ES2713326T3 - Composición de gotas oftálmicas de nanoemulsión que contiene ciclosporina y método de preparación de la misma - Google Patents
Composición de gotas oftálmicas de nanoemulsión que contiene ciclosporina y método de preparación de la misma Download PDFInfo
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Abstract
Una composición de nanoemulsión oftálmica que comprende: ciclosporina en la cantidad de 0.02 - 0.3% p/v basándose en la cantidad total de la composición; aceite de ricino en la cantidad de 8 veces o más de la cantidad de ciclosporina a 2.5% p/v o menos basándose en la cantidad total de la composición; uno o más emulsionantes hidrófilos seleccionados de un grupo que consiste en aceite de ricino polioxil 35, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; uno o más emulsionantes hidrófobos seleccionados de un grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, dietilenglicol monoetil éter, polietilenglicoles, propilenglicol y ésteres de propilenglicol de ácidos grasos; y un solvente acuoso.
Description
DESCRIPCION
Composicion de gotas oftalmicas de nanoemulsion que contiene ciclosporina y metodo de preparacion de la misma [Campo tecnico]
La presente divulgacion se refiere a una composicion de nanoemulsion oftalmica y un metodo de preparacion de la misma que aumenta la solubilidad de la ciclosporina como ingrediente activo y mejora la estabilidad de la composicion oftalmica mezclando ciclosporina, un solvente no acuoso, un emulsionante y un solvente acuoso, y el uso de la composicion en un metodo de prevencion o tratamiento de enfermedades oculares.
[Tecnica antecedente]
Un farmaco inmunosupresor es un medicamento usado para la terapia inmunosupresora mediante la prevencion o inhibicion de la inmunorreactividad anormal. El farmaco inmunosupresor se esta usando actualmente como agente terapeutico para diversas enfermedades, incluido el rechazo del trasplante despues del trasplante de organos y tejidos; enfermedad intestinal inflamatoria tal como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn; artritis reumatoide; smdrome de Behcets; dermatosis inflamatoria o alergica, tal como la psoriasis o la dermatitis atopica; enfermedad respiratoria inflamatoria o alergica, tal como enfermedad pulmonar obstructiva cronica o asma; lupus eritematoso sistemico; esclerodermia; smdrome de Sjogren; y smdrome del ojo seco entre otros.
El smdrome de Sjogren es una enfermedad inflamatoria cronica de la glandula exocrina y, espedficamente, se caracteriza por la disminucion de la generacion de saliva y desgarro a traves de la destruccion de los tejidos normales de la glandula salival y la glandula lagrimal. La causa del smdrome de Sjogren no se ha revelado por completo, pero los factores geneticos, tal como los antecedentes familiares, los virus, las citocinas y los anticuerpos autoinmunes, se reportan como las causas del smdrome de Sjogren. Actualmente, la ciclosporina, que es un farmaco inmunosupresor, se usa para tratar el smdrome de Sjogren, y los farmacos antiinflamatorios no esteroides o esteroides se usan junto con la ciclosporina cuando el smtoma es grave.
Los pacientes con smdrome de ojo seco o queratoconjuntivitis sicca (KCS) inmunitaria generalmente se quejan de dolor, sequedad, sensacion de cuerpo extrano y sensacion de escozor en los ojos. Adicionalmente, es incomodo abrir los ojos porque los ojos se fatigan con facilidad y, de este modo, se sienten comodos cuando los ojos estan cerrados y los smtomas son graves cuando estan abiertos. Los ojos estaban ligeramente inyectados de sangre en apariencia externa y los pacientes se quejan de dolor de cabeza cuando los smtomas son graves. Este smdrome del ojo seco se produce debido a la deficiencia de lagrimas causada por la generacion insuficiente y la evaporacion excesiva de las lagrimas, el desequilibrio de los componentes de las lagrimas, la inflamacion del ojo o el dano en las celulas epiteliales intraoculares. Dentro de los farmacos actuales, son representativos un suplemento para el smdrome del ojo seco (por ejemplo, lagrimas artificiales) que mejora temporalmente la sequedad y la sensacion de cuerpo extrano y la ciclosporina como agente terapeutico que aumenta la secrecion de lagrimas a traves del efecto inmunosupresor en el ojo seco.
Las ciclosporinas son polipeptidos que constan de 11 aminoacidos y presentan una potente actividad inmunosupresora al inhibir la proliferacion y diferenciacion de las celulas T. La Patente de los Estados Unidos No.
4,839,342 describe la actividad inmunosupresora de la ciclosporina, asf como la revelacion de que las ciclosporinas son farmacos efectivos para tratar la queratoconjuntivitis sicca (KCS) inmune.
El sirolimus, el tacrolimus y sus derivados distintos de las ciclosporinas se conocen como preparaciones oftalmicas. Las ciclosporinas tienen una estructura dclica que comprende siete aminoacidos N-metilados y cuatro aminoacidos no-N-metilados, y hay ciclosporina A, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D y ciclosporina G entre otras segun la estructura del residuo de aminoacido constituyente, y en la practica, la ciclosporina A, de la cual la actividad farmacologica y los casos clmicos se revelan mas que el resto, se estudia mas ampliamente. La atraccion intramolecular de las ciclosporinas es fuerte y la interaccion con la molecula de agua es relativamente diffcil y, de este modo, las ciclosporinas son farmacos poco solubles en agua que apenas se disuelven en agua. La solubilidad en agua de las ciclosporinas se conoce como de aproximadamente 20 |ig/ml a 30 |ig/ml, y es muy diffcil preparar una composicion de medicamento soluble en agua con ciclosporina que tenga una solubilidad en agua tan baja. Restasis™, que actualmente se vende como una composicion oftalmica de ciclosporina, es una emulsion opaca de color lechoso y tiene caractensticas de induccion de sensacion de ardor acompanada de inyeccion conjuntival, prurito, vision borrosa y sensacion de cuerpo extrano cuando se administra a los ojos. Por lo tanto, el proposito de disenar una preparacion oftalmica de tipo emulsion que contenga la ciclosporina poco soluble en agua como ingrediente activo es mejorar de manera estable la solubilidad en agua de la ciclosporina y minimizar los smtomas desagradables de la administracion oftalmica al mejorar la irritacion, la sensacion de cuerpo extrano y la sensacion de ardor, dolor, hiperemia, vision borrosa y prurito.
Las emulsiones oftalmicas existentes generalmente contienen 2 o mas ingredientes inmiscibles en una unica composicion, y de este modo es comun formar 2 fases separadas en una composicion.
Termodinamicamente, la emulsion se encuentra en estado inestable y tiende a separarse en diversas fases a traves de vfas tales como la floculacion, la sedimentacion, la formacion de cremas, la maduracion de ostwald y la coalescencia, entre otras. Las investigaciones sobre la nanoemulsion en las que su tamano de partícula se reduce al tamano nanometrico se han realizado activamente para resolver la inestabilidad de la emulsion. En terminos de un procedimiento de preparacion, las emulsiones conocidas, tales como Restasis™, se preparan usando un aparato de tipo agitador de alta velocidad o un aparato de tipo cizalla de alta velocidad, tal como un homogeneizador de alta presion o un microfluidizador que proporciona gran fuerza ffsica a las composiciones, mientras que la preparacion de la emulsion.
Como se describe en la Publicacion de la Patente Coreana No. 10-2008-0030828, este procedimiento de preparacion requiere grandes instalaciones de fabricacion y grandes gastos, y diffcilmente se aplica a ingredientes sensibles al calor debido a la elevacion sustancial de la temperatura causada por las energfas entregadas a la emulsion durante la fabricacion. Tambien, la emulsion de ciclosporina preparada mediante este procedimiento se floculo rapidamente debido al tamano desigual de la gota de aceite y, de este modo, el procedimiento de formacion de crema se acelera y afecta la estabilidad a largo plazo. Ademas, existe una dificultad para asegurar una calidad uniforme para cada lote de fabricacion porque la distribucion del tamano de partícula en una fase dispersa es relativamente amplia.
Los documentos US 2007/027072 y CN 101244256 describen formulaciones oftalmicas de ciclosporina.
[Referencia de la tecnica anterior]
[Referencia de patentes]
Patente de los Estados Unidos No. 5,660,858
Publicacion Internacional No. WO1995/31211
Patente Coreana No. 10-1008189
Patente de los Estados Unidos No. 2007/027072
Patente China No. CN 101244256
[Resumen de la invencion]
[Problema tecnico]
Los inventores de la presente divulgacion confirmaron que la solubilidad de la ciclosporina aumenta, que el tamano de partícula promedio se forma en el intervalo de 1 nm a 100 nm y que el tamano de partícula maximo se forma en 220 nm o menos, y la penetrancia y la eficacia se pueden mejorar y la estabilidad fisicoqmmica, la irritacion, la vision borrosa y la sensacion de cuerpo extrano se pueden mejorar eficazmente al administrar oftalmicamente el producto final de la nanoemulsion en el caso de preparar la nanoemulsion oftalmica mezclando adecuadamente los ingredientes de la nanoemulsion mientras se realiza una investigacion sobre la nanoemulsion oftalmica que puede mejorar la solubilidad de la ciclosporina como ingrediente activo, y de acuerdo con lo anterior completo la presente divulgacion.
Por lo tanto, la presente invencion proporciona una composicion de nanoemulsion oftalmica que comprende:
- ciclosporina en una cantidad de 0.02 - 0.3% p/v basandose en la cantidad total de la composicion;
- aceite de ricino en la cantidad de 8 veces o mas de la cantidad de ciclosporina a 2.5% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion;
- uno o mas emulsionantes hidrofilos seleccionados de un grupo que consiste en aceite de ricino polioxil 35, esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitan y esteres de acidos grasos de polioxietileno;
- uno o mas emulsionantes hidrofobos seleccionados de un grupo que consiste en esteres de acidos grasos de sorbitan, esteres de acidos grasos de glicerina, dietilenglicol monoetil eter, polietilenglicoles, propilenglicol y esteres de propilenglicol de acidos grasos; y
- un solvente acuoso.
La presente divulgacion tambien proporciona composiciones de nanoemulsion oftalmicas que tienen un intervalo de tamano de partícula promedio de 1 nm a 100 nm.
La presente divulgacion tambien proporciona la nanoemulsion oftalmica para uso en un metodo de prevencion o tratamiento de enfermedades oftalmicas.
[Solucion al problema]
La presente divulgacion proporciona nanoemulsion oftalmica como se define en las reivindicaciones.
Las composiciones de nanoemulsion oftalmicas de la presente divulgacion pueden prepararse mezclando adecuadamente los ingredientes, y esta disponible la filtracion esteril, aumenta la solubilidad de la ciclosporina y mejora la estabilidad debido a que su tamano promedio de partmulas (globulos) se forma a 200 nm o menos o dentro del intervalo de 1 nm a 100 nm y la distribucion del tamano de partmula es estrecha.
La 'ciclosporina' es un ingrediente activo de las composiciones de nanoemulsion oftalmicas y puede incluir ciclosporina A, derivados de ciclosporina A, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D o sus mezclas de los mismos, entre otros, y preferiblemente la ciclosporina puede ser ciclosporina A o sus derivados de las mismos. La ciclosporina puede estar contenida en una cantidad terapeuticamente eficaz para mejorar el smdrome del ojo seco y esta contenida en un 0.02 a 0.3% p/v basandose en el total de composiciones de nanoemulsion oftalmicas para los fines de la presente divulgacion.
Con respecto a la preparacion de una preparacion oftalmica, se describe una composicion en la que se usa un surfactante tal como aceites de ricino polioxietilados y esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitan entre otros para prevenir la precipitacion de ciclosporina en los ojos despues de la administracion de una gota para los ojos, pero tambien se conocen demeritos de que la composicion oftalmica existina en estado de emulsion opaca de color lechoso al usar esta composicion y, de acuerdo con lo anterior, inducir vision borrosa en la etapa inicial de administracion. Por lo tanto, las composiciones de nanoemulsion oftalmicas se preparan a traves de la presente divulgacion seleccionando adecuadamente el solvente no acuoso, el emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo para resolver los problemas anteriores.
El 'solvente no acuoso' es aceite de ricino y esta disponible comercialmente con el nombre de producto de aceite de ricino (fabricado por ITHO oil chem., Japon). El aceite de ricino disminuye la evaporacion de lagrimas en la superficie ocular y tiene una capacidad de propagacion superior en comparacion con otros aceites, y de este modo el aceite de ricino es util para tratar el smdrome del ojo seco, tal como una disfuncion de la glandula de meibomiana en la glandula lagrimal, entre otros. Sin embargo, la composicion oftalmica que comprende el solvente no acuoso, tal como el aceite de ricino, entre otros, puede inducir dolores que incluyen una irritacion oftalmica y trastornos visuales. Por lo tanto, es deseable usar el solvente no acuoso (esto es, aceite de ricino entre otros) para la presente divulgacion en una concentracion minima por la cual la ciclosporina se puede disolver adecuadamente y las reacciones adversas se pueden minimizar. Al usar el solvente no acuoso en concentracion minima, la cantidad de emulsionante tambien se puede minimizar, lo que se usa para estabilizar una fase oleosa, por lo tanto, esta disponible para proporcionar las composiciones de nanoemulsion oftalmicas mas seguras en comparacion con las emulsiones de ciclosporina en el mercado. La cantidad de solvente no acuoso puede ser de 0.01 a 10.0% p/v, 0.1 a 5.0% p/v, y preferiblemente 0.1 a 2.5% p/v basandose en la cantidad total de la composicion.
La cantidad de aceite de ricino puede ser 8 veces o mas de la cantidad de ciclosporina como ingrediente activo hasta 2.5% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion. La composicion de nanoemulsion mas estable se forma cuando la cantidad de aceite de ricino (esto es, el solvente no acuoso) es 8 veces o mas de la cantidad de ciclosporina a 2.5% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion, por lo que esta cantidad es deseable preparar la composicion de nanoemulsion estable de la presente divulgacion.
Las composiciones de nanoemulsion de la presente divulgacion comprenden uno o mas emulsionantes hidrofilos y uno o mas hidrofobos que ayudan a la emulsificacion del solvente no acuoso en el solvente acuoso. Se pueden seleccionar uno o mas emulsionantes considerando la proporcion de los valores del Balance Hidrofilo-Lipofilo (en lo que sigue, HLB) de cada emulsionante dependiendo de un valor HLB requerido del solvente no acuoso, preferiblemente dependiendo del valor HLB requerido del aceite de ricino. Se pueden seleccionar uno o mas emulsionantes de un grupo de emulsionantes hidrofilos en los que el valor HLB es al menos 8, espedficamente 10 o mas, y de un grupo de emulsionantes hidrofobos en los que el valor HLB es menor que 8, espedficamente 6 o menos.
El emulsionante hidrofilo se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino polioxil 35, ester de acido graso de polioxietileno sorbitan y ester de acido graso de polioxietileno. El aceite de ricino polioxil 35 y el ester de acido graso de polioxietileno sorbitan preferido, monooleato de polioxietilen sorbitan, se venden en el mercado bajo el nombre de producto de Cremophor EL™ o ELP™ (BASF) y Polisorbato 80 (NOF corporation). La cantidad de emulsionante hidrofilo puede ser de 0.01 a 10.0% p/v, de 0.01 a 7.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion y mas preferiblemente de 0.1 a 5.0% p/v.
La cantidad de aceite de ricino polioxil 35 es preferiblemente al menos 1.6 veces o mas de la cantidad de aceite de ricino (esto es, el solvente no acuoso) a 5.0% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion. Tambien, es deseable que la cantidad de aceite de ricino polioxil 35 sea al menos 12.8 veces la cantidad de ciclosporina (esto es, ingrediente activo) a 5.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion. Una nanoemulsion estable con un tamano de partícula promedio de 1 nm a 100 nm se puede preparar facilmente con los contenidos indicados anteriormente y mostrar la mejor sensacion por instilacion ocular debido a que el emulsionante hidrofilo esta contenido en 5.0% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion.
El emulsionante hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en esteres de acidos grasos de sorbitan, esteres de acidos grasos de glicerina, dietilenglicol monoetil eter, polietilenglicoles, propilenglicoles y esteres de propilenglicol de acidos grasos. Espedficamente, los emulsionantes hidrofobos preferidos son polietilenglicoles (PEG), propilenglicol, esteres de acidos grasos de sorbitan y dietilenglicol monoetil eter, que se venden en el mercado como nombres de productos: Super Refined PEG 300™, Super Refined PEG 400™, Super Refined PEG 600™(Croda), Propylene Glycol(Merck), Span 20, Span 80(Croda) y Transcutol P(Gattefosse), respectivamente. La cantidad de dicho emulsionante hidrofobo puede ser de 0.01 a 7.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion, y preferiblemente puede ser de 0.1 a 5.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion. Adicionalmente, el emulsionante hidrofobo puede ser polietilenglicol, propilenglicol y dietilenglicol monoetil eter, y la cantidad de estos puede ser al menos 0.1% p/v o mas basandose en la cantidad total de la composicion, y es preferible que este contenido en 3 veces o menos que la cantidad del emulsionante hidrofilo, que preferiblemente sena aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno. Tambien, en este caso, lo mas preferible es que no supere el 5.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion. Es mas preferible que el emulsionante hidrofobo este contenido al menos en un 0.1% p/v o mas basandose en la cantidad total de la composicion para preparar una composicion estable de nanoemulsion, y es preferible que el emulsionante hidrofobo este contenido 3 veces o menos que la cantidad del emulsionante hidrofilo, preferiblemente aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno y 5.0% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion para lograr una sensacion superior por instilacion ocular.
El solvente acuoso de la presente divulgacion es un ingrediente adecuado para la preparacion de preparaciones oftalmicas, y puede ser agua purificada esteril, solucion salina y agua para inyeccion.
Ademas, la presente divulgacion puede comprender ademas un estabilizante en la composicion de nanoemulsion oftalmica. Las estabilidades fisicoqdmicas de la composicion de nanoemulsion oftalmica de la presente divulgacion se pueden mejorar mas con la inclusion adicional del estabilizante. El estabilizante puede proporcionar viscosidad a traves de la reticulacion de la gota de aceite de la nanoemulsion formando una cierta estructura de union a traves de la hidratacion en el solvente acuoso, y puede actuar como estabilizante ffsico de la nanoemulsion. El estabilizante puede comprender compuestos a base de celulosa que incluyen carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxietilcelulosa (HEC) entre otros; compuestos a base de polivinilo que incluyen alcohol polivimlico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP) entre otros; compuestos de base de acnlico incluyendo carbomero entre otros; compuestos a base de goma incluyendo goma gellan y goma xantana entre otros; polisacaridos que incluyen acido hialuronico (HA), hialuronato de sodio, alginato de sodio y dextrano entre otros; o sus combinaciones aleatorias de los mismos. Adicionalmente, el estabilizante puede ser al menos uno seleccionado de un grupo que consiste en carboximetilcelulosa, goma de xantano, acido hialuronico (HA) e hialuronato de sodio. Por lo tanto, la composicion de la presente divulgacion puede comprender ciclosporina, el solvente no acuoso, el emulsionante hidrofilo, el emulsionante hidrofobo, el estabilizante y el solvente acuoso.
La cantidad del estabilizante puede ser de 0.001 - 10.0 % p/v, 0.01 - 5.0 % p/v, y preferiblemente 0.01 - 2.0 % p/v basandose en la cantidad total de la composicion.
Ademas, las composiciones de nanoemulsion oftalmicas de la presente divulgacion pueden comprender ademas modificadores de pH, agentes de isotonizacion, conservantes y agentes reguladores, entre otros.
El agente de ajuste del pH puede ser hidroxido de sodio y acido clorhfdrico, entre otros, y se puede usar para obtener un valor de pH adecuado mediante la adicion de una cantidad necesaria a traves de metodos conocidos en la tecnica.
El agente de isotonizacion puede ser al menos uno seleccionado de un grupo que consiste en glicerol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, acido borico y borax, y la cantidad de agente de isotonizacion puede estar en el intervalo de 0.01 - 10.0 % p/v basandose en la cantidad total de la composicion, y se puede usar en 0.1 -3.0% p/v.
El conservante de la presente divulgacion puede ser compuestos de amonio cuaternario que incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetalconio y policuaternio-1 (por ejemplo, Polyquad®) entre otros; compuestos basados en guanidina que incluyen PHMB y clorohexidina, entre otros; clorobutanol; conservantes a base de mercurio que incluyen timerosal, acetato de fenil mercurio y nitrato fenilmercurico, entre otros; y conservantes oxidativos que incluyen complejos de oxicloro estabilizados (por ejemplo, Purite®) y alquilos del acido p-oxibenzoico (por ejemplo, metil (PM) del acido p-oxibenzoico) entre otros.
El agente regulador de la presente divulgacion puede ser cualquier agente regulador que se use para gotas oculares sin ninguna restriccion. Existe una solucion reguladora de solucion reguladora de acetato, una solucion reguladora de citrato, una solucion reguladora de fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio o su hidrato, y fosfato de dihidrogeno de sodio o su hidrato) y una solucion reguladora de borato tal como el acido borico o su sal, entre otros, pero sin limitarse a estos. Los expertos en la tecnica pueden seleccionar adecuadamente la cantidad de agente regulador y anadirlo en 0.001 - 10% p/v, preferiblemente 0.01 - 5.0% p/v, y mas preferiblemente 0.1 - 2.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion.
Ademas, es preferible que el tamano de partmula de las composiciones de nanoemulsion oftalmicas de la presente divulgacion sea 220 nm o menos, y el tamano de partmula en las composiciones puede ser de 0 nm a 220 nm, y de 0.3 nm a 220 nm.
Adicionalmente, la presente divulgacion proporciona una nanoemulsion oftalmica para uso en un metodo de prevencion o tratamiento de enfermedades oftalmicas que comprenden la administracion en el ojo de la composicion de nanoemulsion oftalmica a pacientes.
Las enfermedades oftalmicas pueden ser enfermedades intrmsecas o extrmsecas debido a una lesion externa o al uso de lentes de contacto duras, y preferiblemente la enfermedad oftalmica puede ser el smdrome de Sjogren o el smdrome del ojo seco, y mas preferiblemente, la enfermedad oftalmica puede ser el smdrome del ojo seco.
Adicionalmente, la presente divulgacion proporciona un metodo de preparacion de la composicion de nanoemulsion oftalmica que tiene un tamano de partmula promedio de 1 nm - 100 nm que comprende: preparar una mezcla agitando ciclosporina, el solvente no acuoso, el emulsionante hidrofilo, el emulsionante hidrofobo y el solvente acuoso
Espedficamente, la presente divulgacion proporciona un metodo de preparacion de la composicion de nanoemulsion oftalmica que tiene un tamano de partmula promedio de 1 nm - 100 nm que comprende: preparar la mezcla disolviendo ciclosporina (esto es, ingrediente activo) en el solvente no acuoso, anadiendo el emulsionante hidrofilo, el emulsionante hidrofobo y el solvente acuoso para la composicion disuelta, y agitando el mismo.
En la preparacion anterior de dicha mezcla, el metodo de preparacion puede comprender ademas la disolucion adicional del estabilizante o el agente isotonizante en el solvente acuoso, agitacion del mismo con la mezcla preparada y control de su escala de pH.
Segun el metodo de preparacion de la presente divulgacion, la nanoemulsion que tiene un tamano de partmula promedio de 1 nm - 100 nm se puede formar porque los ingredientes se mezclan adecuadamente; una filtracion de esterilizacion comun mediante el uso de un filtro de 0.22 |im esta disponible sin usar un aparato de tipo agitador de alta velocidad existente o un aparato de tipo de cizallamiento de alta velocidad tal como un homogeneizador de alta presion o un microfluidizador debido a que se prepara la composicion de nanoemulsion oftalmica que tiene un tamano de partmula maximo de 220 nm o menos; y el costo de preparar dicha composicion de nanoemulsion oftalmica que tiene un tamano de partmula de 220 nm o menos es bajo.
La composicion de nanoemulsion preparada a traves de la presente divulgacion tiene efectos superiores tales como poca irritacion, sensacion de cuerpo extrano y vision borrosa entre otros, y libera ciclosporina A (esto es, ingrediente activo) con una tasa apropiada en el ensayo de liberacion de membrana de celulosa que evalua la liberacion de farmacos.
La composicion de nanoemulsion preparada a traves de la presente divulgacion se puede usar eficazmente para tratar el smdrome del ojo seco porque los irritantes inapropiados de los pacientes y la sensacion de cuerpo extrano mejoran, ademas de presentar un alto efecto de tratamiento en el tratamiento del smdrome del ojo seco cuando se usa dicha composicion de nanoemulsion como una composicion oftalmica para la administracion ocular y la composicion de nanoemulsion aumentanan la secrecion de lagrimas y el tiempo de retencion de la pelmula de lagrimas. Tambien, se espera que la cantidad de residuos de ciclosporina A en el tejido ocular sea alta despues de la administracion de la composicion de nanoemulsion.
[Efecto ventajoso]
La composicion de nanoemulsion oftalmica de la presente divulgacion tiene un tamano de partmula promedio de 200 nm o menos, preferiblemente de 100 nm o menos, y la distribucion de partmulas se caracteriza por ser estrecha. Por lo tanto, la composicion de nanoemulsion oftalmica de la presente divulgacion se puede usar eficazmente para la composicion oftalmica porque la filtracion esterilizante esta disponible, la estabilidad mejora y el efecto de mejorar la sensacion de cuerpo extrano y la vision borrosa es clmicamente superior.
[Breve descripcion de los dibujos]
La figura 1 ilustra una distribucion confirmada del tamano de partícula de la composicion de nanoemulsion oftalmica del Ejemplo 33 y las gotas oftalmicas Restasis™.
La figura 2 ilustra una estabilidad de distribucion confirmada de las composiciones de nanoemulsion oftalmicas de los ejemplos 62 y 63, la emulsion y la suspension a traves del mdice de estabilidad de turbiscan (TSI).
La figura 3 es un grafico que muestra los valores promedio medidos de la sensacion de ardor y la sensacion de cuerpo extrano del Ejemplo 62 y la Restasis™, que es un farmaco de control a traves de la prueba de la sensacion de gota en los ojos.
[Descripcion de las realizaciones]
La presente divulgacion se describira mas detalladamente en lo que sigue con referencia a los ejemplos que se acompanan. Sin embargo, los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invencion, y la presente invencion no esta limitada por los siguientes ejemplos.
Ejemplo experimental 1. Preparacion de la nanoemulsion y medicion de un tamano de partícula promedio de la misma segun el tipo y la variacion del contenido del solvente no acuoso.
Las composiciones de nanoemulsion se prepararon con diferentes cantidades de aceite de ricino, labrafac lipophile WL 1349 o miglyol 812, y luego se midio su tamano de partícula promedio. A continuacion se proporciona un metodo espedfico para preparar la composicion de nanoemulsion. La ciclosporina A y el solvente no acuoso se mezclaron en la cantidad indicada en la tabla 1 a continuacion y se disolvieron completamente a 600 - 800 rpm y 70 °C usando un agitador (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific). Se preparo una fase oleosa anadiendo los emulsionantes hidrofilos e hidrofobos con los contenidos indicados en la tabla 1 a la solucion mezclada preparada anteriormente y mezclando suficientemente agitando los mismos. La solucion preparada se enfrio a temperatura ambiente y la fase oleosa se coloco en el solvente acuoso para lavar la fase oleosa varias veces, y luego se agito a 400 - 500 rpm y temperatura ambiente usando el agitador (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific). El solvente acuoso se anadio hasta que el volumen final fue de 100 mL despues de 30 minutos o mas de agitacion. La nanoemulsion formo voluntariamente una fase homogenea estable a traves del sistema de administracion de farmacos auto nanoemulsionantes (SNEDDS). El tamano de la partícula de la nanoemulsion oftalmica preparada mediante el metodo anterior se midio usando el Zetasizer (Malvern Instruments, Inglaterra), que es un aparato para medir los tamanos de partículas, y la constitucion y el tamano de partícula promedio medido (nm) de la composicion de nanoemulsion preparada se muestra en la tabla 1. Los Ejemplos 4-15 no estan dentro del alcance de las reivindicaciones.
Todos los tamanos de partícula de las composiciones de nanoemulsion en los ejemplos 1 a 15 se mostraron como 220 nm o menos en su maximo, y como se muestra en la tabla 1 anterior, se confirmo que el tamano de partícula promedio era de 100 nm o menos en particular y se prepararon composiciones de nanoemulsion transparentes. Se puede determinar que la nanoemulsion que incluye ciclosporina como ingrediente activo tiene un tamano de partícula apropiado cuando el tamano maximo de partícula es 220 nm o menos, y de este modo se confirmo que la composicion de nanoemulsion oftalmica que tiene un tamano de partícula promedio muy pequeno se puede preparar segun Las composiciones de la presente divulgacion. En particular, los ejemplos 1 a 3 mostraron un efecto superior en la formacion de la nanoemulsion donde los tamanos de partícula promedio fueron 41.05, 31.04 y 35.29 nm mientras que los ejemplos consistieron en incluir aceite de ricino con una cantidad relativamente baja de 0.42, 0.25 y 0.84 % p/v en comparacion con los otros solventes no acuosos (esto es, labrafac y miglyol 812) y, de acuerdo con lo anterior, consistfa en que el emulsionante tema un bajo contenido. Cuando se considera que el solvente no acuoso puede producir irritacion con la administracion ocular, el aceite de ricino tiene la ventaja de que puede minimizar la irritacion causada por un componente de aceite en las composiciones oftalmicas, y de este modo se confirmo que el aceite de ricino es uno de los solventes no acuosos preferidos para la composicion de nanoemulsion oftalmica. Ejemplo experimental 2. Preparacion de la nanoemulsion y medicion de un tamano de partícula promedio de la misma segun el tipo y variando de la cantidad del emulsionante.
La composicion de nanoemulsion de los ejemplos 16 a 36 se preparo mediante el mismo metodo explicado en el ejemplo experimental 1 mediante el uso de aceite de ricino con el solvente no acuoso, y una cantidad variable de aceite de ricino y el tipo y la cantidad del emulsionante. La constitucion y la cantidad de la composicion de nanoemulsion preparada se muestran en la tabla 2 a continuacion.
Los ejemplos 35 y 36 no estan dentro del alcance de las reivindicaciones.
Como se muestra en la tabla 2, se confirmo que el tamano de partícula promedio de la composicion de nanoemulsion en los ejemplos 16 a 34 era de 100 nm o menos, y que su distribucion de tamano de partícula era muy estrecha. Por lo tanto, se confirmo que la composicion de nanoemulsion oftalmica que tiene un tamano de partícula promedio de 100 nm o menos y una distribucion estrecha de partículas se puede preparar al mezclar ciclosporina, aceite de ricino, el emulsionante hidrofilo, el emulsionante hidrofobo y el solvente acuoso con la constitucion anterior.
En la tabla 2, los ejemplos 35 y 36 son las composiciones preparadas usando solo el emulsionante hidrofilo, excepto el emulsionante hidrofobo y, de acuerdo con lo anterior, se formo una emulsion opaca que tiene una amplia distribucion del tamano de partícula, y en especial, se confirmo que el ejemplo 36 tema muy inadecuada distribucion de partículas debido a su distribucion de tamano de partícula fue de 17.02 a 382.5 nm. Por lo tanto, se confirmo que la combinacion del emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo se prefiere para preparar la nanoemulsion que tiene un tamano de partícula y una distribucion de partículas apropiados.
Es importante tener una distribucion de tamano de partícula apropiada para preparar la composicion oftalmica y, y de este modo, la distribucion de tamano de partícula del ejemplo 33 que se preparo mediante el metodo de la presente divulgacion se comparo con la de las gotas oftalmicas Restasis™ disponible comercialmente.
El resultado de la comparacion se ilustra en la figura 1.
Como se ilustra en la figura 1, la composicion segun la presente divulgacion (Ejemplo 33) tema una distribucion de tamano de partícula muy estrecha de 8.721 - 43.82 nm, mientras que la de las gotas oftalmicas Restasis™ fue muy amplia de 21.04 - 712.4 nm.
Es decir, se confirmo que tanto la composicion de nanoemulsion de la presente divulgacion puede formar una composicion mas apropiada para la preparacion de la composicion oftalmica en comparacion con las gotas oftalmicas Restasis™ y que la filtracion de esterilizacion usando un filtro de 0.22 pm estaba disponible debido al tamano maximo de partícula de la composicion de nanoemulsion de la presente divulgacion como 220 nm o menos. Ejemplo experimental 3. Contenido optimo de los ingredientes de la composicion de nanoemulsion.
Se confirmo que la formacion de la nanoemulsion dependiendo de la variacion de la cantidad de cada ingrediente determina la cantidad relativa del solvente no acuoso, el emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo que son apropiados para la preparacion de la composicion de nanoemulsion oftalmica de ciclosporina de la presente divulgacion.
3.1 Contenido del solvente no acuoso.
La composicion se preparo usando el mismo metodo explicado en el ejemplo experimental 1 con contenidos fijos de ciclosporina, el emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo y una cantidad variada de aceite de ricino a 2.5, 3.0 y 3.5% p/v, y se confirmo la formacion de la nanoemulsion.
El resultado se muestra en la tabla 3 a continuacion.
Las composiciones en la segunda y en la tercera columna no estan dentro del alcance de las reivindicaciones.
[Tabla 3]
Como se muestra en la tabla 3, la formacion de la nanoemulsion superior con un tamano de partícula de 45.75 nm se confirmo cuando comprendfa el 2.5% p/v de aceite de ricino basandose en la cantidad total de la composicion, pero el tamano de partícula se incremento al aumentar la cantidad de aceite de ricino a 3.0 % p/v y el tamano de partícula no pudieron medirse al aumentar la cantidad de aceite de ricino hasta 3.5% p/v. Es decir, se confirmo que se prefena que el aceite de ricino (esto es, el solvente no acuoso) estuviera contenido 8 veces o mas de ciclosporina (esto es, ingrediente activo) para preparar la composicion de nanoemulsion de la presente divulgacion, y se prefirio
que la cantidad maxima de aceite de ricino en una composicion que incluye surfactante hidrofilico hasta 5% p/v sea de 2.5% p/v o menos.
3.2 Cantidad de emulsionante.
El emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo son ingredientes necesarios para formar la nanoemulsion, pero estos incurren en una disminucion de la sensacion por instilacion ocular cuando estan contenidos en exceso, y la nanoemulsion no puede formarse cuando no esta suficientemente contenida, y de este modo es importante seleccionar una cantidad adecuada de emulsionante hidrofilo y emulsionante hidrofobo. Por lo tanto, la cantidad del emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo que son necesarios para preparar la composicion de nanoemulsion oftalmica de la presente divulgacion se confirmo a traves de un experimento comparativo. La cantidad de aceite de ricino (esto es, el solvente no acuoso) se ajusto para que fuera 8 veces o mas de la cantidad de ciclosporina, y la preparacion se llevo a cabo en las mismas condiciones para el ejemplo experimental 1, constituyendo el cremorphor ELP como el emulsionante hidrofilo y PEG 400 como el emulsionante hidrofobo. Cada contenido y resultado de la formacion de nanoemulsion a partir de los mismos se muestra en la tabla 4 a continuacion.
[Tabla 4]
Como se muestra en la tabla 4, la nanoemulsion que tiene un tamano de partícula promedio de 100 nm o menos se formo en todas las composiciones, incluido el cremorphor ELP (esto es, el emulsionante hidrofilo) 1.6 veces o mas de la cantidad de aceite de ricino o incluyendo el PEG 400. (esto es, el emulsionante hidrofobo) en un maximo de 3 veces o menos de la cantidad del emulsionante hidrofilo, pero confirmo que la formacion de la nanoemulsion en la composicion en la que la cantidad de Cremorphor ELP es menos que 1.6 veces la cantidad de aceite de ricino y la cantidad de PEG 400 (esto es, el emulsionante hidrofobo) excedio 3 veces la cantidad de cremorphor ELP (esto es, el emulsionante hidrofilo) fue relativamente diflcil. Adicionalmente, la nanoemulsion se formo pero no pudo mantener su fase debido a la baja estabilidad cuando se contema el emulsionante hidrofobo en menos de 0.1% p/v basandose en la cantidad total de la composicion. La sensacion desagradable por instilacion ocular empeora cuando cada cantidad de emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo supero el 5% p/v basandose en la cantidad total de la composicion, y de este modo se confirmo que es mas preferible incluir el emulsionante hidrofilo 1.6. veces como mmimo de la cantidad de aceite de ricino (esto es, solvente no acuoso) a 5% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion, e incluir el emulsionante hidrofobo 0.1% p/v basandose en la cantidad total de la composicion a 3 veces o menos de la cantidad del emulsionante hidrofilo y 5% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion para preparar la composicion de nanoemulsion que tiene una sensacion superior por instilacion y estabilidad ocular.
Ejemplo experimental 4. Composicion de nanoemulsion anadida con estabilizante
Como se confirma en los ejemplos experimentales 1 a 3, la composicion de nanoemulsion que tiene un tamano de partícula promedio de 100 nm o menos se puede preparar solo anadiendo ciclosporina, el solvente no acuoso, el emulsionante hidrofilo y el emulsionante hidrofobo. Adicionalmente, el estabilizante se puede anadir selectivamente para preparar la composicion de nanoemulsion oftalmica para mejorar la estabilidad porque es importante el mantenimiento estable del tamano de partícula despues de la preparacion de la composicion de nanoemulsion oftalmica. Por lo tanto, se confirmo si el tamano de partícula de la nanoemulsion se puede mantener cuando se anade el estabilizante, y la estabilidad del mismo.
4.1 Preparacion de la composicion de nanoemulsion con estabilizante anadido y su tamano de partícula promedio
Espedficamente, las composiciones de nanoemulsion se prepararon segun los contenidos indicados en la tabla 5 a continuacion. El estabilizante y el agente isotonizante se hidrataron en el solvente acuoso y su pH se ajusto a 7.2 mediante el uso de NaOH y HCl. La fase oleosa se preparo usando el mismo metodo del ejemplo experimental 1 en el que la ciclosporina, el solvente no acuoso y el emulsionante de los contenidos indicados en la tabla 5 se disolvieron completamente, se coloco en el solvente acuoso y se agito con el agitador (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific) en condiciones de 400 - 500 rpm y temperatura ambiente. La fase unica se formo a traves del sistema de administracion de farmacos auto nanoemulsionantes (SNEDDS) como ejemplo experimental 1. El tamano de partícula de la composicion de nanoemulsion preparada se midio de la misma manera que en el ejemplo experimental 1. Cada tamano de partícula promedio de la nanoemulsion se mostro en la tabla 5 a continuacion.
Como se muestra en la tabla 5, la composicion de nanoemulsion que tiene un tamano promedio de 100 nm o menos se formo incluso con la adicion del estabilizante y se puede confirmar que su distribucion de tamano de partícula de la composicion preparada era estrecha. De acuerdo con lo anterior, se confirmo que el tamano de partícula preferido y la distribucion de tamano de partícula de la presente divulgacion se pueden mantener incluso si adicionalmente comprenden el estabilizante.
4.2 Evaluacion de la estabilidad termica de la composicion de nanoemulsion.
Las composiciones de nanoemulsion se prepararon con el mismo contenido indicado en la tabla 6 a continuacion usando el mismo metodo para el ejemplo experimental 4 (1). Para evaluar las estabilidades fisicoqmmicas de la composicion de nanoemulsion, se analizaron la cantidad de ciclosporina y el tamano de partícula promedio de la composicion de nanoemulsion mientras se almacenaba la composicion de nanoemulsion durante 2 semanas a alta temperatura de 70±2 °C. La cantidad de ciclosporina se midio por cromatograffa, el sistema de cromatograffa lfquida de ultra presion ACQUITY (UPLC) (Waters Asia Ltd., 396 Alexandra Road # 04-06 BP Tower, Singapur 119954), bajo las condiciones de analisis que se indican en la tabla 7 a continuacion.
[Tabla 7]
Los resultados de la medicion del contenido (%) de ciclosporina y el tamano de partícula promedio (nm) en la composicion de nanoemulsion, que se almacenaron durante 2 semanas a alta temperatura, se muestran en la tabla 8 a continuacion.
Como se muestra en la tabla 8, el contenido de ciclosporina en los ejemplos 45 a 61 fue apropiado para los criterios de ensayo (90 - 110%) y mantuvo el tamano de partícula promedio inicial de 100 nm o menos a una temperatura alta de 70±2 °C, incluso despues de 2 semanas. Los contenidos de ciclosporina en los ejemplos 45, 51 y 57 en los que no se anadio el estabilizante fueron todos iguales o superiores al 90% y confirmaron que el tamano de partícula se mantuvo como 100 nm o menos, pero en el resto de los ejemplos en los que el estabilizante se anadio, se confirmo que el contenido de la tasa de disminucion de la ciclosporina y la variacion del tamano de partícula eran muy bajos. Por lo tanto, se confirmo que la composicion de nanoemulsion de la presente divulgacion puede mantener sus estabilidades fisicoqmmicas a altas temperaturas, y especialmente, las estabilidades fisicoqmmicas se podnan mejorar aun mas cuando se anade el estabilizante.
Ejemplo experimental 5. Evaluacion de la estabilidad de la composicion de nanoemulsion.
5.1 Evaluacion de la estabilidad a largo plazo de la composicion de nanoemulsion
Para usar como la composicion oftalmica, la estabilidad fisicoqmmica a largo plazo debe asegurarse bajo condiciones de almacenamiento acelerado (40±2 °C, 25% HR o menos), que es una condicion que puede confirmar la estabilidad de la muestra como los datos de estabilidad a corto plazo de 6 meses para la autorizacion antes de la prueba de estabilidad fisicoqmmica a largo plazo a temperatura ambiente (25±2 °C, 40±5% HR) y de 24 a 36 meses. Por lo tanto, las composiciones de nanoemulsion de los ejemplos 45 a 61 se almacenaron durante 6 meses a temperatura ambiente y la condicion de almacenamiento acelerado, y el contenido de ciclosporina y el tamano de partícula de la composicion de nanoemulsion se midieron a los 0, 3 y 6 meses. Un metodo para medir el contenido de ciclosporina y el tamano de partícula fue equivalente al ejemplo experimental 3.
Los resultados de lo anterior se muestran en las tablas 9 y 10 a continuacion.
Como se muestra en las tablas 9 y 10, las composiciones de nanoemulsion de los ejemplos 45 a 61 se confirmaron como muy estables en condiciones de temperatura ambiente en la tabla 9 y la condicion acelerada en la tabla 10 debido a la baja variacion de contenido y tamano de partícula a largo plazo.
5.2 Evaluacion de una estabilidad de distribucion de la composicion de nanoemulsion.
Con el fin de evaluar la estabilidad a largo plazo de la composicion de nanoemulsion en comparacion con una emulsion y una suspension, se llevo a cabo un ensayo de estabilidad de la dispersion usando el Turbiscan (Turbiscan Aging Station, Formulaction, Francia) segun el manual del fabricante. Las constituciones de la composicion de nanoemulsion, la emulsion y la suspension usadas en el ensayo se muestran en la tabla 11 a continuacion y la composicion de nanoemulsion se prepararon usando el mismo metodo que en el ejemplo experimental 4 (1). El metodo de preparacion de la emulsion es el siguiente: el estabilizante y el agente isotonizante de la tabla 11 se hidrataron en el solvente acuoso y su pH se ajusto a 7.2 mediante el uso de NaOH y HCl. La fase oleosa se preparo disolviendo completamente la ciclosporina, el solvente no acuoso y el emulsionante en el contenido indicado en la tabla 11 a traves del mismo metodo del ejemplo experimental 1. La fase oleosa preparada se puso en el solvente acuoso y se agito a 400 - 500 rpm y a temperatura ambiente usando el agitador (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific). Se emulsiono usando un agitador de alta velocidad (Homomixer T-Basic 25, IKA™) en un rango de velocidad de 9000 - 17500 rpm, y la emulsion se preparo mediante un procedimiento de eliminacion de burbujas y un procedimiento de enfriamiento a temperatura ambiente. La suspension de este ejemplo se preparo a traves de los siguientes metodos: el estabilizante y el agente isotonizante de la tabla 11 se hidrataron en el solvente acuoso y su pH se ajusto a 7.2 usando NaOH y HCl. La ciclosporina y el emulsionante en el contenido indicado en la tabla 11 se colocaron en el solvente acuoso y se agitaron a 400 - 500 rpm y temperatura ambiente usando el agitador (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific) durante 10 minutos. Se disperso usando el agitador de alta velocidad (Homomixer T-Basic 25, IKA™) en un rango de velocidad de 9000 a 13500 rpm, y la suspension se preparo mediante el procedimiento de eliminacion de burbujas y el procedimiento de enfriamiento a temperatura ambiente.
T l 11
La variacion de la estabilidad de la dispersion segun el tiempo a cierta temperatura se puede medir al usar el Turbiscan, y de este modo la estabilidad de la dispersion se midio a 50 °C de conformidad con el manual del fabricante. En detalle, la composicion de nanoemulsion, la emulsion y la suspension se agitaron y se inyectaron al Turbiscan, respectivamente, se dejo reposar a una temperatura de 50 °C, durante 48 horas, y se observo el patron de variacion de cada muestra segun el mdice de estabilidad del turbiscan (TSI) obtenido, que fue medido por el Turbiscan.
Los resultados de TSI de los ejemplos 62 y 63 se ilustran en la figura 2.
Como se ilustra en la figura 2, el valor TSI de la composicion de nanoemulsion despues de 48 horas fueron 9.2 (Ejemplo 62) y 10.6 (Ejemplo 63). Estos valores de TSI eran muy bajos en comparacion con los de la emulsion (esto es, 62.4) y la suspension (esto es, 93.8) que se midieron en las mismas condiciones. De acuerdo con lo anterior, se confirmo que la estabilidad de la composicion de nanoemulsion preparada era notablemente superior a las emulsiones o suspensiones existentes.
Ejemplo experimental 6. Prueba de liberacion de farmaco in vitro de la composicion de nanoemulsion
Para confirmar si la composicion de nanoemulsion preparada libera ciclosporina A (esto es, ingrediente activo) con una tasa apropiada, se realizo un ensayo in vitro de liberacion de membrana de celulosa que evalua la liberacion de farmacos. Las constituciones de la composicion de nanoemulsion para este ensayo fueron identicas a las de los ejemplos 62 y 63 en el ejemplo experimental 5 (2), y se prepararon por el mismo metodo al ejemplo experimental 4 (1). El Restasis™ disponible comercialmente se uso como un farmaco de control.
En detalle, la membrana (membrana de ester de celulosa de 100 kDa) se corto al tamano apropiado y se empapo durante una hora en una solucion media (70% de MeOH 30% de solucion salina equilibrada (BSS)). El medio preparado en vasos de precipitados del mismo tamano se dispenso como 100 ml, y se colocaron barras magneticas en la misma forma y tamano en cada vaso de precipitados. Los extremos opuestos de las membranas se doblaron y se sellaron con barras de sellado, y la composicion de nanoemulsion y el farmaco de control se colocaron dentro de las membranas respectivamente, e insertaron las membranas que conteman el farmaco en los vasos de precipitados a la misma altura mientras las membranas estaban completamente sumergidas en los vasos de precipitados, pero no en contacto con las barras magneticas. La agitacion se llevo a cabo al mismo tiempo a una velocidad identica de 150 rpm. Las muestras se obtuvieron a intervalos de tiempo apropiados y se midio la cantidad de ciclosporina mediante la prueba de contenido a traves de la UPLC de la misma manera que en el ejemplo experimental 4 (2). Como resultado de la prueba de liberacion del farmaco, se confirmo que las composiciones de nanoemulsion de los ejemplos 62 y 63 generalmente manteman una concentracion constante del farmaco despues de aproximadamente 5 horas desde el inicio de la prueba y alcanzaban la concentracion en estado estacionario (Css). De acuerdo con lo anterior, el punto final de la prueba de liberacion de farmaco se establecio en 6 horas despues del inicio de la prueba. La concentracion del farmaco en el ejemplo 62 se confirmo como 52.0% a traves de la medicion despues de 5 horas, y se mostro como 54.2% despues de 6 horas (esto es, el punto final). Esta concentracion de farmaco fue muy similar al 55.3% (5 horas) y al 56.3% (6 horas) que eran la concentracion del farmaco de control (esto es, Restasis™), y asf se confirmo que la composicion de nanoemulsion preparada era una composicion apropiada para gotas oftalmicas.
Ejemplo experimental 7. Evaluacion de la irritacion ocular de la composicion de nanoemulsion
Se llevo a cabo una evaluacion de la irritacion ocular para probar la sensacion por instilacion ocular usando la composicion del ejemplo 62 dentro de las composiciones de nanomeulsion preparadas. Se administraron 30 pl de la composicion de nanoemulsion del ejemplo 62 a ambos ojos de 40 adultos sanos, y se evaluaron y calificaron la sensacion de ardor y la sensacion de cuerpo extrano en los ojos de cada persona segun las escalas en la tabla 12 a continuacion. Se utilizo Restasis™ como farmaco de control.
[Tabla 12]
Los resultados se muestran en la tabla 13 y la figura 3.
[Tabla 13]
Como se muestra en la tabla 13 y la figura 3, la nanoemulsion oftalmica del ejemplo 62 mostro puntuaciones promedio 1.1 de sensacion de ardor y 0.8 de sensacion de cuerpo extrano que fueron mas bajas que las del medicamento de control Restasis™ (esto es, 1.7 de sensacion de ardor y 1.1 de sensacion de cuerpo extrano). Es decir, se confirmo que la nanoemulsion oftalmica era una composicion que muestra una sensacion mas mejorada por instilacion ocular en comparacion con la Restasis™ existente.
[Aplicabilidad industrial]
La composicion de nanoemulsion oftalmica segun la presente divulgacion se caracteriza por tener un tamano de partícula promedio de 200 nm o menos, preferiblemente de 100 nm o menos y tener una distribucion estrecha de partículas, y de este modo la filtracion con esterilizacion esta disponible, la estabilidad se puede mejorar y tiene un efecto superior en la mejora clmica de la sensacion de cuerpo extrano y alteracion visual. Por lo tanto, la composicion de nanoemulsion oftalmica de la presente divulgacion se puede usar eficazmente como una composicion oftalmica.
Claims (6)
1. Una composicion de nanoemulsion oftalmica que comprende:
ciclosporina en la cantidad de 0.02 - 0.3% p/v basandose en la cantidad total de la composicion;
aceite de ricino en la cantidad de 8 veces o mas de la cantidad de ciclosporina a 2.5% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion;
uno o mas emulsionantes hidrofilos seleccionados de un grupo que consiste en aceite de ricino polioxil 35, esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitan y esteres de acidos grasos de polioxietileno;
uno o mas emulsionantes hidrofobos seleccionados de un grupo que consiste en esteres de acidos grasos de sorbitan, esteres de acidos grasos de glicerina, dietilenglicol monoetil eter, polietilenglicoles, propilenglicol y esteres de propilenglicol de acidos grasos; y
un solvente acuoso.
2. La composicion de nanoemulsion oftalmica segun la reivindicacion 1, en la que el emulsionante hidrofilo es el aceite de ricino polioxil 35 y
la cantidad de emulsionante hidrofilo es 1.6 veces o mas de la cantidad de aceite de ricino a 5.0% p/v o menos basandose en la cantidad total de la composicion.
3. La composicion de nanoemulsion oftalmica segun la reivindicacion 2, en la que el emulsionante hidrofobo es al menos uno seleccionado de un grupo que consiste en los polietilenglicoles, el propilenglicol y el dietilenglicol monoetil eter, y
la cantidad de emulsionante hidrofobo es 0.1 % p/v o mas basandose en la cantidad total de la composicion a 3 veces o menos basado en la cantidad del emulsionante hidrofilo.
4. La composicion de nanoemulsion oftalmica segun la reivindicacion 1, en la que:
el emulsionante hidrofilo es el aceite de ricino polioxil 35 y la cantidad del emulsionante hidrofilo es 12.8 veces o mas de la cantidad de ciclosporina a 5.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion; y el emulsionante hidrofobo es al menos uno seleccionado de un grupo que consiste en polietilenglicoles, el propilenglicol y el dietilenglicol monoetil eter, y la cantidad de emulsionante hidrofobo es 0.1% p/v a 5.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion.
5. La composicion de nanoemulsion oftalmica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion de nanoemulsion oftalmica comprende ademas uno o mas estabilizantes seleccionados de un grupo que consiste en carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), alcohol polivimlico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), carbomero, goma gellan, goma xantana, acido hialuronico (HA), hialuronato de sodio, alginato de sodio y dextrano.
6. La composicion de nanoemulsion oftalmica segun la reivindicacion 5, en la que la cantidad del estabilizante es de 0.01 a 2.0% p/v basandose en la cantidad total de la composicion.
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| KR101587412B1 (ko) * | 2014-10-17 | 2016-01-21 | 주식회사 휴온스 | 사이클로스포린 및 트레할로스를 포함하는 안과용 조성물 |
| US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| CN116270460A (zh) * | 2015-03-05 | 2023-06-23 | 阿勒根公司 | 用于眼科药物递送的自乳化药物递送体系(sedds) |
| CN106692052B (zh) * | 2015-11-13 | 2021-03-26 | 天津金耀集团有限公司 | 一种环孢素眼用乳剂组合物 |
| EP3187172A1 (en) * | 2016-01-04 | 2017-07-05 | Spherium Biomed S.L. | Cyclosporine a topical compositions |
| KR101939880B1 (ko) * | 2016-06-29 | 2019-01-18 | 서울대학교산학협력단 | 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전 및 이의 제조 방법 |
| DK3266446T3 (en) * | 2016-07-07 | 2019-02-11 | Salvat Lab Sa | Eye preparation comprising castor oil and medium chain triglyceride |
| EP3520778B1 (en) * | 2016-11-17 | 2024-04-10 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Emulsion eyedrops |
| WO2019002362A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Spherium Biomed, S.L. | TOPICAL COMPOSITIONS OF CYCLOSPORIN A |
| WO2019099595A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | NANO-EMULSION OF CBFβ-RUNX1 INHIBITOR FOR OCULAR DRUG DELIVERY |
| KR102146704B1 (ko) | 2018-04-13 | 2020-08-21 | 가천대학교 산학협력단 | 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체 |
| CN110496096A (zh) * | 2018-05-17 | 2019-11-26 | 何浩明 | 可溶性微针眼贴及其制备方法 |
| CN109010270B (zh) * | 2018-09-03 | 2021-07-30 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
| US10933111B2 (en) * | 2019-01-08 | 2021-03-02 | Boston Biotechnology US CORP | Treating dry eye disorders |
| CN114245737A (zh) * | 2019-06-11 | 2022-03-25 | 司斐股份有限公司 | 微乳剂组合物 |
| CN110237233B (zh) * | 2019-07-30 | 2021-01-15 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 |
| MX2019010618A (es) | 2019-09-06 | 2021-11-30 | Sophia Holdings S A De C V | Composicion farmacéutica oftálmica, procesos de preparación y usos de las mismas. |
| JP2022548221A (ja) * | 2019-09-09 | 2022-11-17 | テジュン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | シクロスポリンおよびメントール含有ナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法 |
| KR20210087294A (ko) | 2020-01-02 | 2021-07-12 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 배터리 관리 장치 및 방법 |
| MX2021003369A (es) * | 2021-03-22 | 2022-09-23 | Laboratorios Grin S A De C V | Lágrima ocular triple. |
| KR102650566B1 (ko) * | 2021-12-03 | 2024-03-26 | 인제대학교 산학협력단 | 황반변성 치료를 위한 안과용 나노이멀젼 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2023139907A1 (ja) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | 株式会社Moresco | 防腐効果を付与したナノエマルジョン |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4839342A (en) | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
| US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
| US5660858A (en) | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR101132611B1 (ko) | 2006-10-02 | 2012-04-06 | 엘지전자 주식회사 | 이동통신단말기의 메시지 다운로드 방법, 메시지 포워딩방법, 및 이를 수행하기 위한 이동통신단말기 |
| CN101244256A (zh) * | 2007-02-16 | 2008-08-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
| US20100305046A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Abbott Medical Optics Inc. | Stable cyclosporine containing ophthalmic emulsion for treating dry eyes |
| KR101008189B1 (ko) | 2010-07-29 | 2011-01-17 | 에스씨바이오팜 주식회사 | 안구건조증 치료용 사이클로스포린 함유 안과용 나노에멀젼 조성물 |
| EP2659903B1 (en) * | 2010-12-28 | 2016-09-14 | Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. | Nanoemulsion-type ophthalmic composition |
| KR101063776B1 (ko) * | 2011-03-16 | 2011-09-08 | 양은태 | 인젝션 타입 속경화 케미컬 앵커 조성물 |
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