KR101939880B1 - 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유상 성분; 계면활성제; 및 수상 성분을 포함하고, 상기 수상 성분은 수용성 활성 성분; 알지네이트; 및 히알루론산을 포함하는 나노 에멀전 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전 및 이의 제조 방법{HYDROGEL BASED NANO EMULSION FOR THE SELECTIVE LABELING ON CANCEROUS LESIONS AND MANUFACTURING METHOD THE SAME}
본 발명은 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적인 조영제를 통한 이형성증(dysplasia) 및 조기 암에 대한 진단은 병변 경계면의 모호한 형태로 인하여 의심가는 부위에 대한 무작위한 생검을 시행함으로써 정확한 병변부의 암진단에 어려운 점이 있었다. 이에 실시간으로 병변을 정확하게 검지하여 수술 시 절제 부위를 효과적으로 나타내는 수술 보조 기술의 발전이 이루어져 왔다.
따라서, 외과적인 절제술 또는 의료장비를 통한 진단 과정에서 훨씬 용이하고 정확한 암진단을 가능하도록 하기 위하여 암의 병변에 선택적으로 흡착된 뒤 염색되는 기술이 요구되어 왔다. 상기와 같은 기술적 요구에 따라 인체의 암 병변 선택적 또는 암세포 표적지향형 염색제를 개발하기 위한 나노 입자 또는 조성물에 대한 연구가 진행되고 있다.
한국 공개특허공보 2009-0097582호
본 발명은 암 치료에 있어 외과적인 절제술 또는 의료장비를 통한 진단 과정에서 의사의 정확한 진단과 치료가 가능하도록 하기 위하여 인체의 선택적 암표지 및 암세포 표적 지향형 염색제를 효과적으로 암의 병변부에 전달하는 나노 에멀전 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 실시상태는 유상 성분; 계면활성제; 및 수상 성분을 포함하고, 상기 수상 성분은 수용성 활성 성분; 다당류; 및 히알루론산을 포함하는 나노 에멀전을 제공한다.
또한, 상기 나노 에멀전은 상기 수용성 활성 성분, 다당류 및 히알루론산으로 구성된 상호 침투 고분자 망상(Interpenetrating polymer network) 구조를 포함한다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전의 평균 입자의 크기는 200 nm 이하이다.
본 발명의 또 하나의 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전은 유중 수적(water-in- oil)형 에멀전이다.
또한, 상기 나노 에멀전은 상기 나노 에멀전의 전체 중량을 기준으로 상기 유상 성분을 70중량% 내지 80중량% 포함하고, 상기 수상 성분을 10중량% 내지 20중량% 포함하며, 상기 계면활성제를 5중량% 내지 15중량% 포함한다.
상기 계면활성제는 단일계면활성제 또는 공계면활성제 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전에 포함된 나노 평균 입자 크기의 분포도는 0.2 내지 0.7이며, 제타 전위의 값은 -20 mV 내지 -50 mV이다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 다당류는 알지네이트이다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 수용성 활성 성분은 수용성 색소 또는 수용성 약물이다.
구체적으로 상기 수용성 색소는 메틸렌 블루(Methylene blue), 인디고 카르민(Indigocarmine), 루골 용액(Lugol 용액), 톨루이딘 블루(Toluidine blue), 콩고 레드(Congo red), 페놀 레드(Phenol red), 인도시아닌 그린(Indocyanin green), 플루오레세인나트륨(Fluorecein Sodium) 및 인디아 잉크(India ink)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 상기 수용성 색소의 농도는 1 내지 10mM일 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 나노 에멀전의 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance) 값은 6 내지 9인 것이 나노 에멀전의 크기 조절면에서 유리하다.
본 발명은 또한, 유상 성분을 준비하는 단계; 계면활성제를 준비하는 단계; 수상 성분을 준비하는 단계; 및 상기 유상 성분, 상기 계면활성제 및 상기 수상 성분을 교반혼합하는 단계를 포함하고, 상기 수상 성분은 수용성 활성 성분, 다당류, 및 히알루론산을 포함하는 전술한 나노 에멀전의 제조 방법을 제공한다.
마지막으로, 본 발명의 상기 수상 성분을 준비하는 단계는 상기 다당류 및 히알루론산을 포함하는 제 1 수상 성분을 준비하는 단계; 및 상기 수용성 활성성분을 포함하는 제 2 수상 성분을 준비하는 단계를 포함하며, 상기 제1 수상성분과 상기 제 2수상성분과의 중량비율은 1:0.5 내지 1:2인 나노 에멀전의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 나노 에멀전을 이용하는 경우에 조영제를 통한 조기 암진단의 활성화에 크게 기여할 수 있다,
또한, 인체의 암 선택적 표지 염색제를 효과적으로 전달함으로써, 암의 조기 발견뿐만 아니라, 의사의 암의 병변 부위에 대한 정확한 진단 및 외과적인 수술 시 효과적인 절제를 통한 암의 치료 효과를 극대화 할 수 있다.
또한, 나노 에멀전의 활성 성분을 조절함으로써 암의 진단뿐 아니라 암의 치료 및 증상 완화를 기대할 수 있다.
본 발명에 따른 나노 에멀전은 전임상 및 임상 시험단계를 거쳐 상용화 가능한 형태의 제제로 비교적 간단한 제조 방법으로서 대량 생산이 가능한 이점이 있다.
마지막으로 본 발명에 따른 나노 에멀전의 제조 방법으로 형성된 나노 에멀전은 균질성을 가지고, 열역학적 안정성이 우수한 나노 입자를 제공할 수 있다.
도 1은 수용성 활성 성분, 다당류 및 히알루론산으로 구성된 상호 침투 고분자 망상(Interpenetrating polymer network) 구조와 함께 나노입자의 암 표적 지향성을 나타낸 도이다.
도 2는 암세포와 나노에멀전과의 상호작용을 나타낸 도이다.
도 3은 입자 제조하기 전 광학현미경으로 관찰한 이미지와 입자 제조 후 전자주사현미경으로 관찰한 이미지의 도이다.
도 4는 메틸렌 블루의 농도에 따른 흡광도 및 농도별 흡광도 값을 선형 관계로 나타낸 도이다.
도 5는 메틸렌 블루와 나노 에멀전의 (A)흡광도 및 (B)분광형광계로 형광 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 6은 공계면활성제를 제조하기 위한 계산식과 함께 나노 에멀전을 만들기 위한 함량비를 나타낸 도이다.
도 7은 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance) 값에 따른 나노 에멀전 크기를 비교한 도이다.
도 8은 나노 에멀전의 제조 과정 및 원심분리기로 분리한 후 필터링 전의 나노 에멀전의 층상 분리를 나타낸 도이다.
도 9는 나노 에멀전의 모폴로지를 공초점 현미경으로 측정한 도이다.
도 10은 메틸렌 블루의 탑재 효율을 나타낸 도이다.
도 11은 세포 생사판별시험(cell viability)을 나타낸 도이다.
도 12는 세포와 나노 에멀전의 시간에 따른 반응을 나타낸 도이다.
도 13은 나노 에멀전이 암 선택적 표지 염색제를 전달하는 과정을 나타낸 도이다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시상태는 유상 성분; 계면활성제; 및 수상 성분을 포함하고, 상기 수상 성분은 수용성 활성 성분; 다당류; 및 히알루론산을 포함하는 나노 에멀전을 제공한다.
본 명세서에서 "유상 성분"이란, 지용성으로 오일에 녹는 물질을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 상기 유상 성분은 콩기름(soybean oil)일 수 있다.
본 명세서에서 "수상 성분"이란, 수용성으로 물에 녹는 물질을 의미한다. 본 발명에서 수상 성분은 수용성 활성 성분; 다당류; 및 히알루론산을 포함한다.
본 명세서에서 "에멀전(Emulsion)"이란, 서로 녹지 않는 수상 성분과 유상 성분이 분산된 상태를 의미하며, 수중 유적형(oil-in-water, O/W형), 및 그 반대의 유중 수적형(water-in-oil, W/O형)이 존재한다. 본 명세서의 상기 나노 에멀전이란 수용성 활성 성분; 다당류; 및 히알루론산으로 구성된 나노 입자를 포함하는 에멀전을 의미할 수 있다.
본 발명에서 히알루론산은 암세포에 과발현 되는 CD44 리셉터와 상호 작용을 통하여, 나노 에멀전의 활성성분이 암세포 병변에 도달한 뒤 세포 내로 유입되는 역할을 할 수 있다. 이러한 경우에 암 절제술을 위하여, 메틸렌 블루와 같은 수용성 활성 성분을 국소 투여하여 선택적으로 암병변에 흡착시켜, 수술 시 정밀 절제가 가능하도록 가이딩 역할을 할 수 있다. 도 2는 암세포와 나노에멀전과의 상호작용을 나타낸 도이다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 다당류는 음이온성 다당류 또는 양이온성 다당류이다.
구체적으로, 본 명세서에서 상기 다당류는 합성 화합물을 제외한 자연계에 존재하는 모든 다당류를 의미할 수 있으며, 예컨대 셀룰로오스(cellulose), 펙틴(pectin), 키틴(chitin), 베타-글루칸(beta-glucan) 등이 있으나, 이를 한정하지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 다당류가 음이온성 다당류인 경우에는 양이온성 수상 조영제 또는 양이온성 물질을 포함하여 나노 에멀전을 제조할 수 있다. 또 다른 실시상태에 있어서, 상기 다당류가 양이온성 다당류인 경우에는 음이온성 수상 조영제 또는 음이온성 물질을 포함하여 나노 에멀전을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 다당류는 알지네이트이다. 본 명세서에서 상기 알지네이트는 만누론산(mannuronic acid: M) 및 글루론산(guluronic acid: G)으로 블록으로 구성된 사슬 형태의 공중합체로서, 일반적으로 해조류에서 추출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 수용성 활성 성분은 수용성 색소 또는 수용성 약물이다.
구체적으로 상기 수용성 색소는 인디고 카르민(Indigocarmine), 메틸렌 블루(Methylene blue), 루골 용액(Lugol 용액), 톨루이딘 블루(Toluidine blue), 콩코 레드(Congo red), 페놀 레드(Phenol red), 인도시아닌 그린(Indocyanin green), 플루오레세인나트륨(Fluorecein Sodium) 및 인디아 잉크(India ink)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이를 한정하지 않고, 색소 내시경에 사용되는 당업계에서 사용되는 색소를 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 수용성 약물은 당업계에서 사용되는 필요한 약물을 사용할 수 있으며 이를 한정하지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전은 상기 수용성 활성 성분, 다당류 및 히알루론산으로 구성된 상호 침투 고분자 망상(Interpenetrating polymer network) 구조의 나노 입자(nano particle)를 포함한다.
본 명세서에서 상호 침투 고분자 망상 구조란, 2가지 이상의 구성 성분이 공유결합으로 연결되지 않고, 구성 성분이 서로 맞물려 얼기설기 얽힌 (entangled) 네트워크를 형성하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 상호 침투 고분자 망상 구조의 경우에는 수용성 활성 성분이 물리적으로 캡슐화되어, 기계적 강도를 높이고, 열역학적 안정성을 증가시킬 수 있다.
도 1은 수용성 활성 성분, 다당류 및 히알루론산으로 구성된 상호 침투 고분자 망상(Interpenetrating polymer network) 구조 및 나노 에멀전의 암표적지향성을 나타낸 도이다.
도 2는 암세포와 나노에멀전과의 상호작용을 나타낸 도이고, 구체적으로는 두 물질간의 결합은 히알루론산에 존재하는 사슬구조와 암세포에서 과발현 되는 CD44 리셉터간의 특이적 상호작용에서 기인한다.
도 3은 입자 제조 전 (A)광학 현미경으로 관찰한 모습, 볼텍싱 (vortexing)을 가한 경우 마이크로 사이즈의 입자의 (B)광학 현미경 이미지, (C)초음파 분산을 통해 제조한 나노입자의 전자주사현미경 이미지의 도이다.
도 4는 메틸렌 블루의 농도에 따른 흡광도를 나타낸 도(오른쪽) 및 농도별 흡광도 값을 선형 관계로 나타낸 도(왼쪽)이다. 구체적으로 도 4는 메틸렌 블루의 농도별로 흡광도(absorbance)값을 측정한 뒤, 나노입자의 흡광도 값과 기준 농도(standard concentration)를 비교하여 나노 에멀전의 농도 및 메틸렌 블루의 탑재 효율(loading efficiency)을 예측할 수 있다.
도 10은 메틸렌 블루의 탑재 효율을 예측한 도이다. 상기의 결과로 나노 에멀전에 포함된 나노 입자의 내부에 포함된 메틸렌 블루의 함량(loading efficiency)을 예측할 수 있다.
도 5는 메틸렌 블루와 나노 에멀전의 흡광도 및 분광형광계로 형광 스펙트럼을 나타낸 도이다. 구체적으로 도 5의 왼쪽 흡광도의 결과로 메틸렌 블루가 668nm에서 형광 파장을 가지는 것을 확인할 수 있으며, 오른쪽 그래프의 결과로 나노 입자를 포함하는 나노 에멀전의 경우에도 668 nm 근처에서도 피크 파장이 나온 결과로 나노 입자 내부에 메틸렌 블루가 포함되는 것을 확인할 수 있다. 제조된 나노에멀전에서 피크 파장이 왼쪽으로 이동(Blue-shift)하는 경우는 내부에 존재하는 이온 분자 컴플렉스(Electrostatic complex)의 차이에서 기인한다고 볼 수 있다. 또한 형광 스펙트럼의 피크파장의 결과로 메틸렌 블루의 존재를 확인할 수 있다.
도 9는 나노 에멀전의 모폴로지를 공초점 현미경으로 측정한 도이다. 상기 도 9의 결과로 메틸렌 블루의 입자가 들어 있는 나노 에멀전을 확인할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전의 평균 입자의 크기는 200 nm 이하이다.
본 명세서의 나노 에멀전에 포함된 나노 평균 입자 크기의 분포도는 0.2 내지 0.7이다. 상기 입자 크기의 분포도를 갖는 경우에 균질성을 갖는 나노 입자를 포함하는 나노 에멀전을 제공할 수 있다. 나노 입자의 균질성 면에서는 나노 입자의 평균 입자 크기의 분포도가 0.2 내지 0.4인 경우가 더욱 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전의 제타 전위의 값은 -20 mV 내지 -50 mV이다. 본 발명에서의 상기 나노 에멀전의 제타 전위 값은 알지네이트 및 히알루론산이 수용액 상태에서 음전하 값을 갖게 됨으로써 나타나는 값으로, 상기 범위의 제타 전위를 갖는 경우에는 오스트발트 숙성(Ostwald ripening)과 같은 현상이 방지될 수 있어 안정한 나노 입자를 포함하는 나노 에멀전을 제공할 수 있다. 나노 입자의 안정성 면에서는 나노 에멀전의 제타 전위의 값은 -20 mV 내지 -40 mV이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 하나의 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전은 유중 수적(water-in- oil)형 에멀전이다.
또한, 상기 나노 에멀전은 상기 나노 에멀전의 전체 중량을 기준으로 상기 유상 성분을 70중량% 내지 80중량% 포함하고, 상기 수상 성분을 10중량% 내지 20중량% 포함하며, 상기 계면활성제를 5중량% 내지 15중량% 포함한다. 상기 계면활성제는 단일계면활성제 또는 공계면활성제 중 적어도 하나를 포함한다.
상기의 함량 범위에서 원하는 범위의 나노 에멀전의 크기를 제어할 수 있으며, 입자의 안정도가 우수할 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시상태에 있어서, 두 가지 이상의 계면활성제를 섞어 나노 사이즈의 입자를 제조하는 데 공계면활성제(co-surfactant)를 사용하였다. 도 6은 계면활성제가 가지고 있는 고유의 친수성-친유성 밸런스 (hydrophilic-lipophilic balance) 값에 근거해 공계면활성제의 친수성-친유성 밸런스값을 얻는 계산식과 함께 제조 예시를 나타내고 있다. 본 명세서에는 일 실시상태에서 트윈 80 (Tween 80, HLB 값 : 15) 스팬 80 (Span 80, HLB값 : 4.3)을 사용하였고, 두 종류의 계면활성제를 일정 중량비로 섞은 뒤 원하는 공계면활성제의 친수성-친유성 밸런스 값을 조절하였다.
본 발명의 또 하나의 실시상태에 있어서, 상기 나노 에멀전의 전체 중량을 기준으로 상기 수상 성분의 중량%가 상기 계면활성제의 중량%보다 크다. 이 경우 나노 사이즈의 입자를 제공할 수 있고, 입자의 안정도가 우수하다.
또한, 본 발명의 상기 나노 에멀전의 제조에 사용된 공계면활성제의 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance) 값은 6 내지 9인 것이 나노 에멀전의 크기 조절면에서 유리하다. 본 발명의 상기 나노 에멀전의 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance) 값은 6 내지 9인 것이 나노 에멀전의 크기 조절면에서 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 상기 친수성-친유성 밸런스란 친수성 및 친유성의 정도를 나타내는 척도로, 계면활성제(surfactant)는 0 내지 20 사이의 고유의 HLB (hydrophilic lipophilic balance)값을 가지며, 0에 가까울수록 친유성이고, 20에 가까울수록 친수성의 성질을 나타낸다.
도 6은 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance) 값에 따른 나노 에멀전 제조 비율을 비교한 도이다. 구체적으로 도 6에서 사용한 나노 에멀전의 경우에는 유상 성분: 공계면활성제: 수상 성분의 중량비를 7:1:2로 하여 제조된 나노 에멀전이다.
본 발명은 또한, 유상 성분을 준비하는 단계; 계면활성제를 준비하는 단계; 수상 성분을 준비하는 단계; 및 상기 유상 성분, 상기 계면활성제 및 상기 수상 성분을 교반혼합하는 단계를 포함하고, 상기 수상 성분은 수용성 활성 성분, 다당류, 및 히알루론산을 포함하는 전술한 나노 에멀전의 제조 방법을 제공한다. 상기 계면활성제는 단일계면활성제 또는 공계면활성제 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시상태에 있어서, 상기 수상 성분을 준비하는 단계는 상기 다당류 및 히알루론산을 포함하는 제1 수상 성분을 준비하는 단계; 및 상기 수용성 활성성분을 포함하는 제2 수상 성분을 준비하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 유상 성분, 상기 계면활성제 및 상기 수상 성분을 교반혼합하는 단계는 초음파 처리를 이용하여 교반 혼합한다.
도 7은 나노 에멀전 제조 시 계면활성제의 친수성-친유성 HLB 값에 따라 제조된 입자 사이즈 및 열역학적 안정성을 확인하기 결과이다.
상기의 결과로 나노 에멀전의 제조에 사용하는 계면활성제의 친수성-친유성 HLB 값이 6~7인 경우, 일주일이 지난 뒤 입자의 사이즈가 증가하지 않는 것으로 미루어볼 때, 입자의 열역학적 안정성이 유지되는 것을 확인할 수 있다. 계면활성제의 친수성-친유성 HLB 값이 8~9인 경우는 입자의 사이즈가 가장 작은 것으로 확인되었지만, 입자의 사이즈 안정성은 유지되지 않으며, 친수성-친유성 HLB 값이 4~5 및 10~11의 제조된 입자의 사이즈가 상대적으로 크며, 입자 안정성이 확보되지 않는 것으로 확인하였다.
도 8은 나노 에멀전의 제조 과정 및 원심분리기로 분리한 후 필터링 전의 나노 에멀전의 층상 분리를 나타낸 도이다. 구체적으로 계면활성제를 포함하는 유상 성분에 제1 수상 성분 및 제2 수상 성분을 포함하는 수상 성분을 혼합하고, 팁(tip) 모양의 초음파 분쇄기(sonicator)를 이용하여 나노 입자를 제조하였다. 초음파 처리 이후에 수상 성분은 나노 입자를 포함하므로, 원심 분리기로 분리한 후, 필터하여 나노 에멀전을 수득할 수 있다.
도 11은 세포 생사판별시험(cell viability)을 나타낸 도이다. 도 11의 결과로 본 발명의 나노 에멀전의 경우에는 세포 독성이 없음을 확인할 수 있다.
도 12는 세포와 나노 에멀전의 시간에 따른 반응을 나타낸 도이다. 도 12의 결과로 시간에 따라, 인체의 암표지 염색제를 효과적으로 전달하는 것을 확인할 수 있다.
상기 나노 에멀전의 제조 방법에서 유상 성분, 계면활성제 및 수상 성분은 전술한 바와 동일하다.
이하, 본 명세서를 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 명세서에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 명세서의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 명세서를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
제조예 1. 나노 에멀전 1의 제조
히알루론산 (Hyaluronic acid (Research grade from Lifecore, MW = 41-65 kDa), 정제한 콩기름(soybean oil: Sigma)을 준비하였다. BSC(biological staining commission)에서 현미경용으로 보증된 메틸렌 블루 수용액(Sigma)을 준비하였다. 세포 배양에 적절한 계면활성제 Span 80 (HLB value 4.3: Sigma), Tween 80 (HLB value 15: Sigma)를 준비하였다. 하기 표와 같이 다양한 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance)을 갖는 계면활성제를 Span 80과 Tween 80의 중량 비율을 조절하여 준비하였다.
상기 준비된 계면활성제를 포함하는 유상 성분(콩기름), 제1 수상 성분(0.5% 소듐 알지네이트(Sodium alginate)과 0.5% 소듐하이알루로네이트 (Sodium hyaluronate) (w/w))과 제2 수상 성분(조영제: 10mM 메틸렌 블루 수용액(methylene blue solution) 또는 10mM 인디고 카르민 수용액(indigo carmine solution), respectively)을 각각 준비하였다.
유상 성분: 계면활성제: 제1 수상 성분: 제2 수상 성분을 70:10:10:10의 중량비로 포함하는 혼합 용액을 10분간 초음파처리(Sonic, VC-505 model, 진폭(Amplitute): 20%)로 교반 혼합하여 나노 에멀전을 제조하였다.
푸른 색의 혼합물이 투명 또는 반투명할 때까지 초음파로 처리한 후의 유상 성분의 결과물은 유상 성분에서 나노 에멀전이 분리되면서 탈이온수(DI water) 내에서 재분산되었다. 나노 입자를 포함하는 수상 성분은 셀룰로오스 아세테이트 실린지필터(cellulose acetate syringe filter (model DISMIC-13 from Advantec))로 필터하였다.
제조예 2. 나노 에멀전 2의 제조
상기 제조예 1에서 유상 성분: 계면활성제: 수상 성분의 중량비를 7:1:2 대신 8:1:1로 조절한 것을 제외하고, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 나노 에멀전을 제조하였다.
실험예 1.
상기 제조예 1 및 2에서 제조된 나노 에멀전에 대해서 나노입자 분석기(Dynamic light scattering)를 이용하여 입자의 크기, 입자 크기의 분포도 PDI, 제타 전위를 측정한 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[표 1]
Figure 112016062703919-pat00001
상기 표 1의 결과로 상기 나노 에멀전의 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance) 값을 조절하여 나노 에멀전의 크기를 제어할 수 있다는 것을 확인하였다.
제조예 3. 나노 에멀전 3의 제조
상기 제조예 1에서 평균 분자량 (MW=91-175kDa)이 더 큰 히알루론산 을 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 유상성분: 계면활성제: 수상 성분의 중량비를 7:1:2를 사용하여 나노 에멀전을 제조하였다. 제 1수상 성분에 해당하는 소듐알지네이트와 소듐하이알루로네이트의 농도에 따른 입자의 사이즈 변화 및 제타전위의 변화, 메틸렌 블루의 농도에 따른 입자 사이즈의 변화 및 제타전위의 변화를 측정한 결과를 하기 표 2 및 표 3에 기재하였다.
[표 2]
Figure 112016062703919-pat00002
[표 3]
Figure 112016062703919-pat00003
상기 표 2 및 표 3의 결과로 상기 표 1의 결과와 같이 나노 에멀전의 친수성-친유성 밸런스 값에 따라 입자의 사이즈가 변화하는 것을 확인할 수 있다. 또 제1 수상성분과 제2 수상성분 (소듐알지네이트, 소듐하이알루로네이트, 메틸렌 블루)의 농도에 따라서 입자의 사이즈와 안정성이 변화하는 것을 확인할 수 있다.

Claims (15)

  1. 나노 에멀전에 있어서,
    대두유, 올리브유, 포도씨유, 캐놀라유, 콘오일, 미네랄오일, 실리콘오일, 캐스터오일, 파라핀오일, 식용이 가능한 오일군 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 오일인 유상 성분; 계면활성제; 및 수용성으로 물에 녹는 물질인 수상 성분을 포함하고, 상기 수상 성분은 수용성 색소인 수용성 활성 성분;과 알지네이트; 및 히알루론산을 포함하며,
    상기 나노 에멀전은 상기 나노 에멀전의 전체 중량을 기준으로 상기 유상 성분을 70중량% 내지 80중량% 포함하고, 상기 수상 성분을 10중량% 내지 20중량% 포함하며, 상기 계면활성제를 5중량% 내지 15중량% 포함하는 것인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 에멀전은 상기 수용성 활성 성분, 상기 알지네이트 및 상기 히알루론산으로 구성된 상호 침투 고분자 망상(Interpenetrating polymer network) 구조를 포함하는 것인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 에멀전의 평균 입자의 크기가 200 nm 이하인 것인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 에멀전은 유중 수적(water-in- oil)형 에멀전인 것인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 계면활성제는 단일계면활성제 또는 공계면활성제 중 적어도 하나를 포함하는 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 에멀전에 포함된 나노 평균 입자 크기의 분포도는 0.2 내지 0.7이며, 제타 전위의 값은 -20 mV 내지 -50 mV인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 수용성 색소는 인디고 카르민(Indigocarmine), 메틸렌 블루(Methylene blue), 루골 용액(Lugol 용액), 톨루이딘 블루(Toluidine blue), 콩고 레드(Congo red), 페놀 레드(Phenol red), 인도시아닌 그린(Indocyanin green), 플루오레세인나트륨(Fluorecein Sodium) 및 인디아 잉크(India ink)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 수용성 색소의 농도는 1 내지 10mM인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 에멀전의 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance) 값은 6 내지 9인 것인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전.
  10. 나노 에멀전의 제조방법에 있어서,
    대두유, 올리브유, 포도씨유, 캐놀라유, 콘오일, 미네랄오일, 실리콘오일, 캐스터오일, 파라핀오일, 식용이 가능한 오일군 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 오일인 유상 성분을 준비하는 단계;
    계면활성제를 준비하는 단계;
    수용성으로 물에 녹는 물질인 수상 성분을 준비하는 단계; 및
    상기 유상 성분, 상기 계면활성제 및 상기 수상 성분을 교반혼합하는 단계를 포함하고,
    상기 나노 에멀전은 상기 나노 에멀전의 전체 중량을 기준으로 상기 유상 성분을 70중량% 내지 80중량% 포함하고, 상기 수상 성분을 10중량% 내지 20중량% 포함하며, 상기 계면활성제를 5중량% 내지 15중량% 포함하며,
    상기 수상 성분은 수용성 색소인 수용성 활성 성분, 알지네이트 및 히알루론산을 포함하는 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전의 제조 방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 수상 성분을 준비하는 단계는
    상기 알지네이트 및 상기 히알루론산을 포함하는 제1 수상 성분을 준비하는 단계; 및
    상기 수용성 활성성분을 포함하는 제2 수상 성분을 준비하는 단계를 포함하는 것인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전의 제조 방법.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 제1 수상성분과 상기 제 2수상성분과의 중량비율은 1:0.5 내지 1:2인 암병변 선택적 표지를 위한 수화젤 기반 나노 에멀전의 제조 방법.
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