KR101008189B1

KR101008189B1 - 안구건조증 치료용 사이클로스포린 함유 안과용 나노에멀젼 조성물

Info

Publication number: KR101008189B1
Application number: KR1020100073197A
Authority: KR
Inventors: 선보경; 차광호; 노진우
Original assignee: 에스씨바이오팜 주식회사
Priority date: 2010-07-29
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2011-01-17

Abstract

본 발명은 유효성분으로 사이클로스포린을 함유하며, 저급 또는 중급 지방산 글리세라이드, 유화제를 포함하는 안약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 안과용 에멀젼 조성물은 고속 교반식이나 고속 전단식 기계를 사용하지 않고, 오일상과 수상의 단순 혼합 및 교반 공정만으로도 사이클로스포린을 함유한 종래의 안과용 에멀젼보다 입경이 작으며, 우수한 물리화학적 안정성으로 인해 장기간 보관할 수 있다.

Description

안구건조증 치료용 사이클로스포린 함유 안과용 나노에멀젼 조성물 {OPHTHALMIC NANO-EMULSION COMPOSITION CONTAINING CYCLOSPORIN FOR THE TREATMENT OF DRY-EYE-SYNDROME}

본 발명은 사이클로스포린을 함유한 안과용 에멀젼에 관한 것으로, 보다 상세하게는 종래의 안과용 에멀젼보다 입경이 작으며, 오랜시간 물리화학적으로 안정한 안약 조성물에 관한 것이다.

면역억제제를 함유하는 안과용 제제에는 사이클로스포린, 시롤리무스 또는 타크롤리무스및 이들의 유도체 등이 함유될 수 있다고 보고되고 있다. 이 중, 사이클로스포린은 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C 및 사이클로스포린 D를 포함하나, 사이클로스포린 A 및 이의 유도체가 가장 광범위하게 연구되고 있다. 또한, 미국특허번호 제4,839,342호에 개시하고 있는바와 같이, 사이클로스포린은 안구건조증을(면역성 건성 각결막염 또는 KCS)를 치료하는데 효과적인 것으로 알려져 있다.

하지만 사이클로스포린의 물 용해성이 약 20㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖로 매우 낮아, 미국특허번호 제5,051,402호에서 설명되는 바와 같이 수용성 매체에 용해되는 사이클로스포린을 함유하는 약제 합성물을 조제하는 것이 일반적으로 어려운 것으로 알려져 있으며 현재 에멀젼 형태인 레스타시스(Restasis: 사이클로스포린 안과용 에멀젼 0.05%)가 시판되고 있다.

에멀젼은 하나의 액상에 섞이지 않는 하나 이상의 액상이 분산되어 있는 액-액 분산계를 말하는데, 일반적으로 0.1 마이크로미터(㎛)에서 수십 마이크로미터(㎛)의 크기 분포를 가진다. 이와 같은 마이크로에멀젼은 열역학적으로 불안정 상태이며 응집(Flocculation), 침강(Sedimentation), 크리밍(Creaming), 입자성장(Ostwald ripening), 유착(Coalescence) 등과 같은 다양한 경로로 종국에는 분리되려는 성질을 가지고 있다. 이때 분산상의 에멀젼 입자의 크기가 나노 크기로 작아지면 입자간의 브라운 운동에 의해 동력학적(Kinetic) 측면에서 에멀젼의 안정도를 크게 향상시킬 수 있는 장점이 있으며 현재 시판중인 레스타시스 또한 분산상의 입자크기를 나노 크기로 줄인 나노에멀젼이다.

하지만, 레스타시스를 비롯한 공지된 나노에멀젼들은 에멀젼을 제조하는 과정에서 물리적인 큰 힘을 유화물에 가하는 고압식 호모게나이져나 마이크로플루다이져 같은 고속 교반식이나 고속 전단식의 기계를 이용하여 제조된다. 이러한 제조방법은 대한민국특허 제0105396호에 공지된 바와 같이 제조설비가 크고 비용이 많이 소요되며, 에멀젼에 가하는 에너지가 크기 때문에 유화시의 온도상승이 크고 열에 약한 성분의 적용에 어려움이 있다. 또한 이러한 방법으로 제조된 레스타시스는 에멀젼의 입자 크기가 불균일하여, 더 큰 응집이 발생하며 이로 인해 크림화가 빨리 진행되기 때문에 장기 보관에 문제를 초래한다. 또한 대한민국특허 제0073368호에 공지된 바와 같이 고압식 호모게나이져 사용시, 인지질의 고온 불안정성(예를 들어, 오일분리, 크리밍, 등)으로 인해 변취나 고온 안정도가 떨어지며, 특히 분산상의 입도 분포가 상대적으로 넓어 제조 로트마다 균질한 품질을 확보하기 어려운 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 에멀젼 제조시 오일과 수상의 단순 혼합 및 교반만으로도 200㎚ 이하의 입경을 가지며, 오랜시간 물리화학적으로 안정한 나노에멀젼을 개발하고자 하였다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지고 있는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 수상 및 오일상의 단순혼합만으로도 입경이 200㎚ 이하이며, 오랜시간 물리화학적으로 안정한 사이클로스포린의 나노에멀젼 안과용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 오랜시간 물리화학적으로 안정한 사이클로스포린 A 나노에멀젼을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 에멀젼의 입경 크기가 10~200㎚인 균질한 안과용 사이클로스포린 나노에멀젼의 약학적으로 용인된 조성을 제공하는 데 있다.

본 발명의 안과용 사이클로스포린 나노에멀젼의 약학조성물은

사이클로스포린 0.01~0.1 중량%;

저급 또는 중급 지방산 글리세라이드 0.1~20 중량%;

유화제 0.5~15 중량%;

글리세린 0.1~10 중량%;

정제수 65~98.5 중량%;

를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 상기 나노에멀젼 약학조성물에 점증제 0.1~5 중량%를 추가하여 제조할 수 있다.

본 발명은 필요한 경우에 점안제의 pH 조절을 위해 당분야에서 통상적으로 사용되는 pH 조절제가 첨가될 수 있다. pH 조절제로는 수산화나트륨이 가장 적합하며 본 제제의 pH는 7.2~7.6 정도가 적합하다.

본 발명의 사이클로스포린 활성성분으로는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 A 유도체, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C 및 사이클로스포린 D 등을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은, 친유성 상이 저급 또는 중급 지방산 글리세라이드이다. 저급 도는 중급 지방산 글리세라이드, 특히 적합한 것은 중성 오일, 예컨데 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(PGMC, Capryol 상표명)류 또는 올레오일 마크로골글리세라이드(폴리옥시글리세라이드, Labrafil M 1944 CS 상표명)류가 적합하다.

프로필렌글리콜 모노카프릴레이트에서의 사이클로스포린의 용해도는 548.45㎎/㎖로써, 약제학적으로 사용되는 Soybean oil, Olive oil 에 비해 사이클로스포린의 용해도가 각각 13.15, 19.91 배 뛰어난 오일 용해도를 나타내며, 시판제품인 레스타시스에 사용된 카스터 오일(castor oil)과 유사한 사이클로스포린 용해도를 나타낸다. 그러나 카스터 오일에는 대한민국특허 제0095279호에 공지된 바와 같이, 독성물질인 리신이 포함되어 그 사용이 매우 제한적이다. 따라서 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 오일상으로 사용할 경우, 에멀젼 내상의 오일함량을 최소화할 수 있어 오일상을 안정화시키기 위해 사용되는 계면활성제의 양 또한 최소화할 수 있으며, 리신과 같은 독성물질이 포함되지 않아 안전하게 안과용 에멀젼에 적용할 수 있다.

또한 올레오일 마크로골글리세라이드도 우수한 사이클로스포린 용해도를 나타내어, 올레오일 마크로골글리세라이드를 사용할 경우 에멀젼 내상의 오일함량을 최소화할 수 있으며, 상기 오일들은 경구용 제형 설계시 사용된 예는 있으나 안과용 에멀젼에 사용된 예는 없다.

본 발명에 따른 바람직한 조성물에는 유화제가 포함되어 있다. 유화제는 가용화제로서 사용되는 지방산 글리세라이드에 적용에 따른 눈에 대한 자극의 위험성과 제제상의 전상의 위험을 제거할 수 있다. 이와 같은 요건을 만족시켜주는 대표적인 유화제로는 폴록사머류를 들 수 있으며, 적절한 폴록사머는 약 2000 내지 12000, 바람직하게는 4000 내지 10000, 더욱 바람직하게는 6000 내지 10000, 가장 바람직하게는 8000 내지 9000의 평균 몰 중량을 가질 수 있다. 폴록사머의 특정 예들은 폴록사머 182LF, 폴록사머 331 및 폴록사머 188이며 그 중 폴록사머 188이 가장 바람직하다.

본 발명의 안과용 에멀젼은 점증제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 점증제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 의약용 또는 식용의 점증제를 의미하며, 키토산, 히알루로닉산, 히드록시프로필메칠셀룰로즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로즈(HPC), 히드록시에칠셀룰로즈(HEC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메칠셀룰로즈(CMC), 카보머(carbomer), 글리세린(glycerin), 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 히알루론산 (Hyaluronic acid) 등이 있지만 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 사이클로스포린 나노에멀젼의 약학 조성물의 제조방법은

사이클로스포린 A를 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혹은 올레오일 마크로골글리세라이드에 용해시켜 제 1 용액을 생성시키는 단계;

폴록사머, 글리세린 및 점증제를 정제수에 용해시켜 제 2 용액을 생성시키는 단계; 및

제 1용액을 제 2용액에 혼합하여 단순 교반시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 필요한 경우에 점안제의 pH 7.2~7.6 조절을 위해 pH 조절제 첨가하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.

이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하고자 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법에 따른 사이클로스포린 함유 조성물은 고압 호모게나이져를 사용하지 않고, 수상과 오일상의 단순 혼합만으로도 종래의 안과용 에멀젼보다 유제의 입경이 작으며, 고른 분포를 지니는 사이클로스포린 나노에멀젼을 제공할 수 있다.

도 1 내지 3은 실시예 1 내지 3에 의해 제조된 유제의 삼성분계 상평형도이다.
도 4 는 실시예 2-B59 에 의해 제조된 에멀젼의 입자 크기를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5 는 본 발명에 따른 비교예 1(레스타시스)과 실시예 6-E 및 6-K 안약 조성물에 대한 각 시간별 토끼 각막 내 사이클로스포린 A의 잔류량을 나타낸 것이다.

<비교예 1>

현재 시판되고 있는 삼일엘러간사의 레스타시스 점안액 0.05% 제제

<실시예 1> 폴록사머188/글리세린 1:1 혼합 조성물을 사용한 에멀젼 제조

상기 표 1의 각 조성 비율에 따라 정제수에 폴록사머188 및 글리세린을 혼합하였다. 상기 표의 각 조성비율에 따라 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(PGMC, Capryol 상표명)에 사이클로스포린 A를 혼합한 후 폴록사머188 및 글리세린을 혼합한 정제수에 분산하였다. 수산화나트륨 수용액을 가해 pH 7.2~7.6으로 조정하였다.

<실시예 2> 폴록사머188/글리세린 2:1 중량 혼합물 포함 조성물

상기 표 2의 각 조성 비율에 따라 정제수에 폴록사머188 및 글리세린을 혼합하였다. 상기 표의 각 조성비율에 따라

프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(PGMC, Capryol 상표명)에 사이클로스포린 A를 혼합한 후 폴록사머188 및 글리세린을 혼합한 정제수에 분산하였다. 수산화나트륨 수용액을 가해 pH 7.2~7.6으로 조정하였다.

<실시예 3> 폴록사머188/글리세린 4:1 중량 혼합물 포함 조성물

상기 표 3의 각 조성 비율에 따라 정제수에 폴록사머188 및 글리세린을 혼합하였다. 상기 표 3의 각 조성비율에 따라 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(PGMC, Capryol 상표명)에 사이클로스포린 A를 혼합한 후 폴록사머188 및 글리세린을 혼합한 정제수에 분산하였다. 수산화나트륨 수용액을 가해 pH를 조정하였다.

<실시예 4> 다양한 오일을 함유하는 에멀젼 제조

하기 표 4와 같이 4-A 내지 4-F의 각 조성 비율에 따라 정제수에 폴록사머188 와 글리세린을 혼합하였다. 하기 4-A 내지 4-F의 각 조성비율에 따라 사이클로스포린를 각각의 오일에 혼합한 후 폴록사머188 와 글리세린 혼합한 정제수에 분산하였다. 수산화나트륨 수용액을 가해 pH 7.2~7.6으로 조정하였다.

성 분	4-A	4-B	4-C	4-D	4-E	4-F
사이클로스포린 A	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트	2.5%	-	-	-	-	-
올레오일 마크로골글리세라이드	-	2.5%	-	-	-	-
Castor oil	-	-	2.5%	-	-	-
Cottonseed oil	-	-	-	2.5%	-	-
Soybean oil	-	-	-	-	2.5%
Olive oil	-	-	-	-	-	2.5%
폴록사머 188	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%
글리세린	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%
NaOH	적량	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	적량	적량	적량	적량	적량	적량

<실시예 5> 다양한 점증제를 함유하는 에멀젼 제조

하기 표 5와 같이 5-A 내지 5-H의 각 조성 비율에 따라 정제수에 폴록사머188, 글리세린 및 점증제를 혼합하였다. 하기 5-A 내지 5-H의 각 조성비율에 따라 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(PGMC, Capryol 상표명) 또는 올레오일 마크로골글리세라이드류에 사이클로스포린 A를 혼합한 후 폴록사머188, 글리세린 및 다양한 점증제를 혼합한 정제수에 분산하였다. 수산화나트륨 수용액을 가해 pH 7.2~7.6으로 조정하였다.

성 분	5-A	5-B	5-C	5-D
사이클로스포린 A	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%
Capryol PGMC	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%
폴록사머 188	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%
글리세린	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%
키토산	0.1%	-	-	-
히드록시프로필메칠셀루로즈	-	0.1%	-	-
폴리비닐피롤리돈	-	-	0.1%	-
카보머	-	-	-	0.1%
NaOH	적량	적량	적량	적량
정제수	적량	적량	적량	적량
성 분	5-E	5-F	5-G	5-H
사이클로스포린 A	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%
올레오일 마크로골글리세라이드	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%
폴록사머 188	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%
글리세린	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%
키토산	0.1%	-	-	-
히드록시프로필메칠셀루로즈	-	0.1%	-	-
폴리비닐피롤리돈	-	-	0.1%	-
카보머	-	-	-	0.1%
NaOH	적량	적량	적량	적량
정제수	적량	적량	적량	적량

<실시예 6> 점증제로써 키토산을 함유하는 에멀젼 제조

하기 표 6와 같이 6-A 내지 6-L의 각 조성 비율에 따라 정제수에 폴록사머188, 글리세린 및 키토산을 혼합하였다. 하기 6-A 내지 6-L의 각 조성비율에 따라 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(PGMC, Capryol 상표명) 또는 올레오일 마크로골글리세라이드류에 사이클로스포린 A를 혼합한 후 폴록사머188, 글리세린 및 키토산을 혼합한 정제수에 분산하였다. 수산화나트륨 수용액을 가해 pH 7.2~7.6으로 조정하였다.

성 분	6-A	6-B	6-C	6-D	6-E	6-F
사이클로스포린 A	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%
Capryol PGMC	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%
폴록사머 188	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%
글리세린	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%
키토산	0%	0.1%	0.5%	1%	3%	5%
NaOH	적량	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	적량	적량	적량	적량	적량	적량
성 분	6-G	6-H	6-I	6-J	6-K	6-L
사이클로스포린 A	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%	0.05%
올레오일 마크로골글리세라이드	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%
폴록사머 188	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%	3.3%
글리세린	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%	1.6%
키토산	0%	0.1%	0.5%	1%	3%	5%
NaOH	적량	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	적량	적량	적량	적량	적량	적량

<시험예 1> 유제의 입경크기 측정

실시예 1 내지 4, 레스타시스(Restasis; 이하, '비교예 1' 이라 칭함)의 입경의 평균입자 크기는, 레이져회절입도분석기를 사용하여 측정하였다. 실시예1 내지 3에 의해 제조된 에멀젼은 비교예 1과 물리적으로 큰 차이가 없는 것으로 판명되었다. 즉 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 에멀젼 제제는 균일하게 분산되었으며, 백색침전물은 발생하지 않았다.

또한 실시예 1 내지 3에 의해 제조된 에멀젼은 입경의 평균크기가 수백 ㎚ 이하이며, 특히 실시예 2의 B59 에서는 입자 크기가 50㎚ 이하이며 입자 분포가 좁고 고른 나노에멀젼이 형성되었다. (하기 도 1 내지 4 참조)

실시예 4에서는 오일의 종류를 달리하여 에멀젼을 제조하여 에멀젼의 평균 입경 크기를 측정하였다. 실시예 4에서 제조된 다양한 오일을 사용한 에멀젼 조성물의 입자크기 결과는 하기 표 7과 같다.

하기 표 7과 같이 오일로써 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(PGMC, Capryol 상표명) 또는 올레오일 마크로골글리세라이드를 사용하여 제조하였을 경우, 입경이 200㎚이하인 나노에멀젼을 조제할 수 있었으며, 이는 고압식 호모게나이져를 사용하여 제조된 레스타시스보다도 입경이 작았다.

실시예 5에서는 점증제의 종류를 달리하여 에멀젼을 제조하여 에멀젼의 평균 입경 크기를 측정하였다. 실시예 5에서 제조된 다양한 점증제를 사용한 에멀젼 조성물의 입자크기 결과는 하기 표 8과 같다.

하기 표 8과 같이 점증제로써 키토산, 히드록시프로필메칠셀롤로즈, 폴리비닐피롤리돈, 카보머를 사용하였을 경우 입경이 200nm 이하인 나노에멀젼을 제조할 수 있었다.

구 분	4-A	4-B	4-C	4-D	4-E	4-F	비교예1
입자크기 (㎚)	72.3 ± 12.5	82.7 ± 9.3	4122 ± 184	6219 ± 220	1823 ± 97	4552 ± 272	248 ± 12

구 분	5-A	5-B	5-C	5-D	5-E	5-F	5-G	5-H
입자크기 (㎚)	85.4 ± 8.6	92.6 ± 11.3	105.9 ± 14.2	98.6 ± 21.5	91.3 ± 6.3	104.3 ± 18.7	115.2 ± 12.9	97.5 ± 9.4

<시험예 2>

상온에서 시험예 6-B, 6-C, 6-D, 6-H, 6-I, 6-J에 따라 처방된 제제의 시간에 따른 입자크기변화 및 pH 변화를 상온에서 시험하였으며, 상기 시험예의 처방에 따른 제형의 경우 시간이 지남에 따라 에멀젼 입자 크기(표 9) 및 에멀젼 pH에 유의적 변화(표 10)가 나타나지 않았다.

실시예	0일	7일	15일	30일
실시예 6-B	85.4±8.6	88.3±4.1	87.1±9.6	93.5±5.9
실시예 6-C	88.7±2.8	91.3±7.7	87.8±4.3	92.4±3.7
실시예 6-D	92.3±7.1	95.6±5.4	94.3±5.4	91.6±7.3
실시예 6-H	91.3±6.3	94.7±3.4	93.6±1.8	93.4±5.9
실시예 6-I	93.5±8.7	98.9±10.7	98.2±8.3	99.5±7.2
실시예 6-J	92.4±5.3	91.3±5.3	100.1±12.3	96.3±4.8

실시예	0일	7일	15일	30일
실시예 6-B	7.47±0.13	7.39±0.15	7.44±0.17	7.45±0.29
실시예 6-C	7.30±0.11	7.29±0.14	7.33±0.11	7.35±0.22
실시예 6-D	7.25±0.09	7.33±0.14	7.34±0.23	7.39±0.17
실시예 6-H	7.45±0.27	7.39±0.18	7.35±0.22	7.40±0.27
실시예 6-I	7.39±0.16	7.44±0.20	7.46±0.17	7.46±0.24
실시예 6-J	7.39±0.17	7.33±0.24	7.41±0.11	7.44±0.19

<시험예 3>

2~3kg 체중의 뉴질랜드 알비노 토끼(n=32)를 구입하고, 항온항습 (23±3℃, 50±10% Room Humidity)의 사육실에서 5일간 순화검역한 후 시험에 사용하였다. 실시예 6-E 및 6-K에 의해 얻은 조성물을 각 토끼의 아래 눈꺼풀 안쪽에 0.5㎎/㎖ 사이클로스포린을 함유하는 점안액 100㎕를 점안한 후 손으로 눈을 5초간 감긴 다음 놓았다. 1시간, 6시간, 24시간 및 48시간 후 토끼를 안락사하고 안구조직을 적출하였다. 각 안구조직 내 사이클로스포린 A의 잔류량은 HPLC를 이용하여 사이클로스포린 A를 측정하였다. 대조군으로는 비교예 1에 의해 얻은 조성물을 상기와 같이 점안하고, 각 안구조직 내 사이클로스포린 A의 잔류량을 비교하였다.

시험결과 하기 표 11에 나타난 바와 같이 각막내 사이클로스포린 A의 잔류량에 있어서 본 발명에 의해 제조된 실시예 6-E 및 6-K는 비교예 1에 비해 우수한 약물 잔류 효과를 나타내어 비교예 1과 달리 본 발명 조성물은 1일 1회 투여로 충분한 약효유지 효과를 보여주었다.

구분	시간 경과에 따른 각막내 사이클로스포린 A 약물 농도(ng/g)
구분	1시간	6시간	24시간	48시간
실시예 6-E	137.21	86.43	83.23	2.86
실시예 6-K	128.42	74.34	69.43	2.81
비교예 1	114.45	49.73	23.67	2.83

Claims

사이클로스포린 0.01~0.1 중량%;
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 또는 올레오일 마크로골글리세라이드 0.1~2.5 중량%;
폴록사머 0.5~15 중량%;
글리세린 0.1~10 중량%;
키토산 또는 카보머 0.1~5 중량%; 및
정제수 67.4~98.5 중량%;
를 포함하는 것으로 에멀젼 평균입경 크기가 10~200㎚인 것을 특징으로 하는 나노에멀젼 안약조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 안약조성물은 pH가 7.2~7.6 인 것을 특징으로 하는 나노에멀젼 안약조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 사이클로스포린은 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는 나노에멀젼 안약조성물.
삭제
사이클로스포린 0.01~0.1 중량%; 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 또는 올레오일 마크로골글리세라이드 0.1~2.5 중량%; 폴록사머 0.5~15 중량%; 글리세린 0.1~10 중량%; 키토산 또는 카보머 0.1~5 중량%; 및 정제수 67.4~98.5 중량%;를 포함하는 나노에멀젼 안약조성물 제조방법에 있어서,
사이클로스포린을 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 또는 올레오일 마크로골글리세라이드에 용해시켜 제 1용액을 생성시키는 단계(1공정);
폴록사머, 글리세린, 및 키토산 또는 카보머를 정제수에 용해시켜 제 2용액을 생성시키는 단계(2공정);
제 1용액을 제 2용액에 혼합하여 고속 교반식이나 고속 전단식 기계를 사용하지 않고 단순 교반시키는 단계(3공정); 및
점안제 pH 7.2~7.6 조절을 위해 pH 조절제 첨가하는 단계;
를 포함하는 것으로서 에멀젼 평균입경 크기가 10~200㎚인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 나노에멀젼 안약조성물의 제조방법.