ES2247245T3 - Composiciones farmeceuticas que contienen derivados de rapamicina. - Google Patents
Composiciones farmeceuticas que contienen derivados de rapamicina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una composición en emulsión que contiene rapamicina o un derivado de la misma como agente activo, cuyo procedimiento comprende la etapa de mezclar, en una emulsión grasa de placebo, un concentrado que comprende: a) el agente activo, b) un estabilizante elegido entre un fosfolípido, un glicolípido, un esfingolípido, un diacilfosfatidilglicerol, un fosfatidilglicerol de huevo, un fosfatidilglicerol de soja, un diacilfosfatidilglicerol, o una sal de los mismos; o un ácido graso (C12-24) saturado, mono- o di-insaturado, o una sal del mismo, y c) un disolvente orgánico, en donde la relación en peso de agente activo a estabilizante está comprendida entre 400:1 y 0, 5:1.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
derivados de rapamicina.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica que contiene como ingrediente activo una
rapamicina.
La rapamicina es un macrólido lactámico
inmunosupresor que puede ser producido, por ejemplo, por
Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se
ofrece en Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chim. Acta; 76:
117. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y se
ha demostrado que también tiene actividad antitumoral y antifúngica.
Sin embargo, su utilidad como producto farmacéutico queda limitada
por su biodisponibilidad muy baja y variable. Además, la rapamicina
es altamente insoluble en medios acuosos, por ejemplo agua,
dificultando ello la formulación de composiciones galénicas
estables. Se conocen numerosos derivados de rapamicina. Ciertas
rapamicinas 16-O-sustituidas se
describen en WO 94/09010, cuyo contenido se incorpora aquí sólo con
fines de referencia. Rapamicinas
40-O-sustituidas se describen, por
ejemplo, en US 5 258 389 y WO 93/11130 (O-aril- y
O-alquilrapamicinas); WO 92/05179 (ésteres de ácidos
carboxílicos), US 5 118 677 (ésteres de amidas), US 5 118 678
(carbamatos), US 5 100 883 (ésteres fluorados), US 5 151 413
(acetales), US 5 120 842 (sililéteres), WO 93/11130
(metilen-rapamicina y derivados), WO 94/02136
(derivados metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados
alquenílicos), incorporándose aquí todos estos documentos sólo con
fines de referencia. En US 5 256 790, por ejemplo, se describen
rapamicinas 32-O-dihidro o
sustituidas.
Otros derivados de rapamicina se describen en la
solicitud PCT número EP 96/02441, por ejemplo la
32-deoxo-rapamicina se describe en
el Ejemplo 1 y la
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina
se describe en los Ejemplos 2 y 3.
La rapamicina empleada en las composiciones de
esta invención puede ser cualquier rapamicina o derivado de la
misma, por ejemplo como se ha descrito anteriormente o en la
solicitudes de patente antes mencionadas.
De este modo, la rapamicina empleada en las
composiciones de esta invención puede ser rapamicina o un derivado
O-sustituido en donde el grupo hidroxilo del anillo
ciclohexilo de rapamicina está reemplazado por -OR_{1} en donde
R_{1} es hidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo, acilaminoalquilo y
aminoalquilo; tal como se describe en WO 94/09010, por ejemplo
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina
y
40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina.
El derivado de rapamicina puede ser un derivado 26- o
28-sustituido.
Rapamicinas preferidas para emplearse en las
composiciones de esta invención incluyen rapamicina,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
32-deoxo-rapamicina y
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina.
Una rapamicina más preferida es
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
La numeración de los derivados de rapamicina tal como aquí se emplea
se refiere a la estructura descrita como la fórmula A en la página 4
de la solicitud PCT publicada WO 96/13273.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
procedimiento para preparar una composición en emulsión que
comprende una rapamicina o un derivado de la misma como agente
activo, cuyo procedimiento comprende la etapa de mezclar, en una
emulsión grasa de placebo, un concentrado que comprende:
a) el agente activo,
b) un estabilizante elegido entre un
fosfolípido, un glicolípido, un esfingolípido, un
diacilfosfatidilglicerol, un fosfatidilglicerol de huevo, un
fosfatidilglicerol de soja, un diacilfosfatidilglicerol, o una sal
de los mismos; o un ácido graso (C_{12-24})
saturado, mono- o di-insaturado, o una sal del
mismo, y
c) un disolvente orgánico,
en donde la relación en peso de
agente activo a estabilizante está comprendida entre 400:1 y
0,5:1.
La operación de mezcla se puede realizar
convenientemente por inyección del concentrado en la emulsión grasa
de placebo.
Esta composición proporciona una
biodisponibilidad sorprendentemente alta y, por tanto, se puede
disminuir la dosis a administrar de ingrediente activo. La
composición es también de un uso conveniente. La composición resulta
particularmente eficaz en el tratamiento del síndrome de resistencia
a múltiples fármacos, por ejemplo, en pacientes con cáncer que están
recibiendo quimioterapia.
El tamaño medio de la gotita de grasa está
comprendido entre 250 nm y 500 nm. El material sólido que tiene una
dimensión, por ejemplo, un diámetro >200 nm, por ejemplo,
compuesto medicamentoso (agente activo) sin disolver es recogido y
queda retenido por los poros del filtro. Sin embargo, las gotitas de
grasa son flexibles y pasan a través de los poros del filtro. El
diámetro medio de las gotitas en las composiciones en emulsión grasa
de esta invención es sustancialmente similar al diámetro de las
gotitas en la emulsión de placebo. Un filtro "Nucleopore"
constituye un ejemplo de un filtro de alta calidad comercialmente
disponible.
El término "emulsión grasa de placebo" ha de
entenderse como una emulsión grasa sin agente activo. Las emulsiones
grasas de placebo se pueden preparar por métodos conocidos y se
encuentran disponibles en el comercio, por ejemplo, con las marcas
registradas Intralipid o Lipofundin.
El término "emulsión farmacéutica" ha de
entenderse aquí como una composición en donde los componentes o
ingredientes individuales son por sí mismos farmacéuticamente
aceptables y que, cuando se contempla una forma particular de
administración, son adecuados o aceptables para dicha forma de
administración.
La emulsión contiene 1-30, con
preferencia 8 a 20, en particular 10 a 20 y especialmente 10 a 16%
en peso de grasa. Las gotitas de grasa tienen preferentemente un
diámetro de hasta 300 nanómetros (= 0,3 micrómetros).
Además de la administración oral, resulta
especialmente interesante la administración intravenosa de
rapamicina puesto que particularmente inmediatamente después del
transplante de órganos o en combinación con la quimioterapia, puede
que no sea posible la administración oral.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una solución para inyección o infusión que contiene
rapamicina en donde la rapamicina está presente en una concentración
que proporciona eficacia terapéutica en una mezcla aplicable
intravenosamente con excipientes naturales.
La grasa usada en la emulsión grasa de placebo es
preferentemente un acilglicerol o un acilglicerol que tiene un
grupo-1-alquiléter o
-1-\alpha,\beta-alqueniléter
(C_{8-22}) en posición 1 de la parte glicerol.
(Véase Albert L. Lehninger, Biochemie, Edition Chemie, Weinheim, New
York 1979 página 230). La cantidad de grasa usada en la emulsión es
con preferencia de 1-30, en particular
8-20% en peso. Preferentemente, el acilglicerol está
libre de un grupo éter y, de este modo, se trata especialmente de un
di- y/o triacilglicerol que tiene cadenas de ácido graso
(C_{8-22}), particularmente una mezcla de di- y/o
triacilglicerol que tiene una fracción (C_{8-12})
y una fracción (C_{18-22}) de cadenas de ácido
graso.
De las cadenas de ácido graso, están insaturadas
preferentemente el 40-60, más preferentemente el
45-55% en peso. Una grasa particularmente adecuada
es el aceite de soja. Las emulsiones grasas de fácil preparación,
adecuadas como componente para la emulsión grasa de la invención,
incluyen productos comercialmente disponibles, tales como Lipofundin
10% MCT o Intralipid de Kabi o Abbolipid.
El producto Lipofundin MCT contiene, como fase
oleosa, una mezcla 1:1 de triglicéridos de cadena larga (LCT) y
triglicéridos de cadena media (MCT, Miglyol 810 o 812, consistiendo
predominantemente en triglicérido caprílico/cáprico). Esta mezcla
conduce a una absorción más rápida de las gotitas de grasa en la
corriente sanguínea, evitando con ello el deterioro del sistema
inmunológico de la función hepática. La vida media de LCT/MCT en la
sangre está comprendida entre 10 y 30 minutos. La eliminación rápido
del lípido usado como vehículo evita su acumulación en la sangre y,
por tanto, cabe esperar que no tenga influencia alguna, o sólo una
influencia mínima, sobre la cinética de eliminación del fármaco
durante una infusión prolongada. La mezcla MCT/LCT puede tener
mejores propiedades de solubilización que los LCT por sí solos.
La emulsión grasa de placebo contiene
preferentemente un emulsionante, el cual es en particular un
tensioactivo positiva o negativamente cargado o un tensioactivo
polar que tiene grupos alquilo saturados o mono- o
di-insaturados (C_{12-22}),
especialmente una fosfatida cargada eléctricamente que no es
zwitteriónica, siendo preferentemente un fosfatida cargada
negativamente.
El emulsionante está presente preferentemente en
una cantidad de 0,4 a 3% en peso con respecto al peso de la
emulsión. Un buen representante de un emulsionante adecuado es
lecitina de soja o de huevo. Esta contiene, además de su componente
preponderante, fosfatidilcolina con una estructura zwitteriónica,
también otros componentes cargados negativamente y polares.
También se puede utilizar un tensioactivo polar,
por ejemplo, un poloxámero. Si está presente, se prefiere un agente
de superficie activa natural, por ejemplo, una lecitina.
La emulsión grasa cargada de fármaco de esta
invención contiene además un estabilizante, preferentemente un
fosfolípido o aquel que tiene un grupo -1-alquiléter
o -1-\alpha,\beta-alqueniléter
(C_{12-22}) en posición 1 (en relación con tales
estructuras especiales, véase: Karlson, Doenecke y Koolman, Kurzes
Lehrbuch der Bliochemie fürMediziner und Naturwissenschaftler, 1994,
página 306, figura 13.2, una plasmanil- o plameniletanolamina).
Como estabilizante, queda también contemplado el
uso de un glicolípido (véase también Karlson, página 289, la tabla y
la página 303), un compuesto con una mitad mono- u
oligo-sacárido en lugar de una variedad de fosfato,
especialmente un esfingolípido (páginas 303, 308), por ejemplo
esfingomielina (páginas 308, 309).
Sin embargo, con preferencia se usa un
fosfolípido que está cargado negativamente, por ejemplo, un
diacilfosfatidilglicerol, en especial aquel que tiene una mitad
ácido graso insaturado (C_{12-22}), por ejemplo,
palmitoiloleoil fosfatidilglicerol (de aquí en adelante POPG),
fosfatidilglicerol de huevo, fosfatidilglicerol de soja o
diacil-fosfatidilglicerol, o una sal del mismo, por
ejemplo, sodio-, potasio- o amonio-POPG, más
preferentemente NaPOPG.
Otro estabilizante preferido es un ácido graso
saturado, mono- o di-insaturado
(C_{12-22}), especialmente ácido oleico o una sal
del mismo, por ejemplo oleato sódico, potásico o amónico, más
preferentemente oleato sódico.
El estabilizante usado en la presente invención
sirve para aumentar la concentración de agente activo en la emulsión
grasa lista para usar y también para aumentar la velocidad de
formación de la emulsión. De este modo, el agente activo se
incorpora de forma estable y rápida dentro de las gotitas de grasa
de la emulsión grasa de placebo. Una vez formada la emulsión lista
para usar, no se produce precipitación del agente activo de modo que
la emulsión puede ser administrada a un paciente de forma segura. La
emulsión lista para usar se puede formar rápidamente, por ejemplo,
en menos de o en alrededor de un segundo o en unos pocos
segundos.
Por tanto, se ha podido comprobar que el uso del
estabilizante en las composiciones de esta invención proporciona un
incremento de dos veces, por ejemplo, un incremento de tres veces,
cuatro veces, cinco veces o más de la solubilización del agente
activo en las gotitas de grasa de la emulsión grasa de placebo, en
comparación con una simple mezcla de agente activo con emulsión
grasa de placebo. De este modo, se puede obtener una concentración
de al menos 5 mg aproximadamente de PSC 833 por ml de emulsión grasa
y de hasta 20 mg/ml aproximadamente. Por tanto, para rapamicinas, se
puede obtener una concentración de agente activo de al menos 3
mmol/litro aproximadamente de emulsión grasa, por ejemplo, 4
mmol/litro, 5 mmol/litro o más y hasta 20 mmol/litro
aproximadamente.
Se ha comprobado que, en ausencia del
estabilizante, empleando, por ejemplo, una solución etanólica de
agente activo, se obtiene una concentración de agente activo
sustancialmente más baja en comparación con la concentración que
puede obtenerse usando el estabilizante. Además, se produce una
precipitación del agente activo lo cual es inaceptable cuando se
contempla la administración intravenosa.
La emulsión grasa que contiene compuesto
medicamentoso contiene además, para conseguir una carga más grande
del compuesto medicamentoso, un disolvente orgánico, por ejemplo
polietilenglicol, tal como polietilenglicol 300 o 400. También es
posible el uso de etanol y propilenglicol, por ejemplo en una mezcla
de 1:99 a 99:1 en peso, por ejemplo de 25:75 a 75:25, y
preferentemente una mezcla de alrededor de 45:55 a 55:45, por
ejemplo, una mezcla 50:50 en peso de etanol y propilenglicol,
reconociendo con ello la buena eficacia de disolución del etanol y
la inconveniencia de la presencia de una mayor concentración de
alcohol en la sangre después de la administración de la
emulsión.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
concentrado farmacéutico que contiene una rapamicina o un derivado
de la misma, como compuesto medicamentoso, y un estabilizante en una
relación en peso de fármaco a estabilizante del orden de 400:1 a
10:1, por ejemplo 200:1, más preferentemente de 100:1 a 10:1, por
ejemplo 50:1, 40:1, 30:1, 20:1 o 10:1, como un componente para la
emulsión grasa de la invención.
En otro aspecto, esta invención proporciona el
uso de un estabilizante como antes se ha descrito para aumentar la
concentración en una emulsión grasa lista para usar de una
rapamicina o derivado de la misma como agente activo como aquí se
describe, con respecto a la concentración que puede obtenerse con
una emulsión grasa de placebo, y/o para acelerar la formación de la
emulsión lista para usar.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
método para aumentar la concentración en una emulsión grasa lista
para usar de una rapamicina o derivado de la misma como agente
activo como aquí se describe, con respecto a la concentración que
puede obtenerse con una emulsión grasa de placebo, y/o para acelerar
la formación de la emulsión lista para usar mediante el empleo de un
estabilizante como aquí se describe.
Un producto de aproximadamente la misma formación
ha sido dado a conocer en general en la Patente GB 2 269 536 B, pero
no como un producto de partida para su incorporación en una emulsión
grasa. Tras la filtración del producto descrito en GB 2 269 536 a
través de un filtro de poros de 200 nm, todo el producto que
contiene agente activo, por ejemplo un péptido, queda retenido en el
filtro.
Preferentemente, el concentrado de esta invención
está presente en un disolvente orgánico en una cantidad de hasta
20%, por ejemplo 0,1 a 20% en peso del compuesto medicamentoso con
respecto al peso del concentrado, cuyo disolvente hace que el
concentrado sea aplicable al menos por vía intravenosa.
El estabilizante en el concentrado de esta
invención puede ser el fosfolípido, el glicolípido o el ácido graso,
si está presente, de la emulsión grasa de placebo.
Las rapamicinas preferidas son aquellas descritas
anteriormente. El concentrado se prepara mezclando el fármaco y el
estabilizante en un disolvente orgánico, preferentemente un
disolvente que también está presente en la emulsión grasa que
contiene fármaco descrita anteriormente, hasta lograr la disolución
completa. El concentrado puede estar en forma líquida o sólida. La
forma sólida se puede obtener separando el disolvente orgánico usado
en la producción. Si se emplea etanol, este puede ser separado por
evaporación, por ejemplo mediante secado por congelación o
aspersión.
El término "disolvente orgánico" ha de
entenderse aquí como incluyendo un disolvente orgánico de un solo
componente o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos.
La emulsión grasa que contiene fármaco se prepara
mezclando, preferentemente por inyección, el concentrado en forma
líquida o sólida, preferentemente en forma líquida (para facilitar
la incorporación del fármaco y del estabilizante en las gotitas de
grasa disuelta) en la emulsión grasa de placebo, tras lo cual la
emulsión grasa que contiene fármaco, preferentemente hasta 24 horas
después de su preparación, puede ser administrada a un paciente.
La solución de concentrado y la emulsión grasa de
placebo se pueden guardar en ampollas separadas y son estables bajo
condiciones normales durante un largo período, por ejemplo, meses o
años.
La invención proporciona así también un conjunto
de ampollas que contienen el concentrado y frascos que contienen una
emulsión grasa de placebo, cuyos contenidos se pueden mezclar
adecuadamente en proporciones que satisfacen las necesidades de un
paciente en relación con la cantidad requerida de fármaco de un
tamaño de partícula farmacéuticamente seguro.
Además de la administración intravenosa, la
entidad solicitante contempla la administración oral de un
concentrado o emulsión de esta invención, por ejemplo en una
solución de bebida aromatizada o en leche; la administración nasal,
la administración por inhalación; o la administración tópica, por
ejemplo la administración por vía dérmica.
Las emulsiones grasas farmacéuticas que contienen
rapamicina se emplean para las mismas indicaciones que las
formulaciones conocidas para la ciclosporina o macrólido,
respectivamente, y de la misma manera.
La dosificación exacta a utilizar puede ser
determinada de manera convencional, por ejemplo en ensayos estándar
de biodisponibilidad en animales, por ejemplo perros. En general,
las dosificaciones son del orden de 100% a 200% aproximadamente
respecto de las usadas en las formulaciones conocidas.
Las composiciones de esta invención son útiles
para las indicaciones conocidas de la rapamicina, por ejemplo para
los siguientes estados o condiciones:
a) Tratamiento y prevención de rechazo de
transplantes, por ejemplo, rechazo de alo- o
xeno-transplantes de órganos o tejidos, por ejemplo
para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, transplantes de
corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado,
riñón, páncreas, piel o córnea. También están indicadas para la
prevención de la enfermedad de
injerto-versus-hospedante, tal como
después del transplante de médula ósea.
b) Tratamiento y prevención de enfermedades
autoinmunes y de estados inflamatorios, en particular estados
inflamatorios con una etiología que incluye una componente
autoinmune tal como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide,
artritis crónica progresiva y artritis deformante) y enfermedades
reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se
pueden emplear los compuestos de la invención incluyen: trastornos
hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia
hemolítica, anemia aplástica, anemia de células rojas puras y
trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico,
policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave,
psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, diarrea
idiopática, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino
(incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn),
oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis,
esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil
(diabetes mellitus de tipo I), uveitis (anterior y posterior),
queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis
pulmonar intersticial, artritis psoríatica, glomerulonefritis (con y
sin síndrome nefrótico, incluyendo por ejemplo, síndrome nefrótico
idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dermatomiositis
juvenil.
c) Tratamiento y prevención de asma.
d) Tratamiento de resistencia a múltiples
fármacos (MDR). Por tanto, las composiciones son útiles para mejorar
la eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento y
control de estado de resistencia a múltiples fármacos, tales como
cáncer resistente a múltiples fármacos o SIDA resistente a múltiples
fármacos.
e) Tratamiento de trastornos proliferativos, por
ejemplo, tumores, trastorno hiperproliferativo de la piel y
similares.
f) Tratamiento de infecciones fúngicas.
g) Tratamiento y prevención de estados
inflamatorios, especialmente a la hora de potenciar la acción de
esteroides.
h) Tratamiento y prevención de infecciones,
especialmente infecciones por patógenos que tienen Mip o factores de
tipo Mip.
i) Tratamiento de sobredosis de
FK-506 y de otros inmunosupresores que se unen a
macrofilina.
Más concretamente, las composiciones de esta
invención son útiles como agentes antiinflamatorios y como agentes
inmunosupresores y antiproliferativos para utilizarse en la
prevención y tratamiento de estados inflamatorios y de estados que
requieren inmunosupresión, tal como:
a) la prevención y tratamiento de:
- rechazo de transplantes de órganos o tejidos,
por ejemplo de corazón, riñón, hígado, médula ósea y piel,
- enfermedad del
injerto-versus-hospedante, tal como
después de transplantes de médula ósea,
\newpage
- enfermedades autoinmunes tales como artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I y
uveitis,
- manifestaciones cutáneas de enfermedades de
mediación inmunológica;
b) el tratamiento de enfermedades inflamatorias
e hiperproliferativas de la piel, tales como psoriasis, dermatitis
atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis con eczemas,
dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigoide ampolloso,
epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis,
eritemas, eosinofilias cutáneas, lupos eritematoso y acné; y
c) alopecia areata.
La cantidad exacta de las composiciones a
administrar depende de varios factores, por ejemplo, de la duración
deseada del tratamiento y de la velocidad de liberación del
ingrediente activo.
La utilidad de las composiciones farmacéuticas se
puede observar en pruebas clínicas estándar, por ejemplo, en
indicaciones conocidas de las dosis del agente activo que
proporcionan niveles equivalentes en sangre del agente activo; por
ejemplo, usando dosis del orden de 1 mg a 1000 mg, por ejemplo de
5 mg a 100 mg, de agente activo por día para un adulto de 75
kilogramos y en modelos estándar realizados en animales. La mayor
biodisponibilidad del fármaco proporcionada por las composiciones se
puede observar en ensayos estándar con animales y en pruebas
clínicas. Por ejemplo, una dosis diaria indicada para un adulto,
después de un transplante renal, es de 50 a 200
mg/día.
Las ventajas del procedimiento y composiciones de
esta invención incluyen:
- pocos excipientes en el concentrado de agente
activo;
- formación rápida de la emulsión lista para
usar;
- ausencia de precipitación de agente activo en
la emulsión lista para usar;
- estrecha distribución del tamaño de las gotitas
en la emulsión lista para usar;
- alta concentración de agente activo en la
emulsión; y
- la emulsión grasa queda lista para ser
utilizada después de agitar suavemente la mezcla previa de emulsión
de placebo con concentrado de agente activo.
A continuación se ofrece una descripción, sólo a
título de ejemplo, de composiciones de la invención. Tomen nota que
los Ejemplos 1-13 no forman parte de la
invención.
Los Ejemplos 1-13 son
composiciones que comprenden una ciclosporina como agente activo,
con lo que de este modo no forman parte de la invención. Sin
embargo, los mismo se ofrecen debido a que resultan necesarios para
entender los Ejemplos 15-54, los cuales si están de
acuerdo con la invención.
mg/ml | ||||
PSC 833 | 100 | 10,87% en peso | ||
Oleato sódico | 10 | 1,09% en peso | ||
Etanol | 410 | 44,56% en peso | ||
Propilenglicol | 400 | 43,48% en peso | ||
920 | \hskip1,3cm 100,00 |
\newpage
El concentrado del Ejemplo 1 se puede introducir
en Lipofundin® MCT 10%, una emulsión grasa de placebo, por ejemplo,
por inyección a un factor de dilución de alrededor de 17, para
proporcionar la siguiente composición:
mg/ml | |
PSC 833 | 5,9 |
Oleato sódico | 0,59 |
Etanol | 24,4 |
Propilenglicol | 23,8 |
Lipofundin MCT 10% | |
componentes: | |
MCT/LCT | 94,3 |
Fosfatidilcolina de hueco | 11,3 |
Glicerol | 23,6 |
Oleato sódico | 0,28 |
\vskip1.000000\baselineskip
Para un paciente de 70 kg de peso corporal, una
dosis suficiente es la de 107 ml de la emulsión grasa que contiene
PSC 833 (obtenida a partir de 7 ml del concentrado y 100 ml de
Lipofundin® MCT 10%, conduciendo a una carga moderada de 10 g de
grasa, 2,6 g de etanol, 2,5 g de propilenglicol y 631 mg de PSC 833
por día, puesto que la dosis necesaria por inyección es de 9 mg de
PSC 833 por kg de peso corporal, lo cual es de 630 mg para un
paciente con un peso corporal de 70 kg. Para uso oral, se necesitan
20 mg de PSC 833 por kg de peso corporal por día. De este modo, un
paciente de 70 kg de peso corporal necesita aproximadamente 1400 mg
de PSC 833 para uso oral, en una emulsión grasa, la cual se puede
preparar mezclando 14 ml del concentrado del Ejemplo 1 con 100 ml o
más de Lipofundin® 10% MCT.
Para uso médico, la cantidad requerida de
solución de fármaco puede tomarse de una ampolla de 5 ml que
contiene 500 mg de concentrado de PSC 833 y/o de una ampolla de 2,5
mg que contiene 250 mg de PSC 833 y se puede introducir mediante
inyección en 100 ml de Lipofundin®, tras lo cual la mezcla combinada
puede ser administrada a un paciente mediante aplicación por
infusión o por vía oral.
Dado que las emulsiones grasas convencionales con
ciclosporinas carecen de la estabilidad física necesaria para un
fármaco (formación de cristales en la carga de fármaco al nivel
requerido), se investigó la carga de una emulsión grasa de placebo
convencional (destinada a nutrición parenteral) con PSC 833, en
ausencia y en presencia de estabilizantes, en el plazo de 24 horas,
que ha de ser administrada a un paciente. La eficacia de
solubilización se determinó filtrando la emulsión grasa cargada con
fármaco a través de un filtro Nuclepore de 0,2 micrómetros. El
fármaco que no se solubilizó se mantuvo retenido en el filtro y se
determinó gravimétricamente y/o mediante mediciones
de
HPLC.
HPLC.
La inyección de una solución pura de PSC 833 en
etanol en una emulsión grasa conduce a una solubilización
incompleta: sólo se solubiliza el 87% después de 30 minutos (véase
la tabla). El motivo de esta solubilización incompleta es la rápida
precipitación del fármaco antes de que todas las moléculas de PSC
833 hayan alcanzado a las gotitas de aceite. En otro experimento, de
acuerdo con la invención, se intentó estabilizar estos precipitados
de PSC 833 en la emulsión grasa con la sal sódica de
palmitoil-oleoil fosfatidilglicerol (POPG.Na).
Además, en lugar de POPG.Na se utilizó oleato sódico.
La adición de POPG.Na (Nippon Fine Chemical) o de
oleato sódico (Fluka, pureza > 99%) condujo sorprendentemente a
una solubilización completa de PSC 833. Después de 5 minutos, quedó
retenido en el filtro menos de 0,1%, tal como se determinó por HPLC.
El oleato sódico y el POPG.Na resultaron ser muy adecuados por igual
a la hora de obtener la solubilización completa de PSC 833 . Se
utilizó entonces propilenglicol para reemplazar una parte del
contenido en etanol.
Al utilizar Lipofundin® 10% MCT se comprobó que
la parte grasa puede ser cargada con PSC 833 hasta 20%. Esto
significa que hasta 2 g de PSC 833 pueden ser solubilizados por 100
ml de una emulsión grasa al 10%.
\newpage
\begin{minipage}[t]{145mm} Determinación de la solubilización de PSC 833 en emulsiones grasas*: influencia de los excipientes en el concentrado. \end{minipage} | ||
Mezclas con relación en peso de compuestos | PSC 833 no solubilizado recuperado en el filtro de | |
0,2 micrómetros (tiempo de filtración), % en peso | ||
de la cantidad inicial | ||
1 PSC 833/EtOH-90^{#} 10/90 | 13% (30 min) | |
1 | + | |
20 Intralipid 10% | ||
1 PSC 833/ácido oleico/EtOH-90^{#} 10/1/89 | 20% (5 min), 12,3 (30 min) | |
2 | + | |
20 Intralipid 10% | ||
1 PSC 833/POPG.NaEtOH-90^{#} 10/1/89 | 0,6% (3 min), 0,2% (6 min) | |
3 | + | 0,06% (15 min, 24 horas, 12 días TA) |
20 Intralipid 10% | ||
1 PSC 833/Na.OL/EtOH-90^{#} 10/1/89 | 0,05% (5 min) | |
4 | + | |
20 Intralipid 10% | ||
1 PSC 833//NaOL/PG/EtAbs 10/1/40/41 | 0,06%, 0,2% (3 min) | |
5 | + (inyección lenta) | |
20 Lipofundin® MCT 10% | ||
1 PSC 833//NaOL/PG/EtAbs 10/1/40/41 | 0,1%, 0,1% (3 min) | |
6 | + (inyección lenta) | |
10 Lipofundin® MCT 10% | ||
1 PSC 833//NaOL/PG/EtAbs 10/1/40/41 | 0,13%, 0,1% (30 min) | |
7 | + (inyección lenta) | |
5 Lipofundin® MCT 10% |
El tamaño medio de partícula (250 mm) y la
distribución de tamaños de partícula (distribución unimodal, todas
las partículas por debajo de 500 mm) se determinaron mediante
espectroscopia de correlación fotónica.
Cuando, por ejemplo, se inyectan rápidamente 5 o
10 ml del concentrado de esta invención en 100 ml
de
Lipofundin® MCT 10% y se mezclan a continuación, la mezcla resultante es estable físico-químicamente a temperatura ambiente durante 48 horas (mezclas 5 y 6).
Lipofundin® MCT 10% y se mezclan a continuación, la mezcla resultante es estable físico-químicamente a temperatura ambiente durante 48 horas (mezclas 5 y 6).
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético con
perros sabuesos, usando como referencia una forma oral con el fin de
determinar si los vehículos usados en las emulsiones grasas,
aplicados intravenosamente, tienen o no influencia sobre la cinética
de eliminación. Se prepararon las siguientes composiciones:
13a | (forma de "bajo contenido en grasa") |
\begin{minipage}[t]{93mm} 100 mg de PSC 833 en una emulsión grasa: se diluyó 1 ml de la composición de concentrado descrita como los números 5 y 6 anteriormente con 10 partes de Lipofundin MCT 10%. \end{minipage} | |
13b | (forma de "bajo contenido en grasa") |
\begin{minipage}[t]{93mm} 100 mg de PSC 833 en una emulsión grasa: se diluyó 1 ml de la composición de concentrado descrita como los números 5 y 6 anteriormente con 20 partes de Lipofundin MCT 10%. \end{minipage} | |
13c | \begin{minipage}[t]{93mm} Se administran 200 mg de PSC 833 en forma de una bebida oral que tiene la siguiente composición \end{minipage} |
Propilenglicol | \hskip0,15cm 96 mg |
Labrafil M2125 CS | 150 mg |
\hskip05mm (aceite de maíz inter-esterificado) | |
Cremophor RH40 | 524 mg |
\hskip05mm (polioxil-40 aceite de ricino hidrogenado) | |
PSC | 100 mg |
DL-alfa-tocoferol | \hskip0,35cm 1 mg |
Etanol absoluto | 104 mg |
mediante administración usando 2
cápsulas de gelatina
dura.
Se llevó a cabo un estudio cruzado con 4 perros y
las formulaciones se administraron a perros en ayunas bien mediante
infusión lenta (composiciones 13a y 13b: duración 2 horas) o bien
por vía oral (13c). No se observaron efectos secundarios importantes
dependientes de las formulaciones. Se determina la concentración en
sangre mediante radioinmunoanálisis (RIA) y los resultados de las
tres composiciones administradas se muestran gráficamente en la
figura 1.
La concentración en sangre de agente activo (PSC
833 abreviado con "PSC") se representa en escala log en el eje
vertical. El tiempo en horas después del inicio de la administración
se representa en el eje horizontal. Como resulta evidente a partir
del gradiente de cada gráfico de la figura 1, no se observan
diferencias importantes en la cinética de eliminación entre las tres
formas. Puede apreciarse que los gradientes de cada uno de los
gráficos son similares entre sí a partir de 2 horas aproximadamente,
es decir, el término de la infusión. De manera sorprendente, no
parece que exista una influencia importante de la emulsión grasa
sobre la cinética de eliminación del compuesto lipófilo PSC. La
cinética de eliminación de las formas inyectable es similar a la de
la forma oral.
Se preparan emulsiones grasas empleando como
agente activo el compuesto (compuesto A) descrito en los Ejemplos 6d
y 71 de la solicitud de Patente Europea publicada EP 566 337.
mg/ml | ||||
Compuesto A | 100 | 10,87% en peso | ||
Oleato sódico | 10 | 1,09% en peso | ||
Etanol | 410 | 44,56% en peso | ||
Propilenglicol | 400 | 43,48% en peso | ||
920 | \hskip1,3cm 100,00 |
Ejemplos 15 a
54
Se preparan composiciones análogas a las
composiciones 3 a 12 anteriores para otros agentes activos
reemplazando el agente activo PSC por
40-O-(2-hiroxi)etil-rapamicina
(Ejemplos 15 a 24),
32-deoxo-rapamicina (Ejemplos 25 a
34),
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina
(Ejemplos 35 a 44) y
33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina
(Ejemplos 45 a 54). Se obtienen composiciones en emulsión estables
rápidamente tras mezclar, por inyección, el respectivo concentrado
de agente activo en la emulsión grasa de placebo.
Las composiciones que, en un cierto grado, son
comparables con las emulsiones grasas que contienen fármaco según la
invención y con los concentrados, se describen en la bibliografía al
respecto.
El documento EP 0 648 494 A1 describe la
preparación de soluciones que comprenden rapamicina como agente
activo, la cual se disuelve en un sistema disolvente que comprende
un surfactante, opcionalmente un disolvente inerte y un
fosfolípido.
El documento DE 44 18 115 A1 describe la
preparación de emulsiones que comprenden macrólidos, tal como una
rapamicina, que se pueden administrar en cápsulas o en una solución
bebible, en donde la fase hidrófila puede comprender preferentemente
1,2-propilenglicol y posiblemente etanol, y la fase
lipófila comprende preferentemente triglicéridos, una mezcla de
mono-, di- y tri-glicéridos, o aceites vegetales
etoxilados y transesterificados.
De acuerdo con EP 0 570 829 A1, se describe una
emulsión grasa aplicable por vía intravenosa que contiene una
ciclosporina, un aceite natural, una fosfatidilcolina, una
fosfatidiletanolamina y agua más, opcionalmente, una sal alcalina de
un ácido graso. Según el Ejemplo 5, se prepara una emulsión que
contiene 4% en peso de una ciclosporina con respecto al peso de
aceite mediante disolución de la ciclosporina en la fase oleosa y
posterior emulsificación en la fase acuosa que contiene todos los
otros excipientes antes mencionados. Un inconveniente de la emulsión
grasa es que si se emplean mayores concentraciones de ciclosporina,
sólo se disuelve una parte de la cantidad de ciclosporina. La otra
parte está presente en forma sólida en la parte interior de la
partícula grasa (véase página líneas 41-46).
La composición del Ejemplo 5 se filtra a través
de un filtro que tiene un diámetro de poros de 5 micrómetros (véase
página 5 línea 38). Por tanto, se permite que el tamaño de partícula
de las partículas sólidas que pueden estar presentes (véase página
8, tabla) sea más grande que el tamaño de partícula de la
composición de la presente invención, cuyas partículas, sin residuo
de la filtración, se filtran a través de un filtro que tiene un
diámetro de poros de 0,2 micrómetros. De este modo, la posibilidad
de aplicar por vía intravenosa las emulsiones de EP 0 570 829 A1no
deja de presentar un peligro. Otro inconveniente es que,
particularmente cuando se realiza una carga más elevada de fármaco
en la fase oleosa, el fármaco tiende a precipitar durante un
almacenamiento superior a 3 meses.
De acuerdo con EP 0 331 755 B1 se describe una
emulsión grasa que contiene un fármaco que, en contraste con las
composiciones de la presente invención, no contiene POPG.Na, oleato
sódico u otros estabilizantes, lo cual hace imposible la preparación
de ciclosporinas incorporadas en un porcentaje satisfactorio en las
gotitas de grasa, sin que exista un cierto porcentaje presente en la
fase acuosa debido a su precipitación antes de incorporarse en las
gotitas de grasa.
De este modo, las emulsiones grasas, al igual que
la emulsión descrita anteriormente, contienen partículas que no
pueden ser administradas sin que ello suponga un peligro potencial,
especialmente en el caso de que la emulsión tenga una concentración
más grande de carga de fármaco.
El Derwent Abstract 92-352740 (JP
042253907-A) está relacionado con una emulsión grasa
que contiene una ciclosporina como fármaco, una fosfatidilcolina
(lecitina), oleato sódico, aceite de soja, glicerol y agua y que
está destinada a aplicarse por vía intravenosa. La emulsión grasa
contiene 0,2% en peso de la ciclosporina con respecto al peso de la
emulsión y 2% de ciclosporina con respecto a la grasa, por ejemplo,
aceite de soja.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona una emulsión grasa que tiene, con una cantidad
comparable de fármaco, una carga de excipiente, con respecto a la
cantidad de grasa, de un décimo de la cantidad presente en las
composiciones conocidas hasta ahora.
La emulsión grasa del estado de la técnica se
obtiene a partir de todos los componentes diferentes, los cuales se
mezclan en una homogeneizador a elevada presión. Puesto que se
produce en una sola etapa, la misma es comparable con la emulsión de
EP 0 570 829 A1 descrita anteriormente y presenta el mismo
inconveniente de tender a exhibir la precipitación del ingrediente
activo.
La composición de la presente invención presenta
la ventaja de ser segura, se prepara poco antes de la
administración, por ejemplo en unos pocos minutos o en alrededor de
una hora y se formula mezclando dos unidades separadas, es decir,
concentrado y emulsión grasa de placebo, los cuales son estables
durante largos períodos, particularmente en ampollas, y que pueden
mezclarse simplemente por inyección del concentrado en la emulsión
grasa sin utilizar un homogeneizador.
De acuerdo con EP 0 317 120 A1, se transforma
Amphotericin en un complejo soluble en agua, con un
fosfatidilglicerol en un medio ácido, opcionalmente en presencia de
fosfatidilcolina y de colesterol. En el Ejemplo representativo 1, la
relación molar es de 0,4 partes de Amphotericin: 0,8 partes de
diestearoil fosfatidilglicerol: 2,0 partes de fosfatidilcolina de
huevo hidrogenada: 1,0 parte de colesterol (véase página 7, tabla y
también la reivindicación 7). El pH es de 4,5. Las cantidades de
excipiente son tan grandes que, tras la adición de una fase acuosa a
este preparado farmacéutico intermedio, se forman liposomas (véase
página 2, línea 5) que incorporan el fármaco. De acuerdo con la
presente invención, el pH no se encuentra preferentemente en el
intervalo ácido. A partir de esta mezcla farmacéutica que
simplemente es un preparado intermedio, para posteriores etapas de
elaboración, las cuales son diferentes de aquellas de la invención,
se producen liposomas que pueden ser estabilizados por liofilización
para garantizar una duración de conservación adecuada.
De acuerdo con el Ejemplo 3 de la solicitud PCT
WO 88/06438, se preparan partículas coloidales del fármaco
ciclosporina A, que es muy pobremente soluble en agua, junto con un
estabilizantes, en una relación en peso de sustancia activa:
estabilizante de 2:1 y con diámetros de alrededor de 1,0 micrómetro
y, de este modo, se encuentra dentro de la relación en peso de
fármaco: estabilizante del concentrado usado como un componente para
la emulsión grasa según la invención. Una solución de la
ciclosporina y del estabilizante en etanol absoluto y
polietilenglicol 400 se inyecta en agua conteniendo dextrosa, para
obtener una suspensión de partículas coloidales estabilizadas y no,
como en la presente invención, en una emulsión grasa. Sin embargo,
el estabilizante consistente en fosfatidilcolina no tiene actividad
estabilizante de forma electrostática, puesto que es un zwitterión.
El estabilizante contiene una porción de fosfolípidos insolubles que
llegan a cargarse en presencia de agua en el intervalo del pH
fisiológico de la sangre. Para permitir su disolución en la solución
orgánica citada, se desalifica el estabilizante. Esto significa
(véase página 4, líneas 28-32 de la referencia
anterior) que su mitad cargada se convierte en ácido o base libre
soluble y se separa su carga. La distribución de tamaños de
partículas sólidas de la suspensión de ciclosporina no es muy
favorable. Se ha encontrado algunas partículas que tienen un
diámetro de hasta 40 micrómetros, las cuales son demasiado grandes
para aplicarse por vía intravenosa.
Claims (12)
1. Procedimiento para la preparación de una
composición en emulsión que contiene rapamicina o un derivado de la
misma como agente activo, cuyo procedimiento comprende la etapa de
mezclar, en una emulsión grasa de placebo, un concentrado que
comprende:
a) el agente activo,
b) un estabilizante elegido entre un
fosfolípido, un glicolípido, un esfingolípido, un
diacilfosfatidilglicerol, un fosfatidilglicerol de huevo, un
fosfatidilglicerol de soja, un diacilfosfatidilglicerol, o una sal
de los mismos; o un ácido graso (C_{12-24})
saturado, mono- o di-insaturado, o una sal del
mismo, y
c) un disolvente orgánico,
en donde la relación en peso de
agente activo a estabilizante está comprendida entre 400:1 y
0,5:1.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el disolvente orgánico comprende etanol y/o
propilenglicol.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en donde el estabilizante es oleato sódico o POPG sódico.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el agente activo comprende
rapamicina,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
32-desoxo-rapamicina o
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina.
5. Un concentrado para administración intravenosa
de una emulsión, que comprende:
a) rapamicina o un derivado de la misma,
b) un estabilizante elegido entre un
fosfolípido, un glicolípido, un esfingolípido, un
diacilfosfatidilglicerol, un fosfatidilglicerol de huevo, un
fosfatidilglicerol de soja, un diacilfosfatidilglicerol, o una sal
de los mismos; o un ácido graso (C_{12-24})
saturado, mono- o di-insaturado, o una sal del
mismo, y
c) un disolvente orgánico,
en donde la relación en peso de
agente activo a estabilizante está comprendida entre 400:1 y
0,5:1.
6. Un concentrado según la reivindicación 5, en
donde el disolvente orgánico comprende etanol y/o
propilenglicol.
7. Un concentrado según la reivindicación 5 ó 6,
en donde el estabilizante comprende oleato sódico o POPG sódico.
8. Un concentrado según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en donde la relación en peso de agente
activo a estabilizante es de 400:1 a 10:1.
9. Un concentrado según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en donde el concentrado comprende
rapamicina,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
32-desoxo-rapamicina o
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina.
10. Una emulsión para administración intravenosa
que comprende el concentrado según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9 y una emulsión grasa de placebo.
11. Un conjunto de ampollas que contienen el
concentrado según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 y frascos
que contienen una emulsión grasa de placebo, cuyos respectivos
contenidos se pueden mezclar adecuadamente para formar una emulsión
lista para usar, en proporciones que satisfacen las necesidades de
un paciente en relación con la cantidad requerida de agente activo
de un tamaño de partícula farmacéuticamente seguro.
12. Uso de un estabilizante según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 3, 5 ó 7 para aumentar la concentración de
rapamicina o un derivado de la misma en una emulsión grasa lista
para usar, con respecto a la concentración que puede obtenerse con
una emulsión grasa de placebo, o para acelerar la formación de una
emulsión grasa lista para usar que comprende rapamicina o un
derivado de la misma.
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