ES2260843T3 - Metodo y composiciones para tratar reacciones alergicas y enfermedades inflamatorias tardias. - Google Patents
Metodo y composiciones para tratar reacciones alergicas y enfermedades inflamatorias tardias.Info
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Abstract
Utilización de una composición que comprende 0, 005 a 1, 0 mg de heparinas de peso molecular ultrabajo (ULMWH) por kilo de peso corporal del paciente en cada dosis, presentando dichas ULMWH un peso molecular medio de aproximadamente 1.000 hasta aproximadamente 3.000 daltons, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un paciente mamífero que padece o tiende a una patología caracterizada porque presenta una reacción alérgica de fase tardía, hipersensibilidad de las vías respiratorias o reacciones inflamatorias, en el que dicha patología se selecciona de entre el grupo constituido por bronquitis crónica, fibrosis cística, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, y conjuntivitis alérgica.
Description
Método y composiciones para tratar reacciones
alérgicas y enfermedades inflamatorias tardías.
La invención se refiere a métodos y a
composiciones para prevenir e invertir los síntomas y
manifestaciones de reacciones alérgicas y enfermedades inflamatorias
tardías.
El asma crónica se puede considerar que es
predominantemente una enfermedad inflamatoria con broncoespasmo. El
grado de reactividad y de estrechamiento de los bronquios en
respuesta a estímulos es mayor en asmáticos que en personas
normales. La inflamación persistente es responsable de la
hiperreactividad bronquial o de la hipersensibilidad de las vías
respiratorias (AHR). Se puede presentar un edema de la mucosa, una
obturación del moco y una hipersecreción; es normal el parénquima
pulmonar. El estrechamiento de las vías respiratorias se puede
invertir espontáneamente o con terapia. Las respuestas inmunitarias
de tipo 1 (inmediatas) pueden desempeñar un papel importante en el
desarrollo de asma en niños y en muchos adultos; sin embargo, cuando
el comienzo de la enfermedad se produce en la etapa adulta, los
factores alérgicos pueden ser difíciles de identificar. La
exposición a aire seco frío, el ejercicio y otros factores
agravantes también pueden disparar el asma.
Las metas generales de la terapia farmacéutica
para el asma son la prevención del broncoespasmo, y el control a
largo plazo de la hiperreactividad bronquial. Debido a que
habitualmente no es posible, ni para el paciente ni para el médico,
predecir cuándo se puede producir el broncoespasmo, los pacientes
con casi la mayoría de los ataques episódicos y/o totalmente
estacionales pueden requerir terapia continua.
Los beta-agonistas son útiles
como agentes broncodilatadores; estimulan los receptores
beta_{2}-adrenérgicos, aumentan el cAMP
intracelular, y pueden inhibir la liberación de mediadores de
mastocitos. Otros fármacos útiles incluyen teofilina y fármacos de
xantina relacionados, que producen broncodilatación a través de
mecanismos desconocidos; la biscromona, cromolina, que evita la
liberación de sustancias mediadoras y bloquea los reflejos
neuronales respiratorios; y los corticosteroides, que disminuyen
principalmente la inflamación y el edema. Los fármacos
anticolinérgicos pueden aliviar el broncoespasmo bloqueando los
impulsos colinérgicos para simpáticos al nivel del receptor. Las
antihistaminas ocasionalmente evitan o abortan episodios asmáticos
alérgicos, particularmente en niños, pero sólo pueden ser
parcialmente eficaces en el asma debido a que la histamina es sólo
uno de los muchos mediadores.
Las modalidades farmacéuticas actuales usadas
para el tratamiento de asma inducida por alergia sufren de un número
de inconvenientes. En general, los agentes convencionales tienen una
duración de acción relativamente corta, y pueden ser parcial o
totalmente ineficaces cuando se administran después de que se
produce la exposición al antígeno. Además, debido a los serios
efectos secundarios asociados con la utilización de agentes tales
como agonistas beta_{2}-adrenérgicos y
corticosteroides, el margen terapéutico de seguridad con tales
agentes es relativamente estrecho, y se debe monitorizar
cuidadosamente a los pacientes que los usan.
La hiperreactividad bronquial (o AHR) es un
sello del asma, y está estrechamente relacionada con la inflamación
subyacente de las vías respiratorias. El empeoramiento del asma y de
la inflamación de las vías respiratorias está asociado con el
aumento de la hiperreactividad bronquial, que se puede inducir tanto
por estímulos antigénicos como no antigénicos. Los agonistas de esta
beta_{2}-adrenérgicos son potentes agentes para el
tratamiento del broncoespasmo, pero no tienen ningún efecto sobre la
inflamación de las vías respiratorias o sobre la hiperreactividad
bronquial. De hecho, la utilización crónica de agentes
beta_{2}-adrenérgicos solos, provocando la
disminución de beta_{2}-receptores, puede empeorar
la hiperreactividad bronquial. En el presente, los corticosteroides
son los únicos agentes eficaces disponibles que disminuyen la
hiperreactividad bronquial. Aunque los corticosteroides inhalados
son relativamente seguros en pacientes adultos con asma, estos
agentes tienen una tremenda toxicidad en niños, incluyendo la
supresión suprarrenal y la reducción de la densidad y del
crecimiento óseo. De este modo, todavía continúa la búsqueda de
agentes más seguros y eficaces que disminuyan la hiperreactividad
bronquial.
Los pacientes con asma alérgica, tras una
exposición por inhalación con el antígeno específico, muestran al
menos dos patrones diferentes de respuestas bronquiales. La mayoría
de los sujetos desarrollan solamente una respuesta
broncoconstrictora aguda, que se soluciona espontáneamente en
1-3 horas; estos sujetos se denominan
"respondedores agudos". Sin embargo, un número más pequeño de
sujetos desarrolla tanto una respuesta temprana como una respuesta
tardía. Estos sujetos se denominan "respondedores duales". En
los respondedores duales, la respuesta aguda, que se soluciona
espontáneamente, es seguida 4-12 horas después por
un incremento secundario de la resistencia de las vías respiratorias
("respuesta de fase tardía"). Las respuestas tardías, y de este
modo los respondedores duales, tienen importancia clínica, debido a
su asociación con hiperreactividad de las vías respiratorias o
hipersensibilidad (AHR) prolongada,
al empeoramiento de los síntomas y generalmente a la peor forma de asma clínica, requiriendo una terapia agresiva.
al empeoramiento de los síntomas y generalmente a la peor forma de asma clínica, requiriendo una terapia agresiva.
Los estudios farmacológicos en animales
alérgicos han demostrado que no sólo la respuesta broncoconstrictora
sino también el influjo de células inflamatorias y el patrón de
liberación de mediadores, en respondedores duales, es bastante
diferente del de los respondedores agudos. Mientras que la histamina
es probablemente el mediador broncoconstrictor durante la fase
aguda, los productos activados de la vía de lipoxigenasa (es decir,
leucotrienos), pueden ser el mediador principal implicado en la
reacción de fase tardía. Sin embargo, los mastocitos tienen un papel
central en respuestas alérgicas de las vías respiratorias mediadas
por IgE, y teóricamente la cromolina sólida (un estabilizador de la
membrana de mastocitos) debe evitar las respuestas
broncoconstrictoras tanto en respondedores "agudos" como
"duales". La heterogeneidad de los subtipos de mastocitos puede
desempeñar un papel significativo en las respuestas divergentes, y
puede depender de las diferencias en la transducción de las señales
(sistema de segundo mensajero).
Se ha descubierto en los últimos años que la
heparina, administrada intrabronquialmente, puede ser un inhibidor
efectivo del broncoespasmo y de la broncoconstricción, y en
consecuencia es valioso en la profilaxis del asma (véase, por
ejemplo, Ahmed et al., New Eng. J. Med.,
329:90-95, 1993; Ahmed, Resp. Drug
Deliv., IV:55-63, 1994). Se ha descubierto
además que las heparinas de bajo peso molecular, por ejemplo las
heparinas con un peso molecular medio de 4.000-5.000
daltons, previenen eficazmente la broncoconstricción inducida por
antígenos; estas heparinas de bajo peso molecular también muestran
una actividad anticoagulante considerablemente menor que la heparina
comercial, una propiedad deseable cuando estos agentes se usan en el
tratamiento del asma (véase Ashkin et al., Am. Rev. Resp.
Dis., 1993 Intl. Conf. Abstracts, p. A660). Sin embargo, tanto
las heparinas comerciales como las de bajo peso molecular no son
eficaces suprimiendo AHR cuando se administra después de que el
paciente ha sido expuesto a antígeno.
El documento WO 97/06783 se refiere a un método
y a una composición para tratar el asma. El documento WO 92/19249
describe composiciones para la prevención y/o el tratamiento de
procesos patológicos. El documento US nº 4.847.338 se refiere a
fragmentos de heparina de bajo peso molecular como inhibidores de la
activación del complemento. El documento US nº 5.013.724 se refiere
a un procedimiento para la sulfatación de glicosaminoglicanos, a
glicosaminoglicanos sulfatados y a sus aplicaciones biológicas. La
solicitud de patente europea 0208623 describe la utilización de
poli- y oligosacáridos para preparar un medicamento que es activo
con respecto a patologías del tejido conjuntivo. El documento WO
95/12403 se refiere a la utilización de derivados de heparina
anticoagulantes de bajo peso molecular.
En la solicitud de la misma familia, serie nº
08/516.786, se expuso que las heparinas de peso molecular ultrabajo
(ULMWH), que tienen un peso molecular medio menor que
aproximadamente 3.000 daltons, son eficaces suprimiendo AHR en
respondedores asmáticos agudos, incluso cuando se administran
después de que el paciente ha sido expuesto al antígeno. Sin
embargo, estudios experimentales y clínicos han demostrado que,
mientras que la heparina comercial también puede atenuar la
broncoconstricción de fase temprana inducida por antígeno en
respondedores agudos (aunque no después de la exposición al
antígeno), es ineficaz en el tratamiento de respondedores duales.
Por tanto, aún existía una considerable duda después de un primer
trabajo con ULMWH de si estas sustancias mostrarían una eficacia en
el tratamiento de respondedores duales o tardíos tal como lo hacen
en respondedores agudos.
Las modalidades terapéuticas actuales,
convencionales, para pacientes asmáticos que son respondedores
duales, generalmente son una versión más agresiva y prolongada en el
tiempo de las terapias practicadas sobre respondedores agudos,
descritas anteriormente. Sin embargo, estas terapias no son
particularmente eficaces suprimiendo AHR, como ya se ha señalado
previamente, y, como resultado de su duración de acción generalmente
corta, no pueden evitar la reacción de fase tardía ni la AHR
observadas en respondedores duales.
Sin embargo, se debe observar que las vías
respiratorias son meramente un prototipo de órganos o tejidos
afectados por reacciones de fase tardía (LPR). Se ha confirmado en
la bibliografía médica que la broncoconstricción de fase tardía y la
AHR observada en pacientes asmáticos que son respondedores duales no
es un fenómeno aislado restringido a patologías asmáticas o incluso
pulmonares. Hay manifestaciones cutáneas, nasales, oculares y
sistémicas de LPR, además de las pulmonares. Estos fenómenos de LPR
alérgicos se consideran estrechamente interrelacionados desde el
punto de vista de los mecanismos inmunológicos. Véase Lemanske y
Kaliner, "Late Phase Allergic Reactions", publicado en
Allergies, Principles and Practice (Mosby Yearbook, Inc., 4ª
ed. 1997). Según los últimos conocimientos de los mecanismos de LPR,
parece que las enfermedades clínicas (ya sea de la piel, del pulmón,
de la nariz, de los ojos o de otros órganos), que se sabe que
implican mecanismos alérgicos, tienen un componente inflamatorio
histológico que sigue a la reacción alérgica o de hipersensibilidad
inmediata que se produce con la exposición al antígeno. Esta
secuencia de respuesta parece que está conectada con mediadores de
mastocitos, y parece que se propaga por otras células residentes con
órganos diana, o mediante células reclutadas en los sitios de la
desgranulación de mastocitos o basofílica. Los corticosteroides, que
han demostrado ser valiosos en el tratamiento de diversas
enfermedades alérgicas y del asma, pueden ser beneficiosos debido a
su capacidad para atenuar este proceso inflamatorio.
Además, existen enfermedades extrapulmonares en
las que la respuesta inflamatoria desempeña un papel primordial, por
ejemplo la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis
reumatoide, glomerulonefritis y enfermedad inflamatoria de la piel.
Estas patologías también se tratan a menudo con agentes
antiinflamatorios que pueden ser de corta duración, o que, al igual
que estardidal y fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pueden
provocar frecuentemente reacciones sistémicas o gastrointestinales
adversas.
Se requieren tratamientos farmacéuticos
mejorados para las reacciones alérgicas y enfermedades inflamatorias
de fase tardía.
La invención proporciona la utilización de una
composición que contiene heparinas de peso molecular ultrabajo para
la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un
paciente mamífero que sufre o tiene tendencia a una patología
caracterizada por reacciones alérgicas de fase tardía,
hipersensibilidad de las vías respiratorias o reacciones
inflamatorias, en el que dicha patología se selecciona de bronquitis
crónica, fibrosis cística, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y
conjuntivitis alérgica.
Se describen métodos y composiciones más
eficaces y más seguros para el tratamiento de patologías
caracterizadas por reacciones alérgicas o reacciones inflamatorias
de fase tardía.
Otro objetivo todavía de la presente invención
es proporcionar composiciones como se describe anteriormente que
sean muy eficaces disminuyendo la hiperreactividad bronquial
específica y no específica, e incluso cuando se administran después
de la exposición del paciente al antígeno.
Para alcanzar estos objetivos y los que se
pondrán de manifiesto a continuación, la invención se basa en un
método de tratamiento de un paciente mamífero que padece una
patología caracterizada por reacciones alérgicas de fase tardía,
incluyendo, por ejemplo, las LPR pulmonares, nasales, cutáneas,
oculares y sistémicas, o que se caracterizan por reacciones
inflamatorias, a través de la administración intrabronquial, oral,
tópica, parenteral, intranasal o intraocular, al paciente, de una
composición farmacéutica que comprende de 0,005 a 1,0 mg de
heparinas de peso molecular ultrabajo (ULMWH) por kilo de peso
corporal del paciente, en cada dosis. La administración de estas
heparinas puede basarse en una base aguda tal como tras la
exposición al antígeno, o puede tener una base crónica, para
suprimir las reacciones inflamatorias.
Las ULMWH, eficaces en el método de la
invención, tienen pesos moleculares medios de 1.000 a 3.000 daltons,
y pueden mostrar un nivel bajo de actividad anticoagulante, o
sustancialmente ninguna actividad anticoagulante. También se
proporcionan nuevas composiciones farmacéuticas incluyendo, por
ejemplo, composiciones inhalantes (intrabronquiales) en forma de
composiciones líquidas o en polvo para nebulizadores o aerosoles,
que contienen concentraciones adecuadas de estas ULMWH.
La Fig. 1 es una gráfica que ilustra los efectos
de la exposición a antígeno sobre dos grupos de ovejas alérgicas,
uno compuesto de respondedores agudos y el otro de respondedores
duales. Los datos para cada grupo se muestran como el cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L} (resistencia específica
del pulmón), mostrados antes (línea de referencia), inmediatamente
después (P.A.) y hasta 8 horas después del antígeno.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
- *
- = Significativamente diferente a partir de los respondedores duales (P < 0,05)
Las Figs. 2A y 2B comprenden dos gráficas que
ilustran los efectos diferenciales de heparina comercial inhalada
sobre la broncoconstricción inducida por antígeno en dos grupos de
ovejas alérgicas, uno compuesto de respondedores agudos (n = 8) y el
otro de respondedores duales (n = 13).
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 3 es una gráfica que ilustra el efecto
de pretratamiento con Fragmin^{TM} inhalado (peso molecular medio
5.030 daltons) a 5,0 mg/kg sobre la broncoconstricción inducida por
antígeno en ovejas alérgicas que son respondedoras duales. Los datos
se muestran como SR_{L} media (en cm H_{2}O/l/s) en un grupo de
animales expuestos a antígeno, en primer lugar sin ningún
tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días después del
pretratamiento con
Fragmin.
Fragmin.
La Fig. 4 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del pretratamiento con Fragmin^{TM} inhalado a 5,0 mg/kg
sobre AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400}
media \pm SE en unidades de respiración para la línea de
referencia, y 24 horas después de la exposición al antígeno en un
grupo de animales expuestos a antígeno, primero sin tratamiento
farmacéutico, y nuevamente varios días después del pretratamiento
con Fragmin.
\hskip0.5cmPD_{400} = Dosis provocadora acumulativa de carbacol, que incrementa SR_{L}, hasta 400% por encima de la línea
{}\hskip2.2cm de referencia
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 5 es una gráfica que ilustra el efecto
del pretratamiento con CY-216 inhalado (peso
molecular medio 4.270 daltons) a 1,25 mg/kg sobre la
broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que son
respondedoras duales. Los datos se muestran como el cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L} en un grupo de animales
expuestos a antígeno, primero sin ningún tratamiento farmacéutico, y
nuevamente varios días después del pretratamiento con
CY-216.
La Fig. 6 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del pretratamiento con CY-216 inhalado, a
1,25 mg/kg, sobre AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran
como PD_{400} media \pm SE, en unidades de respiración, para la
línea de referencia, y 24 horas después de la exposición al antígeno
en un grupo de animales expuestos a antígeno, primero sin ningún
tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días después del
pretratamiento con CY-216.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 7 es una gráfica que ilustra el efecto
del pretratamiento con CY-222 de ULMWH (peso
molecular medio 2.355 daltons) inhalado, a 1,0 mg/kg, sobre la
broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que son
respondedoras duales. Los datos se muestran como el cambio medio
\pm SE% inducido por el antígeno en SR_{L} en un grupo de
animales expuestos a antígeno, primero sin ningún tratamiento
farmacéutico, y nuevamente varios días después del pretratamiento
con CY-222.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 8 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del pretratamiento con CY-222 inhalado, a
1,0 mg/kg, sobre AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como
PD_{400} media \pm SE, en unidades de respiración, para la línea
de referencia y 24 horas después de la exposición al antígeno en un
grupo de animales expuestos a antígeno, primero sin tratamiento
farmacéutico, y nuevamente varios días después del pretratamiento
con CY-222.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 9 es una gráfica que ilustra el efecto
del tratamiento tras la exposición al antígeno con
CY-222 inhalado, a 1,0 mg/kg, sobre la
broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que son
respondedoras duales. Los datos se muestran como el cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L}, mostrado anteriormente,
inmediatamente después (tiempo cero) y hasta 8 horas después del
antígeno, en un grupo de animales expuestos a antígeno, primero sin
ningún tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días después
cuando se administró CY-222 inmediatamente después
de la medida de SR_{L} (flecha) tras el antígeno.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 10 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del tratamiento tras la exposición al antígeno (flecha en
la Fig. 9) con CY-222 inhalado, a 1,0 mg/kg, sobre
AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400} media
\pm SE, en unidades de respiración, para la línea de referencia y
24 horas después de la exposición al antígeno en un grupo de
animales expuestos a antígeno, primero sin tratamiento farmacéutico
y nuevamente varios días después cuando se administró
CY-222 inmediatamente después de la exposición al
antígeno.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 11 es una gráfica que ilustra el efecto
del pretratamiento con FRU-70 de ULMWH (peso
molecular medio 2.500 daltons) inhalado, a 1,0 mg/kg, sobre la
broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que son
respondedoras duales. Los datos se muestran como el cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L} en un grupo de animales
expuestos a antígeno, primero sin ningún tratamiento farmacéutico y
nuevamente varios días después del pretratamiento con
FRU-70.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 12 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del pretratamiento con FRU-70 inhalado, a
1,0 mg/kg, sobre AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como
PD_{400} media \pm SE, en unidades de respiración, para la línea
de referencia y 24 horas después de la exposición al antígeno en un
grupo de animales expuestos a antígeno, en primer lugar sin
tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días después del
pretratamiento con FRU-70.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 13 es una gráfica que ilustra el efecto
del tratamiento tras la exposición al antígeno con
FRU-70 inhalado, a 0,5 mg/kg, sobre la
broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que son
respondedoras duales. Los datos se muestran como el cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L}, mostrado anteriormente,
inmediatamente después (tiempo cero) y hasta 8 horas después del
antígeno, en un grupo de animales expuestos a antígeno, primero sin
tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días después cuando se
administró FRU-70 inmediatamente después de la
medida de SR_{L} (flecha) tras el antígeno.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 14 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del tratamiento tras la exposición al antígeno (flecha en
la Fig. 13) con FRU-70 inhalado, a 0,5 mg/kg, sobre
AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400} media
\pm SE, en unidades de respiración, para la línea de referencia y
24 horas después de la exposición al antígeno, en un grupo de
animales expuestos a antígeno, primero sin tratamiento farmacéutico,
y nuevamente varios días después cuando se administró
FRU-70 inmediatamente después de la exposición al
antígeno.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 15 es una gráfica que ilustra el efecto
del tratamiento tras la exposición al antígeno con una mezcla de
hexasacáridos inhalada (peso molecular medio 1.930 daltons), a 0,5
mg/kg, sobre broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas
alérgicas que son respondedoras duales. Los datos se muestran como
el cambio medio \pm SE% inducido por antígeno en SR_{L},
mostrado anteriormente, inmediatamente después (tiempo cero) y hasta
8 horas después del antígeno, en un grupo de animales expuestos a
antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y nuevamente
varios días después cuando se administró la mezcla de hexasacáridos
inmediatamente tras la medida de SR_{L} (flecha) tras el
antígeno.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 16 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del tratamiento tras la exposición al antígeno (flecha en
la Fig. 15) con una mezcla de hexasacáridos inhalada, a 0,5 mg/kg,
sobre AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400}
media \pm SE, en unidades de respiración, para la línea de
referencia y 24 horas después de la exposición al antígeno en un
grupo de animales expuestos a antígeno, en primer lugar sin
tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días después cuando se
administró la mezcla de hexasacáridos inmediatamente después de la
exposición al antígeno.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 17 es una gráfica que ilustra el efecto
del tratamiento tras la exposición al antígeno con hexasacárido
purificado inhalado (peso molecular medio 1998 daltons), a 0,062
mg/kg, sobre la broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas
alérgicas que son respondedoras duales. Los datos se muestran como
el cambio medio \pm SE% inducido por antígeno en SR_{L},
mostrado anteriormente, inmediatamente después (tiempo cero) y hasta
8 horas después del antígeno, en un grupo de animales expuestos a
antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y nuevamente
varios días después cuando el hexasacárido se administró
inmediatamente después de la medición de SR_{L} (flecha) después
del antígeno.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 18 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del tratamiento tras la exposición a antígeno (flecha en
la Fig. 17) con hexasacárido purificado inhalado, a 0,062 mg/kg,
sobre AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400}
media \pm SE, en unidades de respiración, para la línea de
referencia y 24 horas después de la exposición al antígeno, en
primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días
después cuando se administró el hexasacárido inmediatamente tras la
exposición al antígeno.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 19 es una gráfica que ilustra el efecto
del tratamiento tras la exposición al antígeno con tetrasacárido
purificado inhalado (peso molecular medio 1290 daltons), a 0,062
mg/kg, sobre la broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas
alérgicas que son respondedoras duales. Los datos se muestran como
el cambio medio \pm SE% inducido por antígeno en SR_{L},
mostrado anteriormente, inmediatamente después (tiempo cero) y hasta
8 horas tras el antígeno, en un grupo de animales expuestos a
antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y nuevamente
varios días después cuando se administró el tetrasacárido
inmediatamente después de la medida de SR_{L} (flecha) tras del
antígeno.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 20 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del tratamiento tras la exposición al antígeno (flecha en
la Fig. 19) con tetrasacárido purificado inhalado, a 0,062 mg/kg,
sobre AHR en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400}
media \pm SE, en unidades de respiración, para la línea de
referencia y 24 horas después de la exposición al antígeno, en
primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días
después cuando se administró el tetrasacárido inmediatamente tras la
exposición al antígeno.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 21 es una gráfica que ilustra el efecto
del tratamiento tras la exposición al antígeno con octasacárido
inhalado (peso molecular medio 2.480 daltons), a 0,25 mg/kg, sobre
la broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que
son respondedoras duales. Los datos se muestran como cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L}, mostrado anteriormente,
inmediatamente después (tiempo cero) y hasta 8 horas tras el
antígeno, en un grupo de animales expuestos a antígeno, en primer
lugar sin ningún tratamiento farmacéutico, y nuevamente varios días
después cuando la mezcla de octasacárido se administró
inmediatamente después de la medida de SR_{L} (flecha) tras del
antígeno.
- *
- = Significativamente diferente del control (P < 0,05)
La Fig. 22 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del tratamiento tras la exposición al antígeno (flecha en
la Fig. 21) con octasacárido inhalado, a 0,25 mg/kg, sobre AHR en
ovejas alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400} media \pm
SE, en unidades de respiración, para la línea de referencia y 24
horas después de la exposición al antígeno, en un grupo de animales
expuestos al antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico,
y nuevamente varios días después cuando se administró el
octasacárido inmediatamente después de la exposición al
antígeno.
- +
- = Significativamente diferente de la línea de referencia (P < 0,05)
La Fig. 23 es una gráfica que ilustra el efecto
del pretratamiento con disacárido inhalado (peso molecular medio 660
daltons), a 1,0 mg/kg, sobre la broncoconstricción inducida por
antígeno en ovejas alérgicas que son respondedoras duales. Los datos
se muestran como cambio medio \pm SE% inducido por antígeno en
SR_{L}, mostrado anteriormente, inmediatamente después (tiempo
cero) y hasta 8 horas tras el antígeno, en un grupo de animales
expuestos a antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico,
y nuevamente varios días después del pretratamiento con
disacárido.
La Fig. 24 es una gráfica que ilustra el efecto
del pretratamiento con hexasacárido purificado administrado
oralmente (peso molecular medio 1.998 daltons), a 2,0 mg/kg, sobre
la broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que
son respondedoras duales. Los datos se muestran como el cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L}, en una única oveja
expuesta a antígeno, primero sin tratamiento farmacéutico, y
nuevamente varios días después del pretratamiento con
hexasacárido.
La Fig. 25 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del pretratamiento con hexasacárido purificado
administrado oralmente, a 2,0 mg/kg, sobre AHR en una oveja
alérgica. Los datos se muestran como PD_{400} media \pm SE, en
unidades de respiración, para la línea de referencia y 24 horas
después de la exposición al antígeno en una única oveja expuesta a
antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y nuevamente
varios días después del pretratamiento con hexasacárido.
La Fig. 26 es una gráfica que ilustra el efecto
del pretratamiento con hexasacárido purificado administrado
intravenosamente (peso molecular medio 1.998 daltons), a 0,25 mg/kg,
sobre la broncoconstricción inducida por antígeno en una oveja
alérgica respondedora dual. Los datos se muestran como cambio medio
\pm SE% inducido por antígeno en SR_{L}, en una única oveja
expuesta a antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y
nuevamente varios días después del pretratamiento con
hexasacárido.
La Fig. 27 es una gráfica de barras que ilustra
el efecto del pretratamiento con hexasacáridos purificados
administrados intravenosamente, a 0,25 mg/kg, sobre AHR en ovejas
alérgicas. Los datos se muestran como PD_{400} media \pm SE, en
unidades de respiración, para la línea de referencia y 24 horas
después de la exposición al antígeno en una única oveja expuesta a
antígeno, en primer lugar sin tratamiento farmacéutico, y nuevamente
varios días después del pretratamiento con hexasacárido.
La Fig. 28 es una gráfica de barras que ilustra
la actividad comparativa en la prevención del influjo de eosinófilos
inducido por antígeno en el fluido de lavado broncoalveolar de tres
grupos de ratones a los que se les administra hexasacárido
purificado inhalado, oral e intraperitoneal, respectivamente.
La presente invención se refiere generalmente al
tratamiento de pacientes mamíferos que sufren o tienen tendencia a
desarrollar patologías caracterizadas por reacciones alérgicas y/o
por reacciones inflamatorias de fase tardía con una composición
farmacéutica que contiene heparinas de peso molecular ultrabajo.
La heparina, un mucopolisacárido sulfatado, se
sintetiza en mastocitos como un proteoglicano, y es particularmente
abundante en los pulmones de diversos animales. La heparina no es un
compuesto específico de peso molecular fijo, sino que es realmente
una mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos variablemente
sulfatados compuestas de unidades que se repiten de
D-glucosamina y de ácidos
L-idurónico o D-glucurónico. El peso
molecular medio de la heparina aislada de tejidos animales oscila
desde aproximadamente 6.000 hasta aproximadamente 30.000
daltons.
Farmacológicamente, se sabe que la heparina es
principalmente un anticoagulante. Esta actividad resulta de la
capacidad de la heparina para unirse a algunos de los restos de
antitrombina III (AT-III), que acelera la
neutralización por AT-III de factores de coagulación
activados, y que evita la conversión de protrombina en trombina.
Cantidades más grandes de heparina pueden inactivar la trombina y
los factores de coagulación más prematuros, evitando la conversión
de fibrinógeno en fibrina.
La actividad hemorrágica de la heparina está
relacionada con el peso molecular de sus fragmentos de
polisacáridos; los componentes o fragmentos de peso molecular bajo
(por ejemplo, los fragmentos que tienen un peso molecular menor que
6.000 daltons) tienen efectos antitrombínicos y hemorrágicos
moderados a bajos. De forma similar, las heparinas de bajo peso
molecular aisladas de tejido animal tienen generalmente propiedades
hemorrágicas reducidas en comparación con la heparina comercial,
pero aún pueden tener una actividad anticoagulante
significativa.
La heparina comercial, que generalmente deriva
del pulmón de res o de la mucosa intestinal del cerdo, tiene un peso
molecular medio de aproximadamente 15.000-17.500
daltons.
Se ha demostrado que la heparina actúa como un
bloqueador específico de los receptores de IP_{3}, e inhibe la
liberación de calcio mediada por IP_{3}. Se ha sugerido
previamente que la heparina puede bloquear los receptores de
IP_{3} en mastocitos y, por lo tanto, interfiriendo con la
transducción de señales, puede modular la desgranulación de
mastocitos y la liberación de mediadores. Los estudios in
vivo e in vitro apoyan este concepto, y han demostrado
que la heparina inhalada puede atenuar la broncoconstricción
alérgica en ovejas, previene el asma inducida por el ejercicio, así
como inhibe la liberación de histamina de mastocitos inducida por
anti-IgE. Se ha encontrado que la heparina inhalada,
en dosis de hasta 1.000 unidades/kg, no tiene ningún efecto sobre el
tiempo de tromboplastina parcial (PTT), sugiriendo de este modo un
efecto "no anticoagulante".
También se ha dado a conocer que las heparinas
de bajo peso molecular (peso molecular medio de aproximadamente
4.500 daltons), que tienen una actividad de APTT reducida, fueron
eficaces en estudios de animales a la hora de prevenir la respuesta
broncoconstrictora inducida por antígeno (ABR) y la hiperreactividad
bronquial, también denominada como hipersensibilidad de las vías
respiratorias (AHR). Sin embargo, como se expone e ilustra con más
detalle a continuación, ni la heparina comercial ni las heparinas de
peso molecular medio o bajo, incluso aquellas con una actividad
anticoagulante muy baja, son eficaces mejorando la AHR posterior a
la exposición al antígeno en animales de ensayo. Aparentemente,
estas heparinas proporcionan sólo un efecto profiláctico,
preventivo, pero no tienen valor a la hora de tratar un episodio
asmático disparado por un antígeno.
Se ha descubierto e informado, en la solicitud
de la misma familia serie nº 08/516.786, que las fracciones de
heparina de peso molecular ultrabajo (ULMWH) no sólo son inhibidores
eficaces de la anafilaxis de las vías respiratorias, sino que son
muy eficaces reduciendo AHR incluso cuando se administran después de
la exposición al antígeno. La utilización regular, crónica, de ULMWH
también puede reducir AHR, y por lo tanto las ULMWH se pueden usar
para la te-
rapia crónica del asma, ya sea que esté causado por factores específicos (es decir, antigénicos) como no específicos.
rapia crónica del asma, ya sea que esté causado por factores específicos (es decir, antigénicos) como no específicos.
Una solicitud anterior sólo se refería a, y
describía datos de ensayo que demostraban, la eficacia de ULMWH, en
el tratamiento de asma de fase temprana en respondedores agudos, no
en el tratamiento de "respondedores duales" que experimentan
broncoconstricción tanto de fase temprana como de fase tardía, y AHR
prolongada. Como se ha explicado anteriormente, no se habría podido
predecir, basándose en estudios anteriores, que las ULMWH, ya sea
administradas antes o después de la exposición al antígeno, serían
eficaces inhibiendo la broncoconstricción (tanto de fase temprana
como de fase tardía) y AHR en respondedores duales. Esta falta de
capacidad de predicción se pone en evidencia por el hecho de que la
heparina comercial y las heparinas de pesos moleculares medio o bajo
(peso molecular >3.000) inhiben AHR en respondedores agudos
cuando se administran antes de la exposición al antígeno, pero no
tienen
ningún efecto significativo suprimiendo la reacción de fase tardía ni AHR observadas en respondedores duales.
ningún efecto significativo suprimiendo la reacción de fase tardía ni AHR observadas en respondedores duales.
Después de realizar otros estudios controlados
con ULMWH, se descubrió, sorprendentemente, que las fracciones de
heparina que tienen pesos moleculares medios de 1.000 a 3.000 son
eficaces, cuando son inhaladas por respondedores duales antes o
incluso después de la exposición al antígeno, suprimiendo la
broncoconstricción de fase temprana y de fase tardía, y la AHR.
Incluso más sorprendente, se encontró que la
administración oral e intravenosa (u otra parenteral) de ULMWH antes
de la exposición al antígeno inhibía eficazmente la
broncoconstricción y AHR en respondedores duales.
La composición farmacéutica contiene 0,005 a 1,0
mg de una o más fracciones de ULMWH eficaces por kilogramo de peso
corporal del paciente en cada dosis de dicha composición, y
preferiblemente de 0,075 a 0,75 mg/kg por dosis. Para los fines de
esta invención, la "ULMWH eficaz" se puede definir como
fracciones de heparina que tienen un peso molecular medio de
aproximadamente 1.000-3.000 daltons. Las ULMWH que
tienen un peso molecular medio de aproximadamente
1.000-2.500 daltons son particularmente eficaces
cuando se usan en el método de la invención. Cada fracción de ULMWH
puede comprender tetrasacáridos, pentasacáridos, hexasacáridos,
heptasacáridos, octasacáridos y decasacáridos, así como moléculas de
una longitud de cadena más grande.
Las fracciones de ULMWH usadas en la invención
son oligómeros de unidades sacáridas sulfatadas que pueden tener,
por ejemplo, la siguiente fórmula estructural general:
A pesar de la actividad conocida de las
heparinas N-desulfatadas en otros sistemas
biológicos, por ejemplo como inhibidores del crecimiento celular, se
ha encontrado que las unidades sacáridas en las fracciones de ULMWH,
que son eficaces para los fines de la presente invención, están
todas N-sulfatadas; las fracciones
N-desulfatadas son ineficaces.
Los polisacáridos sulfatados usados en el método
y en las composiciones de la invención son heparinas de peso
molecular ultrabajo, es decir, fracciones de peso molecular
ultrabajo derivadas de heparina de origen natural (o versiones
sintéticas de tales ULMWH). También se pueden utilizar las sales
farmacéuticamente aceptables de las ULMWH eficaces, por ejemplo las
sales de sodio, de calcio o de potasio.
Según este primer aspecto de la invención, se
administra, vía inhalación, a un paciente humano o a otro mamífero
que es un respondedor dual, que ha inhalado, ingerido o ha entrado
en contacto de otro modo con un antígeno (es decir, que ha sido
"expuesto" a un antígeno) de un tipo conocido que provoca
episodios asmáticos en ese paciente, o a un paciente que puede estar
expuesto en un futuro a una exposición a un antígeno, al menos una
dosis de una composición farmacéutica que contiene uno o más ULMWH
eficaces presentes de forma acumulativa en los intervalos de
concentración descritos anteriormente. A continuación, se pueden
administrar dosis adicionales, según sea necesario, después de la
exposición al antígeno hasta que el paciente vuelva a ganar o
mantenga los niveles de resistencia normales del flujo de aire.
La invención también comprende en un segundo
aspecto la administración crónica de ULMWH eficaz a pacientes que
son respondedores duales, para reducir y suprimir AHR de fase
temprana y tardía. "Administración crónica", como se usa en la
presente memoria, se refiere a la administración de composiciones
farmacéuticas que contienen ULMWH eficaz al menos una vez al día
durante al menos diez días consecutivos. La administración crónica
de una composición que contiene de 0,005-1,0 mg/kg
por dosis, y preferiblemente 0,0075-0,75 mg/kg por
dosis, se puede continuar indefinidamente para proporcionar una
terapia supresora de AHR al menos comparable con los
corticosteroides, pero sustancialmente sin los efectos
secundarios.
Las composiciones de ULMWH inhalables
(intrabronquiales), usadas en la presente invención para tratar
enfermedades pulmonares, pueden comprender composiciones líquidas o
en polvo que contienen fracciones de ULMWH eficaces, y que son
adecuadas para la nebulización y la utilización intrabronquial, o
pueden comprender composiciones en aerosol administradas vía una
unidad de aerosol que suministra dosis medidas.
Las composiciones líquidas adecuadas comprenden,
por ejemplo, ULMWH eficaces en un disolvente inhalable
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo disolución salina isotónica
o agua bacteriostática. Las disoluciones se administran por medio de
una bomba o de un dispensador de pulverización nebulizada que
funciona al apretarlo, o mediante cualquier otro medio convencional
que provoque o permita que se inhale la cantidad de dosificación
requerida de la composición líquida en los pulmones del paciente
mamífero.
Las composiciones en polvo adecuadas incluyen, a
título ilustrativo, preparaciones en polvo de heparina mezclada a
conciencia con lactosa o con otros polvos inertes aceptables para la
administración intrabronquial. Las composiciones en polvo se pueden
administrar vía un dispensador en forma de aerosol, o en una cápsula
rompible que se puede insertar, por el paciente mamífero, en un
dispositivo que pincha la cápsula y expulsa al polvo en forma de
corriente constante adecuada para la inhalación.
Las formulaciones en aerosol para utilización en
el método presente incluirían típicamente propelentes de alcanos
fluorados, tensioactivos y codisolventes, y pueden introducirse en
recipientes de aerosol de aluminio o en otros recipientes
convencionales que entonces se cierran mediante una válvula de
medición adecuada y se someten a presión con un propelente,
produciendo un inhalador de dosis medida (MDI).
La concentración total de ULMWH eficaz en
cualquier vehículo propelente adecuado para utilización en un
dispensador de aerosol a presión, tal como en un inhalador de dosis
medida MDI, debe ser suficientemente elevada para proporcionar una
dosis de 0,005-0,1 mg (5-100 \mug)
de ULMWH efectiva por kilogramo de peso corporal del paciente por
administración. De este modo, por ejemplo, si un MDI suministra
aproximadamente 85 \mul del vehículo propelente que contiene el
fármaco por accionamiento, la concentración de ULMWH eficaz en el
vehículo, en el caso de un paciente mamífero que pese 75 kg, sería
de aproximadamente 0,0045-0,088 mg/\mul
(4,5-88 \mug/\mul), suministrando 0,375 a 7,5 mg
(375-7.500 \mug) de ULMWH por accionamiento, si
se desea suministrar toda la dosis con un único accionamiento. Si se
desea una dosis con dos accionamiento, el intervalo de concentración
correspondiente sería de aproximadamente
0,0022-0,044 mg/\mul (2,2-44
\mug/\mul), suministrando 0,188 a 3,75 mg
(188-3.750 \mug) de ULMWH por accionamiento.
La concentración total de ULMWH eficaz en
cualquier disolución nebulizadora líquida debe ser suficientemente
elevada para proporcionar una dosis de 0,05-1,0 mg
(50-1000 \mug) de ULMWH eficaz por kilogramo de
peso corporal del paciente por administración. De este modo, por
ejemplo, si el nebulizador utilizado suministra 5 ml de disolución
por accionamiento, la concentración de ULMWH eficaz en el caso de un
paciente mamífero que pese 75 kg debe ser de aproximadamente
0,75-15,0 mg/ml.
En otro aspecto de la invención, las
composiciones que contienen ULMWH eficaz se administran oral o
parenteralmente (por ejemplo, IV o IM) a pacientes mamíferos. Las
composiciones orales o parenterales contienen 0,005 a 1,0 mg de
ULMWH eficaz por kg de peso corporal del paciente en cada dosis. Las
composiciones orales o parenterales se pueden administrar hasta 8
horas (pero preferiblemente no más de 4 horas) antes de la
exposición al antígeno, y son eficaces reduciendo la
broncoconstricción de fase temprana y de fase tardía, y suprimiendo
AHR.
Como apreciarán los expertos en las técnicas
farmacéuticas, existen muchos métodos y aparatos convencionales para
administrar dosis precisamente medidas de medicamentos
intrabronquiales, y para regular la cantidad de dosificación deseada
según el peso del paciente y la gravedad de la enfermedad del
paciente. Además, hay muchos vehículos en forma líquida, en forma de
polvo y en aerosol, reconocidos en la técnica, adecuados para las
composiciones de ULMWH intrabronquiales de la presente invención, y
existen muchos vehículos orales y parenterales farmacéuticamente
aceptables que se pueden emplear para las composiciones orales y
parenterales que contienen ULMWH.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
ser formas de dosificación que contengan la ULMWH eficaz como
ingredientes activos en cualquiera de los vehículos de dosificación
oral, inyectable o IV, farmacéuticamente aceptables, o en vehículos
tópicos o intraoculares. Cada forma de dosificación incluye
0,005-1,0 mg/kg de peso corporal medio del paciente
de ULMWH eficaz (una o una combinación de ULMWH), e ingredientes
inertes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo excipientes,
vehículos, cargas, aglutinantes, disgregantes, disolventes, agentes
solubilizantes, edulcorantes, agentes colorantes y cualesquiera
otros ingredientes inactivos, convencionales, que se incluyen
regularmente en formas de dosificación farmacéuticas para la
administración oral. Las formas de dosificación orales adecuadas
incluyen comprimidos, cápsulas, CAPLETS^{TM}, cápsulas de gel,
pastillas, disoluciones líquidas, suspensiones o elixires, polvos,
tabletas, partículas micronizadas y sistemas de suministro osmótico.
Las formas de dosificación inyectables e IV incluyen disoluciones
salinas isotónicas o disoluciones de dextrosa que contienen tampones
y conservantes adecuados. Muchas formas y vehículos de dosificación
adecuados, y los listados de sus ingredientes activos, son bien
conocidos en la técnica y se exponen en textos estándares tales como
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición (1985).
Las composiciones de ULMWH descritas en la
presente memoria proporcionan un tratamiento muy eficaz para
enfermedades caracterizadas por reacciones alérgicas de fase
tardía.
Para demostrar la superioridad inesperada de las
ULMWH eficaces en comparación con heparinas de mayor peso molecular,
se realizaron experimentos que comparan los efectos de diferentes
tipos de heparina sobre ovejas alérgicas que son respondedoras
duales, tanto antes como después de la exposición al antígeno. Las
descripciones detalladas de estos experimentos y de los resultados
obtenidos se exponen en los siguientes ejemplos, así como en los
párrafos mostrados en los dibujos.
Ejemplo
1
Para todos los estudios se usaron ovejas
alérgicas con una respuesta broncoconstrictora dual, previamente
documentada, frente a antígeno Ascaris suum. Las ovejas se
intubaron con un balón inflable nasotraqueal, y se midió la
resistencia al flujo de aire pulmonar (R_{l}) mediante una técnica
de catéter de balón esofágico, mientras que se midió el volumen de
gas torácico mediante pletismografía corporal. Los datos se
expresaron como R_{L} específica (SR_{L}, definida como R_{L}
veces el volumen de gas torácico (V_{tg})).
Para evaluar la sensibilidad de las vías
respiratorias, se realizaron curvas de dosis acumulativa frente a
respuesta a carbacol inhalado, midiendo SR_{L} antes y después de
la inhalación de disolución salina tamponada, y después de cada
administración de 10 respiraciones de concentraciones crecientes de
carbacol (disolución al 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 y 4,0% p/vol). La
sensibilidad de las vías respiratorias se midió determinando la
dosis de provocación acumulativa (PD_{400}) de carbacol (en
unidades de respiración) que aumentó la SR_{L} hasta 400% por
encima de la línea de referencia. Una unidad de respiración se
definió como una respiración de una disolución al 1% de
carbacol.
En los estudios dados a conocer en la presente
memoria, se administraron a las ovejas alérgicas respondedoras
duales diversos materiales de heparina, antes y/o después de la
exposición al antígeno. Algunas de estas heparinas fueron fracciones
de ULMWH de un peso molecular medio entre 1.000 y 3.000 daltons,
algunas presentaron un mayor peso molecular medio, y una presentó un
menor peso molecular. Las fracciones de heparina estudiadas se
exponen en la Tabla 1 a continuación.
| Fracción | Peso molecular medio | Categoría |
| Heparina comercial | 15.000 d | Heparina |
| Fragmin^{TM} | 5.030 d | Peso molecular bajo |
| CY-216 | 4.270 d | Peso molecular bajo |
| CY-222^{1} (Sanofi) | 2.355 d | ULMWH |
| FRU-70^{2} (Kabivitrum) | 2.500 d | ULMWH |
| Mezcla de hexasacáridos^{3} | 1.930 d | ULMWH |
| Octasacárido^{4} | 2.480 d | ULMWH |
| Hexasacárido purificado^{5} | 1.998 d | ULMWH |
| Tetrasacárido purificado^{6} | 1.290 d | ULMWH |
| Disacárido^{7} | 660 d | Sub-ULMWH |
| ^{1} Una mezcla de octasacáridos anticoagulante. | ||
| ^{2} Una mezcla de octasacáridos no anticoagulante. | ||
| ^{3} \begin{minipage}[t]{155mm} Oligosacárido derivado de heparina porcina comercial, que comprende principalmente fracciones de tetrasacárido, hexasacárido, octasacárido y decasacárido.\end{minipage} | ||
| ^{4} \begin{minipage}[t]{155mm} Obtenida de la mezcla de hexasacáridos mediante cromatografía de columna en gel, y comprende aproximadamente 70% de fracciones de octasacárido y 30% de fracciones de decasacárido.\end{minipage} | ||
| ^{5} Obtenida a partir de la mezcla de hexasacáridos mediante cromatografía de columna en gel. | ||
| ^{6} Obtenida a partir de la mezcla de hexasacáridos mediante cromatografía de columna en gel. | ||
| ^{7} \begin{minipage}[t]{155mm} El disacárido estaba trisulfatado, pero presentó un peso molecular tan bajo que no se pudo considerar como una fracción de ULMWH con propiedades similares a la heparina.\end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la sensibilidad de referencia de
las vías respiratorias (PD_{400}) de cada animal, y después, en
diferentes días experimentales, las ovejas fueron expuestas, a
través de las vías respiratorias, al antígeno Ascaris suum.
Se midió SR_{L}, antes e inmediatamente después de la exposición,
y después cada hora durante 8 horas. Se midió la PD_{400} tras la
exposición 24 horas después de la exposición al antígeno cuando se
produjo AHR. El protocolo se repitió al menos 14 días más tarde,
pero se administró a cada animal una dosis de una de las fracciones
heparínicas de ensayo, ya sea aproximadamente 30 minutos antes de la
exposición al antígeno, o inmediatamente después de la medida de
SR_{L} tras la exposición.
Los datos se expresaron como:
(a)
SR_{L} (% de
cambio) = \frac{SR_{L} \ tras \ la \ exposición - SR_{L} \ de \
referencia \ x \ 100}{SR_{L} \ de \
referencia}
\vskip1.000000\baselineskip
(b) PD_{400} (en unidades de respiración)
\newpage
La Fig. 1 ilustra las reacciones diferenciales
frente a la exposición al antígeno de dos grupos de ovejas
alérgicas, uno compuesto de respondedoras agudas, y el otro
compuesto de respondedoras duales. La SR_{L} de las respondedoras
agudas volvió aproximadamente a los niveles de la línea de
referencia después de aproximadamente tres horas tras el antígeno, y
permaneció allí. Sin embargo, en los respondedores duales, existe un
pico de fase tardía en SR_{L} a aproximadamente 6 horas,
permaneciendo los niveles significativamente por encima de la línea
de referencia hasta el punto final de ocho horas del estudio. Es
este segundo pico de fase tardía el que caracteriza a los
respondedores duales.
Las Figs. 2A y 2B representan los efectos del
pretratamiento frente a la exposición con heparina comercial
inhalada sobre SR_{L} en respondedores agudos (Fig. 2A) y en
respondedores duales (Fig. 2B). Mientras que la SR_{L} de los
respondedores agudos permaneció a niveles próximos a la línea de
referencia, incluso después de la exposición al antígeno, la
SR_{L} tanto de fase temprana como de fase tardía, en los
respondedores duales, no se alivió por el pretratamiento con
heparina, incluso en respondedores duales a los que se les
administró una cantidad tan alta como 2000 unidades por
kilogramo.
Las Figs. 3-6 ilustran la falta
de eficacia de las fracciones de heparina de bajo peso molecular,
Fragmin y CY-216, modificando la broncoconstricción
o la AHR en respondedores duales cuando se administran antes de la
exposición al antígeno.
Las Figs. 7-10 muestran que
tanto el pretratamiento como el tratamiento posterior frente a la
exposición al antígeno, con la CY-222 de ULMWH
inhalada (peso molecular medio 2355 d, dentro del intervalo de ULMWH
eficaz según la invención), fueron eficaces modificando
significativamente tanto la broncoconstricción inducida por antígeno
de fase temprana y de fase tardía como la AHR en los respondedores
duales.
Las Figs. 11-14 ilustran la
eficacia de tanto el pretratamiento como el tratamiento posterior a
la exposición al antígeno, con FRU-70 de ULMWH (peso
molecular medio 2500 d), en el tratamiento del asma de fase temprana
y de fase tardía.
Las Figs. 15-22 demuestran la
eficacia de diversas fracciones de ULMWH eficaces, incluso cuando se
administran después de la exposición al antígeno, reduciendo
significativamente la broncoconstricción y la AHR en respondedores
duales.
La Fig. 23 muestra que la fracción disacárida,
que tiene un peso molecular medio de sólo aproximadamente 660 d
(sustancialmente por debajo del intervalo de peso requerido para las
fracciones de ULMWH eficaces) fue ineficaz modificando la
broncoconstricción inducida por antígeno en ovejas alérgicas que son
respondedoras duales.
En los experimentos cuyos datos se reflejan en
las Figs. 7-14 y 17-22, la dosis de
la ULMWH eficaz administrada a las ovejas alérgicas fue la dosis
eficaz más baja (determinada mediante ensayos de intervalos de
dosis) para cada fracción de ULMWH. Se observará que las diferentes
ULMWH tienen niveles mínimos de dosis eficaz variables en el
tratamiento de respondedores duales. La dosis eficaz mínima fue de
aproximadamente 1,0 mg/kg para CY-222 y para
FRU-70 administradas antes de la exposición al
antígeno, pero fue de aproximadamente 0,5 mg/kg para
FRU-70 administrada después de la exposición al
antígeno, y para la mezcla de hexasacáridos inhalada. El
tetrasacárido purificado, que tiene el peso molecular medio más bajo
de cualquiera de las ULMWH eficaces ensayadas, tuvo una dosis eficaz
mínima cuando se administró después del antígeno, de 0,062 mg/kg,
así como también la tuvo el hexasacárido purificado. Estos datos
tienden a sugerir que las fracciones purificadas, que tienen un peso
molecular medio próximo al límite inferior de aproximadamente 1.000
d, pueden ser las ULMWH más eficaces, al menos en el tratamiento de
respondedores duales. El dominio y/o secuencia estructural óptima
para la actividad antialérgica y/o antiinflamatoria observada parece
que pertenece al tetrasacárido.
Ejemplo
2
En el presente experimento se siguió el
procedimiento del Ejemplo 1, en términos de animales de ensayo y
métodos de evaluación.
Se administró a una oveja alérgica que es
respondedora dual 2 mg/kg, oralmente, de hexasacárido purificado
(peso molecular medio 1998 daltons), 90 minutos antes de la
exposición al antígeno Ascaris suum. En la Fig. 24 se
reflejan los efectos del pretratamiento con el hexasacárido sobre
SR_{L} a partir de la línea de referencia (tiempo de
administración del hexasacárido) hasta 8 horas después de la
exposición al antígeno. También se muestra en la Fig. 24, con fines
comparativos, el porcentaje de cambio en SR_{L} en la misma oveja
respondedora dual (en un experimento realizado varios días antes),
expuesta al antígeno pero sin el pretratamiento con ULMWH.
En la Fig. 25 se muestran los valores de
PD_{400} respectivos, medidos a la línea de referencia y tras el
antígeno cuando se administró a la oveja un pretratamiento de
hexasacárido frente a la exposición al antígeno, y sin
pretratamiento (control).
Ejemplo
3
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2 con
otra oveja alérgica que es respondedora dual, excepto que se
administró intravenosamente 0,25 mg/kg de hexasacárido purificado,
una hora antes de la exposición al antígeno, en un experimento,
mientras que se administró antígeno sin pretratamiento en el segundo
experimento (control). En la Fig. 26 se muestra el porcentaje de
cambio en SR_{L} para los experimentos de pretratamiento y de
control, y en la Fig. 27 se muestran los valores de PD_{400} para
esos experimentos para la línea de referencia y para después del
antí-
geno.
geno.
Ejemplo
4
En cuatro grupos de ratones de laboratorio
sensibilizados (n = 3 en cada grupo), se realizó un lavado
broncoalveolar 24 horas después de la exposición al antígeno, para
determinar los valores de influjo de eosinófilos en cada grupo. Los
ratones se trataron con disolución salina administrada en forma de
aerosol (placebo), o hexasacárido purificado administrado mediante
las siguientes vías y en las siguientes cantidades de dosificación,
respectivamente: aerosol inhalado^{8}, oral (100 \mug) e
intraperitoneal (40 \mug). El porcentaje de inhibición de influjo
de eosinófilos efectuado en cada grupo de tratamiento se determinó
comparando el nivel de tal influjo medido en el fluido del lavado
broncoalveolar tras la administración de hexasacárido con el grupo
de disolución salina.
[^{8} Los ratones (n = 3) se colocaron en una
cámara que contiene 10 mg de hexasacárido en 9 ml de agua
bacteriostática para inyección, que se suministró en forma de
aerosol. Se permitió que los ratones inhalasen el aerosol durante
aproximadamente 30 minutos].
En la Fig. 28 se reflejan los valores medios del
porcentaje de inhibición para los tres grupos de ratones del
tratamiento. Los ratones que recibieron hexasacárido inhalado y oral
mostraron una reducción del 40-50% en el influjo de
eosinófilos, mientras que los ratones que recibieron hexasacárido
intraperitoneal mostraron una reducción de 20% en tal influjo.
Los efectos diferenciales de la heparina
comercial observados en respondedores agudos iguales (mostrados en
las Figs. 2A y 2B) pueden indicar la implicación de rutas de
señalización diferentes durante la anafilaxis de las vías
respiratorias. Esto sugeriría que durante la reacción de mastocitos
mediada inmunológicamente en las vías respiratorias, IP_{3} es la
ruta predominantemente activa en "respondedores agudos",
mientras que las rutas no IP_{3} (por ejemplo,
diacil-glicerol/proteína quinasa C, u otras rutas)
pueden ser operativas en "respondedores duales".
La respuesta de fase tardía y la AHR están
asociadas con una notable inflamación de las vías respiratorias. Los
estudios patológicos de las mucosas de las vías respiratorias y del
lavado broncoalveolar (BAL) han mostrado influjo de eosinófilos,
neutrófilos y linfocitos T activados, durante esta fase. Se han
observado durante la reacción de fase tardía niveles crecientes de
mediadores inflamatorios derivados de eosinófilos en plasma y BAL,
incluyendo proteína catiónica eosinofílica y proteína básica
principal. También se ha observado durante la fase tardía la
regulación al alza de las citoquinas de tipo TH_{2} (IL_{4} e
IL_{5}), tras la exposición al alérgeno. De este modo, la
respuesta inflamatoria celular, en combinación con mediadores
proinflamatorios liberados (por ejemplo, leucotrienos, PAF,
proteínas eosinofílicas, etc.) y citoquinas localmente producidas en
la mucosa bronquial, desempeña un papel central en la inflamación
alérgica y en la broncoconstricción de fase tardía.
La AHR, y de este modo la inflamación de las
vías respiratorias, se puede modificar mediante la prevención de la
liberación de mediadores mastocíticos por "agentes
antialérgicos" (por ejemplo, cromolina sódica), o por la acción
de agentes "antiinflamatorios" como los glucucorticosteroides.
Los agentes "antialérgicos" sólo son eficaces como agentes
profilácticos, y pueden evitar la liberación de mediadores y la AHR.
Debido a que estos agentes no poseen actividad antiinflamatoria,
generalmente son ineficaces cuando se administran tras la exposición
al antígeno. Por el contrario, los agentes "antiinflamatorios"
atenúan la AHR tras el antígeno, y la inflamación de las vías
respiratorias, ya sea que se administren antes o después de la
exposición al antígeno. Los datos sugieren que las acciones de ULMWH
son análogas a las acciones antiinflamatorias de los
glucocorticosteroides.
Puesto que las ULMWH eficaces pueden modificar
AHR incluso cuando se administran tras la exposición al antígeno,
también deberían de ser útiles en el tratamiento de enfermedades no
asmáticas asociadas con AHR, por ejemplo bronquitis crónica,
enfisema y fibrosis cística.
Además, a la luz de los hallazgos con relación a
la eficacia de ciertas ULMWH inhibiendo LPR asmática de una manera
parecida a los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides,
las ULMWH eficaces deberían de ser útiles en el tratamiento de las
siguientes patologías y mediante las siguientes vías de
administración:
\newpage
- 1.
- reacciones de fase tardía y respuesta inflamatoria en sitios extrapulmonares:
- (a)
- rinitis alérgica
- (b)
- dermatitis alérgica
- (c)
- conjuntivitis alérgica
\vskip1.000000\baselineskip
- 2.
- vías de administración
- (i)
- intrabronquial
- (ii)
- intranasal
- (iii)
- intraocular
- (iv)
- tópica
- (v)
- oral
- (vi)
- parenteral (IM o IV)
Sin embargo, se debe destacar que la invención
comprende el tratamiento de enfermedades caracterizadas por
reacciones alérgicas de fase tardía, o el tratamiento de pacientes
mamíferos respondedores duales que no soportan los mecanismos
actuales de acción implicados.
Claims (25)
1. Utilización de una composición que comprende
0,005 a 1,0 mg de heparinas de peso molecular ultrabajo (ULMWH) por
kilo de peso corporal del paciente en cada dosis, presentando
dichas ULMWH un peso molecular medio de aproximadamente 1.000 hasta
aproximadamente 3.000 daltons, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada al tratamiento de un paciente
mamífero que padece o tiende a una patología caracterizada
porque presenta una reacción alérgica de fase tardía,
hipersensibilidad de las vías respiratorias o reacciones
inflamatorias, en el que dicha patología se selecciona de entre el
grupo constituido por bronquitis crónica, fibrosis cística, rinitis
alérgica, dermatitis alérgica, y conjuntivitis alérgica.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichas ULMWH tienen un peso molecular medio numérico de
aproximadamente 1.000 hasta aproximadamente 2.500 daltons.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichas ULMWH comprenden fracciones heparínicas seleccionadas de
entre el grupo constituido por tetrasacáridos, pentasacáridos,
hexasacáridos, heptasacáridos, octasacáridos y decasacáridos, y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichas ULMWH están N-sulfatadas.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición comprende 0,075 a 0,75 mg de dichas ULMWH por
kilogramo por dosis.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichas ULMWH no tienen sustancialmente ninguna actividad
anticoagulante.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición farmacéutica se puede administrar mediante las
vías oral, parenteral, tópica, intrabronquial, intranasal o
intraocular.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que dicha administración parenteral es intravenosa o
intramuscular.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición comprende una disolución o suspensión de
dichas ULMWH en un vehículo inhalable líquido acuoso,
farmacéuticamente aceptable.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que dicho vehículo es una disolución salina isotónica o agua
bacteriostática.
11. Utilización según la reivindicación 9, en la
que dicha composición farmacéutica puede ser administrada mediante
una bomba o un nebulizador que se hace funcionar por compresión.
12. Utilización según la reivindicación 9, en la
que se administra una cantidad suficiente de dicha composición al
paciente para proporcionar una dosis de 0,05-1,0
mg/kg de dichas ULMWH.
13. Utilización según la reivindicación 9, en la
que dicha composición comprende
0,75-15,0 mg/ml de dichas ULMWH.
14. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición es una composición en aerosol que comprende un
propelente de aerosol.
15. Utilización según la reivindicación 14, en
la que dicha composición se dispensa mediante un inhalador de dosis
medida.
16. Utilización según la reivindicación 14, en
la que se administra una cantidad suficiente de dicha composición al
paciente para proporcionar una dosis de 0,005-0,1
mg/kg de dichas ULMWH.
17. Utilización según la reivindicación 14, en
la que dicha composición comprende
2,2-88 \mug/\mul de dichas
ULMWH.
ULMWH.
18. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición comprende una preparación en polvo de dichas
ULMWH intermezcladas con un polvo inerte, aceptable para la
administración intrabronquial.
19. Utilización según la reivindicación 18, en
la que dicho polvo inerte es lactosa.
20. Utilización según la reivindicación 18, en
la que dicha composición se administra mediante un dispensador de
aerosol.
21. Utilización según la reivindicación 18, en
la que dicha composición se administra a partir de una cápsula que
se puede romper.
22. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición se administra al paciente antes de la
exposición a un antígeno inductor de una reacción alérgica.
23. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición se administra al paciente posteriormente a la
exposición al antígeno inductor de la reacción alérgica.
24. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición es una forma de dosificación oral seleccionada
de entre el grupo constituido por comprimidos, cápsulas, cápsula
pequeñas, cápsulas de gel, pastillas, disoluciones líquidas,
suspensiones o elixires, polvos, tabletas, partículas micronizadas y
sistemas de suministro osmótico.
25. Utilización según la reivindicación 24, en
la que dicha composición comprende además excipientes, vehículos,
cargas, aglutinantes, disgregantes, disolventes, agentes
solubilizantes, edulcorantes o agentes colorantes.
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