JP2003512312A - マイクロエマルジョン予備濃縮物、マイクロエマルジョンおよび組成物の使用 - Google Patents

マイクロエマルジョン予備濃縮物、マイクロエマルジョンおよび組成物の使用

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JP2003512312A
JP2003512312A JP2001531350A JP2001531350A JP2003512312A JP 2003512312 A JP2003512312 A JP 2003512312A JP 2001531350 A JP2001531350 A JP 2001531350A JP 2001531350 A JP2001531350 A JP 2001531350A JP 2003512312 A JP2003512312 A JP 2003512312A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、（ａ） 中程度の鎖のトリグリセリド；および、ω−９脂肪酸および／またはω−６脂肪酸からなる混合物；および、（ｂ） ポリオキシエチレン界面活性剤を含有する界面活性成分；を含有するマイクロエマルジョン予備濃縮物の形の組成物に関する。水または水性媒体と接触させた時、これらマイクロエマルジョン予備濃縮物は、マイクロエマルジョンを形成する。Ｏ／Ｗ型のマイクロエマルジョンは、平均粒度１５０ｎｍ以下、好ましくは、１００ｎｍ以下を有する。本発明のマイクロエマルジョン予備濃縮物およびマイクロエマルジョンは、物質、すなわち、ほとんど水溶性でないが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である活性剤に対するビヒクルとしての使用に適している。水相にて、前記マイクロエマルジョンは、水溶性物質を含有してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、独立請求項に従い、新規組成物および組成物の使用に関する。 本発明の好ましい実施態様形において、水溶性に乏しい活性成分が使用される
。シクロスポリン類は、このような水溶性に乏しい活性成分の例である。 シクロスポリン類は、環式ポリ−Ｎ−メチル化されたウンデカペプチド類を含
み、その典型例は、薬理学的特性、特に、免疫抑制、抗炎症性および／または駆
虫性を有する。この類の最も有名な典型例は、市販入手可能な製剤ＳＡＮＤＩＭ
ＭＵＮおよびＮＥＯＲＡＬの活性成分であるシクロスポリンＡである。
【０００２】 シクロスポリン類は、水溶性の低い中性親油性（すなわち、疎水性）の物質で
ある。シクロスポリン類の配合物は、例えば、経口投与用であり、キャリヤー媒
体としてエタノールおよび油または同様の補助剤の使用に主として基く。かくし
て、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，１９９８， Ｖｏ
ｌ．５， Ｎｏ．６，ｐａｇｅｓ４５３−４５８（特に、４４７頁および４４８
頁）に従えば、市販入手可能な製剤ＳＡＮＤＩＭＭＵＮは、３つの異なる形： 特に、 − シクロスポリンＡ、水を含まないエチルアルコール（１２．７％以下）、
Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２１２５ ＣＳ（ポリオキシエチレン化され、グリコリ
セート化されたグリセリド）、トウモロコシ油；および、さらなる成分を含有す
るソフトゼラチンカプセル； − シクロスポリンＡ、エチルアルコール（１２．５％以下）、オリーブ油、
Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ＣＳ（ポリオキシエチル化されたオレイン酸グ
リセリド）；および、さらなる成分を含有する経口溶液；および、 − シクロスポリンＡ、エチルアルコール（３２．９％）およびＣｒｅｍｏｐ
ｈｏｒ ＥＬ（ポリエトキシ化された樹脂油（ｒｅｓｉｎｕｓ ｏｉｌ）；およ
び、市販入手可能な製剤ＮＥＯＲＡＬを２つの形で含有する注射製剤であり； 特に、 − シクロスポリンＡ、水を含まないエチルアルコール（９．５％以下）、ト
ウモロコシ油グリセリド、Ｃｒｏｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０（ポリオキシエチル
化され、水和された樹脂油）、ポリプロピレングリコールおよびさらなる成分を
含有するソフトゼラチンカプセル；および、 − シクロスポリンＡ、水を含まないエチルアルコール（９．５％以下）、ト
ウモロコシ油グリセリド、Ｃｒｏｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、ポリプロピレング
リコールおよびさらなる賦形剤を含有する経口溶液； で入手可能である。
【０００３】 ＤＥ ３９ ３０ ９２８ Ｃ２より、活性成分としてシクロスポリン；親水
相、特に、薬学的に許容可能なＣ1〜Ｃ5−アルキル−またはテトラヒドロフルフ
リル−ジエーテル；または、低分子モノ−またはポリオキシ−Ｃ2〜Ｃ12−アル
カンジオール、好ましくは、トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチ
ルエーテル）またはグリコフロール（トランスヒドロフルフリルアルコール ポ
リエチレングリコールエーテル）および／または１，２−プロピレングリコール
；親油相；および、界面活性剤を含有する公知の配合物が存在する。親水相は、
さらに、また、さらなる成分、例えば、低級アルカノール、例として、エタノー
ルを含有してもよい。
【０００４】 ＷＯ ９９／００００２より、活性成分としてシクロスポリン、ポリカルボン
酸エステルおよび／またはポリカルボン酸エステルおよび／またはポリカルボン
酸エステル；油、および、界面活性剤を含有する公知配合物が存在する。ポリカ
ルボン酸エステルは、ここで、２〜１０個、好ましくは、３〜５個のカルボキシ
ル基を有するポリカルボン酸と、Ｃ1〜10アルコール、例えば、トリエチルシト
レート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレートおよびアセチル
トリエチルシトレートとのエステル化生成物であり；ポリオールカルボン酸は、
ここで、２〜１０個、好ましくは、３〜５個のヒドロキシ基を有するポリオール
と、Ｃ2〜Ｃ11カルボン酸、例えば、トリアセチンとのエステル化生成物である
。
【０００５】 上記考察した公知配合物のように、本発明に従う配合物は、マイクロエマルジ
ョン予備濃縮物またはマイクロエマルジョンである。 マイクロエマルジョン予備濃縮物とは、水との接触の際に、例えば、水の添加
で、マイクロエマルジョンを生ずるシステムと理解される。このようなマイクロ
エマルジョンは、慣用的に知られている意味の範囲内にて、透明性または一部透
明性のコロイド状分散液であり、分散液は、親油性（すなわち、疎水性）成分を
包含するとともに、水および有機成分を含有する。
【０００６】 マイクロエマルジョンは、以下の特性： − それらは、それらの成分が相互に接触される時、自然に形成され；このた
め、事実上、エネルギーの供給は必要とせず、したがって、このようなマイクロ
エマルジョンの形成は、熱または高剪断力を加えることなく、あるいは、その他
激しく混合することなく行われる； − それらは、それらを光学顕微鏡下で観測する時、事実上、透明、特に、透
明または乳光であり；それらの非散乱条件にて、それらは、光学的に等方性であ
るが、たとえば、Ｘ−線照射技術を使用して観測する時、異方性構造を確認する
ことができる； − それらは、分散または粒状（液滴）相を含有し、その粒子は、粒度２００
ｎｍ未満を有し、それにより、それらの光学的透明性が生ずる。粒子は、球形で
あってもよく、その他の構造体を有してもよく；例えば、それらは、板状、六面
体または等方性対称を有する液晶であってもよい。概して、マイクロエマルジョ
ンは、最大寸法、例えば、径１５０ｎｍ未満；通常、約１０〜１００ｎｍを有す
る液滴または粒子を含有する； の１つ以上を有することが認識されうる。
【０００７】 本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物は、したがって、とりわけ、水
溶性に乏しい活性成分、例えば、シクロスポリンを含有し、かつ、水と一緒にす
る際に、自発的にまたは事実上自発的に、すなわち、エネルギーを有意に加える
ことなく、マイクロエマルジョンを形成することができるシステムである。
【０００８】 本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物は、それらが、 （ａ） 中程度の鎖トリグリセリド；および、ω−９脂肪酸および／またはω
−６脂肪酸からなる混合物；および、 （ｂ） ポリオキシエチレンタイプの界面活性剤を含有する界面活性成分； を含有することを特徴とする。このような予備濃縮物は、好ましくは、成分（ｃ
）として、水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である活
性成分を含有する。
【０００９】 ＤＥ ３９ ３０ ９２８ Ｃ２およびＷＯ９９／００００２Ａに従う配合物
とは対照的に、これらは、水と混合可能であるかまたは水溶性である成分を本質
的に含まなくともよい。このような成分は、特に、 （ａ） Ｃ1〜Ｃ5アルキル−またはテトラヒドロフルフリル−ジエーテル；ま
たは、低分子モノ−またはポリオキシ−Ｃ2〜Ｃ12−アルカンジオールの部分エ
ステル； （ｂ） １，２−プロピレングリコール； （ｃ） 低級アルカノール； （ｄ） ２〜１０個、特に、３〜５個のカルボキシル基を有するポリカルボン
酸とＣ1〜Ｃ10アルコールとのエステル化生成物；および、 （ｅ） ２〜１０個、特に、３〜５個のカルボキシル基を有するポリオールと
Ｃ2〜Ｃ11カルボン酸とのエステル化生成物； であり、特に、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリコフロール、１
，２−プロピレングリコール、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリアセチン
、エタノール、ポリエチレングリコール、ジメチルイソソルバイトおよびプロピ
レンカーボネートを含まない。
【００１０】 成分（ａ）として、中程度の鎖の脂肪酸トリグリセリド；有用には、その脂肪
酸基が４〜１８個の、好ましくは、６〜１８個のＣ−原子を含む脂肪酸トリグリ
セリドの；および、ω−９および／またはω−６脂肪酸の混合物が適している。
これら物質は、水と混合可能ではないか、または、水に不溶性であるか、あるい
は、水に事実上不溶性であり、全くまたは事実上、界面活性機能を有しない。
【００１１】 好ましい中程度の脂肪酸トリグリセリドは、カプリル／カプリン酸トリグリセ
リドであり、これらは、例えば、商標名ＭＩＧＬＹＯＬの下に公知であり、かつ
、市場で入手可能である（Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆ
ｓｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌａｒｙ ａｇｅ
ｎｔｓ），３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅｓ ８０８−８０９，１９８９
）。例えば、以下の製品がこれに属する： ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０ これは、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリドを含有し、分子量約５
２０を有する分留したココナッツ油である。それは、Ｃ6（最高２％）、Ｃ8（約
６５〜７５％）、Ｃ10（約２５〜３５％）およびＣ12（最高２％）を有する脂肪
酸組成物を含む。
【００１２】 ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２ これは、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリドを含有し、分子量約５
２０を有する分留したココナッツ油である。それは、Ｃ6（最高３％）、Ｃ8（約
５０〜６５％）、Ｃ10（約３０〜４５％）およびＣ12（最高５％）を有する脂肪
酸組成物を含む。
【００１３】 ＭＩＧＬＹＯＬ ８１８ これらは、分子量約５１０を有する、カプリル酸、カプリン酸およびリノール
酸のトリグリセリドである。それは、Ｃ6（最高３％）、Ｃ8（約４５〜６０％）
、Ｃ10（約２５〜４５％）、Ｃ12（約２〜５％）およびＣ18（約４〜６％）を有
する脂肪酸組成物を含む。
【００１４】 さらにまた、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリドも公知のように適
しており、製品呼称ＭＹＲＩＴＯＬの下に入手可能である（Ｆｉｅｄｌｅｒ，
Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ
ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ
ａｇｅ８３４，１９８９）。例えば、製品ＭＹＲＩＴＯＬ ８１３がこれらに属
する。
【００１５】 この類のさらに適した製品は、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ ３００、
ＣＡＰＴＥＸ ８００、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＴ、ＮＥＯＢＥＥ Ｍ５およびＭＡ
ＺＯＬ １４００である。
【００１６】 適したω−９脂肪酸は、主として、１２〜２４個、特に、１６〜２４個、好ま
しくは、１８〜２２個のＣ〜原子を有する脂肪酸であり、例えば、オレイン酸お
よびエイコサトリエン酸である。オレイン酸が特に好ましい。
【００１７】 適したω−６脂肪酸は、主として、１２〜２４個、特に、１６〜２４個、好ま
しくは、１８〜２２個のＣ−原子を有する脂肪酸であり、例えば、リノール酸、
γ−リノレン酸(ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ジブロモ（ｄｉｈｏｍｍｏ
）−γ−リノーン酸およびアラキドン酸である。リノール酸が特に好ましい。
【００１８】 特に好ましい実施態様形において、成分（ａ）として、カプリル酸／カプリン
酸−トリグリセリド、オレイン酸および／またはリノール酸からなる混合物が使
用される。
【００１９】 成分（ｃ）は、水溶性に乏しいが、成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性
である治療活性成分であり、例えば、シクロスポリン、好ましくは、シクロスポ
リンＡ；または、もう１つの適したシクロスポリン、例えば、もう１つの天然型
シクロスポリン；種々の非天然型シクロスポリン誘導体または合成シクロスポリ
ンの１つである。
【００２０】 成分（ｂ）は、ポリオキシエチレン型の界面活性剤を含有する界面活性成分で
あり、親水性界面活性剤または親油性界面活性剤であってもよいが、また、この
ような薬剤の混合物もまた考えられる。
【００２１】 このような界面活性剤の例は、以下の通りである： − 天然または水和された植物油とエチレングリコールとの反応生成物、とり
わけ、ポリオキシエチレングリコレート化された天然または水和された植物油、
例えば、ポリオキシエチレングリコレート化された天然または水和された樹脂油
。公知であり、呼称ＣＲＥＭＯＰＨＯＲの下に入手可能な種々の界面活性剤が特
に適しており（Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆ
ｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）
， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅ３２６−３２７，１９８９）、とりわ
け、呼称ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ ４０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ ６０お
よびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬを有する製品がとりわけ適している。さらに、こ
のような製品として、公知であり、呼称ＮＩＫＫＯＬ、例えば、ＮＩＫＫＯＬ
ＨＣＯ−６０の下に入手可能な種々の界面活性剤も適している。
【００２２】 − ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノ−およびト
リラウリルエステル、モノ−およびトリパルミチルエステル、モノ−およびトリ
ステアリルエステル、および、モノ−およびトリオレイルエステルであり、これ
らは、公知、かつ、呼称ＴＷＥＥＮの下に入手可能であり（Ｆｉｅｄｌｅｒ，
Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ
ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ
ａｇｅ１３００−１３０４，１９８９）、例えば、製品：
【００２３】
【表１】
【００２４】 化合物のこの類から、ＴＷＥＥＮ ８０が特に好ましい。 − ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、公知かつ呼称ＭＹＲＪの下
市場で入手可能なポリオキシエチレンステアリル脂肪酸エステル（Ｆｉｅｄｌｅ
ｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ
ｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ
， ｐａｇｅ８３４，１９８９）、特に、製品ＭＹＲＪ ５２；および、また、
公知かつ呼称ＣＥＴＩＯＬ ＨＥの下に入手可能なポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル（Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（
ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３
ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅ２８４，１９８９）。
【００２５】 − ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマー、例えば、呼
称ＰＬＵＲＯＮＩＣおよびＥＭＫＡＬＹＸの下に公知であるコポリマー（Ｆｉｅ
ｄｌｅｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏ
ｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔ
ｉｏｎ， ｐａｇｅ９５６−９５８，１９８９）。特に、製品ＰＬＵＲＯＮＩＣ
Ｆ６８。
【００２６】 − ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマー、そ
れらは、例えば、公知であり、呼称ＰＯＬＹＯＸＡＭＥＲの下に入手可能であり
（Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃ
ｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ
ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅ９５９，１９８９）、特に、製品ＰＯＬＹＯＸＡＭ
ＥＲ １８８。
【００２７】 − ポリエトキシ化されたビタミンＥ誘導体、特に、製品ＶＩＴＡＭＩＮ Ｅ ＴＰＧＳ（ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート
，Ｅａｓｔｍａｎ)。
【００２８】 − ポリエトキシ化されたヒドロキシ脂肪酸エステル、特に、製品ＳＯＬＵＴ
ＯＬ ＨＳ １５（ポリオキシエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート，Ｂ
ＡＳＦ）。
【００２９】 − 天然の植物油グリセリドとポリエチレンポリオールとのエステル交換生成
物。種々の、例えば、非水和植物油、例えば、トウモロコシ油、穀粒油、アーモ
ンド油、ピーナツ油、オリーブ油およびパーム油；および、ポリエチレングリコ
ール、特に、平均分子量２００〜８００を有するポリエチレングリコールとこれ
らとの混合物がこれらに属する。種々のこのようなエステル交換製品は公知であ
り、かつ、呼称ＬＡＢＲＡＦＩＬの下に入手可能であり（Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌ
ｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏ
ｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａ
ｇｅ７０７，１９８９）；これらのうち、製品ＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ １９４４
ＣＳおよびＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ ２１３０ ＣＳが特に適している。
【００３０】 − ステロールおよびその誘導体のエチレンオキシド付加体、例えば、コレス
テロールおよびその誘導体のエチレンオキシド付加体；例として、シトステロー
ル、カンペステロールまたはスチグマステロールから誘導される生成物のエチレ
ンオキシド付加体；具体的には、ダイズステロールおよびこれらの誘導体のエチ
レンオキシド付加体であり（Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌ
ｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａ
ｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅｓ５５４ ａｎｄ ５５
５，１９８９）；それらは、公知かつ呼称ＧＥＮＥＲＯＬの下に入手可能であり
、特に、製品ＧＥＮＥＲＯＬ １２２ Ｅ５、１１２ Ｅ１０および１２２Ｅ２
５である。
【００３１】 本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物は、１つの界面活性剤を含有す
るシステム；および、２つ以上の界面活性剤の混合物；例えば、ＴＷＥＥＮ ８
０＋ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ ４０、ＴＷＥＥＮ ８０＋ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ
ＲＨ ４０＋ＶＩＴＡＭＩＮ ＴＰＧＳ等を含有するシステムを含む。
【００３２】 本発明に従えば、好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレン−グリコレート化された天然もしくは水和された植物油；
または、これらの混合物を含有する界面活性成分が使用される。
【００３３】 本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物は、また、さらに、さらなる物
質、例えば、例として、抗酸化剤、増粘剤、芳香剤および香料、着色剤等を含有
してもよい。
【００３４】 抗酸化剤として、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；および、トコフェロ
ール、例として、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）が適当である。
【００３５】 増粘剤としては、種々の薬学的に許容可能な高分子および無機材料が適当であ
り、例としては： − ポリアクリレート樹脂およびコポリマー性ポリアクリレート樹脂であり、
それらは、例えば、公知かつ呼称ＣＡＲＢＯＰＯＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴの下
に入手可能であり（Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔ
ｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔ
ｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅｓ２５４ ｔｏ ２５６ ｏｒ
４８６ ｔｏ ４８７，１９８９）；特に、製品ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４、９
４０および９４１；または、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ、 Ｌ、Ｓ、ＲＬおよびＲＳ
； − セルロースおよびセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチル
セルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロールアセテートフタ
レート、セルロースアセテートスクシネートおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート；および、それらの塩類。このような生成物の例は、公知か
つ呼称ＫＬＵＣＥＬおよびＭＥＴＨＯＣＥＬの下に入手可能であり（Ｆｉｅｄｌ
ｅｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅ
ｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏ
ｎ， ｐａｇｅｓ６８８ ａｎｄ ７９０，１９８９）；特に、製品ＫＬＵＣＥ
Ｌ ＬＦ，ＭＦ，ＧＦおよびＨＦ；および、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００、Ｋ１
５Ｍ、Ｋ１００Ｍ、Ｅ ５Ｍ、Ｅ １５ＭおよびＥ １００Ｍ； − 例えば、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルピロリドンコポリマー
を含めポリビニルピロリドン、例として、ビニルピロリドン／ビニルアセテート
コポリマー。このような製品の例は、公知かつ呼称ＫＯＬＬＩＤＯＮ（ＵＳＡで
は、ＰＯＶＩＤＯＮＥともまた称される）の下に入手可能であり（Ｆｉｅｄｌｅ
ｒ， Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ
ｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ
， ｐａｇｅｓ６９４−６９６，１９８９）；特に、製品ＫＯＬＬＩＤＯＮ ３
０および９０； − 例えば、ポリビニルアセテートおよびポリビニルアルコールを含めポリビ
ニル樹脂；および、また、他の高分子材料、例えば、トラガカンスゴム、アラビ
アゴム；および、アルギネート類、例えば、アルギン酸およびその塩類、例とし
て、ナトリウムアルギネート； − 例えば、アタパルジャイト、ベントナイト；および、疎水性二酸化ケイ素
、例えば、アルキル化され、例として、メチル化された二酸化ケイ素ゲル、特に
、コロイド状二酸化ケイ素を含めシリケート類のような無機増粘剤であり、それ
らは、公知かつ呼称ＡＥＲＯＳＩＬの下に入手可能であり（Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ／Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒ
ｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ，ｐａｇｅｓ ２５３ ｔｏ ２５６，１９８９）；特
に、その製品、ＡＥＲＯＳＩＬ １３０，２００，３００，３８０，０，ＯＸ
５０，ＴＴ ６００，ＭＯＸ ８０，ＭＯＸ １７０，ＬＫ ８４およびメチル
化されたＡＥＲＯＳＩＬ Ｒ ９７２； が挙げられる。
【００３６】 特に、経口投与目的のために、本発明に従う組成物が直接投与のためのふさわ
しい最終剤形となるように立案される場合、本発明に従い、水溶性に乏しいが成
分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である治療活性成分を含有し、かつ、そ
れら自体は、マイクロエマルジョンであり；これらマイクロエマルジョンにて、
活性成分が安定に可溶化され、数週間にわたって、沈殿が観測されない医薬組成
物が提供されうる。経口投与については、マイクロエマルジョン予備濃縮物を水
または水性媒体で希釈することによって、例えば、得られるマイクロエマルジョ
ンは、ドリンク配合物として直接投与することができる。局所または非経口投与
を想定する場合には、組成物には、さらに助剤が存在してもよく、組成物は、同
様に、スプレー、ゲル、ペースト、クリーム、注射溶液、注入溶液等の形で水性
マイクロエマルジョンを生ずるように、同じく水を含有する。マイクロエマルジ
ョンの形のこのような医薬組成物は、同じく新規であり、かつ、本発明の主題で
ある。
【００３７】 マイクロエマルジョンは、 （ａ） 中程度の鎖のトリグリセリド；および、ω−９脂肪酸および／または
ω−６脂肪酸からなる混合物； （ｂ） ポリオキシエチレン型の界面活性剤を含有する界面活性成分； （ｃ） 水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である活
性成分、例えば、シクロスポリン； を含有するマイクロエマルジョン予備濃縮物を； （ｄ） 水または水性媒体； と混合することによって得られることをとりわけ特徴とする。
【００３８】 組成物は、水と混合可能であるかまたは水に溶解性の成分を本質的に含んでは
ならず、これらは、主として： （１） Ｃ1〜Ｃ5アルキル−またはテトラヒドロフルフリル−ジエーテル；ま
たは、低分子モノ−またはポリオキシ−Ｃ2〜Ｃ12−アルカンジオールの部分エ
ーテル； （２） １，２−プロピレングリコール； （３） 低級アルカノール； （４） ２〜１０個、特に、３〜５個のカルボキシ基を有するポリカルボン酸
とＣ1〜Ｃ10アルコールとのエステル化生成物；および、 （５） ２〜１０個、特に、３〜５個のカルボキシル基を有するポリオールと
Ｃ2〜Ｃ11カルボン酸とのエステル化生成物； である。
【００３９】 存在する水の量に応じて、Ｗ／Ｏマイクロエマルジョン、二連続（ｂｉｃｏｎ
ｔｉｎｕｏｕｓ）マイクロエマルジョンまたはＯ／Ｗマイクロエマルジョンが得
られる。
【００４０】 Ｏ／Ｗ型（水中油形）の本発明に従うマイクロエマルジョンは、マイクロエマ
ルジョンのコンテキストにてさらにそれらを上記説明したように安定性を有する
：すなわち、特に、これらマイクロエマルジョンにて、活性成分は、安定となる
ように可溶化されており、数週間にわたって、沈殿が観測されない。これらマイ
クロエマルジョンの粒度は、１５０ｎｍより小さく、好ましくは、１００ｎｍよ
りも小さい。
【００４１】 本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物およびマイクロエマルジョンは
、水溶性が乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である物質、具体
的には、医薬、生物工学および化粧活性成分および食物活性成分；ならびに、細
胞または組織培養活性成分のためのビヒクルとして適している。本発明に従うマ
イクロエマルジョン予備濃縮物は、また、微細に分散された形で活性成分を含有
する。これらの水相にては、本発明に従うマイクロエマルジョンは、水溶性物質
、例えば、水溶性活性成分を含有してもよい。
【００４２】 水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である医薬活性成
分の１つの例は、毛管治療ケルセチンである。本発明に従うマイクロエマルジョ
ン予備濃縮物およびマイクロエマルジョンは、しかし、また、水溶性に乏しいが
成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性であるその他の医薬活性成分のための
ビヒクルとして働きうる。
【００４３】 水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である化粧活性成
分の１つの例は、しわ防止剤（ａｎｔｉ−ｗｒｉｎｃｌｅ ａｇｅｎｔ）補酵素
Ｑ１０である。フラボノイド類、ＵＶ−フィルター類およびビタミン類は、化粧
活性成分のさらなる例である。
【００４４】 生物工学的活性成分の例は、ペプチドおよび蛋白質であり、特に、組換え蛋白
質である。 食物活性成分は、また、予防または健康用途も有する栄養素である。このよう
な食物活性成分の例は、ω−３脂肪酸（例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡ）およびビ
タミン類である。
【００４５】 細胞または組織培養活性成分の例は、ビタミン類およびレチノイド類である。 水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である活性成分を
含有するマイクロエマルジョン予備混合物およびエマルジョンは、いずれかの安
定な形で、例えば、成形材料（ｓｈａｐｅ ｂｏｄｙ）または単位剤形、特に、
ソフトまたはハードゼラチンカプセルで経口投与することができる。この投与の
ためには、本発明に従う組成物は、揮発性の有機溶剤の添加、特に、一般的に使
用されるエタノールの添加を必要としないので、特に適していることが示されて
いる。揮発性の有機溶剤を適用する場合には、成形材料、特に、ソフトまたはハ
ードゼラチンカプセルの外側壁を通る溶剤の蒸発により、貯蔵安定性は、マイナ
スの影響を受け、活性成分が結晶化する。これらマイナスの効果の発生は、包装
および貯蔵についての複雑な基準によって回避される必要がある。
【００４６】 投与のさらに適した形は、例えば、非経口的または局所的に、例えば、皮膚に
ついての使用に対し、例えば、スプレー、クリーム、ペースト、ローション、ゲ
ル、軟膏、パルプパッケージング（ｐｕｌｐ ｐａｃｋａｇｉｎｇｓ）、湿布、
プラスター、スキンパッド等であるか；または、眼科用途に対しては、例えば、
目薬、目薬液滴、目薬ローションおよび目薬ゲルの形である。幾分流動性の形も
、また、例えば、病変内局注射で使用されるか、または、例えば、浣腸として、
直腸投与される。しかし、これらは、何にもまして、経口、非経口または局所投
与を想定しており、局所投与の場合には、特に、皮膚についての投与が考えられ
る。
【００４７】 経口投与を想定したマイクロエマルジョン予備濃縮物は、水溶性に乏しいが成
分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性の活性成分を含有し、水と接触する際に
、平均粒度１５０ｎｍ以下、好ましくは、１００ｎｍ以下を有するマイクロエマ
ルジョンを形成する。例えば、マイクロエマルジョン濃縮物を水または水性媒体
で希釈することにより得られるマイクロエマルジョンは、ドリンク配合物として
直接使用してもよい。局所または非経口投与を想定する場合、さらなる補助剤が
存在してもよい組成物は、同様に、水を含有してもよく、スプレー、ゲルまたは
ペースト、クリーム、注射溶液、注入溶液等の形の水性マイクロエマルジョンを
生ずる。
【００４８】 局所、特に、皮膚投与を想定した本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮
物およびエマルジョンの好ましい実施態様は、以下の成分： − 固形の炭化水素、例えば、鉱油ゲル、例として、ソフトペトロラタムまた
はＶＡＳＥＬＩＮＥ、セレシンおよび固形パラフィン；および、また、動物、植
物および合成ワックスを含めワックス、例えば、マッコウ鯨ワックス、カルナバ
蝋および蜜蝋； − 液体炭化水素、例えば、液体パラフィン；および、脂肪酸エステル、例と
して、イソプロピルミリステートおよびセチルパルミテート； − シリコーン油およびシリコーンペーストを含め不揮発性シリコーン類；お
よび、シリコーンとポリアルキレンオキシドとのコポリマー（Ｆｉｅｄｌｅｒ，
Ｌｅｘｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ
ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，
ｐａｇｅｓ１１０９ ａｎｄ １１１０，１９８９）；特に、製品は、公知かつ
呼称ＰＩＲＯＥＨＩＣＯＮの下に入手可能； のさらなる１つ以上を含有する。
【００４９】 このような添加剤またはその混合物の添加により、エマルジョンは、例えば、
局所投与についての要件に依存して、液体または半固形物の形で得ることができ
る。
【００５０】 有用なことに、局所、特に、皮膚投与を想定した組成物は、さらに、 − 抗酸化剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；および、トコフェロー
ル、例えば、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）； − 抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラ
ベン、ベンズアルコニウムクロライド、安息香酸、ソルビン酸またはクロロブタ
ノール； − 安定剤、例えば、微結晶質澱粉、ナトリウムＥＤＴＡまたは硫酸マグネシ
ウム； − 皮膚浸透を改善する薬剤、例えば、また、ＡＺＯＮとして公知の、例えば
、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｋｏ
ｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓａｔｏｆｆｅ（ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕ
ｘｉｌｉａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅ１９
０，１９８９）を含有する。
【００５１】 皮膚投与を想定した本発明に従う組成物の特に好ましい実施態様形は、それが
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび／またはポリオキシエチレ
ングリコレート化された天然または水和された植物油を含有する成分（ｂ）の使
用によって達成しうることを特徴とする。
【００５２】 本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物は、所望により、加熱しながら
、個々の成分を相互に緊密に混合することで製造することができる。マイクロエ
マルジョン予備濃縮物は、また、所望により、成分（ａ）中で加熱下、攪拌しつ
つ、成分（ｂ）を溶解させ、さらに攪拌しつつ、得られた溶液を成分（ｃ）と合
わせることで製造することができる。
【００５３】 本発明に従うマイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョン予備濃縮物から
、水またはその他の水性液体で希釈することにより製造することができる。 経口投与に適した本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物は、有用には
、単位剤形、例えば、ソフトまたはハードゼラチンカプセル中に存在し、それら
は、水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である活性成分
、例えば、シクロスポリン（成分ｃ）を、有用には、０．５〜２０、好ましくは
、５〜１５重量％；中程度の鎖トリグリセリドおよびω−９脂肪酸および／また
はω−６脂肪酸（成分（ａ））からなる混合物を９．５〜７０、好ましくは、２
０〜７０重量％、さらに好ましくは、２５〜６５％；および、界面活性成分を２
０〜９０、好ましくは、２５〜６５％含有する。
【００５４】 本発明に従うマイクロエマルジョン予備濃縮物は、局所または非経口投与に適
し、有用には、水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性の活
性成分、例えば、シクロスポリンを０．０１〜１５重量％含有する。
【００５５】 本発明に従うシクロスポリン組成物にて、ω−９脂肪酸および／またはω−６
脂肪酸対活性成分の量比は、特に、０．５：１、好ましくは、少なくとも１：１
である。水溶性に乏しいが成分（ａ）および／または（ｂ）に溶解性である活性
成分のその他の場合には、上記量比は、０．５：１より小さい。
【００５６】 以下の実施例により、本発明に従う組成物をさらに説明する。実施例１．１〜
１．２２は、経口単位剤形におけるシクロスポリン組成物の製造を示し、これら
は、例えば、移植拒絶の予防または自己免疫疾患の予防に適する。実施例２．１
〜２．４は、局所投与用のシクロスポリン組成物の製造を示し、これらは、例え
ば、アトピー性皮膚炎または接触皮膚炎；乾癬；はげ；または、ある種の眼病、
例えば、結膜炎、ブドウ膜炎または角膜炎の治療に適している。実施例３．１は
、非経口用途用のシクロスポリン組成物の製造を示し、これは、例えば、移植拒
否の予防に適している。
【００５７】 実施例は、シクロスポリンＡを具体的な参考として記載する。しかし、他の適
当な活性成分、特に、また、他のシクロスポリン類の適用により、匹敵しうる組
成物を製造することができる。
【００５８】 実施例４は、経口投与用のシクロスポリンン−プラシーボマイクロエマルジョ
ンの製造；および、局所または非経口投与のためのシクロスポリン−プラシーボ
Ｏ／Ｗ−マイクロエマルジョンの製造を示す。
【００５９】 実施例５は、経口投与用のケルセチンのマイクロエマルジョン予備濃縮物の製
造；および、局所または非経口投与用のケルセチンＯ／Ｗ−マイクロエマルジョ
ンの製造を示す。
【００６０】 実施例 １： マイクロエマルジョン予備濃縮物型の経口シクロスポリンＡ剤 形の製造 実施例 １．１ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 35.00％ オレイン酸(a2) 10.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ シクロスポリンＡは、室温で攪拌下、溶解させ、成分ａ１およびａ２に溶解さ
せ、得られる溶液は、さらに加熱下で合わせ、成分ｂ１およびｂ２で置換する。
形成されるマイクロエマルジョン予備濃縮物は、ソフトまたはハードゼラチンカ
プセルに充填する。ハードゼラチンカプセルは、準シール法を使用し、好ましく
は、シールする。あるいは、マイクロエマルジョン予備濃縮物は、また、ディス
ペンサーに充填してもよい。この場合、マイクロエマルジョン予備濃縮物を水ま
たはもう１つの水性液体で適当に希釈することにより、患者には、Ｏ／Ｗ型のマ
イクロエマルジョンの経口飲料溶液が生ずる。
【００６１】 同様にして、以下の組成物もまた製造され、カプセルまたはディスペンサーに
充填することができる。 実施例 １．２ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 30.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．３ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 27.50％ オレイン酸(a2) 17.50％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．４ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 25.00％ オレイン酸(a2) 20.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．５ シクロスポリンA(c) 12.50％ Miglyol 812(a1) 32.50％ オレイン酸(a2) 10.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．６ シクロスポリンA(c) 12.50％ Miglyol 812(a1) 27.50％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．７ シクロスポリンA(c) 15.00％ Miglyol 812(a1) 25.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．８ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 30.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．９ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 35.00％ リノール酸(a2) 10.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．１０ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 30.00％ リノール酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．１１ シクロスポリンA(c) 12.50％ Miglyol 812(a1) 27.50％ リノール酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．１２ シクロスポリンA(c) 15.00％ Miglyol 812(a1) 25.00％ リノール酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．１３ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 30.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 25.00％ Cremophor RH 40(b2) 10.00％ ビタミンE TGPS(b3) 10.00％ 実施例 １．１４ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 25.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor EL(b2) 11.25％ 実施例 １．１５ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 25.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor EL(b2) 11.25％ 実施例 １．１６ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 30.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 25.00％ Cremophor RH 40(b2) 10.00％ Labrafil M 1944 CS(b3) 10.00％ 実施例 １．１７ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 30.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 22.50％ Cremophor RH 40(b2) 22.50％ 実施例 １．１８ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 30.00％ リノール酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 22.50％ Cremophor EL(b2) 22.50％ 実施例 １．１９ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 29.80％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ D,L-α-トコフェロール*) 0.20％*) 抗酸化剤 実施例 １．２０ シクロスポリンA(c) 10.00％ Miglyol 812(a1) 29.95％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ アスコルビルパルミテート*) 0.05％*) 抗酸化剤 実施例 １．２１ シクロスポリンA(c) 5.00％ Miglyol 812(a1) 40.00％ オレイン酸(a2) 10.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 実施例 １．２２ シクロスポリンA(c) 2.50％ Miglyol 812(a1) 42.50％ オレイン酸(a2) 10.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 上記型の組成物を水またはもう１つの水性媒体で、例えば、１：１００に希釈
する場合、典型的な例の場合に、以下の粒度を有するマイクロエマルジョンが生
ずる：
【００６２】
【表２】
【００６３】 次の表から、典型的な例の場合、マイクロエマルジョン予備濃縮物から形成さ
れるシクロスポリンＡマイクロエマルジョンが粒度および分布に関して優れた貯
蔵安定性を有することが明白である。さらに、この貯蔵の間に、シクロスポリン
Ａの沈殿は観測されない。
【００６４】
【表３】
【００６５】 実施例 ２： マイクロエマルジョン型の局所投与可能なシクロスポリンＡ形 の製造 実施例１．１〜１．２２に記載したマイクロエマルジョン予備濃縮物は、続い
て、スプレー、ゲル、クリームおよびその他局所投与形を製造するための基礎と
して働き、それらは、さらなる添加剤、例えば、水、増粘剤等とさらに合わせら
れる。
【００６６】 実施例 ２．１ シクロスポリンＡ ０．２５％マイクロエマルジョンポンプ スプレー 実施例１．２１に記載のマイクロエマルジョン予備濃縮物 5.00％ Ｎａ2-ＥＤＴＡ 0.10％ ベンズアルコニウムクロライド 0.01％ 10mMホスフェート緩衝液ｐＨ６ ad 100.00％ マイクロエマルジョン予備濃縮物は、室温で攪拌下、Ｎａ2−ＥＤＴＡおよび
ベンズアルコニウムクロライドを含有するホスフェート緩衝液に加える。生ずる
シクロスポリンＡは、Ｏ／Ｗマイクロエマルジョンはポンプスプレーに充填され
る。ポンプスプレーの代わりに、加圧ガスおよびエアロゾルスプレーもまた考え
られうる。
【００６７】 実施例 ２．２： シクロスポリンＡ ０．２５％ヒドロゲル 実施例１．２に記載のマイクロエマルジョン予備濃縮物 2.50％ Ｎａ2-ＥＤＴＡ 0.10％ ベンズアルコニウムクロライド 0.01％ ナトリウムカルボキシメチルセルロース 450cP 3.50% 10mMホスフェート緩衝液ｐＨ６ ad 100.00％ マイクロエマルジョン予備濃縮物は、攪拌下加え；Ｎａ2−ＥＤＴＡおよびベ
ンズアルコニウムクロライドを含有するホスフェート緩衝液に加える。生ずるシ
クロスポリンＡ（Ｏ／Ｗマイクロエマルジョン）は、通常通りに、ナトリウムカ
ルボキシルメチルセルロースで処理され、ヒドロゲルが製造される。
【００６８】 実施例 ２．３： シクロスポリンＡ ０．２５％Ｏ／Ｗエマルジョン 実施例１．１０に記載のマイクロエマルジョン予備濃縮物 2.500％ イソプロピルパルミテート 8.000％ グリセリルステアレート 7.000％ グリセリン 5.000％ 澱粉-2＋PEG -8ジステアレート 4.000％ パラフィン液(Paraffinum liquidum) 4.000％ セラ マイクロクリスタリナ 4.000％ 澱粉-21 3.000％ ジメチコン 1.000％ ベンジルアルコール 0.800％ フェノキシエタノール 0.800％ ラノリンアルコール 0.100％ 水酸化ナトリウム 0.005％ 水 ad 100.00％ マイクロエマルジョン予備濃縮物は、添加され、室温で混合して水相とする。
生ずるシクロスポリンＡ（Ｏ／Ｗエマルジョン）は、通常、油相でさらに処理さ
れ、製造される。
【００６９】 実施例 ２．４： シクロスポリン目薬液滴 実施例１．２２に記載のマイクロエマルジョン予備濃縮物 4.00％ Ｎａ2-ＥＤＴＡ 0.10％ ベンズアルコニウムクロライド 0.01％ 等張塩化ナトリウムホスフェート緩衝液ｐＨ７．４ ad 100.00％ マイクロエマルジョン予備濃縮物は、室温で攪拌下、Ｎａ2−ＥＤＴＡおよび
ベンズアルコニウムクロライドを含有する塩化ナトリウムホスフェート緩衝液に
添加する。生ずるシクロスポリンＯ／Ｗマイクロエマルジョンは、０．２μｍ滅
菌濾過され、ピペットボトルまたはその他の通常のパッケージに充填される。
【００７０】 実施例 ３： マイクロエマルジョン型の非経口投与可能なシクロスポリンＡ 形の製造 実施例１．１〜１．２２に記載したマイクロエマルジョン予備濃縮物は、注射
または注入溶液を製造するための基礎として働き、それらは、したがって、さら
なる添加剤、例えば、生理学的塩化ナトリウム溶液または５％グルコース溶液等
で希釈される。
【００７１】 実施例 ３．１： シクロスポリンＡ ０．２５％注入溶液 実施例１．１９に記載のマイクロエマルジョン予備濃縮物 2.50％ ５％グルコース溶液 ad 100.00％ マイクロエマルジョン予備濃縮物は、室温で攪拌下、グルコース溶液に添加す
る。生ずるシクロスポリンＡ（Ｏ／Ｗマイクロエマルジョン）は、０．２μｍ滅
菌濾過され、通常の滅菌パッケージに充填される。
【００７２】 実施例 ４ 実施例 ４．１： マイクロエマルジョン予備濃縮型の経口シクロスポリンＡ プラシーボ剤形の製造 シクロスポリンA(c) 0.00％ Miglyol 812(a1) 40.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 成分（ａ１）、（ａ２）、（ｂ１）および（ｂ２）は、適当に幾分加熱しつつ
、攪拌下で混合する。形成されるマイクロエマルジョン濃縮物は、ソフトまたは
ハードゼラチンカプセルに充填する。ハードゼラチンは、準シール法を使用し、
好ましくは、シールする。
【００７３】 実施例 ４．２： 局所投与用のシクロスポリンＡプラシーボＯ／Ｗマイクロ エマルジョンポンプスプレーの製造 実施例４．１に記載のマイクロエマルジョン予備濃縮物 5.00％ Ｎａ2-ＥＤＴＡ 0.10％ ベンズアルコニウムクロライド 0.01％ 10mMホスフェート緩衝液ｐＨ６ ad 100.00％ マイクロエマルジョン予備濃縮物は、室温で攪拌下、Ｎａ2−ＥＤＴＡおよび
ベンズアルコニウムクロライドを含有するホスフェート緩衝液に添加する。生ず
るシクロスポリンＡ−プラシーボＯ／Ｗマイクロエマルジョンは、粒度径２６．
８±１３．４ｎｍを有し、ポンプスプレーに充填する。ポンプスプレーの代わり
に、加圧ガスおよびエアロゾルスプレーもまた考えられる。
【００７４】 実施例 ５ 実施例 ５．１： マイクロエマルジョン予備濃縮型の経口ケルセチン剤形の 製造 ケルセチン(c) 1.00％ Miglyol 812(a1) 45.00％ オレイン酸(a2) 9.00％ Tween 80(b1) 45.00％ 成分（ａ１）、（ａ２）、（ｂ１）を室温で（例えば、マグネチックスターラ
装置で）攪拌下混合する。生ずる透明な液体に、室温で（例えば、マグネチック
スターラ装置で）攪拌下、ケルセチンを溶解させる。形成されるマイクロエマル
ジョン予備濃縮物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに充填する。ハードゼ
ラチンカプセルは、準シール法を使用し、好ましくは、シールする。
【００７５】 実施例 ５．２： 局所投与用のケルセチンＯ／Ｗマイクロエマルジョンポン プスプレーの製造 実施例５．１に記載のマイクロエマルジョン予備濃縮物 10.00％ Ｎａ2-ＥＤＴＡ 0.10％ ベンズアルコニウムクロライド 0.01％ 10mMホスフェート緩衝液ｐＨ６ ad 100.00％ マイクロエマルジョン予備濃縮物は、室温で攪拌下、Ｎａ2−ＥＤＴＡおよび
ベンズアルコニウムクロライドを含有するホスフェート緩衝液に添加する。生ず
るケルセチンＯ／Ｗマイクロエマルジョンは、粒度径３４．１±１５．５ｎｍを
有し、ポンプスプレーに充填する。ポンプスプレーの代わりに、加圧ガスおよび
エアロゾルスプレーもまた考えられる。
【００７６】 実施例 ６： マイクロエマルジョン予備濃縮物 実施例 ６．１ Miglyol 812(a1) 40.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor RH 40(b2) 11.25％ 成分ａ１、ａ２、ｂ１およびｂ２は、（例えば、マグネチック攪拌装置で）攪
拌下、所望により幾分加熱し、混合する。
【００７７】 同様にして、以下のマイクロエマルジョン予備混合物もまた製造しうる。 実施例 ６．２ Miglyol 812(a1) 40.00％ オレイン酸(a2) 15.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor EL(b2) 11.25％ 実施例 ６．３ Miglyol 812(a1) 45.00％ オレイン酸(a2) 10.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor EL(b2) 11.25％ 実施例 ６．４ Miglyol 812(a1) 50.00％ オレイン酸(a2) 5.00％ Tween 80(b1) 33.75％ Cremophor EL(b2 ) 11.25％ 実施例 ６．５ Miglyol 812(a1) 45.00％ オレイン酸(a2) 10.00％ Cremophor EL(b2) 45.00％ 実施例 ６．６ Miglyol 812(a1) 50.00％ オレイン酸(a2) 5.00％ Tween 80(b) 45.00％ 実施例１．１〜１．６に記載したマイクロエマルジョン予備濃縮物は、その後
、Ｏ／Ｗエマルジョン製造のための基礎として働く。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月２日（２００２．５．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 47/12 47/12 47/34 47/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ヴェーダー，ハンス・ゲオルク スイス国セアッシュ−8803 リュークリコ ン，アルテ・ランドシュトラーセ 84ビー Ｆターム(参考） 4C076 AA17 AA53 BB01 CC26 DD09 DD41 DD46 EE42H 4C083 AC241 AC391 BB04 DD35

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ） トリグリセリド、特に、脂肪酸トリグリセリド；お
    よび、ω−９脂肪酸および／またはω−６脂肪酸からなる混合物；および、 （ｂ） ポリオキシエチレンタイプの界面活性剤を特に含有する界面活性成分、
    を含有するマイクロエマルジョン予備濃縮物の形の組成物。
  2. 【請求項２】 （ａ） トリグリセリド、特に、脂肪酸トリグリセリド；お
    よび、ω−９脂肪酸および／またはω−６脂肪酸からなる混合物；および、 （ｂ） 水または水溶性の成分と混合可能な成分を本質的に含まないポリオキシ
    エチレンタイプの界面活性剤を特に含有する界面活性成分；とりわけ、 − Ｃ1〜Ｃ5アルキル−またはテトラヒドロフルフリル−ジエーテル；または
    、低分子モノ−またはポリオキシ−Ｃ2〜Ｃ12−アルカンジオールの部分エーテ
    ル； − １，２−プロピレングリコール； − 低級アルカノール； − ２〜１０個、特に、３〜５個のカルボキシル基を有するポリカルボン酸と
    Ｃ1〜Ｃ10アルコールとのエステル化生成物；および、 − ２〜１０個、特に、３〜５個のカルボキシル基を有するポリオールとＣ2
    〜Ｃ11カルボン酸とのエステル化生成物； を含有するマイクロエマルジョン予備濃縮物を水または水性媒体と混合すること
    によって得ることが可能なマイクロエマルジョンの形の組成物。
  3. 【請求項３】 脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸基が、４〜１８個、好ましく
    は、６〜１８個のＣ−原子を含有することを特徴とする、請求項１または請求項
    ２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 中程度の鎖トリグリセリドが、カプリル酸／カプリン酸トリ
    グリセリドである、請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 ω−９脂肪酸および／またはω−６脂肪酸が１２〜２４個、
    特に、１６〜２４個、好ましくは、１８〜２２個のＣ原子を含むことを特徴とす
    る、請求項１〜４の１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ω−９脂肪酸がオレイン酸であることを特徴とする、請求項
    ５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 ω−６脂肪酸がリノール酸であることを特徴とする、請求項
    ５または６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 それが、成分（ａ）として、カプリル酸／カプリン酸トリグ
    リセリド、オレイン酸および／またはリノール酸の混合物を含有することを特徴
    とする、請求項１〜７の１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 ω−９脂肪酸および／またはω−６脂肪酸の中程度の鎖トリ
    グリセリドに対する量比が１：１〜１：２００、好ましくは、１：２〜１：２０
    であることを特徴とする、請求項１〜８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 界面活性成分（ｂ）が、ポリオキシエチレンソルビタン脂
    肪酸エステル；ポリオキシエチレン−グリコレート化された天然または水和され
    た植物油あるいはこれらの混合物を含有することを特徴とする、請求項１〜９の
    １項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 成分（ａ）が、組成物の合計重量に関して、２０〜７０重
    量％の量存在することを特徴とする、請求項１および請求項３〜１０の１項に記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】 界面活性成分（ｂ）が組成物の合計重量に関して、２０〜
    ８０重量％の量存在することを特徴とする、請求項１および請求項３〜１１の１
    項に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 それが平均粒度１５０ｎｍ以下、好ましくは、１００ｎｍ
    以下を有するＯ／Ｗマイクロエマルジョンであることを特徴とする、請求項２〜
    １０の１項に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 成分（ｃ）として、成分（ａ）および成分（ｂ）に溶解性
    である活性成分、特に、医薬活性成分、生物工学的活性成分、化粧活性成分、食
    物活性成分および／または細胞組織培養活性成分を含有する、請求項１〜１３の
    １項に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 活性成分が、水に溶解性でないかまたは水溶性に乏しいが
    、成分（ａ）および／または成分（ｂ）に溶解性である活性成分の群より選択さ
    れることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 水溶性活性成分を含有する、請求項２〜１５の１項に記載
    の組成物。
  17. 【請求項１７】 少なくとも１つの薬学的に活性な成分の適用下で医薬組成
    物を製造するための請求項１４〜１６の１項に記載の組成物の使用。
  18. 【請求項１８】 少なくとも１つの化粧活性成分の適用下で化粧組成物を製
    造するための請求項１４〜１６の１項に記載の組成物の使用。
  19. 【請求項１９】 少なくとも１つの食物活性成分の適用下で食物組成物を製
    造するための請求項１４〜１６の１項に記載の組成物の使用。
  20. 【請求項２０】 少なくとも１つのペプチドまたは蛋白質、特に、組換え蛋
    白質を含有する組成物を製造するための請求項１４〜１６の１項に記載の組成物
    の使用。
  21. 【請求項２１】 少なくとも１つの細胞または組織培養活性成分を含有する
    組成物を製造するための請求項１４〜１６の１項に記載の組成物の使用。
  22. 【請求項２２】 請求項１〜１６の１項に記載の組成物又は請求項１７〜２
    １の用途を含有する活性成分を投与するための単位剤形。
  23. 【請求項２３】 それがバイオポリマー、とりわけ、ゼラチンであることを
    特徴とする、請求項２２に記載の単位剤形。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２１の１項に記載の組成物を含有する単位剤形
    に対する充填材。
  25. 【請求項２５】 （ａ） トリグリセリド； （ｂ） 界面活性剤； （ｃ） 活性成分； をマイクロエマルジョン予備濃縮物として含有し、油相（ａ）が、少なくとも１
    つの遊離脂肪酸および油を含有し、活性成分（ｃ）が油相（ａ）中および／また
    は界面活性剤中に溶解するように、油相および／または界面活性剤（ｂ）が、油
    相または界面活性剤の群から選択される、 を含有する組成物の使用。
  26. 【請求項２６】 請求項２５に記載した組成物を含有するマイクロエマルジ
    ョン。
  27. 【請求項２７】 請求項２５に記載したマイクロエマルジョンを含有する単
    位剤形。
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