ES2567455T3 - Nanoemulsiones que comprenden derivados de espicamicina para su uso en el tratamiento del dolor - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención del dolor que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene una estructura de Fórmula II:**Fórmula** en donde R1 y R2 son diferentes entre sí y representan H u OH, y R representa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o isómero óptico del mismo; en donde dicha composición farmacéutica es una nanoemulsión que comprende 10, 11, 12, 13 o 14% en peso de una fase oleosa.

Description

DESCRIPCION

Nanoemulsiones que comprenden derivados de espicamicina para su uso en el tratamiento del dolor Campo de la invencion

La presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas de derivados de espicamicina apropiados para el 5 tratamiento o prevencion del dolor.

Antecedentes de la invencion

El dolor neuropatico es un dolor cronico que resulta de dano a los nervios, se caracteriza por una hipersensibilidad anormal a estimulos inocuos, as^ como nocivos, y, a menudo persiste despues del dano y la inflamacion de los tejidos que inicialmente causo el dolor ha sanado. Once millones de pacientes en todo el mundo sufren de dolor neuropatico 10 (Olsen, WWMR, Inc. Consulting and Marketing Report (2002)). Clmicamente, el dolor neuropatico es dificil de manejar, no responde a los tratamientos analgesicos estandar, y a menudo empeora con el tiempo (Arner et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 29:32 (1985); Cherny et al., Necrology 44:857 (1994)).

La espicamicina es un antibiotico antitumoral producido por la bacteria Streptomyces alansinicus 879-MT3 (Hayakawa et al. Agaric. Biol. Chef. 49:2685 (1985)). El compuesto de origen natural tiene la siguiente estructura general de Formula I, 15 variando unicamente en la unidad estructural de acido graso.

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Los derivados de espicamicina sinteticos y su uso como agentes antitumorales se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,461,036 y 5,631,238 de Otake et al. El uso de espicamicina o derivados de los mismos, incluyendo KRN5500, para reducir y/o prevenir el dolor se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 20 5,905,069, 7,196,071, y 7,375,094 de Borsook et al. KRN5500 ha demostrado ser eficaz en modelos de dolor

neuropatico en rata (Abdi et al., Anesth. Analg. 91:955 (2000); Kobierski et al., Anesth. Analg. 97:174 2003).

La presente invencion provee composiciones mejoradas para uso en el tratamiento o la prevencion del dolor, por ejemplo, dolor neuropatico utilizando derivados de espicamicina.

Resumen de la invencion

25 La presente invencion provee composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento y la prevencion del dolor, por ejemplo,

dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de las mismas, ciertos derivados de espicamicina en forma de una nanoemulsion.

Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos que son derivados de 30 la espicamicina.

De acuerdo con lo anterior, como un aspecto, la invencion provee composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento o la prevencion del dolor, por ejemplo, dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad para la prevencion o tratamiento eficaz, de un compuesto de Formula II:

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en donde Ri y R2 son diferentes entre sf y representan H u OH, y R representa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo sustituido o no sustituido;

o una sal farmaceuticamente aceptable, o isomero optico del mismo, en donde dicha composicion farmaceutica es una 5 nanoemulsion que comprende 10,11,12,13 o 14% en peso de una fase oleosa

Tambien se describen en este documento metodos para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo, dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad eficaz para el tratamiento o prevencion, de un compuesto de Formula III:

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10 en donde R1 y R2 son diferentes entre sf y representan H u OH, y R' representa (1) un alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido que tiene uno o dos atomos de carbono, o (2) H;

o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o isomero optico del mismo.

Tambien se describen en este documento metodos para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo, dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad para el tratamiento o prevencion 15 efectiva de un compuesto de Formula IV:

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en donde Ri y R2 son diferentes entre sf y representan H u OH,

cada grupo R" puede ser independientemente un H o grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono sustituidos con 1a 3 R3 o R4 independientes;

cada R3 es heterociclilo o heteroarilo independientemente, o bien opcionalmente sustituido con 1-3 R5 independientes;

cada R4 es independientemente halogeno, ox^geno, azufre, CF3, SR6, OR6, OC(O)R6, NR6R6, NR6R7, COOR6, C(O)R6, o C(O)NR6R6;

cada R5 es independientemente alquilo C1-C10; halo; haloalquilo; SR6; OR6; NR6R6; COOR6; NO2; CN; C(O)R6; C(O)

NR6R6; OC(O)R6; S(O)2R6; S(O)2NR6R6; NR6C(O)N R6R6; NR6C(O)R6; NR6 (COOR6); NR6C(O)R8; NR6S(O)2NR6R6;

NR6S(O)2R6; NR6S(O)2R8; o alquilo C1-C10 sustituido con R4 o R8;

cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10; R8; o alquilo C1- C10 sustituido con R8;

cada R7 es independientemente COOR9, C(O)NR9R9, S(O)2R9; o S(O)2NR9R9; cada R8 es independientemente arilo, heteroarilo, o heterocicliclo; y cada R9 es independientemente H, alquilo C1-C10, arilo, heteroarilo, o heterocicliclo; o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o isomero optico del mismo.

En una realizacion de la invencion, la neuropatfa se selecciona del grupo que consiste en neuropatfa inducida por la quimioterapia, neuropatfa relacionada con el cancer, neuropatfa periferica relacionada con el VIH, neuralgia post- herpetica, neuropatfa diabetica, ciatica, fibromialgia, smdrome de dolor de fatiga cronica, dolor por esclerosis multiple, smdrome de dolor regional complejo tipo I, smdrome de dolor regional complejo tipo II, smdrome de dolor central, mononeuropatfa traumatica dolorosa, smdrome de dolor post quirurgico, smdrome post mastectoirna, smdrome post toracotoirna, dolor fantasma, avulsion de rafz nerviosa, neuropatfa despues de la radiacion, lesion del nervio por movimiento repetitivo, lesion por esfuerzo repetitivo, y neuropatia despues de la lesion.

En otro aspecto de la invencion, el compuesto de Formula II, se administra conjuntamente con un agente adicional, por ejemplo, un analgesico, anti-inflamatorio, quimioterapeutico, anti-emetico, o compuestos agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR).

Como incluso otro aspecto, la invencion provee una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula II, o una sal farmaceuticamente aceptable o un isomero optico del mismo en un portador farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, en forma de una nanoemulsion u otra nanopartmula.

En un aspecto adicional, la invencion provee una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula II, o una sal farmaceuticamente aceptable o un isomero optico del mismo en una formulacion que comprende una formulacion de nanoemulsion que contiene,

7 % en peso de aceite de soja,

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7 % en peso de MIGLYOL 812, 7 % en peso de lecitina de soja, 0.3 % en peso de oleato de sodio, y 62 % en peso de agua. Preferiblemente la nanoemulsion contiene 7 % en peso de aceite de soja, 7 % en peso de MIGLYOL 812, 7 % en peso de lecitina de soja, 0.3 % en peso de oleato de sodio, 0.006 % en peso de EDTA, 17 % en peso de sacarosa, y 62 % en peso de agua.

La presente invencion se explica con mayor detalle en los dibujos del presente documento y la especificacion se establece a continuacion.

Descripcion detallada de la invencion

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comunmente por un experto normal en el arte al que pertenece esta invencion. La terminologfa utilizada en la descripcion de la invencion en este documento es con el proposito de describir realizaciones particulares de la invencion.

Definiciones.

Tal como se utiliza en este documento, "un", "una", o "el" pueden significar uno o mas de uno. Por ejemplo, "una" celula puede significar una unica celula o una multiplicidad de celulas.

Tambien como se utiliza en este documento, "y/o" se relaciona con y abarca cualquiera y todas las combinaciones posibles de uno o mas de los elementos enumerados asociados, asf como la falta de combinaciones cuando se interpretan de la alternativa ("o").

Por otra parte, el termino "aproximadamente", tal como se utiliza en este documento cuando se hace referencia a un valor medible tal como una cantidad de un compuesto o agente de esta invencion, dosis, tiempo, temperatura, y similares, pretende abarcar variaciones de ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, o incluso ± 0.1 % de la cantidad especificada.

El termino "consiste esencialmente en" (y variantes gramaticales), como se aplica a las composiciones de esta invencion, significa que la composicion puede contener componentes adicionales siempre que los componentes adicionales no alteran materialmente la composicion. El termino "sustancialmente alterada", como se aplica a una composicion, se refiere a un aumento o disminucion en la eficacia terapeutica de la composicion de al menos aproximadamente 20% o mas en comparacion con la eficacia de una composicion que consiste en los componentes citados.

El termino "cantidad para el tratamiento eficaz" o "cantidad eficaz", como se utiliza en este documento, se relaciona con aquella cantidad de una composicion de esta invencion que imparte un efecto de modulacion, que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, a un sujeto aquejado de un trastorno, enfermedad o dolencia, incluyendo la mejora en la condicion del sujeto (por ejemplo, en uno o mas smtomas), retraso o reduccion de la progresion de la condicion, prevencion o retraso de la aparicion del trastorno, y/o cambio en los parametros clmicos, enfermedad o dolencia, etc., como sena conocido en la tecnica. Por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz o cantidad eficaz se puede referir a la cantidad de una composicion, compuesto o agente que mejora una condicion en un sujeto en al menos 5%, por ejemplo, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 100%.

"Tratar" o "que trata" o "tratamiento" se refiere a cualquier tipo de accion que imparte un efecto de modulacion, que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, a un sujeto aquejado de un trastorno, enfermedad o dolencia, incluyendo mejora en la condicion del sujeto (por ejemplo, en uno o mas smtomas), retraso o reduccion de la progresion de la condicion, y/o cambio en los parametros clmicos, enfermedad o dolencia, etc., como sena bien conocido en la tecnica.

"Prevenir" o "que previene" o "prevencion" se refieren a la prevencion o retraso de la aparicion del trastorno y/o una disminucion en el nivel de dolor en un sujeto en relacion con el nivel de dolor que se desarrollana en ausencia de los metodos de la invencion. La prevencion puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de dolor en un sujeto. La prevencion tambien puede ser parcial, de manera que la aparicion de dolor en un sujeto es menor que la que se habna producido sin la presente invencion.

Los metodos de evaluacion de dolor o el alivio del dolor se conocen en la tecnica (por ejemplo, la evaluacion subjetiva del dolor por un paciente), y modelos estandar en animales de dolor estan disponibles, tales como los modelos en rata Randall Selitto o Bennet Xie para el dolor; lesion del nervio espinal segmental producida experimentalmente o lesion cronica del nervio por constriccion (vease, por ejemplo, Kim et al., Pain 50:355 (1992); Bennett et al., Pain 33:87 (1988) y la Publicacion de la Patente de los Estados Unidos 2004/0038927); vease tambien, Abdi et al., Anesth. Analg. 91:955

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(2000). Modelos del dolor neuropatico tambien se describen en Zeltser et al., Pain 89:19 (2000); Seltzer et al., Pain 43:205 (1990); y Decosterd et al., Pain 87:149 (2000).

El termino "dolor neuropatico" se entiende en la tecnica y abarca dolor que surge de lesion a o cambios patologicos en el sistema nervioso central y/o sistema nervioso periferico (revisado en Woolf, Acta Neurochir 58: 125 (1993)). Los pacientes con dolor neuropatico por lo general presentan un conjunto caractenstico de los trastornos sensoriales independientes de la causa, incluyendo un dolor de quemadura o escaldadura constante, una perdida parcial de la sensibilidad, alodinia tactil o fria y/o hiperpatia a la estimulacion repetida. El dolor neuropatico se debe a una serie de diversas condiciones, de las cuales las mas comunes son neuralgia del trigemino, neuralgia posterapeutica, neuropatfa diabetica dolorosa, y las distrofias reflejas simpaticas incluyendo causalgia, mononeuropatfas, y lesion del nervio periferico. En general, el dolor neuropatico tiende a ser resistente a los opioides y antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS), mientras que el dolor nociceptivo suele responder bien a ambas de estas modalidades de tratamiento. Existen pocas alternativas no quirurgicas para un paciente con un dolor incapacitante resistente a los farmacos opioides.

"Farmaceuticamente aceptable", como se utiliza en este documento, significa un material que no es biologicamente o de otro modo indeseable, esto es, el material se puede administrar a un individuo junto con las composiciones de esta invencion, sin causar efectos biologicos nocivos sustanciales o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composicion en donde esta contenido. El material naturalmente sena seleccionado para minimizar cualquier degradacion del ingrediente activo y para minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, como sena conocido para un experto en el arte (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science; 21st ed. 2005). Ejemplos de portadores farmaceuticamente aceptables para las composiciones de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, agua esteril libre de pirogenos y solucion salina fisiologica esteril libre de pirogenos.

"Al mismo tiempo" significa lo suficientemente cercano en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, al mismo tiempo puede ser conjuntamente, o puede ser dos o mas eventos que ocurren dentro de un corto penodo de tiempo antes o despues de la otra). En algunas realizaciones, la administracion de dos o mas compuestos "conjuntamente" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo que la presencia de uno altera los efectos biologicos del otro. Los dos compuestos se pueden administrar en la misma o diferentes formulaciones o secuencialmente. La administracion simultanea se puede llevar a cabo mezclando los compuestos antes de la administracion, o administrando los compuestos en dos formulaciones diferentes, por ejemplo, en el mismo punto en el tiempo, pero en diferentes sitios anatomicos o utilizando diferentes rutas de administracion.

El termino "alquilo" representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1-24 atomos de carbono, por ejemplo, 1-12 atomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, y similares.

El termino "alquenilo" representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1-24 atomos de carbono, por ejemplo, 1-12 atomos de carbono, y que contiene uno o mas dobles enlaces, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 dobles enlaces.

El termino "alquinilo" representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1-24 atomos de carbono, por ejemplo, 1-12 atomos de carbono, y que contiene uno o mas triples enlaces, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 triples enlaces.

El termino cicloalquilo se refiere a unidades estructurales de hidrocarburo cfclico no aromatico que contienen de 3-24 atomos de carbono, por ejemplo, 3-12 atomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede contener uno o mas dobles enlaces. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

Por "alquilo sustituido" se entiende un alquilo en el cual un atomo del alquilo esta sustituido con, por ejemplo, un atomo de carbono, nitrogeno, azufre, oxfgeno, silicio, o halogeno, o, alternativamente, un atomo de nitrogeno, azufre, oxfgeno, o halogeno. El termino abarca sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo.

Los ejemplos de sustituyentes que se pueden unir a cualquier atomo del grupo alquilo en un "alquilo sustituido" incluyen grupos ciclilo, grupos heterociclilo; grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos amino, grupos amido, grupos nitro, grupos ciano, grupos azida, grupos hidroxi, grupos alcoxi, grupos aciloxi, grupos tioalcoxi, grupos acilo tioalcoxi, grupos halogeno, grupos sulfonato, grupos sulfonamida, grupos ester, acidos carboxflicos, oxfgeno (por ejemplo, un grupo carbonilo), y azufre (por ejemplo, un grupo tiocarbonilo). Los sustituyentes tambien incluyen cualquier grupo funcional qrnmico que imparte una mejor solubilidad en agua a la molecula (por ejemplo, acido carboxflico, ester carboxflico, carboxamido, morfolino, piperazinilo, imidazolilo, tiomorfolino, o grupos tetrazolilo; tanto sustituidos como no sustituidos).

Los terminos "halo" y "halogeno" se refieren a cualquier radical de fluor, cloro, bromo o yodo.

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Los terminos "anillo" y "sistema de anillos" se refieren a un anillo que comprende el numero delineado de atomos, siendo dichos atomos de carbono o, cuando se indique, un heteroatomo tal como nitrogeno, oxfgeno o azufre. El anillo en sf, as^ como cualquiera de los sustituyentes en el mismo, pueden estar unidos a cualquier atomo lo que permite que se forme un compuesto estable.

El termino "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico monodclico de 5-8 miembros, bidclico de 8-12 miembros, o tridclico de 11-14 miembros en donde 0, 1, 2, o 3 atomos de cada anillo pueden ser sustituidos por un sustituyente. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares.

El termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico monodclico de 5-8 miembros, bidclico de 8-12 miembros o tridclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroatomos si es monodclico, 1-6 heteroatomos si es bidclico, o 1-9 heteroatomos si es tridclico, dichos heteroatomos seleccionados de O, N, o S, en donde 0, 1, 2 o 3 atomos de cada anillo se pueden sustituir por un sustituyente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo, y similares.

El termino "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromatico monodclico de 5-8 miembros, bidclico de 8-12 miembros o tridclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroatomos si es monodclico, 1-6 heteroatomos si es bidclico, o 1-9 heteroatomos si es tridclico, dichos heteroatomos seleccionados de O, N, o S, en donde 0, 1, 2 o 3 atomos de cada anillo se pueden sustituir por un sustituyente. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piperizinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y similares.

Los sustituyentes apropiados para grupos arilo, heteroarilo, y heterociclilo son los mismos que los sustituyentes para los grupos alquilo.

La presente invencion provee composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento y/o prevencion del dolor, por ejemplo, dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo ciertos compuestos que abarcan tanto los derivados de espicamicina como espicamicina y sales farmaceuticamente aceptables, e isomeros opticos de los mismos. Numerosos derivados de espicamicina son conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,461,036, 5,631,238, 5,905,069, 7,196,071, y 7,375,094. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos que son derivados de la espicamicina. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas estan formulados para causar menos efectos secundarios (por ejemplo, irritacion gastrointestinal, nauseas, vomitos y/o diarrea) que las composiciones farmaceuticas de derivados de espicamicina conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se espera que la formulacion descrita en el ejemplo 2 produzca un menor numero de trastornos gastrointestinales. En otras realizaciones, los compuestos se administran en dosis que son mas bajas que las utilizadas previamente en la tecnica (por ejemplo, para el tratamiento de cancer) aun son eficaces para tratar y/o prevenir el dolor.

De acuerdo con lo anterior, como un aspecto, la invencion provee metodos para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo, dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad para el tratamiento o prevencion eficaz de un compuesto de Formula II:

imagen5

en donde R1 y R2 son diferentes entre sf y representan H u OH, y R representa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo sustituido o no sustituido;

o una sal farmaceuticamente aceptable, o isomero optico del mismo.

En algunas realizaciones del compuesto de Formula II, R se selecciona del grupo que consiste en:

(1) un alquenilo lineal que tiene de 11-13 atomos de carbono;

(2) un alquilo lineal, no sustituido que tiene de 11-13 atomos de carbono y sin enlaces dobles o triples;

(3) un haloalquilo lineal que tiene de 10-15 atomos de carbono;

5 (4) CH3(CH2)nCH(OH)- o CH3(CH2)n--iCH(OH)CH2-, en donde n representa un numero entero desde 9-13;

(5) un alquilo que tiene de 10-15 atomos de carbono sustituido con un grupo azida o un grupo ciano;

(6) un grupo alquilo lineal que tiene de 10-13 atomos de carbono sustituido con un grupo fenoxi o un grupo fenoxi sustituido con halogeno;

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CH3(CH2)mCO(CH2)p-------

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en donde m representa un numero entero desde 0-2 y p representa un numero entero desde 9-14;

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CH3(CH2)pCH—

OC(CH2)mCH3

O

en donde m representa un numero entero desde 0-2 y p representa un numero entero desde 8-13;

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CH3(CH2)pCHCH2-------

OC(CH2)mCH3

O

en donde m representa un numero entero desde 0-2 y p representa un numero entero desde 10-15;

(10) CH3(CH2)mSO2O(CH2)p-, en donde m representa un numero entero desde 0-3 y p representa un numero entero desde 9-14;

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en donde m representa un numero entero desde 0-3 y p representa un numero entero desde 10-15;

(12)

5 o

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(14)

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CH3(CH2)5C(CH2)10-

o

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y

(16) un alcadienilo lineal que tiene de 11-13 atomos de carbono.

En otras realizaciones del compuesto de Formula II, R se selecciona del grupo que consiste en:

(1) un alquenilo lineal que tiene de 11-13 atomos de carbono;

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(2) un alquilo lineal, no sustituido que tiene de 11-13 atomos de carbono y sin enlaces dobles o triples; y

(3) CH3(CH2)nCH(OH)- o CH3(CH2)nCH(OH)CH2-, en donde n representa un numero entero de 9-13.

En otras realizaciones del compuesto de Formula II, R es un alcadienilo que tiene 11, 12, o 13 atomos de carbono.

En ciertas realizaciones del compuesto de formula II, R1 es H y R2 es OH.

En otras realizaciones, R1 es H y R2 es OH. En incluso otras realizaciones, R1 y R2 son ambos H o ambos OH.

En una realizacion, el compuesto de formula II es 6-[4-desoxi-4-[(2E,4E)-tetradecadienoilglicil]amino-L-glicero-p-L- manoheptopiranosil]amino-9H-purina (KRN5500), que tiene la estructura mostrada a continuacion:

imagen11

Se han sintetizado diversos derivados de espicamicina que corresponden a la Formula II, que vanan en los grupos R1, R2, y R espedficos (vease, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,461,036, 5,631,238, y 5,905,069 y la Publicacion de la Patente de los Estados Unidos No. 2004/0038927 A1). Los compuestos de ejemplo incluyen los siguientes

compuestos, asf como las sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos, e isomeros opticos de los mismos: 6-[4'-N-(N'-tridecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPM 9),

6-[4'-N-(N'-tetradecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPM 10), 6-[4'-N-(N'-10-metilundecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 9), 6-[4'-N-(N'-11-metildodecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 251), 6-[4'-N-(N'-12-metiltridecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 136), 6-[4'-N-(N'-11-dodecenoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 44),

6-[4'-N-(N'-12-tridecenoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 142), 6-[4'-N-(N'-cis-9-tetradecenoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 231), 6-[4'-N-(N'-cis-9-hexadecenoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 148), 6-[4'-N-(N'-trans-2-dodecenoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 86), 6-[4'-N-(N'-trans-2-tetradecenoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 156), 6-[4'-N-(N'-trans-2-hexadecenoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 188), 6-[4'-N-(N'-trans,trans-2,4-dodecadienoil-glicil)espicaminil-amino]purina (SPK 282), 6-[4'-N-(N'-trans,trans-2,4-tridecadienoil-glicil) espicaminil-amino]purina (SPK 281),

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6-[4'-N-(N'-trans,trans-2,4-tetradecadienoil-glicil) espicaminil-amino]purina (SPK 241), 6-[4'-N-(N'-11-bromoundecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 64), 6-[4'-N-(N'-12-bromododecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 152), 6-[4'-N-(N'-13-bromotridecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 276), 6-[4'-N-(N'-14-bromotetradecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 273), 6-[4'-N-(N'-12-clorododecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 132), 6-[4'-N-(N'-13-clorotridecanoilglicil)espicaminil-amino) purina (SPK 278), 6-[4'-N-(N'-14-clorotetradecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 280), 6-[4'-N-(N'-14-fluorotetradecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 279), 6-[4'-N-(N'-15-fluoropentadecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 247), 6-[4'-N-(N'-16-fluorohexadecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 157), 6-[4'-N-(N'-11-yodoundecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 165), 6-[4'-N-(N'-2-clorohexadecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 135), 6-[4'-N-(N'-2-fluorododecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 159), 6-[4'-N-(N'-2-fluorohexadecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 233), 6-[4'-N-(N'-2,2-difluorotetradecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 182), 6-[4'-N-(N'-2-hidroxihexadecanoilglicil)espicaminil-amino]purina (SPK 112), 6-[4'-N-(N'-(S)-2-hidroxihexadecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 271), 6-[4'-N-(N'-(R)-3-hidroxitetradecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 270), 6-[4'-N-(N'-(S)-3-hidroxitetradecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 274), 6-[4'-N-(N'-3-hidroxihexadecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 115), 6-[4'-N-(N'-16-cianohexadecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 177),

6-[4'-N-(N'-11- fenoxiundecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 422), 6-[4'-N-(N'-12-fenoxidodecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 249), 6-[4'-N-(N'-(R)-2-acetoxihexadecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 198), 6-[4'-N-(N'-3-acetoxihexadecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 189), 6-[4'-N-(N'-12-butanosulfoniloxidodecanoilglicil)-espicaminil-amino]purina (SPK 232), 6-{4'-N-[N'-11-(2'-tienil)-10-undecinoilglicil]-espicaminil-amino}purina (SPK 262), 6-{4'-N-[N'-11-(3'-tienil)-10-undecinoilglicil]-espicaminil-amino}purina (SPK 263), y 6-{4'-N-[N'-11-(3'-furil)-10-undecinoilglicil]-espicaminil-amino}purina (SPK 266).

Los compuestos de Formula II se pueden sintetizar utilizando metodos conocidos en el arte, por ejemplo, como se revela en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,631,238, 5,461,036, y 5,905,069.

Tambien se describes, pero no se reivindican los metodos para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo,

dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad para el tratamiento o prevencion eficaz de un compuesto de Formula III:

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en donde R1 y R2 son diferentes entre s^ y representan H u OH, y R' representa (1) un alquilo sustituido o no sustituido o 5 alquenilo que tiene uno o dos atomos de carbono, o (2) H;

o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o isomero optico del mismo.

En un ejemplo del compuesto de Formula III, R' es un alquilo sustituido. En otra realizacion, R' tiene dos atomos de carbono. En un ejemplo adicional R' comprende un enlace peptidico. En otro ejemplo R' comprende un grupo amino, por ejemplo, un grupo amino primario. En un ejemplo R' es -COCH2NH2.

10 En un ejemplo del compuesto de formula III, Ri es H y R2 es OH (el compuesto conocido como de 4'-N-glicil espicamicina amino nucleosido (SAN-Gly)). En otro ejemplo R' es H, Ri es H y R2 es OH (el compuesto conocido como SAN). Vease, por ejemplo, Kamishohara et al., Oncology Res. 6:383 (1994).

Tambien se describen, pero no se reivindican los metodos para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo, dolor neuropatico, en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad para el tratamiento o 15 prevencion eficaz de un compuesto de Formula IV:

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en donde Ri y R2 son diferentes entre sf y representan H u OH,

cada grupo R” es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono sustituidos con 1-3 R3 o R4 independientes;

20 cada R3 es independientemente heterociclilo o heteroarilo, o bien opcionalmente sustituido con 1-3 R5 independientes;

cada R4 es independientemente halogeno, oxfgeno, azufre, CF3, SR6, OR6, OC(O)R6, NR6R6, NR6R7, COOR6, C(O)R6, o C(O)NR6R6;

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cada R5 es independientemente alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10; halo; haloalquilo; SR6; OR6; NR6R6; COOR6; NO2; CN; C(O)R6; C (O) NR6R6; OC(O)R6; S(O)2R6; S(O)2NR6R6; NR6C(O)N R6R6; NR6C(O)R6; NR6(COOR6); NR6C(O)R8; NR6S(O)2NR6R6; NR6S(O)2R6; NR6S(O)2R8; o alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10;

alquinilo C2-C10; o cicloalquilo C3-C10 sustituido con R4 o R8;

cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10; R8; o alquilo C1- C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; o cicloalquilo C3-C10 sustituido con R8;

cada R7 es independientemente COOR9, C(O)NR9R9, S(O)2R9; o S(O)2NR9R9;

cada R8 es independientemente arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y

cada R9 es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, o heterocicliclo;

o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o isomero optico del mismo.

En un ejemplo del compuesto de formula IV, Ri y R2 son diferentes entre si y representan H u OH, y R” representan (1) un alquilo sustituido o no sustituido o alquenilo que tiene uno o dos atomos de carbono, o (2) H. En otro ejemplo cada grupo R” puede ser independientemente un H o un grupo alquilo o alquenilo que tiene de 1 a 2 atomos de carbono sustituidos con 1-3 R3 o R4 independientes.

Los compuestos de Formula III y IV se pueden preparar utilizando metodos conocidos en el arte. Por ejemplo, estrategias de smtesis general se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,461,036, 5,631,238, 5,905,069, 7,196,071, y 7,375,094. Estas estrategias se pueden adaptar para unir cualquier grupo R' o R” que contiene uno o dos carbonos en un grupo de azucar, como se muestra en la Formula III y IV. Una estrategia de semi-smtesis espedfica para la preparacion de SAN y SAN-Gly se describe en Kamishohara et al., J. Antibiotics 46:1439 (1993); Kamishohara et al., Oecology Res. 6:383 (1994); y las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,461,036 y 5,631,238.

Los compuestos de esta invencion incluyen todas las formas de sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos de tales sales incluyen las derivadas de acidos inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables y bases. Ejemplos de sales de acidos apropiados incluyen, sin limitacion, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, citrato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, hidroxinaftoato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros acidos, tales como oxalico, aunque no en si mismos farmaceuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparacion de sales utiles como intermedios para obtener los compuestos de la invencion y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.

Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen, sin limitacion, sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y N- (alquilo)4+.

Los compuestos de las formulas en este documento incluyen los que tienen la cuaternizacion de cualquier grupo basico que contiene nitrogeno en el mismo.

La discusion en este documento es, por simplicidad, siempre sin hacer referencia a estereoisomeria. Los expertos en el arte apreciaran que los compuestos de Formula I, II, III, y IV pueden contener uno o mas centros asimetricos y por lo tanto se presentan como racematos y mezclas racemicas, isomeros opticos individuales, diastereomeros individuales y mezclas diastereomericas. Todas estas formas isomericas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invencion.

De manera similar, los compuestos de la invencion que contienen un doble enlace pueden existir en forma de isomeros geometricos, que se pueden separar y recuperar facilmente mediante procedimientos convencionales. Dichas formas isomericas estan incluidas en el alcance de esta invencion.

En un aspecto de la invencion, los derivados de espicamicina se usan para tratar o prevenir el dolor en un sujeto. El dolor puede ser debido a una neuropatfa, por ejemplo, el dolor neuropatico. La neuropatfa puede ser cualquier forma de neuropatfa. En algunas realizaciones, la neuropatfa se selecciona del grupo que consiste en neuropatfa inducida por quimioterapia, neuropatfa relacionada con el cancer, neuropatfa periferica relacionada con el VIH, neuralgia post- herpetica, neuropatfa diabetica, ciatica, fibromialgia, smdrome de dolor de fatiga cronico, dolor de esclerosis multiple, smdrome de dolor regional complejo tipo I, smdrome de dolor regional complejo tipo II, smdrome de dolor central, mononeuropatfa traumatica dolorosa, smdrome de dolor post quirurgico, smdrome post mastectoirna, smdrome post toracotoirna, dolor fantasma, avulsion de rafz nerviosa, neuropatfa post radiacion, lesion del nervio por movimiento

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repetitivo, lesion por esfuerzo repetitivo, y neuroparta despues de la lesion. En una realizacion, el dolor que se va a tratar o previene incluye dolor nociceptivo. En otra realizacion, el dolor que se va a tratar o previene excluye el dolor nociceptivo.

En una realizacion de la invencion, el derivado de espicamicina se administra al sujeto segun sea necesario para tratar o prevenir el dolor. El derivado de espicamicina se puede administrar de forma continua o intermitente. En una realizacion, el derivado de espicamicina se administra al sujeto mas de una vez al dfa o una vez cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dfas. En otra realizacion, el derivado de espicamicina se administra al sujeto no mas de una vez a la semana, por ejemplo, no mas de una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses, o mas. En una realizacion adicional, el derivado de espicamicina se administra utilizando dos o mas diferentes horarios, por ejemplo, con mas frecuencia inicialmente (por ejemplo, para construir hasta un cierto nivel, por ejemplo, una vez al dfa o mas) y luego con menos frecuencia (por ejemplo, una vez a la semana o menos). El derivado de espicamicina puede ser administrado 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 dfa, 2 dfas, 3 dfas, 4 dfas, 5 dfas, 6 dfas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o mas antes de la aparicion del dolor (por ejemplo, antes de un evento que tiene probabilidad de inducir dolor). El compuesto se puede administrar 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 dfa, 2 dfas, 3 dfas, 4 dfas, 5 dfas, 6 dfas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o mas despues de la aparicion de dolor o un evento probable para inducir dolor. En otras realizaciones, el derivado de espicamicina puede ser administrada por cualquier regimen de administracion discontinua. En un ejemplo, el compuesto se puede administrar no mas de una vez cada tres dfas, cada cuatro dfas, cada cinco dfas, cada seis dfas, cada siete dfas, cada ocho dfas, cada nueve dfas, o cada diez dfas, o mas. La administracion puede continuar durante uno, dos, tres, o cuatro semanas o uno, dos, o tres meses, o mas. Opcionalmente, despues de un penodo de descanso, el compuesto se puede administrar en el mismo o un horario diferente. El penodo de descanso puede ser uno, dos, tres, o cuatro semanas, o mas, de acuerdo con los efectos farmacodinamicos del compuesto en el sujeto.

El derivado de espicamicina se puede administrar al sujeto por cualquier via apropiada, por ejemplo, oral, rectal, bucal (por ejemplo, sublingual), vaginal, parenteral (por ejemplo, subcutanea, intramuscular, intradermica o intravenosa), topica (esto es, tanto piel como superficies mucosas, incluyendo superficies de las vfas respiratorias) y la administracion transdermica. En una realizacion, la ruta es derivado de espicamicina se administra al sujeto a una dosis que es eficaz para tratar y/o prevenir el dolor. La dosis eficaz dependera de muchos factores, incluyendo el sexo, edad, peso y estado ffsico general del sujeto, la gravedad del dolor, el compuesto o composicion particular que se administra, la duracion del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento concurrente, el portador utilizado, y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia de los expertos en el arte. Segun el caso, una cantidad eficaz para el tratamiento en cualquier caso individual se puede determinar por un experto ordinario en el arte por referencia a los textos y la bibliograrta pertinentes y/o mediante el uso de experimentacion de rutina (vease, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21st ed. 2005)). En una realizacion, el derivado de espicamicina se administra a una dosis de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 10.0 mg/m2, por ejemplo, aproximadamente 0.6 a aproximadamente 4.0 mg/m2, aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.0 mg/m2, o aproximadamente 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, o 4.0 mg/m2. En algunos casos, la dosis puede ser aun mayor, por ejemplo, tan bajo como 0.1, 0.05. 0.01. 0.005, o 0.001 mg/m2 o menos. En algunos casos, la dosis puede ser aun mayor, por ejemplo, tan alto como 20, 50, 100, 500, o 1000 mg/m2 o superior. La presente invencion abarca cada subintervalo dentro de los intervalos y las cantidades citadas.

En una realizacion de la invencion, el sujeto es uno que ha desarrollado una neuroparta y el compuesto se administra al sujeto despues del desarrollo de la neuroparta con el fin de tratar el dolor. En otra realizacion, el sujeto es uno que no ha desarrollado una neuroparta y el compuesto se administra al sujeto para prevenir la aparicion de dolor. En una realizacion, el sujeto es uno que esta experimentando un evento que es probable que resulte en el desarrollo de la neuroparta. El derivado de espicamicina puede ser administrado al sujeto antes de que ocurra el evento, al mismo tiempo con el evento, y/o despues del evento se produce, pero antes del desarrollo de dolor. Los eventos que pueden resultar en el desarrollo de la neuroparta son bien conocidos e incluyen, sin limitacion, cirugfa (por ejemplo, la amputacion, mastectoirna, toracotoirna), dano nervioso traumatico, tratamiento de radiacion, y quimioterapia.

En una realizacion de la invencion, el sujeto esta experimentando actualmente, va a ser sometido, y/o se ha sometido a un tratamiento de quimioterapia con uno o mas agentes quimioterapeuticos que se sabe o se sospecha que inducen neuroparta y el derivado de espicamicina se administra para prevenir y/o tratar el dolor. Los agentes quimioterapeuticos conocidos para inducir neuroparta incluyen, sin limitacion, alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina o vinorelbina), taxanos (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel), los compuestos basados en platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, satraplatino, o oxaliplatino), y VELCADE (bortezomib).

En un aspecto de la invencion, el derivado de espicamicina se administra a un sujeto conjuntamente con un agente adicional. El agente adicional puede ser administrado en la misma composicion que el derivado de espicamicina o en una composicion separada. El agente adicional puede ser administrado al sujeto en un horario diferente o por una ruta diferente en comparacion con el derivado de espicamicina. El agente adicional puede ser cualquier agente que provee

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un beneficio al sujeto. Otros agentes incluyen, sin limitacion, agentes quimioterapeuticos, agentes antiemeticos, agentes analgesicos (por ejemplo, opiaceos y/o anestesicos locales sistemicos), agentes anti-inflamatorios, y agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), por ejemplo, agonistas de PPAR 8.

Ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen, sin limitacion, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida bizelesina, sulfato de bleomicina, sodio de brequinar, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetfmero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina, carcelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propiaonato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sodico de estramustina, etanidazol, etoposido, fosfato de etoposido, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecin de sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina II o rIL2 recombinante), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia, interferon gamma-Ib, iproplatino, clorhidrato de irinotecan, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol de sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, acido micofenolico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisuran, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobroman, piposulfan, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porffmero de sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtraceno, sodio esparfosato, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur, talisomicina, sodio tecogalan, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, teniposido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, clorhidrato de zorubicina.

Los ejemplos de otros agentes quimioterapeuticos incluyen, pero no se limitan a, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5- etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema-1 morfogenetica anti- dorsalizing; antiandrogeno carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; afidicolina glicinato; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de la apoptosis; acido apurmico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de lactama beta; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida- amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartflago; carzelesina; inhibidores de la casema quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis- porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor de citolftica; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; espiromustina de difenilo; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogenos; antagonistas de estrogenos; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; acido ibandronico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 semejante a la insulina; agonistas de interferon; interferones; interleucinas; yobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; Kahalalide F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferon alfa de leucocitos;

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leuprolide+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido disacarido lipofilo; compuestos de platino lipofilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina lutecio; lysofylline; peptidos ltticos; maitansine; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena coincidente; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxina saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina corionica humana; monofosforil lfpido A + pared celular de micobactera sk; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a multiples farmacos; terapia basada en supresor de tumores multiples 1; agente anticancengeno de mostaza; micaperoxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-suistituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; acido neridronico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante de nitroxido; nitrulina; O6- bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; oracina; inductor de citoquinas por via oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosano polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol penlico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porffmero sodico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunitario a base de proptema A; inhibidor de la protema quinasa C; inhibidores de la protema quinasa C, microalgal; inhibidores de la protema tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; hemoglobina piridoxilada conjugado de polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de protema ras farnesil transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; Sarcofitol A; sargramostim; mimeticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleotidos sentido; inhibidores de la transduccion de senales; moduladores de transduccion de senales; protema de union de antfgeno de cadena unica; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; protema de union a la somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; esponjistatina 1; escualamina; inhibidor de celulas madre; inhibidores de la division de celulas madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; eswainsonina; glicosaminoglicanos sinteticos; talimustina; metyoduro tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; etiopurpurina de etilo de estano; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de celulas madre totipotentes; inhibidores de la traduccion; tretinoma; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia genica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamero.

Los ejemplos de agentes antiemeticos incluyen, sin limitacion, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetron, y mezclas de los mismos.

Ejemplos de agentes analgesicos incluyen, sin limitacion, los opioides alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo etonitaceno, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, y tramadol.

Ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen, sin limitacion, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflurisal, flufenisal,

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piroxicam, sudoxicam , isoxicam, celecoxib, rofecoxib, y corticosteroides (por ejemplo, prednisona, metilprednisolona, dexametasona).

Ejemplos de agonistas de PPAR 8 incluyen, sin limitacion, los revelados en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,713,514, 6,677,298, 6,462,046, 5,925,657, 5,326,770 EP 1586573, U.S. 20050245589, y WO 2005049572 y en Combs et al., J. Neurosci. 20:558 (2000), incluyendo sin limitacion GW 501516, Gw 0742, L-165041, y carbaprostaciclina.

La presente invencion encuentra uso en la investigacion, asf como las aplicaciones veterinarias y medicas. Los sujetos apropiados son generalmente sujetos mairnferos. El termino "mairnfero" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a, seres humanos, primates no humanos, vacas, ovejas, cabras, cerdos, caballos, gatos, perros, conejos, roedores (por ejemplo, ratas o ratones), etc. Los sujetos humanos incluyen sujetos neonatos, lactantes, jovenes, adultos y geriatricos.

En realizaciones particulares, el sujeto es un sujeto humano que tiene dolor (por ejemplo, dolor neuropatico y/o dolor nociceptivo y/o dolor inflamatorio no neuropatico) y/o se anticipa a experimentar dolor. En otras realizaciones, el sujeto a tratar por las composiciones de la invencion es un modelo en animal de dolor.

El sujeto puede ser un sujeto "en necesidad de" el tratamiento de la presente invencion, por ejemplo, en necesidad de los efectos terapeuticos y/o profilacticos de las composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso. Por ejemplo, el sujeto puede ser un sujeto que esta experimentando dolor (por ejemplo, dolor neuropatico y/o el dolor nociceptivo y/o dolor inflamatorio no neuropatico) y/o se anticipa a experimentar dolor, y las composiciones de la invencion se usan para el tratamiento terapeutico y/o el tratamiento profilactico.

El sujeto puede ser, ademas, un animal de laboratorio, por ejemplo, un modelo en animales de dolor (vease, por ejemplo, Kim et al., Pain 50:355 (1992); Bennett et al., Pain 33:87 (1988); Publicacion de la Patente de los Estados Unidos 2004/0038927).

Los derivados de espicamicina descritos anteriormente se pueden formular para la administracion en un portador farmaceutico de acuerdo con tecnicas conocidas. Vease, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21st ed. 2005). En la fabricacion de una formulacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, el compuesto por lo general se mezcla con, inter alia, un portador aceptable. El portador debe, por supuesto, ser aceptable en el sentido de ser compatible con cualquier otro ingrediente en la formulacion y no debe ser perjudicial para el paciente. El portador puede ser un solido o un lfquido, o ambos, y se puede formular con el compuesto como una formulacion de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener desde 0.01% o 0.5% a 95% o 99% en peso del compuesto. Uno o mas compuestos se pueden incorporar en las formulaciones de la invencion, que se pueden preparar por cualquiera de las tecnicas bien conocidas de farmacia que comprenden mezclar los componentes, opcionalmente incluyendo uno o mas ingredientes accesorios.

Las formulaciones de la invencion incluyen las apropiadas para administracion oral, rectal, topica, bucal (por ejemplo, sublingual), vaginal, parenteral (por ejemplo, subcutanea, intramuscular, intradermica o intravenosa), topica (esto es, piel y superficies mucosas, incluyendo superficies de las vfas respiratorias) y la administracion transdermica, aunque la via mas apropiada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y gravedad de la condicion que se va a tratar y de la naturaleza del compuesto activo particular que se esta utilizando.

Las formulaciones apropiadas para la administracion oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como capsulas, sellos, comprimidos para deshacer en la boca o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo;

como una emulsion aceite-en-agua o agua-en-aceite. Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier metodo apropiado de farmacia que incluye la etapa de poner en asociacion el compuesto y un portador apropiado (que puede contener uno o mas ingredientes accesorios como se ha senalado mas arriba). En general, las formulaciones de la invencion se preparan mezclando uniforme e mtimamente el compuesto con un portador lfquido o solido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, conformando la mezcla resultante. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o granulos que contienen el compuesto, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una maquina apropiada, el compuesto en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, y/o el agente activo/dispersante(s) de superficie. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando, en una maquina apropiada, el compuesto en polvo humedecido con un aglutinante lfquido inerte.

Las formulaciones apropiadas para aplicacion topica a la piel preferiblemente adoptan la forma de un unguento, crema, locion, pasta, gel, spray, aerosol, o aceite. Los portadores que se pueden utilizar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdermicos, y combinaciones de dos o mas de los mismos.

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Otras composiciones farmaceuticas se pueden preparar a partir de los compuestos descritos en este documento, tales como emulsiones de base acuosa. En tal caso, la composicion contendra una cantidad suficiente de agente emulsionante farmaceuticamente aceptable para emulsionar la cantidad deseada del compuesto. Agentes emulsionantes particularmente utiles incluyen fosfatidilcolinas y lecitina.

Ademas de los compuestos, las composiciones farmaceuticas pueden contener otros aditivos, tales como aditivos de ajuste del pH. En particular, los agentes de ajuste de pH utiles incluyen acidos, tales como acido clorfudrico, bases o soluciones reguladoras, tales como lactato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, o gluconato de sodio. Ademas, las composiciones pueden contener conservantes microbianos. Los conservantes microbianos utiles incluyen metilparabeno, propilparabeno, y alcohol bendlico. El conservante microbiano se emplea por lo general cuando la formulacion se coloca en un vial disenado para uso multidosis. Otros aditivos que son bien conocidos en la tecnica incluyen, por ejemplo, eliminadores de la pegajosidad, agentes antiespumantes, antioxidantes (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, butil hidroxi anisol (BHA), butil hidroxi tolueno (BHT) y tocoferoles, por ejemplo, a- tocoferol (vitamina E)), conservantes, agentes quelantes (por ejemplo, EDTA y/o EGTA), moduladores de la viscosidad, tonificantes (por ejemplo, un azucar tal como sacarosa, lactosa y/o manitol), aromatizantes, colorantes, odorizantes, opacificantes, agentes de suspension, aglutinantes, agentes de carga, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos. Las cantidades de tales aditivos se pueden determinar facilmente por un experto en el arte, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas.

El aditivo tambien puede comprender un agente espesante. Agentes espesantes apropiados pueden ser los conocidos y empleados en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, materiales polimericos farmaceuticamente aceptables y agentes espesantes inorganicos. Ejemplos de agentes espesantes para uso en las presentes composiciones farmaceuticas incluyen resinas de poliacrilato y poliacrilato copolfmero, por ejemplo, resinas de acido poli-acnlico y acido poli- acnlico/acido metacnlico; celulosas y derivados de celulosa que incluyen: alquil celulosas, por ejemplo, metil-, etil- y propil-celulosas; hidroxialquil-celulosas, por ejemplo, hidroxipropilcelulosas y hidroxipropilalquilcelulosas tales como hidroxipropil-metil-celulosas; celulosas aciladas, por ejemplo, acetato de celulosa, celulosa-acetatoftalatos, celulosa- acetatosuccinatos y hidroxipropilmetilcelulosa ftalatos; y sales de los mismos tales como sodio-carboximetil-celulosas; polivinilpirrolidonas, incluyendo por ejemplo, copolfmeros poli-N-vinilpirrolidonas y vinilpirrolidona tales como copolfmeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo; resinas de polivinilo, por ejemplo, incluyendo acetatos de polivinilo y alcoholes, asf como otros materiales polimericos que incluyen goma tragacanto, goma arabiga, alginatos, por ejemplo, acido algmico y sales de los mismos, por ejemplo, alginatos de sodio; y agentes espesantes inorganicos tales como atapulgita, bentonita y silicatos incluyendo productos de dioxido de silicio hidrofilo, por ejemplo, geles de sflice alquilados (por ejemplo metilados), en particular productos de dioxido de silicio coloidal. Tales agentes espesantes como se describe anteriormente se pueden incluir, por ejemplo, para proporcionar un efecto de liberacion sostenida. Sin embargo, cuando se pretende la administracion oral, generalmente no se requerira el uso de agentes espesantes de dicha manera y generalmente es menos preferida. El uso de agentes espesantes es, por otra parte, se representa, por ejemplo, donde se preve la aplicacion topica.

Las composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de espicamicina son en forma de nanoemulsiones. El termino "emulsion" se refiere a, sin limitacion, cualquier dispersion o gota aceite-en-agua, agua-en-aceite, agua-en- aceite-en-agua, o de aceite-en-agua-en-aceite, incluyendo estructuras de lfpidos que pueden formar como resultado de las fuerzas hidrofobas que impulsan residuos apolares (por ejemplo, cadenas de hidrocarburos largas) lejos del agua y grupos de cabeza polar hacia el agua, cuando una fase inmiscible en agua se mezcla con una fase acuosa. Estas otras estructuras de lfpidos incluyen, pero no se limitan a, unilamelar, paucilamelar, y vesfculas lipfdicas multilamelares, micelas, y fases lamelares. Las emulsiones se componen de una fase acuosa y una fase lipofila (por lo general contiene un aceite y un solvente organico). Las emulsiones tambien contienen con frecuencia uno o mas surfactantes. Las formulaciones de nanoemulsion son bien conocidas, por ejemplo, como se describe en las solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2002/0045667 y 2004/0043041, y las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,015,832, 6,506,803, 6,635,676, y 6,559,189.

Los aceites apropiados para su uso en nanoemulsiones incluyen, sin limitacion, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de escualeno, aceite de oliva, aceite de canola, aceite de mafz, aceite de colza, aceite de cartamo, aceite de girasol, aceites de pescado, corteza de canela, aceite de coco, aceite de semilla de algodon, aceite de linaza, aceite de aguja de pino, aceite de silicona, aceite mineral, aceite esencial, aceites aromatizantes, vitaminas insolubles en agua, y combinaciones que comprenden uno o mas de los aceites anteriores.

Los solventes apropiados para nanoemulsiones incluyen, sin limitacion, un alcohol (por ejemplo, incluyendo, pero no limitado a, metanol, etanol, propanol, y octanol), glicerol, polietilenglicol, y un solvente a base de fosfato organico.

Los surfactantes apropiados incluyen, sin limitacion, una variedad de surfactantes ionicos y no ionicos, asf como otros emulsionantes capaces de promover la formacion de nanoemulsiones. Se pueden utilizar los surfactantes que permiten que la fase oleosa permanezca suspendida en la fase de agua. Ambos surfactantes hidrofilos e hidrofobos se pueden utilizar. En una realizacion, la nanoemulsion comprende un surfactante no ionico tal como un surfactante de polisorbato,

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esto es, eter de polioxietileno. Otros surfactantes utiles incluyen, pero no se limitan a, los detergentes polisorbato vendidos bajo las marcas comerciales TWEEN 20, TWEEN 40, TwEEN 60, TWEEN 80, fenoxipolietoxietanoles y polfmeros de los mismos, tales como TRITON (esto es, X-100, X-301, X-165, X-102, X-200), POLOXAMER 407, Spans (20, 40, 60, y 80), tiloxapol, y combinaciones que comprenden uno o mas de los surfactantes anteriores. Los surfactantes apropiados adicionales incluyen BRIJ 30, BRIJ 35, BRIJ 52, BRIJ 56, BRIJ 58, BRIJ 72, BRIJ 76, BRIJ 78, BRIJ 92, BRIJ 97, BRIJ 98, y BRIJ 700. Los surfactantes anionicos incluyen, pero no se limitan a, dodecil sulfato de sodio (SDS). Tambien se contemplan mezclas de surfactantes.

En ciertas realizaciones, la nanoemulsion comprende partfculas de un diametro medio de menos de aproximadamente 1000 nm, por ejemplo, menos de aproximadamente 500, 250, 200, 150, 100, o 50 nm. El tamano de partfcula de emulsion se puede determinar utilizando cualquier medio conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, utilizando dispersion de luz laser.

Una composicion de nanoemulsion puede contener aproximadamente 5 a aproximadamente 90 por ciento en volumen (% vol) de la fase acuosa. Como se utiliza en este documento, por ciento en volumen (% vol) se basa en el volumen total de una emulsion o nanoemulsion. En una realizacion, la fase acuosa es aproximadamente 5 a aproximadamente 50 % en vol. En una realizacion, la fase acuosa es aproximadamente 10 a aproximadamente 40 % en vol. En otra realizacion, la fase acuosa es aproximadamente 15 a aproximadamente 30 % en vol. En una realizacion adicional, la fase acuosa es aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, o 90 % en vol. o cualquier rango en el mismo. La fase acuosa vana desde un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 10. En una realizacion el pH de la fase acuosa vana desde aproximadamente 6 a aproximadamente 8. En otra realizacion, el pH de la fase acuosa es aproximadamente 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, o 10.0. El pH de la fase acuosa se puede ajustar mediante la adicion de un acido o una base tal como, por ejemplo, acido clorhndrico o hidroxido de sodio. En una realizacion, la fase acuosa es agua desionizada o agua destilada.

La fase oleosa de una nanoemulsion puede contener uno o mas aceites y/o uno o mas solventes organicos. La fase oleosa de una nanoemulsion contiene aproximadamente 30 a aproximadamente 90 % en vol. de aceite, basado en el volumen total de la nanoemulsion. En una realizacion, la nanoemulsion contiene aproximadamente 60 a aproximadamente 80 % en vol. de aceite. En otra realizacion, la nanoemulsion contiene aproximadamente 60 a aproximadamente 70 % en vol. de aceite. En una realizacion adicional, la fase oleosa es aproximadamente 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, o 90 % en vol. o cualquier rango en el mismo. La fase oleosa tambien contiene desde aproximadamente 3 a aproximadamente 25 % en vol. de un solvente organico basado en el volumen total de la nanoemulsion. En una realizacion, la nanoemulsion contiene aproximadamente 5 a aproximadamente 10 % en vol. de un solvente organico. En otra realizacion, el solvente organico es aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, o 25 % en vol. o cualquier rango en el mismo.

Una nanoemulsion puede contener aproximadamente 3 a aproximadamente 25 % en vol. de uno o mas surfactantes, basado en el volumen total de nanoemulsion. En una realizacion, la nanoemulsion contiene aproximadamente 5 a aproximadamente 10 % en vol. de uno o mas surfactantes. En otra realizacion, el uno o mas surfactantes es aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, o 25 % en vol. o cualquier rango en el mismo.

En una realizacion particular, la nanoemulsion comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 25 % en peso de una fase oleosa, por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % en peso, por ejemplo, aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, o 25 % en peso. En una realizacion, la fase oleosa comprende dos o mas componentes, por ejemplo, un aceite y un aceite fraccionado. En una realizacion particular, la fase oleosa comprende aceite de soja y aceite de palma fraccionado (por ejemplo, MIGLYOL 812). En una realizacion adicional, la fase oleosa comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aproximadamente 7% en peso de aceite de soja y aproximadamente 7% en peso de MIGLYOL 812.

En una realizacion particular, la nanoemulsion comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 20 % en peso de uno o mas surfactantes, por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % en peso, por ejemplo, aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 % en peso. En una realizacion, la nanoemulsion comprende dos o mas surfactantes. En una realizacion particular, la nanoemulsion comprende lecitina de soja y oleato de sodio, por ejemplo, aproximadamente 7 % en peso de lecitina de soja y aproximadamente 0.3 % en peso de oleato de sodio.

En una realizacion particular, la nanoemulsion comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aproximadamente 10 a aproximadamente 15 % en peso de fase oleosa, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 % en peso de surfactante, y aproximadamente 50 a aproximadamente 70 % en peso de fase acuosa. En una realizacion, la nanoemulsion comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aproximadamente 13 a aproximadamente 15 % en peso de fase oleosa, aproximadamente 6 a aproximadamente 8 % en peso de surfactante, y aproximadamente 55 a aproximadamente 65 % en peso de fase acuosa. En una realizacion adicional, la nanoemulsion comprende, consiste

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esencialmente en, o consiste en aproximadamente 7 % en peso de aceite de soja, aproximadamente 7 % en peso de MIGLYOL 812, aproximadamente 7 % en peso de lecitina de soja, aproximadamente 0.3 % en peso de oleato de sodio, y aproximadamente 62 % en peso de agua. En una realizacion, la nanoemulsion comprende excipientes adicionales, tal como un quelante (por ejemplo, EDTA y/o EGTA) y/o un modificador de la tonicidad (por ejemplo, un azucar simple tal como sacarosa, lactosa, y/o manitol. En otra realizacion, la nanoemulsion comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aproximadamente 7 % en peso de aceite de soja, aproximadamente 7 % en peso de MIGLYOL 812, aproximadamente 7 % en peso de lecitina de soja, aproximadamente 0.3 % en peso de oleato de sodio, aproximadamente 0.006 % en peso de EDTA, aproximadamente 17 % en peso de sacarosa, y aproximadamente 62 % en peso de agua. En ciertas realizaciones, la nanoemulsion tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, por ejemplo, aproximadamente 6.2.

Las nanoemulsiones y composiciones que contienen nanoemulsiones se pueden producir por cualquier medio apropiado. Una nanoemulsion se puede formar en primera instancia o se puede formar a partir de una emulsion que tiene partfculas mas grandes. Los metodos para la produccion de una emulsion mediante la mezcla de una fase oleosa con una fase acuosa son bien conocidos. Una emulsion se puede formar mediante la mezcla de una fase oleosa con una fase acuosa en una base de volumen a volumen que vana desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1 o cualquier rango en el mismo, por ejemplo, aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1, aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1, o aproximadamente 1:1. En otras realizaciones, la relacion de fase oleosa a la fase acuosa es de aproximadamente 5: 1, 4: 1, 3: 1, o 2: 1. Las fases oleosas y acuosas se pueden mezclar utilizando un aparato capaz de producir fuerzas de cizallamiento suficientes para formar una emulsion tal como, por ejemplo, una prensa francesa o un mezclador de bajo cizallamiento o alto cizallamiento comercial. En una realizacion, las emulsiones se preparan bajo condiciones de alto cizallamiento para producir una emulsion que tiene una distribucion sustancialmente uniforme de tamano de partfcula. En una realizacion, una emulsion estandar para el uso en la preparacion de una composicion de nanoemulsion esta compuesta de partfculas que tienen un diametro medio de aproximadamente 500 nm a aproximadamente 5 pm o mas, por ejemplo, aproximadamente 500 nm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 400 nm a aproximadamente 5 pm, aproximadamente 400 nm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 250 nm a aproximadamente 5 pm, y aproximadamente 250 nm a aproximadamente 1 pm. Para obtener el pH deseado, el pH de la fase acuosa se puede ajustar utilizando un acido tal como acido clorhndrico o una base tal como hidroxido de sodio.

La formacion de una nanoemulsion a partir de una emulsion estandar se puede lograr, por ejemplo, haciendo pasar la emulsion estandar a traves de un microfluidizador (Microfluidics Corp., Newton, Mass.) varias veces a una presion suficiente para producir un tamano de partfcula deseado. Un microfluidizador es un homogeneizador que funciona por bombeo de una corriente de fluido en una camara de interaccion. La camara de interaccion contiene microcanales de geometna fija que aceleran la corriente de fluido, resultando en una alta turbulencia, cizalladura, y cavitacion. Se puede utilizar una camara H230Z (400 pm) aguas arriba de una camara H210Z (200 pm). Otro tamano de la camara y las configuraciones (Y o Z) se pueden utilizar en la formacion de una nanoemulsion utilizando un microfluidizador. Durante la homogeneizacion, se puede hacer circular una nanoemulsion a traves de un serpentm del intercambiador de calor o de otra manera se enfrio para mantener la temperatura de la nanoemulsion de aumentar de manera significativa. En una realizacion, una emulsion estandar se pasa a traves del microfluidizador durante dos a cinco pases a una presion de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 10,000 psi. En otra realizacion, la presion es de 3,000 a aproximadamente 4,000 psi. Estas condiciones pueden variar dependiendo de factores tales como el tamano estandar de partfculas de la emulsion, composicion de emulsion, y tamano de partfcula final deseado.

Otro medio de formacion de una nanoemulsion es el paso de una emulsion estandar a traves de un homogeneizador de alta presion, como un homogeneizador de alta presion EmulsiFlex® (Avestin, Inc., Ottawa, Canada). El numero de pasajes a traves del homogeneizador, asf como la velocidad de flujo dependeran del tamano de partfcula de la emulsion estandar, composicion de emulsion, y el tamano de partfcula deseado de la nanoemulsion resultante. La presion de funcionamiento es independiente de la velocidad de flujo y permanecera en el valor establecido durante el tiempo de proceso. En una realizacion, la presion de funcionamiento es desde aproximadamente 2,500 a aproximadamente 20,000 psi. Al igual que con el metodo de microfluidizacion discutido anteriormente, una nanoemulsion se puede enfriar utilizando un intercambiador de calor u otro metodo y la nanoemulsion se puede pasar a traves del homogeneizador de aproximadamente dos a aproximadamente cinco veces. El tamano de partfcula depende inversamente de tanto el numero de pasajes como de la presion de funcionamiento.

Ademas de los metodos descritos anteriormente, se puede producir una nanoemulsion directamente, sin mezcla previa. El uso directo de, por ejemplo, ya sea un microfluidizador o un homogeneizador de alta presion, como se describio anteriormente, puede resultar en una nanoemulsion con las propiedades descritas anteriormente para una nanoemulsion producida a partir de una emulsion estandar premezclada.

Las nanoemulsiones puede tener una consistencia que van desde una crema semisolida a un lfquido acuoso similar a la leche descremada. Las emulsiones cremosas se pueden utilizar tal cual o mezcladas con agua.

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Una nanoemulsion se puede preparar en una forma diluida o sin diluir. En una realizacion, una nanoemulsion muestra una estabilidad apropiada en ambas formas diluidas y sin diluir. Por la estabilidad apropiada, se quiere decir que las emulsiones no muestran ningun signo de separacion (fase oleosa de la fase acuosa) durante al menos un mes, por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18, o 24 meses. La estabilidad puede ser medida a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C), temperatura de refrigerador (aproximadamente 4 °C), o temperatura de congelador (aproximadamente -20 °C). La sedimentacion de las emulsiones diluidas es una caractenstica aceptable y no representa la separacion de una fase oleosa de una fase acuosa. La sedimentacion es debida a la separacion de emulsiones de su diluyente, no una separacion de la fase oleosa a partir de una fase acuosa. Tal sedimentacion se invierte facilmente por simple agitacion de la nanoemulsion, mientras que la separacion de las emulsiones concentradas no se invierte por la simple mezcla, necesitando mas bien que se vuelva a emulsificar. Las nanoemulsiones se pueden almacenar refrigeradas o congeladas para mejorar la estabilidad. En otra realizacion, la nanoemulsion se puede liofilizar y despues volver a disolver en agua o en otro solvente acuoso para volver a formar la nanoemulsion, por ejemplo, cuando este lista para ser utilizado.

La presente invencion se explica con mayor detalle en los siguientes Ejemplos.

EJEMPLO 1

Estudio del dolor neuropatico en pacientes con cancer

Se llevo a cabo un estudio de grupos paralelos aleatorizados de Fase 2, multicentrico, controlado con placebo, para evaluar la seguridad, eficacia y dosis-respuesta de KRN5500 en pacientes con cancer en fase terminal que experimentan dolor neuropatico. Diecinueve (19) pacientes fueron incluidos en el estudio. Trece fueron asignados al azar para recibir KRN5500 y 6 fueron asignados al azar para recibir placebo. Debido a un error de asignacion al azar en un sitio de investigacion, un paciente al azar para recibir KRN5500 realmente recibio placebo. De los 12 pacientes que recibieron KRN5500, 3 (25%) completaron todas las visitas de dosificacion. Dos (28.6%) de los pacientes que recibieron placebo completaron todas las visitas de dosificacion. No hubo perdidas durante el seguimiento y no murio ningun paciente.

Los grupos de tratamiento fueron similares en los datos demograficos, con la mayona de los pacientes son de raza caucasica (73.7%) y aproximadamente 50/50 en distribucion por genero. La edad media de los pacientes incluidos fue de 62 anos, que van de 41 a 84 anos. El area de superficie corporal media (BSA) fue de 1.8 m2 que van desde 0.95 a 2.27 m2. La mayona de la poblacion de pacientes tema alodinia (84.2%). Esta y otras caractensticas iniciales de dolor neuropatico fueron consistentes entre los grupos de tratamiento.

La mediana de duracion de la exposicion a KRN5500 fue de 40 dfas en comparacion con 29 dfas para el placebo. En promedio, los pacientes tomaron 5.3 dosis de KRN5500, mientras que los pacientes con placebo tomaron 4.4 dosis. La dosis mas alta recibida fue de 2.2 mg/m2. Siete (58.3%) de los pacientes de KRN5500 fueron expuestos a al menos una dosis a este nivel, mientras que 4 (57.1%) de los pacientes con placebo fueron expuestos a al menos una dosis a este nivel.

Resultados de eficacia

La intensidad del dolor, basandose en las puntuaciones clmicas de escala de calificacion numerica (NRS), se analizo para determinar las poblaciones tanto de intencion de tratar (ITT) como de eficacia modificada (ME). Los resultados fueron similares en ambos analisis con el grupo KRN5500 exhibiendo un descenso medio de la lmea de base del 22% (ITT) y 23.6% (ME), mientras que la mediana cambia en el grupo placebo fue de cero (0) para ambos analisis. Basandose en la prueba de suma de rangos de Wilcoxon de las medianas, la disminucion de la intensidad del dolor fue estadfsticamente significativa en el analisis de ME (p = 0.03). Dado que mas del 80% de los pacientes teman alodinia como una caractenstica de lmea de base, los resultados del analisis del subconjunto de pacientes con alodinia presente en la lmea de base fue coherente con el analisis global. Muy pocos pacientes se presentaron sin alodinia al inicio del estudio para extraer conclusiones de manera apropiada en este subgrupo. El analisis de mejor respuesta de intensidad del dolor (mayor disminucion en el dolor) registrado en la clmica sobre todas las dosis indico que los pacientes tratados con KRN5500 tuvieron una disminucion media de 29.3% mientras que los pacientes tratados con placebo no mostraron disminucion. La disminucion en la intensidad del dolor a partir de los datos del diario fue similar a las observadas en la clmica, con el grupo de tratamiento KRN5500 que muestra una disminucion media del 16.4%, mientras que el grupo de tratamiento con placebo no mostro disminucion. En general, 5 (42%) de los pacientes tratados con KRN5500 mostraron un 20% o mas de reduccion en la intensidad del dolor, basado en el punto final diario, mientras que solo 1 (14%) de los pacientes tratados con placebo alcanzaron este nivel. Tres (25%) de los pacientes tratados con KRN5500 lograron 33% o mayor disminucion del dolor y ninguno de los pacientes tratados con placebo alcanzaron este nivel. Cuando se evaluo para la ultima dosis recibida (punto final), no hubo una tendencia para la respuesta a la dosis de KRN5500 ya sea en el analisis de la poblacion ITT o ME.

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Las puntuaciones del cuestionario de dolor neuropatico (NPQ) se obtuvieron en cada visita clmica; sin embargo, un error descubierto en la redaccion de los anclajes de las preguntas 9 y 10 invalido el uso de la puntuacion de la funcion discriminate para predecir el dolor neuropatico; preguntas individuales del NPQ fueron, asf como la evaluacion de la eficacia del tratamiento. Como resultado, las puntuaciones de la funcion y las preguntas 9 y 10 no fueron resumidas. Dolor ardiente, dolor electrico y dolor de congelacion mostro una disminucion del valor inicial a favor de KRN5500. Sin embargo, otras preguntas de NPQ relacionados con la sensibilidad al tacto, dolor punzante, entumecimiento, hormigueo o dolor opresivo no fueron diferentes entre los grupos de tratamiento. Ademas, no se observaron diferencias entre los tratamientos para el aumento del dolor debido al contacto ni a los cambios climaticos. Con excepcion del dolor ardiente, cambia desde el inicio de preguntas de NPQ individuales variaron considerablemente de una semana a otra, lo que sugiere que NPQ no fue una medida sensible de la eficacia.

La percepcion de dolor de los pacientes en sus al menos ultimas 24 horas y la medicion acumulada de la interferencia del dolor en las ultimas 24 horas fueron las unicas medidas de recuento de dolor breve (BPI) que mostraron una diferencia demostrable entre los grupos de tratamiento. Ambas medidas mostraron una disminucion de la lmea de base para los pacientes tratados con KRN5500, mientras que no hubo cambio en los pacientes tratados con Placebo.

De las dos preguntas relacionadas con el dolor inducido por ligero roce/contacto y el dolor inducido por el fno, solo la parte de "ligero roce/contacto" del cuestionario de dolor suplementario (SPQ) fue consistente con las puntuaciones de NRS con los pacientes tratados con KRN5500 que muestran una mayor disminucion en puntuaciones de dolor que los pacientes tratados con placebo. La parte "dolor inducido por fno" del SPQ no mostro diferencias entre los tratamientos como los dos grupos de tratamiento muestran una disminucion en el dolor inducido por el fno en el punto final.

Las diferencias entre tratamientos se observaron tanto para la evaluacion de la alodinia dinamica y fna. Los pacientes tratados con KRN5500 mostraron una disminucion mayor en el dolor asociado tanto con el contacto como con el fno. Tanto las zonas afectadas como no afectadas mostraron una respuesta a KRN5500. Esto fue debido, en algunos casos, a los errores del sitio en la eleccion de un area del cuerpo (como la zona no afectada para la evaluacion) que tema la alodinia en un grado menor que la zona afectada. Esto dio lugar a puntuaciones de alodinia de lmea de base en las zonas no afectadas que podnan mostrar la respuesta al tratamiento del estudio.

Al inicio del estudio, los pacientes teman una mediana del estado general de Karnofsky (KPS) relativamente alta de 75 (pacientes KRN5500) y 80 (pacientes con placebo) indicando que los pacientes fueron capaces de funcionar de manera independiente con un poco de esfuerzo. Esta medida del desempeno no cambio durante todo el estudio de los grupos de tratamiento.

En 1 semana despues de la dosis de seguimiento, puntuaciones SF-12 ffsicas y mentales agregadas fueron basicamente sin cambios desde la lmea de base. Ademas, no se observaron diferencias de tratamiento para ninguno de los componentes.

Resultados de seguridad

Todos los pacientes tratados con KRN5500 (100%) tuvieron al menos un evento adverso emergente del tratamiento, en comparacion con 86% (6 de 7 pacientes) en el grupo tratado con placebo. Los eventos registrados por los pacientes con KRN5500 tendfan a ser mas severos (84% moderada o grave en KRN5500 vs. 71% en placebo). Los eventos fueron trastornos por lo general gastrointestinales como nauseas o vomitos y con mas frecuencia se considero que estaban relacionados con el tratamiento en el grupo KRN5500 que en el grupo placebo (92% vs 14%). Tres pacientes (25%) en el grupo KRN5500 y 1 (14%) pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron eventos adversos graves (EA). Ninguno se considero que estaba relacionado con el farmaco del estudio. Dos pacientes tratados con KRN5500 se retiraron del estudio debido a las nauseas y los vomitos que se cree que estan relacionados con el farmaco del estudio. Un paciente tratado con KRN5500 se retiro debido a las convulsiones no se cree que esten relacionadas con el farmaco en estudio. Uno de los pacientes tratados con placebo se retiro del estudio debido a un accidente cerebrovascular no relacionado con el farmaco en estudio. No se observaron muertes.

En su conjunto, no fueron observados anormalidades de laboratorio clmicamente significativas, cambios en los signos vitales, cambios en los examenes ffsicos, o cambios en el ECG, durante todo el estudio.

A ninguno de los pacientes se les disminuyeron los opiaceos en este estudio; por lo tanto, no se hizo ninguna evaluacion de la abstinencia de opiaceos clmica.

Conclusiones

KRN5500 demostro una disminucion estadfsticamente significativa en la intensidad del dolor segun lo medido por NRS en la clmica. Los resultados de los diarios de los pacientes fueron consistentes con evaluaciones clmicas. El NPQ no fue sensible como medida de la eficacia. Ademas, la parte "dolor inducido por fno" del SPQ mostro ningun efecto del

tratamiento, mientras que el BPI y la porcion de "ligero roce/tacto" del SPQ fueron consistentes con las medidas de NRS clmica.

No se observo alta incidencia de nauseas y vomitos en el grupo de tratamiento con KRN5500 y fueron considerados generalmente como relacionados con el farmaco en estudio. Estos eventos fueron la razon de la retirada de 2 pacientes. 5 De los acontecimientos adversos graves registrados, se cree que ninguno estuvo relacionado con el farmaco del estudio. La evaluacion de laboratorio, signos vitales, ECG y examen ffsico no mostraron cambios clmicamente significativos durante todo el estudio.

Ejemplo 2

Formulacion de KRN5500

10 Una formulacion de nanoemulsion para la administracion intravenosa fue desarrollada para KRN5500. Los componentes de la formulacion se enumeran en la Tabla 1 en % en peso. Se espera que esta formulacion produzca menos efectos secundarios en forma de trastornos gastrointestinales en comparacion con las formulaciones de KRN5500 utilizadas anteriormente.

Tabla 1

Componente

Cantidad

KRN5500

0.2

Aceite de soja

7.0

MIGLYOL 812

7.0

Lecitina de soja (PL90G)

7.0

Oleato de sodio

0.3

EDTA disodico deshidratada

0.006

Sacarosa, grado NF

17.0

pH (ajustado con HCl/arginina)

6.2 ± 0.1

Agua para inyeccion, USP

QS

Total

100

15

Claims (13)

1. Reivindicaciones

   1. Una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento o prevencion del dolor que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto que tiene una estructura de Formula II:

   imagen1

   5 en donde Ri y R2 son diferentes entre sf y representan H u OH, y R representa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo sustituido o no sustituido;

   o una sal farmaceuticamente aceptable o isomero optico del mismo;

   en donde dicha composicion farmaceutica es una nanoemulsion que comprende 10, 11, 12, 13 o 14% en peso de una fase oleosa.

   10 2. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es un compuesto

   de Formula II, y en donde R se selecciona del grupo que consiste en:

   (1) un alquenilo lineal que tiene de 11-13 atomos de carbono;

   (2) un alquilo lineal, no sustituido que tiene de 11-13 atomos de carbono y ningun enlace doble o triple;

   (3) un haloalquilo lineal que tiene de 10-15 atomos de carbono;

   15 (4) CH3(CH2)nCH(OH)- o CH3(CH2)n-1CH(OH)CH2-, en donde n representa un numero entero desde 9-13;

   (5) un alquilo que tiene de 10-15 atomos de carbono sustituido con un grupo azida o un grupo ciano;

   (6) un grupo alquilo lineal que tiene 10-13 atomos de carbono sustituido con un grupo fenoxi o un grupo fenoxi sustituido con halogeno;

   (7)

   CH^CH2)nnCO(CH2)p-

   O

   en donde m representa un numero entero desde 0-2 y p representa un numero entero de 9-14;

   (8)

   imagen2

   en donde m representa un numero entero desde 0-2 y p representa un numero entero 8-13;

   (9)

   CH3(CH2)pCHCH2------

   OC(CH2)mCH3

   o

   5 en donde m representa un numero entero desde 0-2 y p representa un numero entero desde 10 -15;

   (10) CH3(CH2)mSO2O(CH2)p-, en donde m representa un numero entero desde 0-3 y p representa un numero entero desde 9-14;

   (11)

   CH3(CH2)pCH------

   0SO2(CH2)mCH3

   10 en donde m representa un numero entero desde 0 - 3 y p representa un numero entero desde 10 -15;

   (12)

   CH3Si(CH2)10-

   o

   15 (13)

   CH3Si-C=C-(CH2)s-;

   imagen3

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   CH3(CH2)5C(CH2)10

   0

   (15)

   imagen4

   y

   (16) un alcadienilo lineal que tiene de 11-13 atomos de carbono.
2. 3. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 6-[4-desoxi-4- [(2E,4E)-tetradecadienoilglicil] amino-L-glicero-p-L-manno heptopiranosil]amino-9H-purina (KRN5500).
3. 4. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto es un compuesto de Formula II y en donde R1 es H y R2 es OH.
4. 5. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde dicho dolor es dolor neuropatico; y, opcionalmente, en donde dicho dolor neuropatico se debe a una neuropatia seleccionada del grupo que consiste en neuropatfa inducida por quimioterapia, neuropatfa relacionada con el cancer, neuropatfa periferica relacionada con el VIH, neuralgia post-herpetica, neuropatfa diabetica, ciatica, fibromialgia, smdrome de dolor de fatiga cronica, dolor de la esclerosis multiple, smdrome de dolor regional complejo tipo I, smdrome de dolor regional complejo de tipo II, smdrome de dolor central, mononeuropatfa traumatica dolorosa, smdrome de dolor post quirurgico, smdrome de la mastectoirna posterior, smdrome post toracotoirna, dolor fantasma, avulsion de rafz nerviosa, neuropatfa despues de la radiacion, lesion de nervio por movimiento repetitivo, lesion por esfuerzo repetitivo, y neuropatfa despues de la lesion.
5. 6. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la composicion farmaceutica se administra no mas de una vez a la semana; una vez cada dos semanas; o una vez al mes; o una vez cada seis meses.
6. 7. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la composicion farmaceutica se administra por via intravenosa, intramuscular, subcutanea, o topica.
7. 8. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la composicion farmaceutica se administra a una dosis de 0.6 a 4.0 mg/m2; y opcionalmente en donde la composicion farmaceutica se administra a una dosis de 1.0 a 3.0 mg/m2.
8. 9. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la composicion farmaceutica se administra al sujeto despues del desarrollo de la neuropatfa en el sujeto; o en donde la composicion farmaceutica se administra al sujeto antes del desarrollo de la neuropatfa en el sujeto; o en donde la composicion farmaceutica se administra al sujeto antes de o conjuntamente con un suceso que pueda resultar en el desarrollo de la neuropatfa en el sujeto.
9. 10. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde en el ejemplo se administra la composicion farmaceutica al sujeto antes de o conjuntamente con un suceso que pueda resultar en el desarrollo de la neuropatfa en el sujeto, el evento se selecciona del grupo que consiste en:

   (i) cirugfa;

   (ii) tratamiento de radiacion; y

   (iii) administracion de la quimioterapia, opcionalmente en donde la quimioterapia implica la administracion de un agente quimioterapeutico conocido para inducir neuropatia seleccionado del grupo que consiste en un alcaloide de la vinca, un taxano, un compuesto basado en platino, y VELCADE (bortezomib).
10. 11. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el alcaloide de la vinca es 5 vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina o; y/o en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel; y/o en donde el

    compuesto basado en platino es cisplatino, carboplatino, nedaplatino, triplatin tetranitrato, satraplatino, o oxaliplatino.
11. 12. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la composicion farmaceutica se administra conjuntamente con un agente adicional; opcionalmente en donde el agente adicional es un agente quimioterapeutico, un agente antiemetico, un agente analgesico, un agente anti-inflamatorio, o un agonista de

    10 PPAR, opcionalmente en donde el agonista de PPAR es un agonista de PPAR 8.
12. 13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que comprende 7% en peso de aceite de soja, 7% en peso de MIGLYOL 812, 7 % en peso de lecitina de soja, 0.3% en peso de oleato de sodio, y 62% en peso de agua; que comprende preferiblemente 7% en peso de aceite de soja, 7% en peso de MIGLYOL 812, 7% en peso de lecitina de soja, 0.3% en peso de oleato de sodio, 0.006% en peso de EDTA, 17% en peso de

    15 sacarosa, y 62% en peso de agua.
13. 14. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que tiene un pH de 5 a 7, que tiene preferiblemente un pH de 6.2.