KR20210102936A - 안정적인 마취제 제제 및 관련 복용량 형태 - Google Patents

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Abstract

본원에서는 미셀 담체 또는 자가 유화 시스템에서 하나 이상의 신경 활성 스테로이드 마취제를 전달하는 안정한 제제가 제공되며, 이 제제는 정맥 내 마취제로 사용하기에 특히 적합하다.

Description

안정적인 마취제 제제 및 관련 복용량 형태
본 개시내용은 일반적으로 신경 활성 스테로이드 마취제를 위한 약물 전달 시스템 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가적으로 신경 활성 스테로이드 마취제를 위한 안정화된 혼합 미셀 또는 자가 유화 약물 전달 시스템을 사용하는 복용량 형태에 관한 것이다.
약물 전달 시스템은 활성 약제 (API)를 환자에게 전달하기 위한 매개체 또는 운반체로 사용된다. 바람직한 약물 전달 시스템은 특정 시간 프레임 내에서 전신 순환 또는 표적 부위에 API를 투여하는데 도움이 된다. 생체 내(in vivo) 활성 약제의 방출 프로파일은 질병의 특성과 약리학적 치료의 필요성에 따라 빠르거나 느리게 제어될 수 있다.
알팍살론(Alphaxalone) (알팍살론 또는 3-α-히드록시-5-α-올-프레그난-11,20-디온)은 GABA A 수용체 조절을 통한 진정, 마취, 항경련 및 신경 보호 특성을 갖는다 (Child et al., British Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971). 강력한 신경 활성 스테로이드 마취제인 알팍살론은 프로게스테론, 에스트로겐, 미네랄 코르티코이드 또는 흉선용해 활성이 부족하다.
알테신(Althesin)® (Glaxo Laboratories Ltd., 영국 미들섹스 주 그린포드 소재)은 3:1 비율의 알팍살론과 알파돌론(alphadolone)으로 구성된 정맥 주사제이다. 알테신의 마취 작용은 알팍살론에 기인한다. 알테신은 혈관에 대한 자극 효과가 거의 없고 심혈관 및 호흡기 부작용이 거의 없이 마취 작용의 빠른 개시(onset) 및 소실(offset)을 가능하게 했다.
알팍살론 및 알파돌론은 수용성이 좋지 않다. 알테신의 용해도를 개선하기 위해, 폴리에톡실화 피마자유 부형제인 크레모포르(Cremophor) EL® (CAS 넘버 61791-12-6)이 일반적으로 정맥 주사제에 첨가된다. 상기 약물은 마취를 유도하고 유지함으로써 1972년부터 1984년까지 많은 국가에서 임상 마취 실시에 사용되었다. 알테신은 1984년 이래 인간 정맥 마취제로서는 시장에서 철수되었다. 치료 지수가 높음에도 불구하고 알테신은 (크레모포르 EL)에 대해 종종 예측할 수 없지만 심각한 아나필락시스 반응을 일으켰다. 그러나 알테신은 여전히 수의학에서 널리 사용되고 있다.
디-이소프로필 페놀 (프로포폴)은 현대 마취에서 가장 널리 사용되는 마취제이다. 그러나 프로포폴은 갑자기 혈압을 낮추고 심장 박출량을 줄이며 호흡 조절에 악영향을 미칠 수 있기 때문에, 프로포폴이 제한적으로만 적용되는 임상 상황이 있다. 활성 약제로서 프로포폴은 심혈관 및 호흡 억제를 유발할 수 있으며, 이는 즉시 치료하지 않으면 환자의 생명을 앗아가는 심각한 임상적 거부 반응이다. 프로포폴의 치료 지수는 약 5로서 정상 마취 용량의 5배가 치명적임을 의미하기 때문에 매우 낮은 것이다.
더욱이, 프로포폴의 지질 에멀젼 제형은 오염되는 경우 미생물 성장에 취약하고, 오염된 프로포폴이 우발적 감염의 임상 사례를 유발한 적이 있다. 통증은 정맥 주사 후 또는 정맥 주사 중에 프로포폴 지질 제형으로 인한 또 다른 문제이다. 수성 프로포폴 제제는 주사 통증을 증가시켰다. 임상 치료 관점에서 볼 때, 플라스틱 저장 용기 및 플라스틱 주사기와 프로포폴 제제의 비호환성으로 인해 정맥 마취 및 진정을 위한 특수 주사 전달 장비가 필요하다. 지질 제형으로 인한 프로포폴의 부작용에는 주입으로 더 많은 용량을 투여했을 때의 고지혈증 및 관련 독성도 포함된다.
프로포폴이 직면한 한계와 대체 마취제를 찾는데 실패한 것 때문에 알팍살론을 다시 제제화하는데 관심이 생겼다. 주목할만한 예는 팍산(Phaxan) (PhaxanCD, PHAX, Chemic Labs, 매사추세츠주 캔튼 소재)이며, 10mg/mL 알팍살론과 13% 7-설포부틸에테르 β-시클로덱스트린 (베타덱스(betadex))으로 구성된 수용액이다.
전임상 연구에서 PHAX는 프로포폴과 같이 빠른 개시-소실 특성을 갖는다. 정맥 마취제로서 PHAX는 또한 프로포폴보다 심혈관 기능저하를 덜 발생시켰다. PHAX의 등가 마취 용량을 찾는 PHAX의 1c 상 임상 연구는 프로포폴과 비교하여 마취 및 진정 후 회복의 안전성, 효능 및 품질에 대해 평가되었다 (문헌 [John Monagle et al. Anesthesia Analgesia 121:914-924, 2015]). 임상 연구 결과에 따르면 PHAX 주사시 통증을 호소하는 대상체는 없었던 반면에 프로포폴을 투여받은 12명의 대상체 중 8명만이 통증을 호소하지 않았다. 9명의 PHAX 대상체와 8명의 프로포폴 대상체가 마취 깊이, BIS (바이스펙트럴 지수) 값 ≤ 50, 중앙값 (사분위 범위 [IQR]) mg/kg 용량 = PHAX의 경우 0.5 (0.5-0.6) 및 프로포폴의 경우 2.9 (2.4-3.0)에 도달했다. 달성된 가장 낮은 중앙값 BIS는 PHAX와 프로포폴 모두에 대해 27 내지 28이었으며 BIS의 개시 및 소실 시간 동안에는 그들 사이에 유의한 차이가 없었다. 수반되는 중앙값 변화는 PHAX 및 프로포폴 치료를 받은 대상체 각각에서 수축기 혈압의 경우 -11% 대 -19%였고, 확장기 혈압의 경우 -25% 대 -37%였다. 12명의 프로포폴 치료 대상체 중 9명과 12명의 PHAX 치료 대상체 중 0명이 기도 지원(sirway support)을 필요로 하였다. 등가 BIS가 ≤ 50에 도달한 환자의 경우 PHAX 및 프로포폴 후 각각 중앙값 5 (IQR, 5-10) 및 15 (IQR, 10-20) 분에서 Richmond Agitation 및 Sedation Scale 점수 0이 달성되었다. BIS는 PHAX 및 프로포폴 투여 후 각각 평균 21 (SD, 10.1) 및 21 (SD, 9.2) 분에서 90으로 돌아왔다. 따라서 PHAX는 프로포폴에 필적하는 빠른 인지 회복으로 빠른 개시, 단기간 마취를 유도했지만, 심혈관 기능 저하나 기도 폐쇄의 발생이 적었고 주사시 통증이 없었다.
미국 등록 특허 제8,975,245 B2호는 PHAX의 가능한 마취 제제를 개시한다. 본 개시내용은, 포유 동물 대상체에서 마취 또는 진정을 도입하는데 사용하기 위한 신경 활성 스테로이드 마취제 및 시클로덱스트린 또는 이들의 변형된 형태를 포함하는 호스트/게스트 복합 제제를 제공한다. 신경 활성 스테로이드 마취제는 물에 거의 용해되지 않기 때문에 호스트/게스트 복합 제제는 신경 활성 스테로이드 마취제의 수용성을 개선하기 위한 해결책을 제공한다. 본 개시내용에 개시된 특정 시클로덱스트린은 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린과 같은 설포알킬 에테르 시클로덱스트린이었다. 이 화합물은 미국 등록 특허 제 5,376,645 A호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 또 다른 개시된 시클로덱스트린은 설포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린과 같은 알킬 에테르 유도체이다. 또한, 본 개시내용은 메틸화, 히드록시알킬화, 분지화, 아실화 및 음이온화 형태와 같은 다른 시클로덱스트린 유도체를 언급한다. 본 개시내용의 마취제 제제는 포유류 대상체 및 특히 인간 대상체에게 주사 가능한 약물 전달 시스템을 제공한다. 본 개시내용에 개시된 마취제는 알팍살론, 알파돌론 등과 같은 신경 활성 스테로이드를 포함한다.
PHAX의 1c 상 임상 연구에서 입증된 바와 같이, 알팍살론은 프로포폴보다 부작용이 적고 더 효과적인 잠재력이 있다. 그러나, VFEND® (설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린으로 제제화된 보리코 나졸) IV 주사의 임상 약리에서 입증된 바와 같이, 중등도 또는 중증의 신장 장애 (크레아티닌 청소율 < 50 mL/분)가 있는 환자에서 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이 치료 기간에 걸쳐 축적될 수 있다 (https://www.rxlist.com/vfend-drug.htm#description). 따라서, 이익/위험 비율이 정맥 보리코나졸의 사용을 입증하지 않는 한, 신부전 환자에서 경구 보리코나졸을 사용해서는 안된다. 정맥 주사 보리코나졸을 사용하는 경우, 신장 장애 환자에서 혈청 크레아티닌 수치를 면밀히 모니터링해야 한다. VFEND에 대한 상기 임상 약리학적 증거는 신장 결핍 환자에서 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린의 사용이 특히 우려된다는 것을 시사한다.
생물학적 막을 통과하는 시클로덱스트린의 투과성은 화학적 구조, 분자량 및 매우 낮은 옥탄올/물 분배 계수로 인해 제한된다. 약물-시클로덱스트린 복합체와 평형을 이루는 약물의 자유 분획 만이 친유성 막을 쉽게 통과할 수 있다. 시클로덱스트린은 일반적으로 생물학적 막을 통과하는 약물의 투과성을 향상시키는 능력이 없다. 사실, 시클로덱스트린은 친유성 막 제어 장벽을 통해 약물 전달을 방해할 수 있는데 (문헌 [Arun Rasheed et al. Scientia Pharmaceutica. 76:567-598, 2008]), 시클로덱스트린과 약물의 친화성이 너무 높아서 약물이 작용 부위에 전달되는 즉시 약물을 방출할 수 없다.
알팍살론은 GABAa 수용체의 양성 알로스테릭 조절제이며 고농도로서, GABAa 수용체의 직접적인 작용제이다. GABAa 수용체는 전체적인 중추 신경계 (해마 피라미드 세포, 소뇌 과립 세포, 시상, 해마, 및 시상 하부 등)에 널리 분포되어 있다. 그러나, 시클로덱스트린의 물리화학적 특성은 부형제가 혈액 뇌 장벽을 가로 질러 알팍살론을 운반하고 중추 신경계로 유입되는 것을 허용하지 않는다. 따라서, GABAa 수용체를 조절하기 위해 생물학적으로 이용 가능한 시클로덱스트린 또는 그의 유도체에서 제제화된 알팍살론의 분획은 실질적으로 적다.
알테신 용액 밀리리터 당 9 mg의 알팍살론과 3 mg의 알파돌론이 포함된다. 알파돌론은 전자보다 절반으로 강력하지만 3배 더 잘 용해된다. 두 스테로이드는 20%의 폴리옥시에틸화 피마자유 (크레모포르 EL)에서 제조된다. 더 많은 마취제 투여량이 그에 따른 수면 시간의 증가 없이 부작용 발생을 증가시킨다는 점을 고려할 때, 0.05-0.08 mg/kg의 투여량 범위가 적절하다고 제안되었다 (문헌 [Mark Swerdlow Canadian Anaesthetists' Society Journal, 20: 186-191, 1973]). John Monagle 등 (문헌 [Anesthesia Analgesia 121:914-924, 2015])이 권장하는 0.5-0.6 mg/kg인 PHAX의 유효 투여량과는 대조적으로 알테신의 유효 투여량은 거의 10배 낮다. 이러한 관찰은 혈액 뇌 장벽을 통한 중추 신경계로의 시클로덱스트린의 열악한 투과성에 대한 이론적 예측과 일치하므로, PHAX에서 알팍살론의 적은 분획만이 GABAa 수용체에 대해 생체 이용 가능하다.
크레모포르 EL은 임계 미셀 농도 이상일 때 수용액에서 미셀을 형성하는 계면 활성제이다. 과민성 거부 반응에도 불구하고 크레모포르 EL은 수불용성 약물의 용해도를 크게 향상시킬 수 있는 우수한 캡슐화 중합체이다. 미셀은 임계 미셀 농도 이하로 희석될 때 분해되기 때문에, 크레모포르 EL 제제는 효과적으로 알팍살론을 방출하고 중추 신경계에 의한 흡수를 위해 생체 이용 가능하게 만들 수 있다. 크레모포르 EL은 알팍살론과 같은 신경 활성 스테로이드 마취제를 용해시키는데 좋은 용매이지만, 생물학적 활성이며 그의 사용으로 인해 심각한 아나필락시스 과민 반응, 고지혈증, 비정상적인 지단백 패턴, 적혈구 응집 및 말초 신경 병증이 발생하였다.
따라서, 프로포폴 기반 정맥내 마취제를 대체할 수 있거나 과민 반응에 민감한 대상체에서 신경 활성 스테로이드 마취제의 사용을 가능하게 할 수 있는 대체의 적합한 제제를 개발할 필요가 있다.
본원에서는 미셀 담체에서 하나 이상의 신경 활성 스테로이드 마취제를 전달하는 안정한 제제가 제공되며, 이 제제는 정맥 마취제로 사용하기에 특히 적합하다.
모든 정맥 마취제는 투여 즉시 환자의 진정과 의식 상실을 신속하게 유도하고, 중단되자마자 환자가 의식을 회복할 수 있도록 하는 것이 중요하다. 미셀 제제는 일반적으로 체내에서 빠르게 분해되며 미셀 구조의 활성 약제의 약물 방출을 지연시키지 않고 조직에 깊이 도달할 수 있다. 그러나 100 nm보다 작은 것과 같은 기존의 미셀 전달 시스템은 혈액 순환에서 불안정한 경향이 있으며, 특히 임계 미셀 농도에 가깝거나 그 이하이다.
따라서 특정 실시양태는 알팍살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론 (프레그나놀론), 가낙솔론, 히드록시디온, 미나솔론, Org20599, Org21465, 프로게스테론 대사 산물, 및 테트라히드로데옥시코르티코스테론 및 이들의 약리학적으로 허용되는 유도체, 염 및 전구약물 형태와 같은 하나 이상의 신경 활성 스테로이드 마취제 또는 진정제의 치료적 유효량, 하나 이상의 계면 활성제, 하나 이상의 안정화제를 포함하는 혼합 미셀 전달 시스템을 제공한다. 투과성 강화제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 안정화제는 혈액 뇌 장벽을 통과하는 개선된 투과성을 제공하면서 순환 중 미셀 제제를 안정화시켜 신경 활성 스테로이드 마취제를 GABAa 수용체에 생체 이용 가능하게 하고 그에 따라 마취 기능을 발휘한다.
다른 실시양태는 물 또는 체액과 같은 수성 매질과 접촉시 에멀젼으로 자가 유화될 수 있는 안정한 제제를 제공한다. 자가 유화 시스템은 미셀 또는 혼합 미셀 제제의 빠른 작용을 유지하면서 장기 보관 안정성을 달성한다. 따라서 자가 유화 전달 시스템은 알팍살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론 (프레그나놀론), 가낙솔론, 히드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465, 프로게스테론 대사 산물, 테트라히드로데옥시코르티코스테론, 이들의 다양한 염 형태 및 유도체와 같은 신경 활성 스테로이드 마취제의 치료적 유효량, 하나 이상의 계면 활성제, 하나 이상의 안정화제, 및 하나 이상의 지방산 또는 에스테르를 포함한다. 임의로, 자가 유화 제제는 하나 이상의 고체 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서는 신경 활성 스테로이드 마취제를 전달하기 위한 안정한 약물 전달 시스템이 제공된다. 특히, 안정한 전달 시스템은 미셀 구조 (예를 들어, 혈액 순환) 내에서 신경 활성 스테로이드 마취제를 보호하고 표적 부위에서 빠르게 방출할 수 있는 혼합 미셀 또는 자가 유화 조성물이다.
본원에 개시된 하나 이상의 계면 활성제 및 안정화제 및 투과성 강화제를 포함함으로써, 본 개시내용의 마취제 또는 진정제 제제는 다른 공지된 마취제에 비해 예를 들어 다음을 포함하는 많은 이점을 갖는다: 1) 본원의 제제는 자극성 부형제를 포함하지 않고 활성 약제를 용해시키기 때문에 주사시 통증 발생을 감소시킬 수 있다; 2) 적합한 활성 약제는 5 초과, 즉 프로포폴에 비해 더 큰 치료 지수를 갖는다; 3) 본원의 제제의 마취 유도 시간 및 각성 시간이 프로포폴 또는 알테신 (알팍살론 및 알파돌론)과 유사하거나 빠르다; 4) 본원의 제제는 본원에 개시된 부형제의 저렴한 특성 및 개선된 생체 이용률로 인해 다른 시클로덱스트린 기반 제제에 비해 비용이 적게 든다; 5) 본원의 제제는 활성 약제가 통과하는 혈액 뇌 장벽의 향상된 투과성을 제공하여 약제의 생체 이용률을 개선한다; 6) 자가 유화 제제는 자가 유화 전에 고체 또는 반고체 형태를 취하여 더 오래 저장되고 더 쉽게 운송 및 취급할 수 있을뿐만 아니라 미생물 오염 가능성이 적다.
따라서, 본 개시내용에 따른 다양한 실시양태는 신경 활성 스테로이드 마취제, 및 하나 이상의 안정화제 및 임의로 하나 이상의 지방산 또는 에스테르를 캡슐화하고 용해시키기 위해 하나 이상의 계면 활성제 또는 그의 변형된 형태로 제제화된 신경 활성 스테로이드 마취제를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물에 관한 것이다. 이러한 구성 성분은 아래에서 자세히 설명한다.
신경 활성 스테로이드 마취제
신경 활성 스테로이드 마취제를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물. 신경 활성 스테로이드 마취제는 일반적으로 매우 친유성이며, 이는 전달 후 미셀 구조체에 의해 용해되고 안정화되는 이점이 있다. 적합한 신경 활성 스테로이드 마취제는 예를 들어 알팍솔론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론 (프레그나놀론), 가낙솔론, 히드록시디온, 미낙솔론, Org20599 ((2β,3α,5β)-21-클로로-3-히드록시-2-모르폴린-4-일프레그난-20-온), Org21465 (2β-(2,2-디메틸-4-모르폴리닐)-3α-히드록시-11,20-디옥소-5α-프레그난-21-일 메탄설포네이트), 프로게스테론 대사 산물, 및 테트라히드로데옥시코르티코스테론 및 이들의 약리학적으로 허용되는 유도체, 염 및 전구 약물 형태, 또는 이들의 조합을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 하나 이상의 신경 활성 스테로이드 마취제가 단일 전달 시스템으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 알팍살론과 알파돌론은 고정 비율, 예를 들어 3:1로 결합될 수 있다.
계면 활성제
계면 활성제는 미셀 형성에 참여하는 유화제로서 존재한다. 계면 활성제는 일반적으로 소수성기 (예를 들어, 테일) 및 친수성기 (예를 들어, 헤드) 둘 모두 포함하는 양친매성 분자이다. 적합한 계면 활성제는 이온성 또는 비 이온성일 수 있다.
계면 활성제의 예는 제한없이 다음과 같은 폴리에틸렌 글리콜계 계면 활성제를 포함한다: 에톡실화 에스테르 (예를 들어, 콜리포르(Kolliphor) HS) 및 비타민 E TPGS, 폴리소르베이트 (예를 들어, Tween 20, Tween 80), 소르비탄 (예를 들어, Span 20, Span 80), 인지질, 시스테인산계 계면 활성제 (예컨대 N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인설핀 산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인설핀 산 및 이들의 유도체).
계면 활성제는 신경 활성 스테로이드 마취제를 캡슐화하는 지질을 유화하는데 도움이 된다. 본 개시내용에 사용된 계면 활성제는 또한 신경 활성 스테로이드 마취제의 주요 약리학적 표적인 GABAa 수용체에 도달하기 위해 혈액 뇌 장벽을 통과하기 위한 상기 신경 활성 스테로이드 마취제의 침투를 촉진한다.
에멀젼 안정화제
마취제 또는 진정제 조성물은 다음과 같은 인지질을 포함하나 이에 제한되지 않는 에멀젼 안정화제 또는 공 계면 활성제를 추가로 포함한다: 포스파티딜콜린, 레시틴, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[아미노(폴리에틸렌 글리콜) DSPE-PEG (예를 들어, DSPE-PEG 2000 또는 DSPE-PEG 5000) 및/또는 담즙산, 토코페롤, 이들의 유도체 또는 이들의 염. 에멀젼 안정화제는 에멀젼 (예를 들어, 미셀 소포)의 표면에 응집하여 에멀젼을 안정화시키고 에멀젼 소포 사이에 정전기 반발을 도입한다. 본 개시내용에 사용된 에멀젼 안정화제는 또한 신경 활성 스테로이드 마취제의 주요 약리학적 표적인 GABAa 수용체에 도달하기 위해 혈액 뇌 장벽을 통과하기 위한 상기 신경 활성 스테로이드 마취제의 침투를 촉진한다.
유성 가용화제
유성 가용화제는 지방산 또는 에스테르의 혼합물일 수 있으며, 이는 하기에 추가로 상세히 개시되는 바와 같이 자가 유화 제제를 제조하는데 특히 유용하다. 지방산 또는 에스테르는 예를 들어 중쇄 (C6-C12, 또는 바람직하게는 C8-C10) 트리글리세리드 또는 디글리세리드 (예를 들어,라브라팩 WL1349 또는 라브라팩 PG), 라브라필, 코코넛 오일, 팜 커널 오일, 대두 오일, 올레산 오일 및 이들의 올리브 오일을 포함한다. Capmul INJ MCM 및 Accon INJ MC8-2와 같은 상업적으로 입수 가능한 지질 부형제가 적합한 지방산 모노-, 디- 또는 트리-에스테르이다. 그들 중 일부는 인체에 의해 쉽게 분해되고 폐기될 수 있는 천연 성분이다. 그들은 알팍살론과 같은 친유성 약물을 캡슐화하고 이를 작용 부위에서 생체 이용 가능하게 만드는 능력을 갖는 오일 베이스 또는 가용화제로서 기능한다.
투과성 강화제
투과성 강화제는 약물 투과성을 개선하고 뇌에 더 빠르고 더 높은 약물 전달을 달성하기 위해 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 관통하는데 사용될 수 있다. 본원의 제제는 보르네올, 레시틴, 클라우딘-1, 오클루딩(occluding), 트리셀루린, 세레포트(cereport), TAT, 레가데노손 및 bsAB로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 투과성 강화제를 추가로 포함할 수 있다.
첨가제
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 다음과 같은 벌크제를 추가로 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물이다: 이염기성 칼슘 포스포네이트, 유당(락토오스), 덱스트로스, 과당, 메틸 셀룰로스, HPMC, 에틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트란 등. 벌크제는 사전 희석 제제를 고체 자가 유화 약물 전달 시스템 (S-SEDS)에 고르게 분산시키고 포장 및 취급 중에 자유롭게 유동하도록 할 수 있다. 다르게는, 때때로 본원의 제제가 이미 고체 형태이기 때문에 제제를 벌크제로 처리할 필요가 없다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 마취제 또는 진정제 조성물은 약 pH 5.5 내지 pH 8의 범위 내에서 pH를 유지하기 위한 버퍼를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 본원의 제제의 pH가 약 pH 3 내지 약 pH 10일 수 있기 때문에 제제가 완충될 필요가 없을 수도 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 마취제 또는 진정제 조성물은 점도를 증가시키고 그에 따라 제제의 물리적 안정성을 증가시키기 위한 공중합체를 추가로 포함할 수 있다. 공중합체의 가능한 예는 히드록실 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 및 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용매
하나 이상의 용매가 또한 본원에 기재된 안정한 제제 중에 존재할 수 있다. 용매는 일반적으로 친수성이며 물, 에탄올과 같은 알코올계 용매, 또는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 (트란스쿠톨(Transcutol)®) 또는 평균 Mn이 8000 이하, 바람직하게는 6000 이하인 저분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 에테르일 수 있다. 시판되는 PEG 용매에는 예를 들어 마크로골(Macrogol)® 6000이 포함된다. 친수성 용매는 자가 유화 형성에서 오일계 가용화제에 대한 공용매로서 존재할 수 있다.
혼합 미셀 제제
본 개시내용의 다양한 실시양태는 신경 활성 스테로이드 마취제를 전달하기 위한 혼합-미셀 시스템을 제공한다. 마취제 제제는 주사 부위에서 최소한의 통증을 경험하는 포유류 대상체 및 특히 인간 환자에게 주사 가능한 투여를 허용한다.
보다 구체적으로, 일 실시양태는 신경 활성 스테로이드 마취제, 하나 이상의 계면 활성제 및 하나 이상의 에멀젼 안정화제를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물을 제공하고, 여기서 신경 활성 스테로이드 마취제는 캡슐화되어 미셀 소포에 용해된다. 혼합 미셀 제제는 정제수, 에테르 또는 에탄올과 같은 친수성 용매를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 구성 성분은 본원에 설명된 것과 같다.
다양한 특정 실시양태에서, 혼합 미셀 시스템은 알팍살론, 및 N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인설핀산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인설핀산, 콜리포르 HS, Tween, Span, 비타민 E TPGS 계면 활성제, 이들의 에스테르, 이들의 유도체 및 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 계면 활성제를 포함한다. 상기 제제는 레시틴, DSPE-PEG (예를 들어, DSPE-PEG 2000 또는 DSPE-PEG 5000), 및/또는 담즙산, 이들의 유도체 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 에멀젼 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제제는 보르네올, 레시틴, 클라우딘-1, 오클루딩, 트리셀룰린, 세레포트, TAT, 레가데노손 및 bsAB로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 투과성 강화제를 추가로 포함할 수 있다.
보다 구체적인 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제 대 안정화제(들)의 몰비는 약 1:0.01 내지 약 1:100이다. 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:50이고, 더 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10이다.
다른 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제 대 계면 활성제(들)의 몰비는 약 1:0.01 내지 약 1:1000이다. 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:100이고, 또는 더 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:20이고, 또는 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10이다.
다른 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제는 제제의 총 중량의 0.0001% 내지 90%의 양으로 제제 중에 존재한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제는 0.01% 내지 10%, 또는 더 구체적으로 0.1% 내지 10%, 또는 더 구체적으로 0.1% 내지 1%의 양으로 존재한다.
자가 유화 제제
본원에 기재된 알팍살론의 자가 유화 제제는 주사 가능한 희석제 또는 생물학적 유체와 접촉하여 자발적인 상 전이를 겪고 그 후 자가 유화를 겪을 수 있다. 최소 교반으로 동역학적 및 열역학적으로 선호되는 상 전이는 생성된 에멀젼이 저장 중에 안정적인 에멀젼으로 유지될 수 있음을 의미하며, 복합 활성제가 인산염 완충 식염수 또는 인간 혈장과 같은 벌크 매질에 고르게 분산된 에멀젼 소포에 매립된 상태로 유지될 수 있도록 한다. 희석 및 분산 전에, 농축된 알팍살론 제제는 고체 또는 반고체의 형태를 취할 수 있으며, 이는 더 긴 저장, 보다 용이한 운송 및 취급을 가능하게 할뿐만 아니라 미생물 오염 가능성을 줄인다. 자가 유화 제제는 활성제와 생물학적 막 사이의 상호 작용을 수정하여 다른 제제에서 볼 수 있는 바람직하지 않은 자극을 줄이고 잠재적으로 약물 생체 이용 가능성을 향상시킨다.
신경 활성 마취제 제제는 하나 이상의 신경 활성 스테로이드 마취제, 지방산 또는 에스테르의 혼합물, 하나 이상의 에멀젼 안정화제 및/또는 하나 이상의 계면 활성제를 포함하는 자가 유화 시스템으로서 제조된다. 본 개시내용의 맥락에서, 개시된 신경 활성 스테로이드 마취제는 알팍살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론 (프레그나놀론), 가낙솔론, 히드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465, 프로게스테론 대사 산물, 테트라히드로데옥시코르티코스테론, 이들의 약리학적으로 허용되는 유도체, 이들의 염 또는 전구 약물 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그리고 개시된 지방산 또는 에스테르의 혼합물은 라브라팩, 라브라필, 코코넛 오일, 팜 커널 오일, 대두 오일, 및 이들의 올리브 오일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 개시된 자가 유화 시스템은 레시틴 및 DSPE-PEG와 같은 인지질, 및/또는 담즙산, 이들의 유도체 및 이들의 염으로 안정화된다. 본 개시내용에 사용된 안정화제는 또한 신경 활성 스테로이드 마취제의 주요 약리학적 표적인 GABAa 수용체에 도달하기 위해 혈액 뇌 장벽을 통과하기 위한 상기 신경 활성 스테로이드 마취제의 투과를 촉진한다. 그리고 개시된 계면 활성제는 콜리포르 HS, Tween 20, Tween 80, Span 20 또는 Span 80, 비타민 E TPGS, 인지질, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인설 핀산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인설핀산 및 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 이것으로 신경 활성 스테로이드 마취제를 캡슐화하는 지질을 유화시킨다.
보다 구체적인 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제 대 에멀젼 안정화제(들)의 몰비는 약 1:0.01 내지 약 1:100이다. 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:50이고, 더 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10이다.
다른 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제 대 계면 활성제(들)의 몰비는 약 1:0.01 내지 약 1:1000이다. 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:100이고, 또는 더 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:20이고, 또는 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10이다.
다른 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제 대 유성 가용화제의 몰비는 약 1:0.01 내지 약 1:1000이다. 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:100이고, 또는 더 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:20이고, 또는 보다 구체적으로, 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10이다.
다른 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제는 제제의 총 중량의 0.0001% 내지 90%의 양으로 제제 중에 존재한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 신경 활성 스테로이드 마취제는 0.01% 내지 10%, 또는 더 구체적으로 0.1% 내지 10%, 또는 더 구체적으로 0.1% 내지 1%의 양으로 존재한다.
고체 담체가 존재하는 경우, 자가 유화 제제는 고체 형태이다. 전형적으로, 고체 담체는 제제의 총 중량의 10-50%의 양 (w/w)일 수 있다. 보다 전형적으로, 고체 담체는 제제의 총 중량의 15-30%의 양일 수 있다.
약학적 용도
혼합 미셀 시스템 및 자가 유화 시스템은 이를 필요로 하는 환자에서 무의식 상태를 유도하거나 유지하는 방법에 사용될 수 있으며, 이는 본원에 기재된 임의의 약학적 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 상기 환자는 인간 또는 임의의 다른 포유 동물 대상체 (예를 들어, 수의 용도를 위한 것)일 수 있다.
일반적으로, 상기 제제는 비경구, 예를 들어 정맥 내 또는 근육 내 경로를 통해 투여될 수 있다.
실시형태
본 개시내용의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 당해 분야의 기술 내에 있는 약학적 제제화, 의약 화학, 생물학적 시험 등의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 자세히 설명되어 있다. 다양한 유형의 약학적 제제의 제조는 예를 들어 상기 인용된 Lieberman et al.; 및 Gibaldi and Perrier, Pharmacokinetics (Marcel Dekker, 1982)에 기재되고, 이들은 본원에 설명되고 청구되는 약물 전달 시스템을 평가하는데 유용한 시험 절차에 대한 설명을 제공한다.
실시형태 1
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
비타민 E TPGS 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 2
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 3
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-2000 30 mg 계면 활성제
레시틴 40 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 4
알팍살론의 혼합-미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-5000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 5
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 약 24시간 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
Span 80 50 mg 계면 활성제
담즙염 50 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 6
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
콜리포르 HS-15 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 7
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 형성된 혼합 미셀 시스템을 오븐에서 건조시켰다. 건조된 혼합 미셀 시스템은 물 또는 완충액으로 재구성되어 액체 중 혼합 미셀을 형성할 수 있다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
비타민 E TPGS 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
에탄올 0.5 mL 용매
실시형태 8
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 형성된 혼합 미셀 시스템을 오븐에서 건조시켰다. 건조된 혼합 미셀 시스템은 물 또는 완충액으로 재구성되어 액체 중에서 혼합 미셀을 형성할 수 있다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
에탄올 1 mL 용매
실시형태 9
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제, 안정화제, 및 유당과 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 형성된 혼합 미셀 시스템을 오븐에서 건조시켰다. 건조된 혼합 미셀 시스템은 물 또는 완충액으로 재구성되어 액체 중에서 혼합 미셀을 형성할 수 있다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
비타민 E TPGS 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
유당 300 mg 고체 담체
에탄올 0.5 mL 용매
실시형태 10
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제, 안정화제 및 유당과 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 형성된 혼합 미셀 시스템을 오븐에서 건조시켰다. 건조된 혼합 미셀 시스템은 물 또는 완충액으로 재구성되어 액체 중에서 혼합 미셀을 형성할 수 있다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
유당 300 mg 고체 담체
에탄올 1 mL 용매
실시형태 11
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 프로게스테론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
프로게스테론 2 mg API
비타민 E TPGS 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 12
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 프로게스테론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
프로게스테론 2 mg API
DSPE-PEG-2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 13
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인 산 메틸 에스테르 나트륨 염 40 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 14
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
솔루플러스 40 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 15
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
비타민 E TPGS 50 mg 계면 활성제
HSPC 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 16
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-2000 50 mg 계면 활성제
달걀 포스파티딜콜린 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 17
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-2000 30 mg 계면 활성제
HSPC 40 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 18
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-5000 50 mg 계면 활성제
HSPC 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 19
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-5000 50 mg 계면 활성제
달걀 포스파티딜콜린 30 mg 안정화제 및 강화제
보르네올 5 mg 투과성 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 20
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-5000 50 mg 계면 활성제
세라마이드 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 21
알팍살론의 혼합 미셀 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 계면 활성제 및 안정화제와 혼합하고, 부드러운 혼합 후 혼합 미셀 약물 전달 시스템을 얻었다. 용기에 형성된 혼합 미셀 시스템은 일주일 동안 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
DSPE-PEG-5000 50 mg 계면 활성제
포스파티딜에탄올아민 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 용매
실시형태 22
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1개월 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩(Labrafac) WL1349 18 mg 용매
DSPE-PEG 2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 23
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1개월 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 PG 19 mg 용매
DSPE-PEG 2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 24
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1개월 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
트랜스쿠톨(Transcutol) 25 mg 용매
DSPE-PEG 5000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 25
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1개월 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라필 M 1944cs 25 mg 용매
DSPE-PEG 2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 26
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 WL1349 18 mg 용매
비타민 E TPGS 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 27
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1개월 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 18 mg 용매
DSPE-PEG 2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 28
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1주일 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 WL1349 18 mg 용매
콜리포르 HS 15 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 29
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1주일 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 PG 19 mg 용매
콜리포르 HS 15 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 30
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1주일 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
트랜스쿠톨 25 mg 용매
콜리포르 HS 15 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 31
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 PG 19 mg 용매
Span 80 50 mg 계면 활성제
담즙산 염 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 32
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 1주일 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 WL1349 18 mg 용매
N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인 산 메틸 에스테르 나트륨 염 40 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 33
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제, 안정화제/강화제, 및 고체 담체와 혼합한 후 오븐에서 건조하여 고체 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 상기 시스템은 액체 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻기 위해 물 또는 완충액으로 재구성될 수 있다. 수득된 자가 유화 제제는 1개월 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 WL1349 18 mg 용매
DSPE-PEG 2000 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
에탄올 1 mL 공용매
유당 300 mg 고체 담체
실시형태 34
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
라브라팩 WL1349 18 mg 용매
솔루플러스 50 mg 계면 활성제
레시틴 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 35
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
모노-디-트리글리세라이드 18 mg 용매
폴리옥실 40 수소화 피마자유 40 mg 계면 활성제
토코페롤 30 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 36
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
올레산 18 mg 용매
폴리옥실 35 피마자유 30 mg 계면 활성제
레시틴 40 mg 안정화제 및 강화제
보르네올 5 mg 투과성 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 37
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
PEG-400 20 mg 용매
프로필렌 글리콜 10 mg 공용매
d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 40 mg 계면 활성제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 38
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
마크로골 6000 15 mg 용매
Capmul INJ MCM 10 mg 공용매
Accon INJ MC8-2 30 mg 계면 활성제
레시틴 40 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
실시형태 39
신경 활성 스테로이드 마취제 알팍살론의 자가 유화 제제는 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조되었다. 알팍살론을 칭량하고 용매, 공용매, 계면 활성제 및 안정화제/강화제와 혼합한 후 자가 유화 약물 전달 시스템을 얻었다. 수득된 자가 유화 제제는 하루 이상 안정적이었다.
성분 양 기능
알팍살론 2 mg API
Captex INJ 15 mg 용매
콜리포르 HS15 30 mg 계면 활성제
레시틴 40 mg 안정화제 및 강화제
정제수 1 mL 공용매
전술한 다양한 실시형태는 추가 실시형태를 제공하기 위해 결합될 수 있다. 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 등록 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 등록 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 실시형태의 양태는 필요한 경우 추가 실시양태를 제공하기 위해 다양한 등록특허, 출원 및 간행물의 개념을 사용하도록 수정될 수 있다.
이들 및 다른 변경이 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 적용될 수 있다. 일반적으로, 다음의 청구범위에서 사용되는 용어는 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 실시양태로 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 청구범위의 권리를 포함하는 그와 같은 등가물의 전체 범위와 함께 가능한 모든 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
본 출원은 2018년 12월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/777,755 및 2018년 12월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/777,766에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원 전체가 참조로 포함된다.

Claims (20)

  1. 자가 유화 시스템의 약학적 제제로서,
    알팍살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론 (프레그나놀론), 가낙솔론, 히드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465, 프로게스테론 대사 산물, 테트라히드로데옥시코르티코스 테론, 이들의 다양한 염 형태 및 유도체로부터 선택되는 치료 유효량의 활성제;
    하나 이상의 계면 활성제;
    하나 이상의 에멀젼 안정화제; 및
    하나 이상의 유성 가용화제를 포함하고, 상기 약학적 제제는 수성 매질과 접촉시 에멀젼으로 자가 유화되는, 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 신경 활성 스테로이드 마취제의 양이 제제의 총 중량의 0.01 내지 10%인 약학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 유성 가용화제가 지방산, 지방산 에스테르 또는 이들의 조합인 약학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 지방산이 코코넛 오일, 팜 커널 오일, 대두 오일, 올레산 오일, 올리브 오일 또는 이들의 조합이고, 지방산 에스테르가 중쇄(C6-C12) 트리글리세리드 또는 디글리세리드인 약학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 계면 활성제가 콜리포르(Kolliphor) HS, Tween 20, Tween 80, Span 20, Span 80, 인지질, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(13-시스-레티노 일)-L-호모시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인설핀산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인설핀산, 비타민 E TPGS, 또는 이들의 조합인 약학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 에멀젼 안정화제가 인지질, DSPE-PEG, 및/또는 담즙산, 이들의 유도체 및 이들의 염, 또는 이들의 조합인 약학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 인지질이 레시틴 또는 달걀 포스파티딜콜린인 약학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, 물, 알코올, 또는 에테르로부터 선택되는 하나 이상의 친수성 공용매를 추가로 포함하는 약학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 보르네올, 레시틴, 클라우딘-1, 오클루딩, 트리셀린, 세레포트, TAT, 레가데노손 및 bsAB로부터 선택되는 하나 이상의 투과성 강화제를 추가로 포함하는 약학적 제제.
  10. 제1항에 있어서, 이염기성 칼슘 포스포네이트, 유당, 덱스트로스, 과당, 메틸 셀룰로오스, HPMC, 에틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 담체를 추가로 포함하는 약학적 제제.
  11. 제9항에 있어서, 고체 담체가 제제의 총 중량의 10 내지 50% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 제제.
  12. 제1항의 약학적 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 무의식 상태를 유도 또는 유지하는 방법.
  13. 혼합 미셀 시스템의 약학적 제제로서,
    알팍살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론 (프레그나놀론), 가낙솔론, 히드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465, 프로게스테론 대사 산물, 및 테트라히드로데옥시코르티코스테론 및 이들의 약리학적으로 허용되는 유도체, 염 및 전구 약물 형태로부터 선택되는 치료 유효량의 신경 활성 스테로이드 마취제 또는 진정제,
    하나 이상의 계면 활성제,
    하나 이상의 에멀젼 안정화제 또는 투과성 강화제, 및
    용매를 포함하는 약학적 제제.
  14. 제12항에 있어서, 마취제의 양이 제제의 총 중량의 0.01 내지 10%인 약학적 제제.
  15. 제12항에 있어서, 하나 이상의 계면 활성제가 DSPE-PEG2000, DSPE-PEG5000, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(13-시스-레티노일)-L-호모시스테인 산, N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인설핀산, N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인설핀산, 콜리포르 HS, Tween, Span, 비타민 E, 비타민 E TPGS, 비타민 A, 이들의 에스테르 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 약학적 제제.
  16. 제12항에 있어서, 하나 이상의 에멀젼 안정화제가 인지질, DSPE-PEG, 및/또는 담즙산, 이들의 유도체 및 이들의 염 또는 이들의 조합인 약학적 제제.
  17. 제15항에 있어서, 인지질이 레시틴이고, DSPE-PEG가 DSPE-PEG2000 또는 DSPE-PEG5000인 약학적 제제.
  18. 제12항에 있어서, 물, 알코올, 또는 에테르로부터 선택되는 하나 이상의 친수성 공용매를 추가로 포함하는 약학적 제제.
  19. 제12항에 있어서, 보르네올, 레시틴, 클라우딘-1, 오클루딩, 트리셀루린, 세레포트, TAT, 레가데노손, 및 bsAB로부터 선택되는 하나 이상의 투과성 강화제를 추가로 포함하는 약학적 제제.
  20. 제12항의 약학적 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 무의식 상태를 유도 또는 유지하는 방법.
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