KR100485146B1 - 제약조성물 - Google Patents

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KR100485146B1
KR100485146B1 KR10-1998-0704696A KR19980704696A KR100485146B1 KR 100485146 B1 KR100485146 B1 KR 100485146B1 KR 19980704696 A KR19980704696 A KR 19980704696A KR 100485146 B1 KR100485146 B1 KR 100485146B1
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Abstract

본 발명은
a) 유효 성분으로서 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린,
b) 안정화제로서 올레산 또는 그의 염, 또는 팔미토일 올레오일 포스파티딜 글리세롤(POPG) 또는 그의 염, 및
c) 에탄올을 포함하고,
폴리(옥시에틸렌)-40-피마자유를 포함하지는 않으며, 여기서, 유효 성분 대 안정화제의 중량비는 400:1 내지 10:1인 에멀젼의 정맥내 투여용 농축물에 관한것이다.

Description

제약 조성물
1. 플라시보 지방 에멀젼에 첨가되는 PSC 833 함유 농축물
2. PSC 833 함유 지방 에멀젼
실시예 1의 농축물을 하기 조성으로 나타나는, 플라시보 지방 에멀젼인, 10%의 LipofundinR MCT에 약 17의 희석 요건에서 예컨대, 주입에 의해 도입할 수 있다.
PSC 833 함유 지방 에멀젼(농축물 7 ml 및 리포푼딘R MCT 10% 100 ml로부터 얻음) 107 ml은 체중 70 kg의 환자에 대해 지방 10 g, 에탄올 2.6 g, 프로필렌글리콜 2.5 g 및 PSC 833 631 mg의 적절한 장약량을 초래하기에 충분한 투여량인데, 주사에 의한 필요한 투여량은 체중 kg 당 PSC 833 9mg, 즉 체중 70 kg의 환자에 대해 630 mg이기 때문이다. 경구용에 대해서는 체중 kg 당 일일 20 mg의 PSC 833이 필요하다. 따라서, 체중 70 kg의 환자는 지방 에멀젼 중의 경구용으로 PSC833 1400 mg을 필요로 하는데, 이는 실시예 1의 농축물 14 ml과 리포푼딘R 10% MCT 100 ml 이상을 혼합함으로써 제조할수 있다.
의약으로 사용하기 위해, 약물 용액의 필요한 양은 PSC 833 500 mg을 함유하는 5 ml 앰플 및(또는) PSC 833 250mg을 함유하는 2.5 mg 앰플로부터 취할 수 있으며 리포푼딘R 10% MCT 100 ml 이상을 주입할 수 있으며, 그후 합한 혼합물을 주입 또는 경구 투여에 의해 투여할 수 있다.
사이클로스포린을 포함한 종래의 지방 에멀젼은 약물 제품(필요한 농도의 약물을 장약한 결정형)에 요구되는 필요한 물리적 안정성이 부족하기 때문에, PSC 833을 포함한 통상의 플라시보 지방 에멀젼의 장약은 안정화제의 부재 및 존재하에서 24 시간 내에 이 것은 환자에 투여되어야 하는 것으로 연구되었다. 가용화 효율은 0.2 미크론 뉴클레오포어 필터를 통하여 약제 장약된 지방 에멀젼을 여과함으로써 결정하였다. 용해되지 않은 약제 화합물은 여과에 의해 거둬들이고 중량밀도측정 및(또는) HPLC 측정법에 의해 결정하였다.
에탄올 중의 조야한 PSC 833 용액의 지방 에멀젼 내로의 주입은 불완전한 가용화를 초래한다: 단지 87% 만이 30 분 후에 용해된다(표 참조). 이 불완전한 가용화에 대한 이유는 모든 PSC 833 분자가 오일 소적에 도달하기 전에 약물 화합물의침전이 빠르게 일어나는데 있다. 또다른 실험에 있어서 및 본 발명에 따라 이들 PSC 833 침전물을 팔미토일-올레일 포스파티딜그리세롤의 나트륨염(POPG.Na)과의 지방 에멀젼 중에서 안정화를 시도하였다. 추가로 POPG.Na 대신에 올레산 나트륨을 사용하였다.
POPG.Na(닛뽄 파인 케미칼) 또는 올레산 나트륨(플루카, 순도 〉99%)의 첨가는 놀랍게도 PSC 833의 완전한 용해를 초래하였다. HPLC에 의해 측정한 바에 의하면 5 분후, 0.1% 미만이 여과지에 잔류하였다. 올레산 나트륨 및 POPG.Na는 PSC 833의 완전한 가용화를 얻는데 동등하게 아주 적합하였다. 이어서 프로필렌 글리콜을 사용하여 에탄올 함량의 일부를 대체하였다.
리포푼딘R 10% MCT를 사용함에 있어서 지방상은 20%까지 PSC 833과 함께 장약될 수 있음이 밝혀졌다. 이는 PSC 833이 2g까지 10% 지방 에멀젼의 100 ml에 의해 가용화될 수 있음을 의미한다.
지방 에멀젼 중의 PSC 833의 가용화에 대한 측정*: 농축물 중의 부형제의 영향. 조성물 3 내지 12는 본 발명에 따른 것이다.
조성물 8 내지 12
*: 약물 장약된 지방 에멀젼은 0.2 미크론 뉴클레오포어 필터를 통해 여과시킴.
#: NaOL=올레산 나트륨; PG=프로필렌글리콜; EtOHAbs= 무수 에탄올; EtOH 90= 10%물을 함유한 에탄올; RT=실온
평균 입도 (250 mm) 및 입도 분포(단봉 분포, 500 mm 이하의 모든 입도)는 양자 상관 분광기에 의해 결정하였다.
예컨대, 본 발명의 농축물 5 또는 10 ml을 리포푼딘R MCT 10% 100 ml에 신속하게 주입하고, 이어서 혼합했을 때, 혼합물은 48 시간 동안 실온에서 물리화학적 안정성이 있다(혼합물 5 및 6).
실시예 13: 개 연구
정맥내 투여된, 사용된 지방 에멀젼 담체가 동력학의 제거 상에 미치는 효과를 측정하기 위하여 약물동력학 연구를 비글 개를 사용하고 참고 표준으로서 경구형을 사용하여 수행하였다. 다음의 조성물을 사용하였다.
13a ("저지방" 형)
지방 에멀젼 중의 PSC 833 100 mg: 상기 번호 5 및 6에 기재된 농축 조성물 1 ml을 리포푼딘R MCT 10% 10부로 희석하였다.
13b ("고지방" 형)
지방 에멀젼 중의 PSC 833 100 mg: 상기 번호 5 및 6에 기재된 농축 조성물 1 ml을 리포푼딘R MCT 10% 20부로 희석하였다.
13c
PSC 833 200 mg을 다음의 조성을 갖는 경구용 드링크제에 2개의 경질 젤라틴 캡슐을 사용하여 가함으로써 투여하였다.
4 마리의 개를 이용하여 교차 연구를 수행하고, 제형들을 굶긴 개들에게 느린 주입(조성물 13a 및 13b: 기간 2시간)에 의하거나 또는 경구적으로(13c) 투여하였다. 유의성 있는 제형 의존성 부작용은 관찰되지 않았다. 혈액 농도는 방사면역분석법(RIA)에 의해 결정하였고 3 개의 투여된 조성물의 결과는 도 1에 나타냈다.
유효 성분(PSC 833, "PSC"로 약칭함)의 혈중 농도는 세로축에 로그 스케일로 플롯팅하였다. 투여의 개시후 시간으로 나타낸 시간은 가로축에 플롯팅하였다. 도 1의 각 그래프의 구배로부터 명백한 바와 같이, 3개의 형태 사이의 제거 동력학에 있어서 유의성 있는 차이는 관찰되지 않았다. 각 그래프의 구배는 약 2 시간, 즉 주입의 말기에서부터 서로 유사한 것으로 보인다. 놀랍게도 친지성 화합물 PSC의 제거 동력학에 미치는 지방 에멀젼의 유의성 있는 영향은 없는 것으로 나타났다. 주사용 형태의 제거 동력학은 경구 형태의 것들에 유사한 것으로 보인다.
실시예 14
지방 에멀젼은 유효 성분으로서 공개된 유럽 특허 출원 EP 569337의 실시예 6d 및 71에 개시된 화합물(화합물 A)을 사용하여 제조하였다.
유효 성분으로서 화합물 A를 함유한 농축물
지방 에멀젼 중의 화합물 A의 가용화에 대한 측정*: 농축물 중의 부형제의 영향. 조성물 14a는 본 발명에 따른 것이다.
*: 유효 성분 장약된 지방 에멀젼은 0.2 미크론 필터(뉴클레오포어 필터)를 통해 여과시킴.
#: NaOL=올레산 나트륨; PG=프로필렌글리콜; EtOHAbs= 무수 에탄올.
실시예 15 내지 54
유사한 조성물을 상기 조성물 3 내지 12에 대해 다른 유효 성분을 사용하여, 유효 성분 PSC를 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (실시예 15 내지 24), 32-데옥소라파마이신 (실시예 25 내지 34), 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신 (실시예 35 내지 44), 및 33-에피-클로로-33-데속시-아스코마이신 (실시예 45 내지 54)로 대체함으로써 제조하였다. 안정된 에멀젼 조성물은 각각의 유효 성분들을 플라시보 지방 에멀젼 내로 주입에 의해 혼합시킴으로써 신속하게 얻어졌다.
본 발명의 지방 에멀젼을 함유하는 약제 화합물 및 농축물과 어느 정도까지 비교할 만한 조성물들은 다음 문헌에 기재되어 있다:
EP 0570829 A1에 따르면 정맥내 투여용 지방 에멀젼이 개시되어 있는데 이는 사이클로스포린, 천연 오일, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 물 + 임의로 지방산의 알칼리염을 포함한다. 실시예 5에 따르면 오일 중량에 비하여 사이클로스포린을 4중량% 함유하는 에멀젼은 사이클로스포린을 오일 상으로 용해시키고 상기 언급한 모든 기타의 부형제를 함유하는 수성상을 후속적으로 에멀젼화시킴으로써 제조한다. 이 지방 에멀젼의 결점은 높은 농도의 사이클로스포린을 시도했을 때 단지 일부량의 사이클로스포린이 용해된다는 점이다. 다른 부분은 지방 입자의 내부 부분에서 고상형으로 존재한다(제4면, 41-46행 참조).
실시예 5의 조성물은 5 미크론의 포어 직경을 갖는 필터를 통해 여과시킨다(제5면, 38행 참조). 따라서 존재할 수 있는 고체 입자의 입도는 여과없이 잔류물을 0.2 마이크로미터의 포어 직경을 가진 필터을 통해 여과시키는 본 발명의 조성물의 입도보다 더 큰 것이 허용된다. EP 0570829 A1의 에멀젼의 정맥내 적용성은 임의의 위험이 없지는 않다. 추가의 결점은 특히 오일상의 높은 약물 장약이 시도될 때 약제 화합물이 3 개월 이상의 저장 기간 동안에 침전된다는 것이다.
EP 0331755 B1에 따르면 본 발명의 조성물과는 대조적으로 POPG.Na를 함유하지 않고, 올레산 나트륨 또는 기타의 안정화제를 함유하는 약제 화합물 함유 지방 에멀젼이 기재되어 있는데, 지방 소적으로의 혼입 전에 침전에 기인하여 수성상 중에 존재하는 특정 비율을 갖지 않고는, 만족할 만한 비율로 지방 소적에 혼입된 사이클로스포린을 제조하는 것은 불가능하다.
따라서, 이 지방 에멀젼은 바로 위에서 기재한 에멀젼과 마찬가지로 특히 에멀젼이 더 많은 약재 장약 농도를 갖는다면 어떠한 잠재적 위험이 없이는 투여될 수 없는 입자들을 함유한다.
더웬트 초록(Derwent Abstract) 92-352740 (JP 042253907-A)은 약제 화합물로서 사이클로스포린, 포스파티딜 콜린(레시틴), 올레산나트륨, 대두유, 글리세롤 및 물을 포함하는 지방 에멀젼에 관한 것이며 정맥내 적용을 의도하였다. 이 지방 에멀젼은 에멀젼 중량을 기준으로 0.2% 사이클로스포린 및 지방, 에컨대 대두유를 기준으로 2%의 사이클로스포린을 함유한다.
본 발명에 따르면 상당량의 약제 화합물, 지금까지 알려진 것의 10 분의 1의, 지방의 양에 관련하여 부형제 장약량을 포함하는 지방 에멀젼을 얻을 수 있다.
이 기술의 지방 에멀젼은 모든 상이한 성분들로부터 출발하여 제조되는데, 이것들을 균질화기 중에서 고압하에 혼합한다. 이는 단일 단계로 제조되므로, 상기한 바의 EP 0570829 A1의 에멀젼과 비교할만하다. 유효 성분의 침전을 나타내는 경향의 동일한 결점을 갖는다.
본 발명의 조성물은 안전하다는 이점이 있고, 투여 바로 전에, 예컨대 수분 또는 한시간 전에 제조되며 각각이 특히 앰플 중에서 장기간 동안 안정하고 농축물을 균질화기를 사용하지 않고 지방 에멀젼내에 주입시킴으로써 단순히 혼합될 수 있는 두 별도의 단위, 예컨대 농축물 및 플라시보 지방 에멀젼을 혼합함으로써 제조된다.
EP 0317120 A1에 따르면 암포테리신은 산성 매질 중에서, 임의로 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤의 존재하에 포스파티딜 글리세롤과의 수용성 복합체로 변환된다. 대표적인 실시예 1에서 몰비는 암포테리신 0.4부: 디스테아릴 포스파티딜 글리세롤 0.8 부: 수소화 에그 포스파티딜 콜린 2.0부: 콜레스테롤 1 부이다(제7면, 표 및 청구범위 7항 참조). pH는 4.5이다. 부형제의 양이 상당히 많아서 수성층을 이 제약학적 중간체에 첨가할 때, 약제 화합물이 혼입된 리포좀(제2면 제5행 참조)이 형성된다. 본 발명에 따르면 pH는 바람직하게는 산성 범위가 아니다. 본 발명의 것과는 상이한, 후속 제조 단계에서, 단순한 중간체인 이 제약학적인 혼합물로부터 동결건조에 의해 안정화시켜 적절한 저장수명을 보장하는 리포좀이 형성된다.
PCT 출원 WO 88/06438호의 실시예 3에 따르면, 안정화제와 함께, 물 중에 거의 용해되지 않는 약제 화합물 사이클로스포린 A의 콜로이드성 입자는 2:1의 유효 성분:안정화제의 중량비로 제조되며 약 1.0 마이크로미터의 직경을 갖고, 따라서 발명에 따른 지방 에멀젼의 성분으로서 사용되는 농축물의 약제 화합물: 안정화제 중량비 내에 존재하게 된다. 무수 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜 400 중의 사이클로스포린 및 안정화제의 용액을 물 함유 텍스트로즈에 주입시켜 안정화된 콜로이드입자의 현탁액이 초래되며, 본 발명에 따른 바와 같이 지방 에멀젼으로 되지는 않는다. 그러나, 포스파티딜-콜린으로 이루어진 안정화제는 이것이 쯔비터 이온이기 때문에 정전하적으로 안정된 활성을 갖지 않는다. 이 안정화제는 혈중의 생리적인 pH 범위로 물의 존재하에 하전되게 되는 일부의 불용성 인지질을 함유한다. 상기한 유기 용액 중에서 그의 용해를 가능하게 하기 위하여 안정화제를 탈염시킨다. 이는 그의 하전된 부분을 가용성 유리 산 또는 염기로 전환시키고 그의 전하를 제거하는 것을 의미한다(상기 문헌의 제14면, 28 내지 32행). 사이클로스포린의 현탁액의 고체 입자의 입도 분포는 매우 바람직하지 않다. 40 마이크로미터 이하의 직경을 가지는 일부 입자들이 발견되었으며, 이들은 정맥내 투여하는데는 너무 크다.
본 발명은 다약제 내성 증후군의 치료에 유용한 유효 성분으로서 사이클로스포린, 사이클로스포린 유도체 또는 마크로리드(macrolide), 예컨대 라파마이신 또는 아스코마이신을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 유효 성분으로서 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린([3'-desoxy-3-oxo-MeBmt]1-[Val]2-ciclosporin(PSC 833)을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학요법제에 대한 종양의 내성은 화학요법의 실패에 있어서 주된 요인이다. 화학요법제에 대한 내성의 한 형태는 종양세포가 다양한 화학요법제; 예를 들면 알칼로이드, 안트라사이클린류, 악티노마이신 D, 아드리아마이신 및 콜히친에 대한교차-내성을 갖는 '다약제내성(multi-drug resistance)'이다. 다약제내성 증후군은 수많은 보고서에서 P-글루코프로테인(Pgp)이라고 하는 막 당단백질의 과발현과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되어 왔다. 사이클로스포린은 다약제내성 증후군을 역전시키는 것으로 밝혀졌으며 특히 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린이 효과적인 것으로 밝혀졌다. [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린 및 그의 유용성은 유럽 특허 공보 제296 122호에 개시되어 있다.
사이클로스포린은 다소간의 차이는 있으나 전반적으로 약리학적, 특히 면역억제, 소염 및(또는) 구충 작용을 가지는 구조적으로 특유한 부류의, 환식의 폴리-N-메틸화된 11펩타이드를 포함한다. 사이클로스포린은 일반적으로 수성 매질 중에서는 쉽게 용해되지 않는다. 결과적으로 이 약물을 충분히 높은 농도로 전달하여 사용하기에 편리하고 신체에 의해 약물이 효과적이고 일관되게 흡수가 가능한 제약학상 허용되는 담체를 개발하는 것은 어렵다. 간혹 개별적인 사이클로스포린은 이들의 투여에 관련하여, 특히 생약(galenic) 제형을 제공하는데 있어서 매우 특수한 문제를 제기한다. 이것은 생약 제형에의 그의 혼입에 관련하여 매우 특이한 문제를 야기하는 화합물, [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린과 관련하여 특히 그러하다.
사이클로스포린을 제형화하는 일반적인 문제들을 다루기 위하여, 영국 특허 출원 제2222770A호는 마이크로에멀젼 또는 마이크로에멀젼 예비농축물의 형태인 사이클로스포린 함유 생약 조성물을 개시하고 있다. 이들 제형은 친수성상, 친지성상 및 계면활성제를 포함한다. 다음의 성분들이 친수성 상에 적합한 것으로 기재되어 있다: 트랜스큐톨, 글리코푸롤 및 1,2-프로필렌글리콜. 중쇄 지방산 트리글리세리드류는 친지성 상에 적합한 것으로 기재되어 있다. 천연 또는 수소화 식물유 및 에틸렌 글리콜의 반응 생성물이 계면활성제로서 나타나 있다. 그러나, 이 영국 특허 출원은 대부분의 다른 사이클로스포린 보다 더 친지성인 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린을 제형화하는 문제는 다루고 있지 않다. PCT 출원 공보 제 WO 93/20833호는 크레모포어가 바람직한 계면활성제인 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린의 계면활성제 함유 조성물을 개시하고 있다.
일본특허출원 제147892/1991은 사이클로스포린, 예컨대, 사이클로스포린 A, C 또는 D, 정제된 대두유 및 에멀젼화제를 포함하는 주사용 오일성 에멀젼을 개시한다. 비이온성 계면활성제, 예컨대, 피마자유의 폴리옥시알킬렌 유도체가 존재할 수 있다.
라파마이신은 예를 들면 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성될 수 있는 면역억제성 락탐계 마크로리드이다. 라파마이신의 구조는 문헌 [Kesseler, H., et al., 1993; Helv. Chim. Acta; 76:117]에 나타나 있다. 라파마이신은 극히 강력한 면역억제제이며 또한 항암 및 항진균 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 그의 의약으로서의 유용성은 매우 낮고 가변성의 생체내이용률에 의해 제한된다. 더욱이, 라파마이신은 수용성 매질, 예컨대 물 중에서 고도로 불용성이며, 이는 안정된 생약 조성물을 제형화를 어렵게 한다. 라파마이신의 수많은 유도체가 공지되어 있다. 특정 16-O-치환된 라파마이신이 WO 94/02136호에 개시되어 있는데, 그 내용을 본원에 참고로 인용한다. 40-O-치환된 라파마이신은, 예를 들면 US 5 258 389 및 WO 94/09010호(O-아릴 및 O-알킬 라파마이신); WO 92/05179호(카르복실산산에스테르), US 5 118 677(아미드 에스테르류), US 5 118 678 (카르바메이트류), US 5 100 883(플루오르화 에스테르류), US 5 151 413 (아세탈류), US 5 120 842(실릴 에테르류), WO 93/11130호(메틸렌 라파마이신 및 유도체), WO 94/02136호(메톡시 유도체), WO 94/02385호 및 WO 95/14023호 (알케닐 유도체)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 인용한다. 32-O-디하이드로 또는 치환된 라파마이신은 참고로 인용하는 US 5 256 790호에 기술되어 있다.
추가의 라파마이신 유도체들은 PCT 출원 번호 제EP 96/02441호에 기술되어 있는데 예를 들면 32-데옥소라파마이신은 실시예 1에 기재되어 있고, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신은 실시예 2 및 3에 기재되어 있다. PCT 출원 번호 제EP 96/02441호의 내용을 참고로 인용한다.
본 발명의 조성물에서 사용된 라파마이신은 예를 들면 앞서 기술하거나 또는 상기 언급한 특허 출원에 기재된 바의 임의의 라파마이신 또는 그의 유도체들이다.
따라서, 본 발명에서 사용된 라파마이신은 라파마이신 또는 라파마이신의 시클로헥실 고리 상의 히드록실기가 -OR1(여기서, R1은 히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬임)에 의해 치환된 O-치환된 유도체; 예컨대 WO 94/09010호에 기술된 바와 같은 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-히드록시)프로필-라파마이신, 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신일 수 있다. 바람직한 라파마이신 유도체는 26- 또는 28-치환된 유도체일 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 라파마이신은 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신을 포함한다. 더욱 바람직한 라파마이신은 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이다. 본 명세서에서 사용된 라파마이신 유도체의 숫자매김은 그의 내용을 본 명세서에 참고로 인용하는 공개된 PCT 출원 WO 96/13273호의 제4면의 화학식 A에 개시된 구조에 관련된다.
FK-506 및 아스코마이신이 가장 잘 알려진 아스코마이신류는 다른 부류의 락탐계 마크로리드를 포함하며, 이들중 다수가면역억제 및 소염 작용을 가진다. FK-506은 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) 9993에 의해 생산되는 락탐계 마크로리드 면역억제제이다. KF-506의 구조는 머크 인덱스, 11판(1989)의 부록에 항목 A5로서 기재되어 있다. 아스코마이신은 미국특허 제3,244,592호에 기재되어 있다. EP 427 680에 기술된 33-에피-클로로-33-데속시-아스코마이신 등의 할로겐화 유도체를 포함한 아스코마이신의 많은 유도체 및 FK-506이 합성되었다. 아스코마이신, FK-506 및 이들의 구조적으로 유사한 유사체 및 유도체는 집합적으로 '아스코마이신'으로 용어를 정의한다.
아스코마이신 또는 FK 506 부류의 화합물의 예는 상기 언급한 것들이다. 이들은 예컨대 FK 506, 아스코마이신, 및 기타의 자연 발생 화합물들을 포함한다. 이들은 또한 합성 유사체를 포함한다.
본 발명의 유효성분으로서 사용하기 위한 FK 506 부류의 바람직한 화합물은 EP 427 680호, 예컨대 실시예 66a에 기재되어 있고, 33-에피-클로로-33-데속시-아스코마이신으로도 또한 알려져 있다. 다른 바람직한 화합물은 EP 465 426 및 EP 569 337에 기재된 것들이며, 예컨대 EP 569 337의 실시예 6d 하에 및 실시예 71 하에 개시된 화합물들이다. 기타 바람직한 화합물은 EP 626 385에 개시된 바와 같은 테트라히드로피란 유도체들, 즉 EP 626 385의 실시예 8에 개시된 화합물을 포함한다.
본 발명자는 놀랍게도 양호한 생체내이용률 특성을 가진 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린을 함유하는 적합한 제형이 얻어질 수 있음을 발견하기에 이르렀다.
따라서 일면에 의하면, 본 발명은 약제 화합물과 안정화제의 용액을 플라시보 지방 에멀젼과 혼합시킴으로서 제조되고, 에멀젼은 여과잔류물이 없이 0.2 마이크로미터의 공극 직경을 가진 뉴클레오포어(NucleoporeR) 필터를 통해 2일 내에 여과되고, 그의 지방 소적(fat droplet)은 약제 화합물로서 사이클로스포린을 지방의 중량에 관련하여 0.1 내지 20 중량%를 함유하고, 500 나노미터 이하의 직경을 갖는, 제약학상의 수중 지방 에멀젼을 포함하는 정맥내 또는 경구 투여용, 약제 화합물을 제공한다.
또다른 일면에 있어서 본 발명은 플라시보 지방 에멀젼에,
a) 유효 성분,
b) 인지질, 당지질, 스핑고리피드, 디아실포스파티딜 글리세롤, 에그-포스파티딜글리세롤, 콩-포스파티딜글리세롤, 디아실-포스파티딜글리세롤, 또는 이들의 염; 또는 포화, 모노- 또는 디-불포화 (C12-24) 지방산, 또는 이들의 염 중에서 선택된 안정화제, 및
c) 유기 용매를 포함하고, 여기서 유효 성분 대 안정화제의 중량비는 400:1 내지 0.5:1인, 농축물을 혼합하는 단계를 포함하는 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신 또는 이들의 유도체를 포함하는 에멀젼 조성물의 제조 방법을 제공한다.
혼합은 농축물의 플라시보 지방 에멀젼내로 상기 농축물의 주입(injection)에 의해 편리하게 수행할 수 있다.
이 조성물은 놀랍게도 높은 생체내이용률을 제공하며 따라서, 전달을 요하는 유효 성분, 예컨대 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린의 투여량을 줄일 수 있다. 이 조성물은 또한 사용하기에 편리하고 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린의 효율적이고 일관된 체내 흡수를 허용한다. 이 조성물은 예를 들면 화학요법을 받는 암환자에 있어서 다약제내성을 치료하는데 특히 효과적이다.
평균 지방 소적크기는 약 250 nm 내지 500 nm 사이이다. 예컨대 직경 〉200 nm의 치수를 가지는 고체 물질, 예컨대 미용해된 약제 화합물(유효 성분)은 합해져서 여과 공극에 의해 보유된다. 그러나, 지방 소적은 유연성이 있으며 여과 공극을통해 통과한다. 본 발명의 지방 에멀젼 조성물에 있어서 소적의 평균 직경은 실질적으로 플라시보 에멀젼의 소적 직경과 유사하다. '뉴클레오포어' 필터는 상업상 입수되는 고품질의 필터의 예이다.
용어 '플라시보 지방 에멀젼(placebo fat emulsion)'은 유효 성분이 없는 지방 에멀젼을 의미하는 것으로 이해된다. 플라시보 지방 에멀젼은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면 상표명 인트라리피드(Intralipid) 또는 리포푼딘(Lipofundin)하에 상업상 입수 가능하다.
'제약학적 에멀젼'은 본 명세서에서는 개별 성분 또는 구성성분이 그 자체로 제약학상 허용가능하고 특정 형태의 투여가 예상될 때, 그러한 형태의 투여에 적합한 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.
이 에멀젼은 지방을 1 내지 30, 바람직하게는 8 내지 20, 특히 10 내지 20, 특히 바람직하게는 10 내지 16 중량%로 포함한다. 지방 소적은 바람직하게는 300 나노미터( = 0.3 마이크로미터) 이하의 직경을 갖는 것이 좋다.
경구 투여 이외에, 사이클로스포린 또는 마크로리드의 정맥내 투여는 특히 중요한데, 특히 기관 이식 직후 또는 화학요법과 관련해서는 경구 투여가 가능하지 않기 때문이다.
사이클로스포린은 수성 매질 중에서 불용성이기 때문에, 이들은 정맥내 투여가 가능하도록 하기 위해서는 전형적으로 알콜 및 폴리(옥시에틸렌)-40-피마자유의 혼합물에 용해시키고, 사용하기 바로 전에 염수 또는 글루코오스 용액으로 희석시켜 서서히 주입시킨다.
이러한 이유 때문에, 사이클로스포린 A의 정맥내 투여형은 단지 알코올 및 폴리(옥시에틸렌)-40-피마자유를 사용한 농축물 (SandimunR-주입-농축물)로서만 유용한데, 이는 이상적인 부형제는 아니다. 주사 및 주입 용액의 폴리(옥시에틸렌)-40-피마자유는 특히 알러지성 증후가 있는 사람 또는 바로 전에 주사 또는 주입에 의해 상기 부형제를 포함한 유사한 조성물을 주사 또는 주입한 사람에 있어서 과민 반응을 일으킬 수 있다. 과민반응은 혈압의 강하, 불충분한 혈액 순환 또는 공기의 부족을 포함할 수 있다. 장기간 사용할 때 지질단백질의 프로필의 병리학적이동을 수반하는 혈중 지방치의 증가, 혈액의 불공정한 흐름(flowing) 특성 및 증대된 응집 용이성이 일어날 수 있다. 폴리(옥시에틸렌)-40-피마자유, 예컨대 크레모포어(CremophorR) EL-, 비이온성 유화제는 천연 오일이 아니며 이들과는 반대로 수용성이다.
상기한 이유 때문에, 폴리(옥시에틸렌)-40-피마자유을 포함하지 않고 유효 성분, 예컨대 사이클로스포린을 치료 효과에 대하여 충분한 양으로 함유하고 환자-적합성이고 상기한 바의 부작용이 없는 유용한 사이클로스포린 함유 주사 또는 주입용액을 얻는 것이 가장 중요하다.
본 발명에 따르면 사이클로스포린 또는 마크로리드가 천연의 부형제와의 정맥내 투여 가능한 혼합물로 치료학상 유효성을제공하는 농축물로 제공되는 사이클로스포린- 또는 마크로리드- 함유 주사 또는 주입 용액이 제공된다.
미국 약전 XXⅡ, 619에 사이클로스포린 농축물이 기재되어 있는데, 이는 알코올 및 식물유의 혼합물 중의 사이클로스포린의 멸균 용액이다. 그러나, 이 조성물은 주사용으로는 적합하지 않은데, 이 농축된 형태의 오일의 주사는 치사성 색전증을 유발하기 때문이다.
사이클로스포린은 천연 오일 중에서 가용성이기 때문에, 결정형 사이클로스포린을 첨가함으로써 상업상 입수되는 지방 에멀젼, 예컨대 인트라리피드R 중에 이들을 단순히 용해시키는 것은 자명하다. 그러나, 이것은 실현 불가능한데, 강렬한 교반후에 조차도 예정된 양이 용해되지 않은 결정형으로 남아있기 때문이다. 수성 지방 에멀젼 중에 지방 소적의 장약은 거의 불가능하며 최종적인 결과 치료학상 적합한 효과에는 불충분한 양의 사이클로스포린을 갖고 추가로 정맥내 주사 또는 주입을 하기에는 위험할 정도로 큰 고체 사이클로스포린 결정 입자를 포함하는 에멀젼이 생성된다.
본 발명에 따르면 다른 사이클로스포린 보다 더욱 친지성인 PSC 833을 사용한다 하더라도 이러한 결점이 극복될 수 있다. 이러한 이유로 PSC 833은 본 발명의 에멀젼 중의 바람직한 사이클로스포린 화합물이다.
플라시보 지방 에멀젼에 사용되는 지방은 아실글리세롤 또는 글리세롤 부분의 1번 위치에 (C8-22)-1-알킬에테르 또는 -1-α,β-알케닐에테르기를 갖는 아실글리세롤이 바람직하다 [참조: Albert. L. Lehninger, Biochemie, Edition Chemie,Weinfeim, New York 1979 page 230]. 에멀젼에 사용되는 지방의 양은 1-30 중량%가 바람직하고, 특히 바람직하게는 8-20중량%가 좋다. 아실글리세롤은 에테르기가 없는 것이 바람직하고, 그럴 경우, 특히 (C8-22) 지방산 쇄를 갖는 디- 및(또는)트리아실글리세롤이 바람직하고, 특히 바람직하게는 지방산쇄의 (C8-12) 분획 및 (C18-22) 분획을 갖는 디- 및(또는) 트리아실글리세롤이 좋다.
지방산쇄 중에 바람직하게는 40-60, 더욱 바람직하게는 45-55 중량%가 불포화된 것이 좋다. 특히 적합한 지방은 대두유이다. 본 발명의 지방 에멀젼의 성분으로서 적합한 용이하게 제조되는 지방 에멀젼은 리포푼딘(Lipofundin) 10% MCT 또는 카비(Kabi)의 인트라리피드(Intralipid) 또는 아보리피드(Abbolipid)와 같은 시판되는 제품을 포함한다.
리포푼딘 MCT는 오일상으로서 장쇄 트리글리세리드 (LCT) 및 중쇄트리글리세리드 (MCT, Miglyol 810 또는 812, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드가 우세하게 포함됨)의 1:1 혼합물을 함유한다. 이 혼합물은 혈류에서 지방 소적들의 신속한 흡수를 초래함으로써 간 기능의 면역계의 손상을 피한다. 혈중 LCT/MCT의 반감기는 10 내지 30 분 사이이다. 지질 담체의 지방제거는 혈액 중의 그의 축적을 회피하고 따라서 지속적인 주입 동안 약제 화합물의 제거 동력학에 영향을 미치지 않거나, 최소의 영향을 미칠 것으로 예상된다. 이 MCT/LCT 혼합물은 LCT 단독에 비하여 더 나은 가용화 특성을 가질 수도 있다.
플라시보 지방 에멀젼은 바람직하게는 유화제를 함유할 수 있는데, 이는 (C12-22) 포화 또는 모노- 또는 디-불포화 알킬기를 가진 특히 양으로 또는 음으로 하전되거나 또는 극성의 텐시드, 특히 쯔비터 이온이 없는 전기적으로 하전된 포스파티드, 더욱 바람지하게는 음으로 하전된 포스파티드이다.
유화제는 바람직하게는 에멀젼 중량에 관련하여 0.4 내지 3 중량%의 양으로 존재하는 것이 좋다. 적합한 유화제의 훌륭한 표본은 대두- 또는 에그-레시틴이다. 이는 쯔비터이온 구조를 갖는 그의 우세한 성분 포스파티딜콜린과는 별개로 또한 다른 음으로 하전되고 극성인 성분을 함유한다.
극성 텐시드(tenside), 예컨대 폴록사머가 또한 이용가능하다. 존재시, 천연 계면활성제, 예컨대 레시틴이 바람직하다.
본 발명의 약물-장약된 지방 에멀젼은 추가로 안정화제, 바람직하게는 인지질 또는 1 위치에 (C12-22)-1-알킬에테르 또는 -1-α,β-알케닐-에테르기를 갖는 것[이 특수 구조에 대해서는 다음의 문헌 참조: Karlson, Doenecke, and Koolman,Kurzes Lehrbuch der Biochemie fur Mediziner und Naturwissenschaftler, 1994, page 306, figure 13.2, a plasmanyl-or plasmenylethanol amine]을 함유한다.
글리코리피드 [Karlson, page 289, table and page 303 참조], 인산염 종류 대신에 모노- 또는 올리고사카라이드 부분을 가진 화합물, 특히 스핑고리피드(303, 308면), 예컨대 스핑고미엘린(308, 309면)도 또한 안정화제로서 고려된다.
그러나, 음으로 하전된 인지질, 예컨대 디아실포스파티딜 글리세롤, 특히 불포화 (C12-22) 지방산 부분을 갖는 것, 예컨대팔미토일 올레오일 포스파티딜글리세롤 (이하, POPG라고 함), 에그-포스파티딜글리세롤, 콩-포스파티딜글리세롤 또는 디아실-포스파티딜글리세롤 또는 이들의 염, 예컨대 소듐-, 포타슘- 또는 암모늄-POPG를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 NaPOPG이다.
또다른 바람직한 안정화제는 포화, 모노-, 또는 디-불포화 (C12-24) 지방산, 특히 올레산 또는 그의 염, 예컨대 올레산 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이 있고 더욱 바람직하게는 올레산나트륨이 좋다.
본 발명에서 사용되는 안정화제는 즉시 사용 가능한 (ready-for-use) 지방 에멀젼에 있어서 유효 성분의 농도를 증가시키고 또한 에멀젼의 제형의 속도를 증가시키는데 기여한다. 따라서 유효 성분은 플라시보 지방 에멀젼의 지방 소적 내에 안정되고 신속하게 혼입된다. 즉시 사용 가능한 에멀젼을 형성시킨 후, 유효 성분의 침전이 일어나지 않아서 에멀젼은 환자에게 안전하게 투여될 수 있다. 즉시 사용 가능한 에멀젼은 신속히, 예컨대 약 1초 미만 또는 수초내에 형성될 수도 있다.
따라서, 본 출원인들은 본 발명의 조성물에서 안정화제의 사용은 플라시보 지방 에멀젼과의 유효 성분의 단순 혼합물에 비하여 적어도 2배 이상, 예컨대 3배, 4배, 5배 또는 더 높은 배수의 유효성분의 플라시보 지방 에멀젼의 소적에서 가용화를 제공한다. 따라서 지방 에멀젼 ml 당 약 5 mg 이상 및 약 20 mg/ml 이하의 PSC 833의 농도가 얻어진다. 사이클로스포린류, 아스코마이신류 및 라파마이신류에 대해서는 약 3 mmol/지방 에멀젼 리터 이상, 예컨대 4 mmol/리터, 5 mmol/리터 이상또는 약 20 mmol/리터 이하의 유효 성분의 농도가 얻어질 수 있다.
본 출원인들은 안정화제를 사용하여 얻을 수 있는 것에 비하여 안정화제의 부재하에, 예컨대 유효 성분의 에탄올성 용액을 사용함으로써 실질적으로 낮은 유효 성분의 농도가 얻어짐을 발견하였다. 또, 정맥내 투여를 고려할 때 받아들이기 어려운 유효 성분의 침전이 있다.
지방 에멀젼을 함유하는 약제 화합물은 추가로 더 큰 약제 화합물의 장약을 위해 유기 용매, 예컨대 폴리에틸렌글리콜,예 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 폴리에틸렌글리콜 400을 함유한다. 에탄올 및 프로필렌글리콜이 또한 예컨대 1:99 내지99:1 중량 혼합물, 예컨대 25:75 내지 75:25의 비로 사용가능하며, 바람직하게는 에탄올 및 플로필렌 글리콜의 45:55 내지 55:45, 예컨대 50:50 중량 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며, 따라서 에멀젼의 투여후 혈액 중에서 에탄올의 양호한 용해 효율 및 더 높은 알코올 농도의 바람직하지 못함을 인식할 수 있다.
또다른 일면에 있어서, 본 발명은 약제 화합물로서 사이클로스포린 또는 마크로리드, 예컨대 라파마이신 또는 그의 아스코마이신 유도체 및 안정화제를 약제 화합물대 안정화제의 중량비로 400:1 내지 0.5:1, 예컨대 200:1 내지 1:1, 바람직하게는 100:1 내지 1:1, 더욱 바람직하게는 100:1 내지 10:1, 예컨대 50:1, 40:1, 30:1, 20:1 또는 10:1의 비로 본 발명의 지방 에멀젼의 성분으로서 함유하는 제약학상 농축물을 제공한다.
또다른 일면에 있어서, 본 발명은 즉시 사용 가능한 지방 에멀젼 중의 본 명세서에 기재된 바의 유효 성분으로서 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신 또는 이들의 유도체의 농도를 플라시보 지방 에멀젼으로 얻을 수 있는 농도 이상으로 증가시키는데 있어서 및(또는) 즉시 사용 가능한 에멀젼의 형성을 촉진시키는데 있어서 본 명세서에 기재된 바의 안정화제의 용도를 제공한다.
또다른 일면에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서 기재한 것과 같이 안정화제를 사용함에 의해 즉시 사용 가능한 지방 에멀젼 중의 본 명세서에 기재된 바의 유효 성분으로서 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신 또는 이들의 유도체의 농도를 플라시보 지방 에멀젼으로 얻을 수 있는 농도 이상으로 증가시키고(거나) 즉시 사용 가능한 에멀젼의 형성을 촉진시키는 방법을 제공한다.
거의 동일한 형태의 제품이 영국 특허 GB 2 269 536B에 일반적으로 알려져 있으나 지방 에멀젼 내로 혼입시키기 위한 출발 물질로서는 알려져 있지 않다. GB 2 269 536에 개시된 생성물의 200 nm 포어 필터를 통한 여과시, 유효 성분, 예컨대펩티드를 함유하는 모든 생성물은 필터 상에 보유된다.
본 발명의 농축물은 농축물 중량에 비하여 약물 화합물을 20 중량% 이하, 예컨대 0.1 내지 20 중량%의 양으로 유기 용매내에 존재하는 것이 바람직한데, 이 용매의 사용으로 인하여 농축물은 적어도 정맥내 투여가 가능하다.
본 발명의 농축물에 있어서 안정화제는 플라시보 지방 에멀젼 중에 존재할 경우 인지질, 글리코리피드 또는 지방산일 수 있다.
농축물에 사용되는 사이클로스포린은 사이클로스포린 A 또는 PSC 833일 수 있으며, PSC 833이 바람직하다. 바람직한 라파마이신 및 아스코마이신은 상기한 바와 같다. 농축물은 약물 화합물과 안정화제를 유기 용매, 바람직하게는 상기한 지방 에멀젼을 포함하는 약물 화합물에도 존재하는 용매 중에서 완전한 용해에 이를 때까지 혼합시킴으로써 제조된다. 농축물은 액상 또는 고상 형태일 수 있다. 고상 형태는 제조에 사용된 유기 용매를 제거함으로써 얻을 수 있다. 에탄올이 사용된 경우, 이는 증발, 예컨대 동결- 또는 분무 건조에 의해 제거할 수 있다.
용어 '유기 용매'는 본 명세서에서 단일 성분 유기 용매 또는 둘 이상의 유기 용매의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
지방 에멀젼을 함유하는 약제는 바람직하게는 용액 형태이거나 또는 고상 형태의, 바람직하게는 용액형의 농축물을 (약제 화합물 및 안정화제의 용해된 지방 소적으로의 혼입을 촉진하기 위해) 혼합에 의해, 바람직하게는 주입에 의해 플라시보 지방 에멀젼으로 제조할 수 있으며, 그후 지방 에멀젼을 함유하는 약제는 바람직하게는 그의 제조후 24 시간 내에 환자에 투여될 수 있다.
농축 용액 및 플라시보 지방 에멀젼은 별개의 앰플 내에 저장해도 좋으며 장기간, 예컨대 수개월 또는 수년 동안 정상적인 조건하에서 안정하다.
바람직한 일면에 있어서, 본 발명은 따라서
a) 플라시보 지방 에멀젼, 및
b) 안정화제로서 올레산나트륨 또는 NaPOPG과 유효 성분의 유기 용매, 예컨대 에탄올 및(또는) 프로필렌글리콜 중의 용액을 포함하고, 여기서 유효 성분 대 안정화제의 중량비는 400:1 내지 10:1인, 유효 성분으로서 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린의 정맥내 투여용 에멀젼을 제공한다.
또다른 일면에 있어서, 본 발명은 플라시보 지방 에멀젼에,
a) 유효 성분,
b) 안정화제로서 올레산나트륨 또는 NaPOPG,
c) 예를 들면 에탄올 및(또는) 프로필렌글리콜을 포함하는 유기 용매를 포함하고, 여기서 유효 성분 대 안정화제의 중량비는 400:1 내지 10:1인, 농축물을 혼합하는 단계를 포함하는 유효 성분으로서 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린의 정맥내 투여용 에멀젼의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 농축물을 함유하는 앰플, 및 제약학상 안전한 입도의 필요한 양의 약제 화합물에 관련하여 환자의 요구를 만족시키는 비율로 그의 내용물을 혼합하기 위해 적합한 플라시보 지방 에멀젼을 함유한 병의 세트를 제공한다.
정맥내 투여에 더하여, 본 출원인들은 본 발명의 농축물 또는 에멀젼의 경구 투여, 예컨대 감미 드링크 용액 또는 밀크;비내 투여; 흡입을 경유하는; 또는 국소적으로, 예컨대 피부 투여를 고려하였다.
제약학적 사이클로스포린 또는 마크로리드-함유 지방 에멀젼은 각각의 사이클로스포린 또는 마크로리드에 대해 공지된 제형으로서 동일한 징후에 대하여 동일한 방식으로 사용된다.
사용되는 정확한 투여량은 통상의 방식으로, 예컨대 동물, 예컨대 개에서 표준 생체내이용률 시험으로 결정될 수 있다. 일반적으로 투여량은 공지의 제형의 것의 약 100% 내지 200%이다.
본 발명의 조성물은 사이클로스포린 또는 마크로리드, 예컨대 라파마이신의 공지된 징후, 예컨대 다음의 질환에 대해 유용하다.
a) 이식 거부, 예컨대 기관 또는 조직 자가- 또는 이종이식 거부의 치료 및 예방, 예컨대 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수여자의 치료, 이들은 골수 이식 후와 같은 이식편대숙주질환의 예방용으로도 처방되었다.
b) 자가 면역 질환 및 염증성 질환, 특히 관절염(예, 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질환 등의 자가면역 구성 요소를 포함하는 병인학을 가진 염증성 질환의 치료 및 예방. 본 발명의 화합물이 사용될수 있는 구체적인 자가면역 질환은 자가면역성 혈액학적 질환(예컨대, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈및 특발성 혈소판감소증을 포함함), 전신계 홍반성루프, 다연골염, 경화부종, 베게너(Wegener) 유방증, 피부근염, 만성활성 간염, 중증근무력증, 건선, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장질환(예컨대, 궤양성 대장염 및 크론(Crohn's) 질병을 포함함), 내분비성 안질, 그레이브스(Graves) 병, 유육종증, 다발성 경화증, 일차 담낭 경변증, 소아 당뇨병(타입 I 당뇨병), 포도막염(전, 후포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염(예를 들면, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함하는 신증후가있거나 없음) 및 소아 피부근염증을 포함한다.
c) 천식의 치료 및 예방.
d) 다약제내성(MDR)의 치료. 따라서, 본 조성물은 다약제내성 암 또는 다약제내성 AIDS 등의 다약제내성 질환의 치료 및 제어에 있어서 기타 화학 요법제의 효율을 증진시키는데 유용하다.
e) 종양, 과증식성 피부 질환 등의 증식성 질환의 치료.
f) 진균 감염증의 치료.
g) 염증, 특히 스테로이드류의 작용을 증가시킴에 있어서 염증의 치료 및 예방.
h) 감염, 특히 Mip 또는 Mip 유사 인자를 가진 병원체에 의한 감염의 치료 및 예방.
i) FK-506 및 기타 마크로필린 결합 면역억제제의 과복용의 치료.
본 명세서에 개시된 아스코마이신, FK-506 또는 아스코마이신 유도체의 조성물은, 예를 들면 염증성 및 과증식성 피부 질환 및 면역학적으로 매개된 질환의 피부 징후의 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은
a) - 예를들면 심장, 신장, 간, 골수 및 피부의 기관 또는 조직 이식의 거부,
- 골수 이식조직 후의 이식편대숙주반응,
- 류마티스성 관절염, 전신계 홍반성 루프, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선증, 다발성 경화증, 중증근무력증, 타입 I 당뇨병 및 포도막염 등의 자가면역질환,
- 면역학적으로 매개된 질환의 피부성 징후의 예방 및 치료;
b) 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 펨피구스, 수포성유천포창, 수포성 표피박리, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부성호산구증가증, 홍반성루프 및 좌창; 및
c) 원형탈모증 등의 염증성 질환 및 면역억제를 요하는 질환의 예방 및 치료에 사용하기 위한 소염제 및 면역억제제 및 증식억제제로서 유용하다.
투여되는 조성물의 정확한 양은, 예를 들면 목적하는 치료 기간, 유효 성분의 방출 속도 등의 여러 가지 요인에 의존한다.
조성물의 유용성은 예를 들면 유효 약제의 등가의 혈중농도를 나타내는 유효 약제의 공지된 지표로 예를 들면 성인 75 kg및 표준 동물 모델에 대하여 하루당 유효 성분을 1 mg 내지 1000 mg, 예컨대 5 mg 내지 100 mg/일의 범위의 투여량을 사용하여 표준 임상 시험으로 관찰할 수 있다. 조성물에 의해 제공되는 약물 물질의 증가된 생체내이용률은 표준 동물 시험 및 임상 적용으로 관찰할 수 있다. 예를 들면 신장 이식 후 지시된 성인 일일 투여량은 50 내지 200 mg/일이다.
본 발명의 제조 방법 및 조성물의 이점은 다음을 포함한다:
- 유효 성분 농축물 중의 적은 부형제;
- 즉시 사용 가능한 에멀젼의 신속한 형성;
- 즉시 사용 가능한 에멀젼의 유효성분의 침전이 없음;
- 즉시 사용 가능한 에멀젼의 좁은 소적 크기 분포;
- 에멀젼 중의 유효 성분의 높은 농도; 및
- 지방 에멀젼은 플라시보 에멀젼과 유효 성분 농축물을 혼합한 후 부드럽게 진탕한 후 즉시 사용 가능하다.
이하, 본 발명의 조성물의 예에 의해서 본 발명을 기술한다.

Claims (5)

  1. a) 유효 성분으로서 [3'-데속시-3-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린,
    b) 안정화제로서 올레산 또는 그의 염, 또는 팔미토일 올레오일 포스파티딜 글리세롤(POPG) 또는 그의 염, 및
    C) 에탄올을 포함하고,
    폴리(옥시에틸렌)-40-피마자유를 포함하지는 않으며, 여기서, 유효 성분 대 안정화제의 중량비는 400:1 내지 10:1인 에멀젼의 정맥내 투여용 농축물.
    (여기서, 상기 MeBmt는 하기 구조식 B의 N-메틸-(4R)-4-부트-2E-엔-1-일-4-메틸-(L)트레오닐 잔기이다:
    여기서, -x-y-는 트랜스 -CH=CH-이고, 양성 2', 3' 및 4'는 각각 S, R 및 R배향을 갖는다.)
  2. 제1항에 있어서, 추가로 프로필렌글리콜을 포함하는 농축물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정화제가 올레산 나트륨을 포함하는 농축물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정화제가 소듐 POPG를 포함하는 농축물.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 농축물 및 플라시보(placebo) 지방 에멀젼을 포함하는 정맥내 투여용 에멀젼.
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