CN110496096A

CN110496096A - 可溶性微针眼贴及其制备方法

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Publication number: CN110496096A
Application number: CN201810471267.7A
Authority: CN
Inventors: 何浩明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-05-17
Filing date: 2018-05-17
Publication date: 2019-11-26

Abstract

本发明公开了一种可溶性微针眼贴及其制备方法，眼贴包括基底部分和针尖部分，针尖部分按重量百分比由以下组分组成：透明质酸混合物15%～35%，羟丙基甲基纤维素15%～65%，聚乙烯醇20%～50%，磷脂0.5%～5%；基底部分按重量百分比由以下组分组成：功能混合物共50%～70%，余量为成膜材料；所述功能混合物中按重量百分比组成为透明质酸混合物15%～35%，羟丙基甲基纤维素15%～65%，聚乙烯醇20%～50%。本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分仅由透明质酸混合物、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）、磷脂四种成分组成，其中HPMC和PVA兼作赋形剂和润眼剂。

Description

可溶性微针眼贴及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种眼贴膜，具体涉及一种可溶性微针眼贴及其制备方法。

背景技术

微针即微米级的针，是采用微机电系统（MEMS）工艺等制备得到的高10～2000μm的实心或空心微米级尺寸的针。微针的制作材料有金属、硅、二氧化硅、玻璃及可生物降解的聚合物等。不同材料的微针具有不同的特性和用途。

目前可生物降解的聚合物微针成为微针发展的重要方向。聚合物微针具有很好的生物相容性且可生物降解，与金属微针和硅微针相比，这种微针的强度稍差，一定压力作用下会产生塑性形变，但它不会有金属和不降解物的残留，也不会有因强度太大而引起的刺破皮肤所带来的疼痛感，是安全、有效的亟待发展新领域。

关于可生物降解的聚合物微针，中国专利文献CN107375008（申请号201710591732.6）公开了一种用于美白的可溶性微针贴片及其制备方法，该可溶性微针贴片包括针尖和基底，针尖由以下重量份的原料制备而成：熊果苷 1份看，透明质酸或其盐15-30份，赋形材料 5-25份；所述赋形材料选自果糖、甘露糖、羧甲基纤维素钠以及羟丙甲纤维素中的至少一种；所述基底由水溶性高分子材料制备而成，所述水溶性高分子材料选自聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、透明质酸或其盐、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、海藻糖和蔗糖中的至少一种。

中国专利文献CN105726458A（申请号 201610070029.6）公开了一种温度敏感型可溶性微针及其制备方法，包括针尖和基层，所述针尖由温度敏感型材料和高分子赋形材料制备而成，所述基层由高分子材料制备而成。所述温度敏感型材料由材料A与材料B组成；所述材料A选自壳聚糖、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述材料B选自β- 甘油磷酸钠、弹性蛋白多肽、泊洛沙姆184、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或几种；材料A与材料B的质量比为1:1-20；所述高分子赋形材料选自右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、牛血清白蛋白中的一种或几种；所述温度敏感型材料与高分子赋形材料的质量比为 1:1～10；所述基层的高分子材料选自聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、右旋糖苷、壳聚糖中的一种或几种。

又例如中国专利文献CN107184417A（申请号201710208165.1）公开了一种可溶性微针贴片及其制备方法，包括针尖和基底，所述针尖由以下重量份的原料制备而成：透明质酸或其盐 7-14份，功能活性成分 0.05-0.2份，赋形材料 6-11份；所述透明质酸或其盐为小分子量的透明质酸或其盐和大分子量的透明质酸或其盐的混合物，所述小分子量的透明质酸或其盐的分子量不大于10kDa，所述大分子量的透明质酸或其盐的分子量不小于1800kDa；所述功能活性成分选自寡肽-1、寡肽-3、水解胶原以及透明质酸或其盐中的至少一种；所述赋形材料选自聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、海藻糖和蔗糖中的至少一种。所述基底由基底材料制备而成，所述基底材料选自聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、透明质酸或其盐、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、海藻糖和蔗糖中的至少一种。

上述专利文献所公开的微针贴片的针尖和基底部分的化学组成差异较大，化学组成差异大就使得针尖和基底两者相接部分的连接强度存在问题，例如遇水脱离的问题；并且针尖部分的功能完全限定在美容作用上，针尖部分的化学成分较多，其混合后所产生的一系列复杂变化，及其带来的安全风险未有报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有润眼、缓解干眼症症状、美容保湿功能的可溶性微针眼贴及其制备方法。

实现本发明目的的技术方案是一种可溶性微针眼贴，包括基底部分和针尖部分，针尖部分在基底部分上阵列排布。

针尖部分按重量百分比由以下组分组成：透明质酸混合物15%～35%，羟丙基甲基纤维素15%～65%，聚乙烯醇20%～50%，磷脂0.5%～5%。

基底部分按重量百分比由以下组分组成：功能混合物共50%～70%，余量为成膜材料；所述功能混合物中按重量百分比组成为透明质酸混合物15%～35%，羟丙基甲基纤维素15%～65%，聚乙烯醇20%～50%。

所述透明质酸混合物由纳米交联透明质酸和非交联透明质酸组成，纳米交联透明质酸和非交联透明质酸的质量比为1:2～4。

针尖部分中的磷脂是卵磷脂。

基底部分中的成膜材料为葡聚糖、聚对二氧环己酮、聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物。

一种如上所述的可溶性微针眼贴的制备方法，包括以下步骤：

①准备微针眼贴模具。

②配制针尖液，用注射器吸取针尖液注入模具中，针尖液的注入量是模具中所有倒锥形空腔总体积的3～5倍。

待针尖液在模具中铺平后，送入冻干机中使其凝固，再升温融解；重复冻、融步骤3～5次，直至针尖液完全充满模具的倒锥形空腔。

或者待针尖液在模具中铺平后，将模具垂直上下振动或使用离心机离心，使得针尖液完全充满模具的倒锥形空腔。

③按照处方配置基底液，在针尖液还未完全凝固的状态下，向模具内沿边缘缓慢倒入基底液，然后摇床摇匀或离心机离心，确保基底液均匀平铺在针尖液上方后，减压真空干燥，得到大块贴片。

④从模具中取出大块贴片，线切割裁剪成型，在贴片边缘涂胶，包装，辐射灭菌，得到微针眼贴。

步骤②配制针尖液时，按照处方将透明质酸混合物、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）和磷脂分散在水中得到针尖液，针尖液中透明质酸混合物的质量百分含量为1%～4%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）的质量百分含量为1%～6%，聚乙烯醇（PVA）的质量百分含量为2%～5%，磷脂0.05%～0.5%。

步骤②重复冻、融操作中，将针尖液在-50℃～-10℃下凝固；升温至0℃以上使其融解。

步骤③在35～45℃下减压真空干燥12h～36h，得到干燥的微针眼贴大块贴片。

步骤①中准备的模具由硅胶制成，微针眼贴模具的槽底平面下方设有呈阵列排布的倒锥形空腔，倒锥形空腔的高度为300～500μm，每平方厘米的槽底阵列分布400～500个倒锥形空腔。

本发明具有积极的效果：（1）本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分仅由透明质酸混合物、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）、磷脂四种成分组成，这四种成分均是可生物降解、进入皮肤后可溶解的材料，故本发明的眼贴是可溶性微针眼贴。

透明质酸是公认的保湿因子，具有“滋润”眼球的作用；羟丙基甲基纤维素（HPMC）和聚乙烯醇（PVA）均是滴眼液的有效成分，市场上分别有羟丙基甲基纤维素滴眼液和聚乙烯醇滴眼液。

磷脂补充眼部脂质，脂质的多寡是治疗干眼症的关键因素（A new TherapyConcept with a Liposome Eye Spray For the treatment of the "Dry Eye",Sven LeeMD.Ph.D.etl,Clinical study)。

羟丙基甲基纤维素滴眼液的适应症是减轻眼部干燥引起的灼热感、刺激感等不适症状，保护眼球免受刺激，减轻由于暴露于风沙或阳光下造成的眼部不适；聚乙烯醇滴眼液可作为一种润滑剂预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状。

因此本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分进入表皮后，一方面随着透明质酸的溶解有效平复细纹和预防皱纹，延缓眼周肌肤衰老，同时收紧眼袋，使眼部皮肤变得柔软，细嫩，富有弹性；另一方面针尖的组成成分溶解进入眼部后起到滋润营养眼睛的作用，使整个眼部达到润泽，舒缓以及明目的作用。

（2）本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分和基底部分中的透明质酸混合物由交联透明质酸、非交联透明质酸组成，其中小分子量的非交联透明质酸刺入皮肤后很快溶解起滋润皮肤的作用，而交联透明质酸进入并停留在皮肤内后，填充小皱纹，同时缓慢降解成小分子透明质酸，不断向皮肤中补充透明质酸，延长保湿时间。

（3）本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分仅由透明质酸混合物、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）、磷脂四种成分组成，其中HPMC和PVA兼作赋形剂和润眼剂；而现有技术中在使用HPMC和PVA的时候，仅仅考虑将其作为赋形剂使用。

（4）本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分的磷脂可以向眼球补充脂质从而起到治疗干眼症的作用。

（5）本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分和基底部分的成分较相似，这种相似的成分使得针尖和基底部分形成整体，连接更可靠，不存在遇水分离等问题。

（6）本发明的可溶性微针眼贴的针尖部分具有良好的机械强度和硬度，容易刺破表皮达到真皮层，使针尖部分的有效成分深入于真皮内，从而渗透到眼部，起润眼作用；而针尖的刺入也能激活皮肤细胞，更有利于有效成分的吸收，从而达到理想的效果。

（7）本发明在制备微针时，为了使得针尖液完全填充模具锥形孔的尖顶部位，采用重复冻融的方式或者垂直振动或者离心的方式，从而得到尖锐的针尖部位。

附图说明

图1为实施例2制备的微针眼贴的显微照片。

图2为实施例3制备的微针眼贴的显微照片。

图3为实施例4制备的微针眼贴的显微照片。

图4为试验例溶解试验中，眼贴使用1小时后取下的显微照片。

具体实施方式

（实施例1、可溶性微针眼贴）

本实施例的可溶性微针眼贴包括基底部分和针尖部分，针尖部分在基底部分上阵列排布。针尖部分为锥形，高度为400～500μm，每平方厘米的基底上阵列分布400～500个针尖。

针尖部分按重量百分比由以下组分组成：透明质酸混合物15%～35%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）15%～65%，聚乙烯醇（PVA）20%～50%，磷脂0.5%～5%。所述磷脂为卵磷脂。

基底部分按重量百分比由以下组分组成：功能混合物共50%～70%，余量为成膜材料。所述功能混合物按重量百分比由以下组分组成：透明质酸混合物15%～35%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）15%～65%，聚乙烯醇（PVA）20%～50%。

基底部分的成膜材料为葡聚糖、聚对二氧环己酮（PPDO）、聚乙烯醇（PVA）中的一种或一种以上的混合物。

针尖部分和基底部分中使用的透明质酸混合物由纳米交联透明质酸和非交联透明质酸组成，纳米交联透明质酸和非交联透明质酸的质量比为1:2～4。

具体的，可溶性微针眼贴的针尖部分和基底部分的处方举例如下表1（表1中HA混指的是透明质酸混合物，纳米交联透明质酸和非交联透明质酸的质量比为1:3）。

表1 可溶性微针眼贴的组成

在处方6中，基底部分的成膜材料选择的是PVA，因此基底部分中PVA的质量百分含量为40%。

上述举例的处方中纳米交联透明质酸和非交联透明质酸的质量比为1:3，但不限于1:3。

（实施例2、可溶性微针眼贴的制备方法）

本实施例制备的是实施例1的如处分1组成的可溶性微针眼贴，即该可溶性微针眼贴的针尖部分按重量百分比由以下组分组成：透明质酸混合物30%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）30%，聚乙烯醇（PVA）38%，磷脂2%。基底部分按重量百分比由以下组分组成：透明质酸混合物15%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）15%，聚乙烯醇（PVA）20%，葡聚糖余量；基底部分的功能混合物共50%。

制备方法包括以下步骤：

①准备微针眼贴模具。所述模具由硅胶制成。

微针眼贴模具整体为矩形槽，在槽底平面下方设有呈阵列排布的倒锥形空腔，每平方厘米的槽底阵列分布400～500个倒锥形空腔。倒锥形空腔的高度为500μm。

②配制针尖液。按照处方将透明质酸混合物、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）和磷脂分散在水中得到针尖液，针尖液中透明质酸混合物的质量百分含量为3%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）的质量百分含量为3%，聚乙烯醇（PVA）的质量百分含量为3.8%，磷脂的质量百分含量为0.2%。

用注射器吸取针尖液注入模具中，针尖液的注入量是模具中所有倒锥形空腔总体积的3～5倍（本实施例中为3倍）。

待针尖液在模具中铺平后，送入冻干机中，在-50℃～-10℃下使其凝固，然后升温至0℃，凝固的针尖液融解；重复凝固、融解即冻、融的步骤3～5次（本实施例中重复4次，共进行冻、融操作5次）。

最后一次融解后，针尖液呈液态，且针尖液完全填充模具倒锥形空腔的尖部底端。

针尖液中各有效组分的浓度要保证针尖液的粘度不会过大，以至于没法进入模具的倒锥形空腔。

③按照处方配置基底液，将透明质酸混合物、羟丙基甲基纤维素（HPMC）和聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖分散在水中。基底液中透明质酸混合物的质量百分含量为1.5%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）的质量百分含量为1.5%，聚乙烯醇（PVA）的质量百分含量为2%，葡聚糖的质量百分含量为5%。

在针尖液是液体的状态下，向模具内沿边缘缓慢倒入基底液，然后摇床摇匀或离心机离心，确保基底液均匀平铺在针尖液上方后，在40℃左右减压真空干燥12h-36h，得到干燥的微针眼贴大块贴片。

④脱模后，从模具中取出大块贴片，线切割裁剪成型，在贴片边缘涂胶，包装，辐射灭菌，得到微针眼贴。

本实施例制得的微针眼贴的显微照片见图1，针尖部的高度为460微米。

（实施例3、可溶性微针眼贴的制备方法）

本实施例的制备方法与实施例2相同，不同之处在于：

步骤②待针尖液在模具中铺平后，将模具垂直上下振动，直至针尖液完全充满模具的倒锥形空腔。

（实施例4、可溶性微针眼贴的制备方法）

本实施例制备的是实施例1的如处分3组成的可溶性微针眼贴，制备方法与实施例2相同，不同之处在于：

步骤①模具倒锥形空腔的高度为400μm。

步骤②用注射器吸取针尖液注入模具中，针尖液的注入量是模具中所有倒锥形空腔总体积的5倍；冻、融进行了6次。

本实施例的微针眼贴的显微照片见图2，针尖部的高度为397.41微米。

（实施例5、可溶性微针眼贴的制备方法）

本实施例制备的是实施例1的如处分6组成的可溶性微针眼贴，制备方法与实施例2相同，不同之处在于：

步骤①模具倒锥形空腔的高度为400μm。

步骤②用注射器吸取针尖液注入模具中，针尖液的注入量是模具中所有倒锥形空腔总体积的4倍；冻融进行了5次。

本实施例的微针眼贴的显微照片见图3，针尖部的高度为344.01微米。

（试验例）

一、测试按照实施例2的方法制备的实施例1的6种处方微针贴片的硬度和延展性。

测试方法：将微针贴片针尖向上放置于水平的测试平台上，通过P/6型平头不锈钢圆柱探头，以稳定的0.1mm/sec的速度，激发力0.05N，施加轴向垂直力，分析仪记录探头接触针尖直到达到预设高度(微针高度400μm)期间的力学变化。

测试参数如下：压缩探头型号 2mm柱形探头；探头下降速度 10mm/min;探头压缩速度 10mm/min;探头提升速度 10mm/min;压缩量90%；触发力 5g；数据采集速率 200pps。

测试结果：应用质构仪测试不同处方制备的微针硬度的结果见表2。

从表中数据看，本发明微针的硬度达标，且当眼贴的针尖部分中PVA的含量越高，针尖部分的硬度越大；当针尖部分中磷脂的含量越高，针尖的硬度越小。

二、皮肤吸收试验

试验方法：将实施例2制备的眼贴贴在实验者眼部，1小时后取下，显微照片见图4。

从图4中可以看到，使用1小时后，眼贴的针尖部分已经溶解，剩余针尖部分的平均长度约为406微米（从460微米下降至406微米）。

Claims

1.一种可溶性微针眼贴，包括基底部分和针尖部分，针尖部分在基底部分上阵列排布，其特征在于：

针尖部分按重量百分比由以下组分组成：透明质酸混合物15%～35%，羟丙基甲基纤维素15%～65%，聚乙烯醇20%～50%，磷脂0.5%～5%；

2.根据权利要求1所述的可溶性微针眼贴，其特征在于：所述透明质酸混合物由纳米交联透明质酸和非交联透明质酸组成，纳米交联透明质酸和非交联透明质酸的质量比为1:2～4。

3.根据权利要求1所述的可溶性微针眼贴，其特征在于：针尖部分中的磷脂是卵磷脂。

4.根据权利要求1所述的可溶性微针眼贴，其特征在于：基底部分中的成膜材料为葡聚糖、聚对二氧环己酮、聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物。

5.一种如权利要求1所述的可溶性微针眼贴的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

①准备微针眼贴模具；

②配制针尖液，用注射器吸取针尖液注入模具中，针尖液的注入量是模具中所有倒锥形空腔总体积的3～5倍；

待针尖液在模具中铺平后，送入冻干机中使其凝固，再升温融解；重复冻、融步骤3～5次，直至针尖液完全充满模具的倒锥形空腔；

或者待针尖液在模具中铺平后，将模具垂直上下振动或使用离心机离心，使得针尖液完全充满模具的倒锥形空腔；

③按照处方配置基底液，在针尖液还未完全凝固的状态下，向模具内沿边缘缓慢倒入基底液，然后摇床摇匀或离心机离心，确保基底液均匀平铺在针尖液上方后，减压真空干燥，得到大块贴片；

6.根据权利要求5所述的可溶性微针眼贴的制备方法，其特征在于：步骤②配制针尖液时，按照处方将透明质酸混合物、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）和磷脂分散在水中得到针尖液，针尖液中透明质酸混合物的质量百分含量为1%～4%，羟丙基甲基纤维素（HPMC）的质量百分含量为1%～6%，聚乙烯醇（PVA）的质量百分含量为2%～5%，磷脂0.05%～0.5%。

7.根据权利要求5所述的可溶性微针眼贴的制备方法，其特征在于：步骤②重复冻、融操作中，将针尖液在-50℃～-10℃下凝固；升温至0℃以上使其融解。

8.根据权利要求5所述的可溶性微针眼贴的制备方法，其特征在于：步骤③在35～45℃下减压真空干燥12h～36h，得到干燥的微针眼贴大块贴片。

9.根据权利要求5所述的可溶性微针眼贴的制备方法，其特征在于：步骤①中准备的模具由硅胶制成，微针眼贴模具的槽底平面下方设有呈阵列排布的倒锥形空腔，倒锥形空腔的高度为300～500μm，每平方厘米的槽底阵列分布400～500个倒锥形空腔。