジョンは、自己乳化方法(SNEDDS:Self Nano−Emulsifying Drug Delivery system)を介して自発的に安定な単一相を形成した。上述の方法によって製造されたナノエマルジョン点眼液の粒子サイズを粒子サイズ測定装備たるZetasizer(Malvern Instruments社製、英国)を用いて測定し、製造されたナノエマルジョン組成物の構成および測定された平均粒子サイズ(nm)を表1に示した。
非水性溶剤としてヒマシ油を固定した後、ヒマシ油の含量、乳化剤の種類および含量を異ならせて試験例1と同様の方法で実施例16乃至36のナノエマルジョン組成物を製造した。製造されたナノエマルジョン組成物の組成および含量を表2に示した。
表2に示されている実施例35および36では、疎水性乳化剤を含まずに親水性乳化剤1種のみを用いて製造した組成物であって、広い粒子サイズ分布を持つ不透明なエマルジョンが形成された。特に、実施例36の場合、17.02〜382.5の広い粒子サイズ分布を有するので、粒子分布が非常に不適切であることを確認した。したがって、好ましい粒子サイズおよび分布を有するナノエマルジョンを製造するためには、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の組み合わせが好ましいことを確認した。
適正の粒子サイズ分布を有することが点眼用組成物の製造に重要であるので、本方法の製造方法によって製造された実施例33の粒子サイズ分布を、市販中のレスタシス(商標)点眼液の粒子サイズ分布と比較した。
その結果を図1に示した。
図1に示すように、レスタシス(商標)点眼液は、21.04〜712.4の非常に広い粒子サイズ分布を示したが、これに対し、本発明によって製造した組成物(実施例33)の場合は、8.721〜43.82の範囲の非常に狭い粒子サイズ分布を形成した。
すなわち、既存のレスタシス(商標)点眼液よりも、本発明に係るナノエマルジョン組成物が点眼用組成物の製造に適した組成物を形成することができることを確認した。また、本発明のナノエマルジョン組成物は、最大粒子サイズが220nm以下であるので、0.22μmの濾過フィルターを用いた除菌濾過が可能であることが分かった。
本発明のシクロスポリンナノエマルジョン点眼組成物の製造に適した非水性溶剤、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の相対的な含量を決定するために、各構成成分の含量を異ならせてナノエマルジョンの形成有無を確認した。
3.1:非水性溶剤の含量
シクロスポリン、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の含量を固定し、ヒマシ油をそれぞれ2.5、3.0、3.5w/v%に異ならせた後、試験例1の方法と同様に組成物を製造し、ナノエマルジョンの形成有無を確認した。
その結果を表3に示した。
3.2:乳化剤の含量
親水性乳化剤および疎水性乳化剤は、ナノエマルジョンの形成のために必要な構成成分であるが、過量含有される場合には点眼感が低下するという問題点があり、不足している場合にはナノエマルジョンが形成されないという問題点があって、適切な含量の選択が重要である。したがって、本発明の点眼用ナノエマルジョン組成物を製造するために必要な親水性乳化剤および疎水性乳化剤の含量を比較実験によって確認した。非水性溶剤たるヒマシ油はシクロスポリンの含量の8倍以上となるようにし、親水性乳化剤としてクレモホールELP、疎水性乳化剤としてPEG400を用いて試験例1と同様の方法で製造した。それぞれの含量およびそれによるナノエマルジョン形成結果を下記表4に示した。
前記試験例1〜3から確認できるように、シクロスポリン、非水性溶剤、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の添加のみでも、平均100nm以下の粒子を有するナノエマルジョン組成物が製造できる。これに加えて、点眼用ナノエマルジョン組成物は、製造後にも粒子サイズが維持される安定性が重要なので、安定性をさらに高めるために選択的に安定化剤を追加して製造することができる。したがって、安定化剤を追加しても、本発明の好ましいナノエマルジョンの粒子サイズが維持されるか否か、およびこれによる安定性を確認した。
4.1:安定化剤が追加されたナノエマルジョン組成物の製造およびその平均粒子サイズ
具体的に、下記表5に記載された含量に基づいてナノエマルジョン組成物を製造した。水性溶剤に下記表5の安定化剤および等張化剤を水和させた後、NaOHとHClを用いてpH7.2に調節した。その後、試験例1と同様の方法で、下記表5に記載された含量のシクロスポリン、非水性溶剤、乳化剤を完全に溶解させたオイル相を製造した後、これを水性溶剤に投入し、攪拌機(Super−Nuova(商標) Multi−place、Thermo Scientific)を用いて400〜500rpm、室温条件で攪拌して混和させた。試験例1と同様に、自己乳化によって単一相が形成された。製造されるナノエマルジョン組成物の粒子サイズは試験例1の方法と同様に測定した。各ナノエマルジョンの平均粒子サイズは下記表5に記載されたとおりである。
4.2:ナノエマルジョン組成物の高温安定性の評価
前記試験例4.1の方法と同様に、下記表6のような含量のナノエマルジョン組成物を製造した。ナノエマルジョン組成物の物理化学的安定性を評価するために、70±2℃の高温条件で2週間保管しながらシクロスポリンの含量およびナノエマルジョン組成物の平均粒子サイズの変化を分析した。シクロスポリンの含量は、クロマトグラフィー、ACQUITY Ultra Pressure Liquid Chromatography(UPLC)system(Waters Asia Ltd.,396 Alexandra Road#04−06 BP Tower、Singapore 119954)に下記表7の分析条件を用いて分析した。
5.1:ナノエマルジョン組成物の長期安定性の評価
点眼用組成物として使用するためには、室温(25±2℃、40±5%RH)、および24〜36ヶ月の長期保存試験資料の前に許可のために6ヶ月の短期安定性資料から試料の安定性を確認することが可能な条件である加速(40±2℃、25%RH以下)保管条件で長期的な物理的および化学的安定性が確保されなければならない。したがって、実施例45乃至61のナノエマルジョン組成物を、室温および加速保管条件で6ヶ月間保管し、0、3、6ヶ月の経過時点でシクロスポリンの含量およびナノエマルジョン組成物の粒子サイズを測定した。シクロスポリンの含量および粒子サイズの測定方法は、前記試験例3の方法と同様に行った。
その結果を表9および表10に示した。
表9および表10に示すように、表9の室温条件および表10の加速条件で、実施例45乃至61のナノエマルジョン組成物は長期間にわたって含量および粒子サイズの変化が少なくて非常に安定したことが確認された。
ナノエマルジョン組成物の長期安定性か否かをエマルジョン、懸濁剤(suspension)で比較評価するために、Turbiscan(Turbiscan Ageing Station、Formulaction、France)を用いて分散安定性実験を製造社のマニュアルに従って行った。実験に使用されたナノエマルジョン組成物、エマルジョンおよび懸濁剤の構成は下記表11のとおりであり、ナノエマルジョン組成物は試験例4.1と同様の方法で製造した。エマルジョンの製造方法は次のとおりである。水性溶剤に、下記表11の安定化剤および等張化剤を水和させた後、NaOHとHClを用いてpH7.2に調節した。その後、試験例1と同様の方法で、下記表11に記載された含量のシクロスポリン、非水性溶剤、乳化剤を完全に溶解させてオイル相を製造した後、これを水性溶剤に投入し、攪拌機(Super−Nuova(商標) Multi−place、Thermo Scientific)を用いて400〜500rpm、室温条件で攪拌して混和させた。その後、高速攪拌装置(Homomixer T−Basic 25、IKA(商標))を介して9000〜17500rpmの速度で乳化させた。その後、気泡除去工程、室温への冷却工程を介してエマルジョンを製造した。本実施例の懸濁剤は次の方法で製造した。水性溶剤に、下記表11の安定化剤および等張化剤を水和させた後、NaOHとHClを用いてpH7.2に調節した。その後、下記表11に記載された含量のシクロスポリン、乳化剤を水性溶剤に投入し、攪拌機(Super−Nuova(商標) Multi−place、Thermo Scientific)を用いて400〜500rpm、室温条件で約10分間攪拌した。その後、高速攪拌装置(Homomixer T−Basic 25、IKA(商標))を介して9000〜13500rpmの速度で分散させた後、気泡除去工程、室温への冷却工程を経て懸濁剤を製造した。
実施例62および63のTSI結果を図2に示した。
図2に示すように、48時間が経過した後、ナノエマルジョン組成物のTSI値は9.2(実施例62)、10.6(実施例63)であった。このようなTSI値は同一の条件で測定されたエマルジョンのTSI値62.4および懸濁液のTSI値93.8と比較して非常に低い数値である。これにより、製造されたナノエマルジョン組成物が、既存のエマルジョンや懸濁液の剤形と比較して非常に顕著な安定性を有することを確認した。
製造されたナノエマルジョン組成物が有効成分としてのシクロスポリンAを適切な速度で放出するかを確認するために、薬物の放出を評価する試験であるin vitroセルロースメンブレイン放出実験を行った。本放出実験に使用するためのナノエマルジョン組成物の組成は、試験例5.2の実施例62および63と同一であり、試験例4.1と同様の方法で製造した。対照薬としては市販中のレスタシス(Restasis(商標))を使用した。
具体的に、メンブレイン(100kDaのセルロースエステルメンブレイン(Cellulose Ester Membrane))を適当なサイズに切って培地(Medium)液(70%MeOH+30%BSS(Balanced Salt Solution))に1時間以上浸漬しておいた。同じサイズのビーカーに製造された培地(Medium)を100mlずつ分注し、それぞれのビーカーに同じ形状および大きさのマグネットバーを位置させた。メンブレインの端を折り畳んでシーリングバー(Sealing Bar)で密封した後、メンブレインの内側にナノエマルジョン組成物と対照薬をそれぞれ入れ、薬物入りのメンブレインを同じ高さから、ビーカーに完全に浸りながらマグネットバーと触れないように投入した。この後、150rpmの同じ速度で同時に撹拌を行った。適切な時間間隔でサンプルを取り、試験例4.2のUPLCを通じた含量試験分析法と同様の方法でシクロスポリンの含量を測定した。
薬物放出実験の結果、実施例62及び実施例63のナノエマルジョン組成物は、共通的に、実験開始約5時間後に一定の薬物濃度を維持したとともに、薬物平衡濃度(Css)に到達したことを確認した。これにより、実験開始後6時間を薬物放出試験のエンドポイントとして決定した。実施例62の薬物濃度を5時間後に測定した結果、52.0%であることを確認した。エンドポイントである6時間では54.2%の薬物濃度を示した。このような薬物濃度は、対照薬としての市販レスタシスの薬物濃度である55.3(5時間)、56.3(6時間)%と非常に類似したもので、製造されたナノエマルジョン組成物が点眼剤に適した組成物であることを確認した。
製造されたナノエマルジョン組成物のうち、実施例62の組成物を用いて、点眼感テストのための眼刺激性評価を行った。40名の健康な成人を対象として、両眼にそれぞれ30μlずつ実施例62のナノエマルジョン組成物を投与し、投与約10分後に個人が感じる灼熱感と異物感を下記表12の基準に基づいて点数化して点眼感を評価した。対照薬としてはレスタシスを用いた。
Claims (8)
- 組成物の総含量に対して0.02〜0.3w/v%で含まれるシクロスポリン;
前記シクロスポリンの含量の8倍以上乃至組成物の総含量の2.5w/v%以下で含まれる、ヒマシ油;
前記ヒマシ油の含量の1.6倍以上乃至組成物の総含量の5.0w/v%以下で含まれる、ポリオキシル35ヒマシ油;
組成物の総含量に対して0.1〜5.0w/v%で含まれる、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた1種以上の疎水性乳化剤;並びに
水性液剤を含む、平均粒子サイズ1nm乃至100nmのナノエマルジョン点眼組成物。 - 組成物の総含量に対して0.02〜0.3w/v%で含まれるシクロスポリン;
前記シクロスポリンの含量の8倍以上乃至組成物の総含量の2.5w/v%以下で含まれるヒマシ油;
前記ヒマシ油の含量の1.6倍以上乃至組成物の総含量の5w/v%以下で含まれるポリオキシル35ヒマシ油;
ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選ばれた1種以上の疎水性乳化剤;および
水性溶剤を含む、ナノエマルジョン点眼組成物。 - 前記疎水性乳化剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた1種以上であり、組成物の総含量の0.1w/v%以上乃至前記ポリオキシル35ヒマシ油の含量の3倍以下である、請求項2に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
- 組成物の総含量に対して0.02〜0.3w/v%で含まれるシクロスポリン;
前記シクロスポリンの含量の8倍以上乃至組成物の総含量の2.5w/v%以下で含まれるヒマシ油;
前記シクロスポリンの含量の12.8倍以上乃至組成物の総含量の5w/v%以下で含まれるポリオキシル35ヒマシ油;
組成物の総含量の0.1〜5.0w/v%で含まれる、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた1種以上の疎水性乳化剤;および
水性溶剤を含む、ナノエマルジョン点眼組成物。 - 疎水性乳化剤が、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールよりなる群から選ばれた1種以上である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
- 疎水性乳化剤が、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
- ナノエマルジョン点眼組成物が、さらにカルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、カルボマー、ジェランガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸(HA)、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランよりなる群から選ばれた1種以上の安定化剤を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
- 安定化剤が、組成物の総含量の0.01〜2.0w/v%で含まれる、請求項7に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
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KR101939880B1 (ko) * | 2016-06-29 | 2019-01-18 | 서울대학교산학협력단 | 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전 및 이의 제조 방법 |
RS58292B1 (sr) * | 2016-07-07 | 2019-03-29 | Salvat Lab Sa | Oftalmološka kompozicija sa ricinusovim uljem i srednjim lancem triglicerida |
JP7044714B2 (ja) * | 2016-11-17 | 2022-03-30 | 千寿製薬株式会社 | 乳剤点眼液 |
WO2019002362A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Spherium Biomed, S.L. | TOPICAL COMPOSITIONS OF CYCLOSPORIN A |
US11583497B2 (en) * | 2017-11-14 | 2023-02-21 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Nano-emulsion of CBFß-RUNX1 inhibitor for ocular drug delivery |
KR102146704B1 (ko) | 2018-04-13 | 2020-08-21 | 가천대학교 산학협력단 | 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체 |
CN110496096A (zh) * | 2018-05-17 | 2019-11-26 | 何浩明 | 可溶性微针眼贴及其制备方法 |
CN109010270B (zh) * | 2018-09-03 | 2021-07-30 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
US10933111B2 (en) * | 2019-01-08 | 2021-03-02 | Boston Biotechnology US CORP | Treating dry eye disorders |
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CN110237233B (zh) * | 2019-07-30 | 2021-01-15 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 |
MX2019010618A (es) | 2019-09-06 | 2021-11-30 | Sophia Holdings S A De C V | Composicion farmacéutica oftálmica, procesos de preparación y usos de las mismas. |
JP2022548221A (ja) * | 2019-09-09 | 2022-11-17 | テジュン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | シクロスポリンおよびメントール含有ナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法 |
KR20210087294A (ko) | 2020-01-02 | 2021-07-12 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 배터리 관리 장치 및 방법 |
MX2021003369A (es) * | 2021-03-22 | 2022-09-23 | Laboratorios Grin S A De C V | Lágrima ocular triple. |
KR102650566B1 (ko) * | 2021-12-03 | 2024-03-26 | 인제대학교 산학협력단 | 황반변성 치료를 위한 안과용 나노이멀젼 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2023139907A1 (ja) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | 株式会社Moresco | 防腐効果を付与したナノエマルジョン |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4839342A (en) | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
US5660858A (en) | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
KR101132611B1 (ko) | 2006-10-02 | 2012-04-06 | 엘지전자 주식회사 | 이동통신단말기의 메시지 다운로드 방법, 메시지 포워딩방법, 및 이를 수행하기 위한 이동통신단말기 |
CN101244256A (zh) * | 2007-02-16 | 2008-08-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
US20100305046A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Abbott Medical Optics Inc. | Stable cyclosporine containing ophthalmic emulsion for treating dry eyes |
KR101008189B1 (ko) | 2010-07-29 | 2011-01-17 | 에스씨바이오팜 주식회사 | 안구건조증 치료용 사이클로스포린 함유 안과용 나노에멀젼 조성물 |
EP2659903B1 (en) * | 2010-12-28 | 2016-09-14 | Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. | Nanoemulsion-type ophthalmic composition |
KR101063776B1 (ko) * | 2011-03-16 | 2011-09-08 | 양은태 | 인젝션 타입 속경화 케미컬 앵커 조성물 |
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