ES2228173T3 - Procedimiento y composiciones para la prevencion de la tolerancia a broncodilatadores. - Google Patents
Procedimiento y composiciones para la prevencion de la tolerancia a broncodilatadores.Info
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Abstract
Utilización de cantidades terapéuticamente eficaces de un broncodilatador y de un polisacárido sulfatado, en el que el polisacárido sulfatado es una heparina de bajo peso molecular (LMWH) o una heparina de peso molecular ultrabajo (ULMWH) para la preparación de una composición farmacéutica para impedir la tolerancia a un broncodilatador en un mamífero.
Description
Procedimientos y composiciones para la prevención
de la tolerancia a broncodilatadores.
La presente invención se refiere a la utilización
de un broncodilatador y de un polisacárido sulfatado para la
preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la
tolerancia a medicaciones tales como los agentes farmacéuticos. En
particular, la presente invención comprende la utilización de un
broncodilatador y de un polisacárido sulfatado para la preparación
de una composición farmacéutica para la prevención de la tolerancia
a medicaciones utilizadas en el tratamiento del asma y patologías
referidas.
Más de quince millones de personas en los Estados
Unidos padecen asma y trastornos pulmonares inflamatorios
relacionados. El número de personas con asma es creciente tanto en
los Estados Unidos como en el resto del mundo. La morbilidad
asociada al asma le convierte en un trastorno médico principal. El
asma es el trastorno crónico más corriente de la infancia y la causa
principal del absentismo escolar. El asma en el ser humano produce
visitas a pacientes estimadas en 27 millones de pacientes, 6
millones de pérdidas de días de trabajo y 90,5 millones días de
actividad reducida al año. Además de su morbilidad, la proporción de
mortalidad por asma está creciendo en todo el mundo. Además, las
reacciones asmáticas son un problema creciente en animales. En
particular, la industria de caballos de raza está afectada por los
caballos que padecen reacciones asmáticas (para un estudio general
del asma véase Sheffer et al., The Nacional Asthma Education
Program: Expert panel report guidelines for the diagnosis and
management of asthma, Med. Care 31: MS20 (1993)).
Clínicamente, el asma es un trastorno pulmonar
obstructivo crónico caracterizado por una obstrucción de las vías
respiratorias normalmente reversible, una inflamación de las vías
respiratorias y un aumento de la sensibilidad a estímulos no
específicos (véase Standards for the Diagnosis and Care of Patients
with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Am. Rev.
Respir. Dis 136:225-244 (1987)). La obstrucción
de las vías respiratorias durante el ataque de asma es debida a la
combinación del espasmo bronquial (contracción de los músculos lisos
de las vías respiratorias), aumento de la secreción mucosa, edema de
la mucosa de las vías respiratorias debido al aumento de la
permeabilidad vascular, infiltración celular de las paredes de las
vías respiratorias y lesión en el epitelio de las vías
respiratorias. Hargreave et al., J. Allergy Clinical
Immunol. 83:1013-1026 (1986) da a conocer
que el asma puede ser desencadenado por varias causas tales como las
reacciones alérgicas, una respuesta secundaria a las infecciones, a
las exposiciones industriales o laborales, a la ingestión de
determinados productos químicos o fármacos, al ejercicio y a la
vasculitis. Harrison's Principles of Internal Medicine (14ª
edición Fauci et al., eds., McGraw-Hill,
Nueva York (1998), páginas 1419-1426) da a conocer
que en muchos casos, existen dos fases en un ataque de asma
alérgico, una fase inicial y una fase última que sigue 4 a 6 horas
después del estímulo bronquial. La fase inicial incluye la respuesta
inflamatoria inmediata incluyendo las reacciones producidas por la
liberación de mediadores celulares procedentes de los mastocitos.
Las reacciones de la fase última se desarrollan durante un periodo
de horas y se caracterizan histológicamente por una afluencia
inicial de leucocitos polimorfonucleares y deposición de fibrina
seguido después por la infiltración de eosinófilos. Las reacciones
de la fase última y la inflamación de las vías respiratorias
conducen a la hiperreactividad prolongada de las vías respiratorias
y a reagravamientos asmáticos que pueden durar entre días y meses en
algunos pacientes. Barnes et al., Am. Rev. Respir.
Dis. 141:S70-S76 (1990) da a conocer que
la hipersensibilidad de las vías respiratorias a estímulos no
específicos es una marca característica de este trastorno. Por
consiguiente, en el momento actual, los objetivos generales de la
farmacoterapia para el asma son la prevención del espasmo bronquial
y el control de la hiperreactividad o de la hipersensibilidad de las
vías respiratorias, indicación de la inflamación de las vías
respiratorias.
Se ha afirmado que los tratamientos
convencionales en la estricta evitación de todos los alergenos, lo
cual es intrínsecamente difícil de conseguir, y en los regímenes
terapéuticos basados en agentes farmacológicos tienen efectos
secundarios funestos y propiedades farmacocinéticas subóptimas. Por
consiguiente, la teofilina (metilxantina) por ejemplo, se
caracteriza por la variabilidad sustancial en la absorbancia y en la
eliminación de la teofilina. Woolock et al., Am. Respir.
Crit. Care Med. 153:1481-1488 (1996) da a
conocer que los corticoesteroides se utilizan para tratar la última
fase y las reacciones de hiperreactividad de las vías respiratorias.
Volcheck et al., Postgrad Med. 104(3):
127-136 (1998) describe la utilización de cromolina
para impedir tanto la fase inicial como final de las reacciones
inflamatorias del asma. La cromolina, sin embargo, sólo es eficaz
para prevenir el comienzo de una reacción asmática si se administra
antes del ataque asmático.
Los planteamientos de tratamientos alternativos
extendidos se basan en la administración de agonistas adrenérgicos
que simulan los efectos fisiológicos de las hormonas medulares
adrenales y de los neurotransmisores del sistema nervioso simpático.
Los agonistas \beta_{2}-adrenérgicos representan
importantes agentes terapéuticos en el tratamiento del asma. Palmer
et al., New Engl. J. Med.
331:1314-1319 (1994) da a conocer que el
salmeterol es un agonista
\beta_{2}-adrenérgico de acción prolongada que
ha sido introducido como un auxiliar en la terapia antiinflamatoria
en el tratamiento del asma. Debido a su lento comienzo pero con una
duración de acción prolongada, la recomendación es prescribir
salmeterol para utilización regular, junto con
salbutamol para el alivio breve de los síntomas de la
recaída. La administración de agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos, tal como
salmeterol, se ha observado en los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos regulados por
disminución. Bhagat et al. Chest
108:1235-1238 (1995) da a conocer que la
utilización regular o prolongada de los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos está relacionada con el
escaso control del asma, con el aumento de la hipersensibilidad de
las vías respiratorias al alergeno y con la protección reducida
frente a la broncoconstricción producida por el ejercicio, la
histamina, la metacolina y la prueba de provocación con alérgenos.
Además, recientes informes sugieren que la utilización regular de
\beta_{2}-agonistas puede producir también
tolerancia leve a la respuesta del broncodilatador.
Asimismo existen efectos secundarios que proceden
del tratamiento con agonistas adrenérgicos porque los agonistas
adrenérgicos no son en general selectivos solo para los
\beta_{2}-receptores, sino que también afectan a
los \beta_{1}-receptores causando la
estimulación cardíaca. Se pueden utilizar agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos para el tratamiento del
espasmo bronquial, pero no tienen efecto sobre la inflamación de las
vías respiratorias o sobre la hiperactividad bronquial. De hecho, el
uso prolongado de los agentes
\beta_{2}-adrenérgicos solos, mediante
regulación por disminución de los
\beta_{2}-receptores, puede empeorar la
hiperactividad bronquial.
El desarrollo de la tolerancia está ejemplificada
por el tratamiento con el \beta_{2}-agonista de
acción prolongada, salmeterol. El salmeterol es un
\beta_{2}-agonista de acción prolongada
utilizado en el tratamiento del asma leve a moderado. Varios
estudios han demostrado que el tratamiento regular con
salmeterol produce la pérdida de la protección bronquial
frente a diferentes estímulos, tales como el ejercicio, la
metacolina y la histamina. Un estudio reciente describe que la
tolerancia al efecto broncoprotector del salmeterol puede
tener lugar justo después de la tercera dosis de salmeterol
(véase Bhagat et al., Chest
108:1235-39 (1995)). Además, Lipworth, et
al., Lancet 346:201-206 (1995)
demostró que la utilización prolongada de salmeterol produce
la reducción de la respuesta del broncodilatador al
salbutamol.
Estudios recientes han intentado hallar
planteamientos a la contra tolerancia. Un planteamiento ha
consistido en combinar broncodilatadores relacionados con la
reducción rápida en el efecto broncoprotector, tales como
salmeterol o formoterol, con corticoesteroides (véase
Woolock, Eur. Respir. Rev.
5:(27)142-145 (1995) y las patentes
U.S. nº 5.049.389, nº 5.192.548, nº 5.674.860, nº 5.709.884, nº
5.736.124, nº 5.817.293 y nº 5.874.063). A pesar del entusiasmo en
este área, evidenciado por los muchos informes disponibles en la
bibliografía, dichos planteamientos han fracasado en gran medida. Se
ha demostrado que los corticoesteroides inhalados no impiden el
desarrollo de la tolerancia al efecto broncoprotector del
salmeterol (véase Kalra et al. Chest
109:953-56 (1996). En cambio, la dosis
elevada generalizada de glucocorticoesteroides puede impedir la
tolerancia al efecto broncodilatador del
\beta_{2}-agonista.
En un intento de contra tolerancia, los
investigadores han intentado aclarar el mecanismo subyacente de
dicho fenómeno. Se han propuesto varios mecanismos para la
regulación por disminución de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos. Hausdorff et al.,
FASEB J. 4:2881-2889 (1990) da a conocer que
la tolerancia procede de los mecanismos moleculares de la
desensibilización rápida subyacente del receptor beta adrenérgico
(en lo sucesivo, "\betaAR") que se deben a su vez a una
alteración en el funcionamiento del \betaAR que desacopla los
receptores de las G de la proteína G estimulante. Este fenómeno de
desacoplamiento implica la fosforilación de \betaAR mediante por
menos dos cinasas, proteína cinasa A (en lo sucesivo, "PKA") y
la \betaAR cinasa (en lo sucesivo, "\betaARK"), que se
activan en diferentes condiciones de desensibilización. Se ha
demostrado también que la fosforilación del receptor por las dos
cinasas conduce a la desensibilización de la respuesta del receptor
por distintos mecanismos bioquímicos (véase también, Liggett et
al., J. Biol. Chem. 267:4740-4746 (1992);
Schlericher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
90:1420-1424 (1993) y Turki et al.,
Am Physiol. 269(13) :L709-L714 (1995)).
Desde un punto de vista práctico, la regulación
por disminución de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos y por consiguiente, la
tolerancia, produce con frecuencia la administración de mayores
dosis de agonista \beta_{2}-adrenérgico que
exponen al paciente asmático a mayores efectos secundarios. En
algunos pacientes, la tolerancia puede alcanzar incluso la etapa en
la que el paciente es completamente insensible obligando al médico
de familia a adoptar incluso enfoques menos deseables.
Informes recientes han identificado regímenes de
tratamiento para asma inducido por antígenos basados en la heparina.
Ahmed et al., Am. Rev. Respir. Dis.
145:566-570 (1992) por ejemplo da a conocer que
la utilización de glucosaminoglucano heparina impide las respuestas
del broncoconstrictor provocadas por estímulos que producen la
desgranulación inmunológica de mastocitos en ovejas, sin atenuar la
broncoconstricción provocada por el agonista. Igualmente, Lucio
et al., Amer. Physiol. Soc.
73(3):1093-1101 (1992) da a conocer que la
heparina atenúa las respuestas inmunológicas mediadas por mastocitos
y la liberación de histamina. Otros trabajos en esta área han
demostrado asimismo la prevención del asma producida por el
ejercicio con heparina inhalada (véase por ejemplo, Ahmed et
al., N. Eng. J. Med. 329:90-95
(1993) y Ahmed, Respiratory Drug Delivery IV,
55-63).
Se ha utilizado la heparina con varios fines.
Lane et al., Chemical and Biological Properties,
Clinical Applications, Edward Arnold Ed. London (1989) da a
conocer que la heparina es un glucosaminoglucano no ramificado, muy
sulfatado utilizado en la práctica clínica como agente
anticoagulante. Esta actividad procede de la capacidad de la
heparina para unirse a algunos de los residuos de la antitrombina
III (AT-III), acelerando la neutralización por
AT-III de los factores de coagulación activados e
impidiendo la transformación de protrombina en trombina. Mayores
cantidades de heparina pueden inactivar la trombina y los factores
de coagulación primarios, impidiendo la transformación de
fibrinógeno en fibrina. La heparina se sintetiza en los mastocitos
como un proteoglucano y es particularmente abundante en los pulmones
de varios animales. La heparina no es un compuesto específico de
peso molecular fijo, sino que en realidad es una mezcla heterogénea
de cadenas de polisacárido sulfatadas de forma variable compuestas
de unidades repetidas de D-glucosamina y de L-ácido
idurónico. A pesar de la amplia bibliografía sobre heparina para las
aplicaciones en asma seleccionados, hasta la fecha la utilización de
heparina para estudiar la tolerancia provocada por el
broncodilatador no ha sido investigada.
Así pues, hace tiempo que existe una gran
necesidad de procedimientos y composiciones para el tratamiento del
asma y de las patologías referidas. Dichos procedimientos deberían
estudiar las deficiencias de los planteamientos terapéuticos
tradicionales. Más específicamente, existe una necesidad de nuevas
modalidades y composiciones capaces de impedir la tolerancia que se
desarrolla mediante la utilización de los broncodilatadores
tradicionales. Dichos planteamientos nuevos deberían impedir la
regulación por disminución de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos en respuesta a la
utilización de los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos. Existe, además, una
necesidad de procedimientos y composiciones capaces de impedir la
tolerancia desarrollada en respuesta a la utilización de
agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos para el tratamiento del asma que se administren fácilmente y que minimicen los efectos secundarios en comparación con los protocolos actuales. Teóricamente, dichas composiciones se deberían administrar fácilmente (p. ej., la inhalación auto-administrada).
\beta_{2}-adrenérgicos para el tratamiento del asma que se administren fácilmente y que minimicen los efectos secundarios en comparación con los protocolos actuales. Teóricamente, dichas composiciones se deberían administrar fácilmente (p. ej., la inhalación auto-administrada).
El presente inventor ha diseñado nuevas
composiciones y procedimientos eficaces para prevenir el desarrollo
de la tolerancia a los agentes farmacológicos. De forma
sorprendente, se ha observado que estos planteamientos resultan
particularmente eficaces para prevenir el desarrollo de la
tolerancia en la utilización de los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos, así como que se
administran fácilmente. Dichos procedimientos y composiciones
representan por lo tanto, planteamientos esperados hace tiempo para
el tratamiento del asma y de las patologías referidas, que estudian
las deficiencias de los regímenes tradicionales.
La presente invención se refiere a la utilización
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un broncodilatador y de
un polisacárido sulfatado, en la que el polisacárido sulfatado es
una heparina de bajo peso molecular (LMWH) o una heparina de peso
molecular ultrabajo (ULMWH) para la preparación de una composición
farmacéutica para impedir la tolerancia a un broncodilatador en un
mamífero.
La Figura 1 es una representación gráfica que
presenta la capacidad de un broncodilatador (salmeterol)
representativo, no limitativo, utilizado junto con un efector
(heparina) representativo, no limitativo, según la invención para
impedir la tolerancia a los broncodilatadores. Los datos se muestran
como dosis provocadora acumulada de metacolina en unidades
respiratorias, que producen una disminución del 20% en FEV_{1}
(PD_{20}). PD_{20} se determinó para el día de referencia (BSL)
y después de la 1ª, 3ª, 5ª y 7ª dosis de salmeterol (42
\mug de BID), después del pretratamiento con heparina inhalada
(80.000 unidades de BID) o placebo. La primera dosis de
salmeterol produjo un aumento notable en PD_{20} de
metacolina el 1^{er} día, presentando broncoprotección. Se observó
menor broncoprotección después de las dosis 3ª a 7ª de
salmeterol (2º a 4º día), indicando desarrollo de la
tolerancia. Tal como se muestra, la heparina inhalada impidió la
tolerancia. Obsérvese que el símbolo (+) se utiliza para indicar
valores significativamente diferentes del 1^{er} día (P<0,05) y
(*) se utiliza para indicar valores significativamente diferentes
del placebo (P<0,05).
La Figura 2 es una representación gráfica que
presenta la capacidad de un broncodilatador (salmeterol)
representativo, no limitativo, utilizado junto con efectores
(preparaciones de heparina de bajo peso molecular) representativos,
no limitativos, según la invención para impedir la tolerancia a los
broncodilatadores. Los datos se muestran como dosis provocadora
acumulada de metacolina en unidades respiratorias, que producen una
disminución del 20% en FEV_{1} (PD_{20}). PD_{20} se determinó
para el día de referencia (BSL) y después de la 1ª, 3ª, 5ª y 7ª
dosis de salmeterol (42 \mug de BID), después del
pretratamiento con heparina inhalada (80.000 unidades de BID), 30 mg
de heparina enoxaprina de bajo peso molecular o 90 mg de placebo. La
primera dosis de salmeterol produjo un aumento notable en
PD_{20} de metacolina el 1^{er} día, presentando
broncoprotección. Se observó menor broncoprotección después de las
dosis 3ª a 7ª de salmeterol (2º a 4º día), indicando
desarrollo de la tolerancia. Tal como se muestra, la heparina de
bajo peso molecular inhalada impidió la tolerancia.
La presente invención se refiere a la
identificación de los grupos y procedimientos para utilizar los
mismos para prevenir la tolerancia a los broncodilatadores. De forma
más específica, la presente invención se refiere a la identificación
de las composiciones y los procedimientos que son capaces de
prevenir la tolerancia a los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos. Los procedimientos y
composiciones según la invención resultan también útiles como
herramientas analíticas para los estudios funcionales y como
herramientas terapéuticas. De forma sorprendente, se ha observado
que estos planteamientos resultan particularmente eficaces para
prevenir la tolerancia en la utilización de los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos así como que son
particularmente fáciles de administrar. Las composiciones y
modalidades descritas en esta memoria también proporcionan
planteamientos terapéuticos buscados hace tiempo para el tratamiento
del asma y de las patologías referidas en mamíferos.
De forma más específica, la presente invención
comprende composiciones que previenen la pérdida o disminución del
efecto broncoprotector por agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos. La invención también
indica planteamientos de nuevas combinaciones que facilitan nuevas y
mejoradas propiedades farmacológicas para el tratamiento del asma y
de las patologías referidas en un mamífero. Las patentes y la
bibliografía científica referida en esta memoria crean el
conocimiento de los expertos en la materia y están incorporadas en
esta memoria como referencia en su totalidad.
La presente invención se refiere a la utilización
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un broncodilatador y de
un polisacárido sulfatado, en la que el polisacárido sulfatado es
una heparina de peso molecular bajo (LMWH) o una heparina de peso
molecular ultrabajo (ULMWH) para la preparación de una composición
farmacéutica para prevenir la tolerancia a un broncodilatador en un
mamífero.
Por lo tanto, la invención indica un
procedimiento para prevenir la tolerancia en un mamífero a las
medicaciones, tales como los broncodilatadores utilizados en el
tratamiento del asma y de las patologías referidas, incluyendo la
etapa de administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un
broncodilatador y de heparina de peso molecular bajo (LMWH) o una
heparina de peso molecular ultrabajo (ULMWH) durante un periodo de
tiempo terapéuticamente eficaz.
A menos que se defina lo contrario, los términos
técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el
significado entendido habitualmente por un experto en la materia con
el que se relaciona la presente invención. En esta memoria se hace
referencia a varias metodologías y materiales conocidos por los
expertos en la materia. Los trabajos estándar de referencia que
indican los principios generales de la farmacología incluyen Goodman
and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª
ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (1996).
Se puede utilizar cualquier material y/o
procedimiento adecuado conocido por los expertos para poner en
práctica la presente invención. Sin embargo, se describen materiales
y procedimientos preferidos. Se pueden obtener materiales, reactivos
y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción
y ejemplos de proveedores comerciales, a menos que se indique de
otra manera.
La presente invención está destinada a su
utilización en cualquier mamífero que pueda experimentar los
beneficios de la invención. El principal de entre dichos mamíferos
es el hombre, aunque la invención no pretende estar tan limitada y
es aplicable a usos veterinarios.
El término "prevenir" y cualquier variación
de éste se utilizan para incluir la inhibición parcial así como
completa. Prácticamente, la "prevención" según la invención
puede detectarse como un cambio positivo en la eficacia de un
broncodilatador administrado junto con un efector de la invención
comparado con la utilización del broncodilatador sin efector. El
término "broncodilatador" tal como se utiliza en esta memoria,
indica un grupo activo capaz de producir un aumento en el calibre de
un bronquio o de un conducto bronquial. La utilización de
broncodilatadores en el tratamiento del asma y de las patologías
referidas es bien conocida en la técnica, y se incluyen aquellos
compuestos conocidos dentro del alcance de la presente invención
(véase por ejemplo Harrison's supra, en las páginas
1167-1176).
Los ejemplos de broncodilatadores preferidos de
la presente invención incluyen por consiguiente, sin limitación, los
agonistas \beta-adrenérgicos específicos, los
agentes anticolinérgicos y la teofilina (para una exposición
general de broncodilatadores véase, Goodman y Gilman's supra
en las páginas 664-665).
En una forma de realización preferida de la
invención, los agonistas \beta-adrenérgicos son
agonistas \beta_{2}-adrenérgicos. Ejemplos
representativos no limitativos de agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos incluyen, salmeterol,
formoterol, bambuterol, albuterol, terbutalina, pirbuterol,
bitolterol, metaproterenol, isoetarina e isoproterenol (véase,
Goodman y Gilman's supra en las páginas
213-217).
En algunas formas de realización preferidas de la
invención, el agente anticolinérgico es bromuro de ipratropio
(en lo sucesivo "ipratropio"), bromuro de
tiotropio o bromuro de oxitropio. En otras formas de
realización preferidas de la invención, el broncodilatador es
teofilina y el fármaco relacionado aminofilina (véase,
Goodman y Gilman's supra, capítulo 7).
Para los objetivos de la invención el término
"efector" se utiliza para referirse a un grupo que cuando se
administra junto con el/los broncodilatador(es) según la
invención es capaz de prevenir la tolerancia a uno o más de los
broncodilatadores administrados con éste. Ejemplos representativos
no limitativos de efectores según la invención incluyen polianiones,
tales como por ejemplo los polisacáridos. Los polisacáridos que se
pueden utilizar como efectores en las formas de realización
preferidas según la invención incluyen, sin limitación,
polisacáridos tales como dextrano, heparina, sulfato de heparán,
sulfato de dermatán, sulfato de condroitina, y/o otros
glucosaminoglucanos y mucopolisacáridos. En una forma de realización
particularmente preferida de la invención, el efector es un
polisacárido sulfatado (p. ej. N-Sulfation). En una
forma de realización más preferida, el efector es un oligómero que
comprende entre 1 y aproximadamente 10 restos de azúcar. En una
forma de realización más preferida el efector es un tetrasacárido
sulfatado.
En una forma de realización particularmente
preferida, el efector es la heparina. El término "heparina" tal
como se utiliza en esta memoria incluye fracciones seleccionadas de
heparina o mezclas que comprenden más de una fracción de heparina
que son eficaces en los procedimientos y composiciones de la
presente invención.
Se pueden preparar fracciones de heparina
mediante procesos químicos, enzimáticos o de síntesis bien conocidos
en la técnica. La despolimerización química ha sido realizada de
muchas maneras diferentes (véase por ejemplo, Fisher y Tiemann,
Ber. Dtsch. Chem. Ges.
27:138-147(1984) y Foster, Chem. Ind.
627 (1955) y Shively y Conrad, Biochemistry
15:3932-3942 (1976). Dichos procedimientos
incluyen la despolimerización por nitritos a bajo pH por
\beta-eliminación alcalina después de la
esterificación de los ácidos urónicos o por procedimientos
oxidativos utilizando peróxidos o peryodato. Tras la
despolimerización con nitritos, la anhidromanosa en el extremo
reductor de la heparina y los fragmentos de oligosacárido se reducen
normalmente a anhidromanitol o a ácido anhidromanónico oxidado. La
\beta-eliminación alcalina produce la insaturación
en 4,5 en el extremo no reducido de los fragmentos de heparina y en
los oligosacáridos producidos. Estos grupos se pueden reducir
utilizando hidrogenación catalítica o se puede eliminar todo el
monosacárido insaturado en 4,5 con tratamiento ácido suave o con
reactivos que contienen metales tales como las sales de mercurio.
Estos tratamientos proporcionan fragmentos de heparina y
oligosacáridos que presentan un número desigual de unidades de
sacárido. Como alternativa se puede conseguir la despolimerización
de la heparina utilizando procesos enzimáticos que utilizan
heparinasas conocidas normalmente, especialmente las heparinasas
bacterianas. Por consiguiente, la patente U.S. nº 5.714.376 da a
conocer la producción y utilización de las preparaciones de
heparinasa aisladas de Flavobacterium Heparinum, (véase
también Linker et al., Methods of Enzymology, Ginsburg
Ed., Academic Press, Nueva Cork, (1972), págs.
902-911). En general, la enzima escinde la cadena de
heparina entre el carbón anómero de un resto de
N-sulfato-glucosamina y la unidad de
ácido urónico anterior que sigue. La escisión de la heparina
utilizando procesos enzimáticos puede producir una mezcla de
oligosacáridos, incluyendo di-, tetra-, hexa- y octasacáridos. Los
oligosacáridos producidos de este modo presentan un grado doble de
polimerización y terminan en un extremo no reductor en un ácido
urónico insaturado. Esos grupos terminales se pueden reducir como se
describió anteriormente para la \beta-eliminación
alcalina.
En una forma de realización preferida de la
invención, el material de partida inicial es heparina de la mucosa
intestinal o del pulmón porcino o bovino. La presente invención
contempla la utilización de cualquier material, incluyendo las
fuentes porcinas, bovinas o de otros animales, como material de
procedencia de la heparina.
Debe entenderse que el término heparina incluye
todas las fracciones de todos los pesos moleculares de heparina,
incluyendo la heparina de ultra-bajo peso molecular
(ULMWH), la heparina de peso molecular bajo (LMWH) y las fracciones
de heparina con pesos moleculares que oscilan aproximadamente entre
1.000 Daltons y aproximadamente más de 40.000 Daltons. El término
"heparina" abarca también los fragmentos del polisacárido
heparina incluyendo, pero sin limitarse a cualquier forma
oligomérica. En las formas de realización preferidas de la invención
los oligómeros de heparina son dímeros, trímeros, tetrámeros,
pentámeros, hexámeros, heptámeros, octámeros, nonámeros o decámeros.
En la mayoría de las formas de realización preferidas, los
oligómeros de heparina son tetrámeros.
Un experto en la materia valorará que en algunas
formas de realización de la invención en las que el efector es
ULMWH, no presentan sustancialmente ninguna actividad
anticoagulante. Igualmente, en otras formas de realización, en las
que el efector es LMWH, no presentan sustancialmente ninguna
actividad anticoagulante.
El efector de la invención puede estar totalmente
N-sulfatado, parcialmente
N-sulfatado, O-sulfatado,
parcialmente O-sulfatado o hipersulfatado. En una
forma de realización preferida entre aproximadamente 5% y
aproximadamente el 100% de los residuos están
N-sulfatados. En una forma de realización más
preferida entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 75% de
los residuos están N-sulfatados. En una forma de
realización entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 100% de
los residuos están O-sulfatados. En una forma de
realización más preferida entre aproximadamente el 30% y
aproximadamente el 75% de los residuos están
O-sulfatados. El término "hipersulfatado"
significa la sulfatación de un residuo de efector que no está
sulfatado de forma natural produciendo un aumento de la densidad de
carga. La preparación de la heparina sulfatada y de las fracciones
de heparina sulfatadas es bien conocida en la técnica.
Aunque no se desea estar ligado a ninguna teoría
en particular, se propone que la regulación por disminución de los
receptores \beta_{2}-adrenérgicos tenga lugar
por la siguiente trayectoria. Fosforilación de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos por la cinasa
\beta_{2}-adrenérgica (\betaARK) y la proteína
cinasa A (PKA) produce desacoplamiento de estos receptores. Los
estudios in vitro han demostrado que la heparina bloquea la
acción de la \betaARK, mientras que los glucocorticoesteroides son
ineficaces. La presente invención descubre de forma sorprendente que
la heparina inhalada, inhibiendo teóricamente \betaARK, impide la
regulación por disminución inducida por salmeterol de los
\beta_{2}-receptores in vivo.
En una forma de realización preferida de la
invención se administra más de un efector. En algunas formas de
realización, se administran más de un tipo de polisacárido (tal como
por ejemplo una fracción de heparina y dextrano). Igualmente, en una
forma de realización preferida se administra más de un
broncodilatador. Por lo tanto, por ejemplo en una forma de
realización más preferida, se administran un
\beta_{2}-agonista y un anticolinérgico. En la forma de realización más preferida de la invención, se administra una formulación de combinación que contiene una mezcla de ipratropio y albuterol, junto con un efector según la invención.
\beta_{2}-agonista y un anticolinérgico. En la forma de realización más preferida de la invención, se administra una formulación de combinación que contiene una mezcla de ipratropio y albuterol, junto con un efector según la invención.
Los broncodilatadores y efectores según la
invención se pueden formular opcionalmente con cualquiera de los
vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos incluyendo los
diluyentes y excipientes (véase Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA
(1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
Lippincott, Williams & Wilkins (1995)). Las formulaciones según
la invención por lo tanto pueden contener uno o más
broncodilatador(es), uno o más efector(es)
adicional(es), así como cualquier otro ingrediente
farmacológicamente activo.
La denominación "asma y patologías
referidas" se utiliza para referirse a un trastorno
principalmente de naturaleza inflamatoria con espasmo bronquial
asociado. Por consiguiente, el asma y los trastornos relacionados se
caracterizan por un estrechamiento de las vías respiratorias,
variable en periodos cortos de tiempo ya sea de forma espontánea o
como resultado del tratamiento, debido a grados variables de
contracción (espasmo) del músculo liso, edema de la mucosa y mucus
en el lumen de los bronquios y en los bronquiolos. En general, estos
cambios (y por lo tanto los síntomas del asma) están desencadenados
por la liberación local de espasmógenos y de sustancias vasoactivas
(p. ej., histamina o determinados leucotrienos o prostaglandinas) en
el curso de un proceso alérgico. Ejemplos representativos no
limitativos de "patologías referidas" incluyen los trastornos
no asmáticos caracterizados por la hipersensibilidad de las vías
respiratorias (p. ej., bronquitis crónica, enfisema y fibrosis
quística).
El efector según este aspecto de la invención, se
puede administrar antes, a la vez o después de la administración del
broncodilatador. Un experto en la materia valorará que el orden
específico de la administración del broncodilatador y del efector de
la invención variarán dependiendo de cada broncodilatador y efector
seleccionado. Además, el programa de administración del
broncodilatador y del efector puede variar de un mamífero a otro
dependiendo de las exigencias clínicas concretas de cada mamífero
individual. Un médico de familia experto puede optimizar la
administración mediante control cuidadoso del paciente a la vez que
altera el ritmo y/o el orden de administración del broncodilatador y
del efector de la invención. Los cambios clínicos importantes para
evaluar el efecto terapéutico de los tratamientos según la invención
incluyen la reducción de los síntomas característicos y señales del
asma y patologías referidas (p. ej., disnea, estertor, tos,
hipersensibilidad bronquial) y mejora de las pruebas de
funcionamiento pulmonar. Éstos están basados en los síntomas y
observaciones del médico en el paciente.
En determinadas formas de realización preferidas,
el broncodilatador y el efector se mezclan antes de la
administración a un mamífero. De este modo, en una forma de
realización particularmente preferida, la utilización según la
invención incluye la administración de una formulación que incluye
un \beta_{2}-agonista y de un polisacárido
N-sulfatado, preferentemente heparina. En algunas
formas de realización preferidas, la formulación comprende una
mezcla de fragmentos de heparina y uno o más
\beta_{2}-agonistas. Otra forma de realización
preferida comprende la administración de una mezcla de una
determinada fracción de heparina y uno o más
\beta_{2}-agonistas. En otras formas de
realización preferidas, el broncodilatador y el efector se
administran por separado.
Las dosis dependerán del trastorno que se trate,
del compuesto determinado y de otros factores clínicos tales como el
peso y el trastorno del mamífero y de la vía de administración.
Los términos "cantidad terapéuticamente
eficaz" y "periodo de tiempo terapéuticamente eficaz" se
utilizan para indicar los tratamientos y dosis para periodos de
tiempo eficaces para conseguir el resultado terapéutico buscado.
Además, un experto valorará que se puede reducir o aumentar la
cantidad terapéuticamente eficaz de broncodilatador o de efector
mediante buena sintonización y alterando la cantidad del otro
componente. La invención proporciona por lo tanto un procedimiento
para adaptar la administración/tratamiento a las exigencias
particulares específicas en un mamífero dado. Como se ilustra en los
ejemplos siguientes, se pueden determinar fácilmente intervalos
terapéuticamente eficaces por ejemplo experimentalmente comenzando
con cantidades relativamente bajas y por incrementos paso a paso con
la evaluación correspondiente de la inhibición.
En las formas de realización de la invención en
las que el efector es heparina no fraccionada, una cantidad
terapéuticamente eficaz de efector está comprendida aproximadamente
entre 1 y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por
administración. En una forma de realización preferida, la cantidad
terapéuticamente eficaz de heparina no fraccionada está comprendida
aproximadamente entre 4 y aproximadamente 8 mg por kg de peso
corporal por administración. En una forma de realización más
preferida, la dosis de heparina no fraccionada oscilará entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 mg por kilo de peso corporal
por administración.
En las formas de realización de la invención en
las que el efector es LMWH, una cantidad terapéuticamente eficaz del
efector está comprendida entre 10 y aproximadamente 1000 \mug por
kg de peso corporal por administración. En una forma de realización
preferida de la invención, la cantidad terapéuticamente eficaz de
LMWH está comprendida aproximadamente entre 100 y aproximadamente
750 \mug por kg de peso corporal por administración. En una forma
de realización más preferida, la dosis de LMWH oscilará entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 500 \mug por kg de peso
corporal por administración.
En las formas de realización de la invención en
las que el efector es ULMWH, una cantidad terapéuticamente eficaz
del efector está comprendida entre 1 y aproximadamente 500 \mug
por kg de peso corporal por administración. En una forma de
realización preferida de la invención, la cantidad terapéuticamente
eficaz de ULMWH está comprendida aproximadamente entre 10 y
aproximadamente 250 \mug por kg de peso corporal por
administración. En una forma de realización más preferida, la dosis
de ULMWH oscilará entre aproximadamente 20 y aproximadamente 100
\mug por kg de peso corporal por administración.
Los expertos en la materia valorarán que el
número de administraciones de broncodilatadores y/o efectores según
la invención varíe de un paciente a otro basándose en el estado
médico particular de este paciente en cualquier momento dado. Sin
desear limitar la invención en un número determinado de
administraciones al día, se prevén de dos a cuatro administraciones
al día.
La dosis total de broncodilatadores según la
invención son las descritas en la bibliografía científica y médica
(véase por ejemplo, Goodman y Gilman's supra en las páginas
664-665).
En estas formas de realización en las que el
efector es heparina, una dosis preferida para la terapia habitual
está comprendida en un intervalo entre aproximadamente 200 unidades
por kg de peso corporal al día y aproximadamente 5.000 unidades por
kg de peso corporal al día. En otra forma de realización, la dosis
preferida está comprendida entre aproximadamente 500 unidades por kg
de peso corporal al día y aproximadamente 2.000 unidades por kg de
peso corporal al día. En la forma de realización más preferida, la
dosis es aproximadamente de 1.000 unidades por kg de peso corporal
al día (80.000 unidades). Un experto en la materia
valorará que se pueden administrar dosis mayores o más frecuentes
dependiendo del estado clínico así como de la respuesta del mamífero
en particular que se está tratando.
Los efectores de la presente invención, de los
que una forma de realización más preferida es la heparina
N-sulfatada, se pueden proporcionar como
formulaciones farmacéuticamente aceptables utilizando procedimientos
de formulación conocidos por los expertos en la materia. Estas
formulaciones se pueden administrar por las vías habituales, aunque
preferentemente la administración es por las vías de inhalación. Las
formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral,
inhalación, rectal, oftálmica, (incluyendo dentro del vítreo o en el
interior de la cámara), nasal, tópica (incluyendo bucal y
sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradérmica e intratraqueal). Además,
las combinaciones se pueden formular con polímeros que permitan la
liberación lenta del compuesto.
Para las formulaciones por inhalación, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar por
cualquiera de los procedimientos de inhalación conocidos por los
expertos en la materia. Dichos procedimientos y dispositivos de
inhalación incluyen, pero no se limitan a, inhaladores de dosis
medidas con propelentes tales como CFC o HFA o propelentes que sean
fisiológica y ambientalmente aceptables. Otros dispositivos
incluidos son los inhaladores operados por el pulmón, los
inhaladores en polvo seco de dosis múltiples y los nebulizadores de
aerosol.
En una forma de realización preferida de la
invención, la administración se efectúa por medio de una bomba o
nebulizador actuado a presión. En las formas de realización más
preferidas de la invención, la administración se efectúa por medio
de un inhalador de dosis medidas o de un dosificador en aerosol.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas, comprimidos oblongos,
cápsulas de gelatina, sellos, píldoras o comprimidos conteniendo
cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo en forma
de polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso
o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en
agua o una emulsión de agua en aceite y como inyección intravenosa
en embolada, etc. En una forma de realización más preferida, la
administración se efectúa mediante soluciones, suspensiones o
elixires líquidos, polvos, pastillas, partículas micronizadas y
sistemas de administración osmótica.
Se puede preparar un comprimido por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo, en una
máquina adecuada, el ingrediente activo en forma suelta como por
ejemplo en polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo
o agente dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados por
moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla de compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se
pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular de modo
que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente
activo en el interior.
Las formulaciones de las composiciones se pueden
presentar de manera apropiada en una forma de dosificación unitaria
y se pueden preparar mediante técnicas farmacéuticas convencionales
como las expuestas anteriormente. Dichas técnicas incluyen la etapa
de introducir junto con el ingrediente activo, preferentemente el
efector y/o el broncodilatador y el/los vehículo(s) o
excipiente(s) farmacéutico(s). En general, las
formulaciones se preparan introduciendo uniforme e íntimamente junto
con el ingrediente activo vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, dar
forma al producto.
Las formulaciones adecuadas para administración
por inhalación incluyen formulaciones del ingrediente activo, el
broncodilatador y/o el efector en una forma que se pueda administrar
mediante dichos dispositivos de inhalación conocidos en la técnica.
Dichas formulaciones pueden incluir vehículos tales como polvos y
aerosoles. Las composiciones de inhalador utilizadas en la presente
invención pueden comprender composiciones líquidas o en polvo que
contienen el ingrediente activo y que son adecuadas para la
nebulización y la utilización intrabronquial, o composiciones en
aerosol administradas mediante una unidad de aerosol que dosifica
las dosis medidas.
Las composiciones líquidas adecuadas comprenden
el ingrediente activo en un disolvente inhalador farmacéuticamente
aceptable, p. ej., solución salina isotónica o agua bacteriostática.
Las soluciones se administran por medio de una bomba o dosificador
en atomizador nebulizado actuado a presión, o mediante cualquier
otro medio convencional para producir o permitir la cantidad de
dosis requerida de la composición líquida que se ha de inhalar
dentro de los pulmones del paciente.
Las composiciones en polvo adecuadas incluyen, a
título ilustrativo, preparaciones en polvo de ingrediente activo
entremezcladas a fondo con lactosa u otros polvos inertes aceptables
para la administración intrabronquial. Las composiciones en polvo se
pueden administrar mediante un dosificador, incluyendo, pero sin
limitarse a un dosificador en aerosol o adaptadas a una cápsula
destruible que se puede insertar en el paciente en un dispositivo
que perfora la cápsula e insufla el polvo en una corriente
estacionaria adecuada para su inhalación.
Las formulaciones en aerosol para su utilización
en el procedimiento del asunto incluirían de forma típica
propelentes, tensioactivos y codisolventes y se pueden rellenar en
recipientes de aerosol convencionales que se cierran mediante una
válvula dosificadora adecuada.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en la boca incluyen las pastillas, que
comprenden los ingredientes en una base con sabor, normalmente
sacarosa y goma de acacia o de tragacanto; las pastillas que
comprenden el ingrediente en una base inerte tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma de acacia y los enjuagues que comprenden
el ingrediente que se ha de administrar en un vehículo líquido
adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la piel se pueden presentar en forma de pomadas, cremas,
geles, lociones y pastas comprendiendo el ingrediente que se ha de
administrar en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un sistema
preferido de administración tópica es un parche transdérmico que
contiene el ingrediente que se ha de administrar.
Las formulaciones para administración rectal se
pueden preparar como supositorios con una base adecuada que
comprende, por ejemplo, manteca de cacao.
Las formulaciones adecuadas para administración
nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso
que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo comprendido en el
intervalo de 20 a 500 micras que se administra de la manera en la
que se administra una inhalación, es decir, por inhalación rápida a
través del paso nasal de un recipiente del polvo mantenido cerca de
la nariz. Las formulaciones adecuadas, en las que el vehículo es un
líquido, para la administración, por ejemplo mediante un atomizador
nasal, aerosol o en forma de gotas nasales, incluyen las soluciones
acuosas o aceitosas del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para la
administración vaginal se pueden presentar en forma de óvulos
vaginales, supositorios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o
formulaciones para atomización que contienen además del ingrediente
activo vehículos tales como los que se conocen en la técnica que son
apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen las soluciones inyectables esterilizadas acuosas
y no acuosas que pueden contener antioxidantes, estabilizantes,
tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación
isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones
esterilizadas acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden
presentar en recipientes de una sola dosis o de dosis múltiples, por
ejemplo, ampollas selladas y viales, y se pueden almacenar en
condiciones de secado por congelación (liofilizadas) que requieren
únicamente la adición del vehículo líquido esterilizado, por
ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las
soluciones y suspensiones inyectables improvisadas se pueden
preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos esterilizados
del tipo descrito anteriormente.
Un aspecto de la invención proporciona
herramientas analíticas para la aclaración de la activación e
inhibición de la actividad del receptor
\beta-adrenérgico. La invención proporciona nuevas
herramientas para evaluar el papel desempeñado por los polianiones y
su interacción con los broncodilatadores en la modulación de la
actividad de \betaARK. Más específicamente, la invención indica
las composiciones y procedimientos útiles para evaluar la capacidad
de los mucopolisacáridos, tal como la heparina, para inhibir la
fosforilación del receptor \beta-adrenérgico por
\betaARK. Dichas herramientas se pueden utilizar como
"sondas" de la función fisiológica de \betaARK y de la
interacción con la desensibilización específica del agonista del
sistema de adenilciclasa acoplada al receptor.
Para ilustrar la capacidad de las composiciones y
procedimientos de la invención para prevenir la tolerancia, se
inscribieron pacientes asmáticos con antecedentes de asma estable en
el/los siguiente(s) experimento(s). Todos los
individuos eran no fumadores y no tenían antecedentes recientes de
infección en las vías respiratorias superiores. Ninguno de los
pacientes tomaba de forma regular medicación para el asma
(corticoesteroides, cromolina) excepto un
\beta_{2}-agonista de corta actuación a medida
que se necesitaba. Los pacientes que toman salmeterol (p.
ej., la formulación suministrada bajo la marca Serevent® de Glaxo
Wellcome Inc.) se les pidió por lo menos dos semanas antes de la
inscripción en el estudio que interrumpieran la utilización de
salmeterol y cambiasen a albuterol (p. ej.,
formulaciones suministradas bajo la marca Proventil®de Schering
Corporation, o bajo la marca Ventolin® de Glaxo Wellcome Inc.). Para
obtener una curva de dosis-respuesta de
metacolina, se realizaron mediciones del volumen expiratorio
forzado en un segundo (FEV_{1}) antes y después de la
administración de metacolina. Con este objeto, se prepararon
soluciones de metacolina a diario disolviendo
metacolina en solución salina isotónica tamponada con fosfato
y se administraron con nebulizador (De Vilbiss nº 644, Somerset,
PA); el diámetro aerodinámico medio de la masa de las gotitas era
3,9 \mum (SD geométrico, 2,4). Para la provocación bronquial, se
conectó el nebulizador a un dosímetro, que consta de una válvula
solenoide activada por la respiración y una fuente de aire
comprimido (20 psi). Cuando se activó por el esfuerzo inspiratorio
del paciente, la válvula solenoide se situó para permanecer abierta
durante 0,6 segundos durante la inhalación para dejar que el aire
comprimido fluyera a través del nebulizador, dispersando un promedio
de 0,023 ml de solución en cada respiración. El material
aerosolizado se administró desde la posición expiratoria final
durante el transcurso de un esfuerzo inspiratorio submáximo. Después
de la medida de la referencia de FEV, los pacientes inhalaron cinco
respiraciones de diluyente salino y se repitieron las mediciones
después de un intervalo de dos minutos. Se creó a continuación una
curva de dosis-respuesta de metacolina: los
pacientes hicieron cinco inhalaciones de cada una de las diluciones
de la solución de metacolina a intervalos de cinco minutos;
la concentración de la primera dilución fue 0,075 mg por mililitro y
la concentración de las diluciones siguientes se aumentó
sucesivamente al doble. La provocación bronquial se interrumpió
cuando se consiguió un descenso del 20% en FEV_{1}. Se representó
a continuación el FEV_{1} frente a la dosis acumulada de
metacolina expresada en unidades respiratorias; una unidad
respiratoria ("BU") se define como la inhalación de una
preparación que contiene 1 mg de metacolina por mililitro.
Los resultados se expresan como la dosis de provocación acumulada de
metacolina que disminuye el FEV_{1} en el 20%
(PD_{20}).
El estudio se realizó según un diseño cruzado al
azar, por duplicado a ciegas, controlado por placebo. El estudio
constaba de dos periodos de 5 días de tratamiento; cada periodo de
tratamiento estuvo separado por dos semanas sin fármacos. El
1^{er} día, tras las pruebas de función pulmonar de referencia se
realizó la prueba de provocación a la metacolina para
determinar la PD_{20} de referencia. En el 2º al 5º día del
experimento, empezando a las 08:00, se obtuvieron mediciones de
referencia de FEV_{1}. Después de esto, los pacientes inhalaron 4
ml de un placebo (agua inyectable bacteriostática) o de solución de
heparina (80.000 unidades). Se obtuvo el FEV_{1} 45 minutos
después de la inhalación de la medicación a ciegas (heparina o
placebo) y a continuación se administraron 2 atomizaciones de
salmeterol (50 \mug). Cuarenta y cinco minutos después de la
dosificación de salmeterol, se repitieron las mediciones de
FEV_{1}, después de la metacolina para determinar la
PD_{20} después del salmeterol. En los días de experimento
2º y 4º, todos los pacientes volvieron al laboratorio a la noche
(20:00 horas) para recibir la medicación a ciegas (placebo o
heparina) y cuarenta y cinco minutos a una hora más tarde, se
administraron 2 atomizaciones de salmeterol. Se comparó la
PD_{20} de referencia con la PD_{20} después del
salmeterol para la demostración de la broncoprotección. Del
2º al 5º día se utilizó la PD_{20} después del salmeterol
para demostrar la tolerancia a su acción broncoprotectora y su
prevención por la heparina inhalada.
Como se muestra en la Figura 1, los valores de
referencia de PD_{20} de metacolina eran comparables en dos
periodos de tratamiento (5,8 \pm 1,7 BU frente a 4,0 \pm 1,4
BU). Durante el tratamiento con placebo la primera dosis de
salmeterol produjo un aumento marcado en la PD_{20} de
metacolina de 60 \pm 18 BU
(P < 0,05) que disminuyó en el 53% a 29 \pm 10 BU después de la séptima dosis (P < 0,05) indicando la pérdida de broncoprotección. En la fase de heparina inhalada, el PD_{20} de metacolina aumentó en 78 \pm 22 BU después de la primera dosis de salmeterol (P < 0,05), pero disminuyó solamente en 36% a 49 \pm 14 BU después de la séptima dosis (P = NS). Los valores de la PD_{20} de metacolina después del salmeterol fueron mayores los días con heparina frente a placebo (P < 0,05). Estos datos indican que la administración de un efector representativo de la invención (p. ej., heparina) impide el desarrollo de la tolerancia a los efectos broncoprotectores de un broncodilatador representativo de la invención (p. ej., salmeterol).
(P < 0,05) que disminuyó en el 53% a 29 \pm 10 BU después de la séptima dosis (P < 0,05) indicando la pérdida de broncoprotección. En la fase de heparina inhalada, el PD_{20} de metacolina aumentó en 78 \pm 22 BU después de la primera dosis de salmeterol (P < 0,05), pero disminuyó solamente en 36% a 49 \pm 14 BU después de la séptima dosis (P = NS). Los valores de la PD_{20} de metacolina después del salmeterol fueron mayores los días con heparina frente a placebo (P < 0,05). Estos datos indican que la administración de un efector representativo de la invención (p. ej., heparina) impide el desarrollo de la tolerancia a los efectos broncoprotectores de un broncodilatador representativo de la invención (p. ej., salmeterol).
Además, se identificó un paciente insensible al
tratamiento de heparina según la invención (véase Figura 2, que
presentaba desarrollo de la tolerancia a los efectos
broncoprotectores de un broncodilatador representativo de la
invención (p. ej., salmeterol) junto con los tratamientos con
heparina (identificado como \Delta-\Delta) así
como con placebo (identificado como
\bullet-\bullet)). Como se muestra en la Figura
2, el tratamiento de este paciente con preparaciones de heparina de
bajo peso molecular (30 mg de enoxaparina, identificado como
\sqbullet-\sqbullet) y (90 mg de enoxaparina,
identificado como
\lozenge-\lozenge) dio como resultado la prevención de la tolerancia y un aumento notable de los efectos broncoprotectores de un broncodilatador representativo de la invención (p. ej., salmeterol).
\lozenge-\lozenge) dio como resultado la prevención de la tolerancia y un aumento notable de los efectos broncoprotectores de un broncodilatador representativo de la invención (p. ej., salmeterol).
Debe entenderse, desde luego, que lo anterior se
refiere únicamente a las formas de realización preferidas de la
presente invención y que se pueden realizar numerosas modificaciones
en éstas sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención
indicados en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (17)
1. Utilización de cantidades terapéuticamente
eficaces de un broncodilatador y de un polisacárido sulfatado, en el
que el polisacárido sulfatado es una heparina de bajo peso molecular
(LMWH) o una heparina de peso molecular ultrabajo (ULMWH) para la
preparación de una composición farmacéutica para impedir la
tolerancia a un broncodilatador en un mamífero.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el broncodilatador y el polisacárido sulfatado se mezclan antes
de la administración al mamífero.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que el broncodilatador y/o el polisacárido sulfatado se mezclan con
un vehículo farmacéuticamente aceptable antes de la
administración.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el broncodilatador es un agonista
\beta_{2}-adrenérgico.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que el agonista \beta_{2}-adrenérgico se
selecciona de entre el grupo constituido por salmeterol,
formoterol, bambuterol, albuterol, terbutalina, pirbuterol,
bitolterol, metaproterenol, isoetarina e isoproterenol.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que se administra un broncodilatador.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la ULMWH comprende por lo menos una fracción de heparina
seleccionada de entre el grupo constituido por tetrasacáridos,
pentasacáridos, hexasacáridos, heptasacáridos, octasacáridos,
nonasacáridos, y decasacáridos.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la
que se administra más de un polisacárido sulfatado.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la ULMWH no presenta sustancialmente actividad
anticoagulante.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la LMWH no presenta sustancialmente actividad
anticoagulante.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la administración es por inhalación, oral, sublingual,
transdérmica, parenteral, tópica, intrarrectal, intrabronquial,
intranasal o intraocular.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la
que la administración por inhalación se realiza utilizando un
inhalador dosificador.
13. Utilización según la reivindicación 11, en la
que la administración por inhalación se realiza utilizando un
inhalador que funciona con la respiración.
14. Utilización según la reivindicación 11, en la
que la administración por inhalación se realiza utilizando un
inhalador de polvo seco en dosis múltiples.
15. Utilización según la reivindicación 11, en la
que la administración por inhalación se realiza utilizando un
nebulizador de aerosol.
16. Utilización según la reivindicación 11, en la
que la administración parenteral es intravenosa o intramuscular.
17. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el broncodilatador y el polisacárido sulfatado están en forma de
polvo.
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