PL195592B1 - Zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilości leku rozszerzającego oskrzela i siarczanu polisacharydu - Google Patents
Zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilości leku rozszerzającego oskrzela i siarczanu polisacharyduInfo
- Publication number
- PL195592B1 PL195592B1 PL99364727A PL36472799A PL195592B1 PL 195592 B1 PL195592 B1 PL 195592B1 PL 99364727 A PL99364727 A PL 99364727A PL 36472799 A PL36472799 A PL 36472799A PL 195592 B1 PL195592 B1 PL 195592B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- heparin
- administration
- administered
- inhalation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 46
- 238000002483 medication Methods 0.000 title description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 37
- -1 polysaccharide sulphate Chemical class 0.000 claims description 25
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 20
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 19
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 19
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 17
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 13
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 claims description 11
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 3
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 claims description 3
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 abstract description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 62
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 59
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 230000000178 bronchoprotective effect Effects 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 3
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 3
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-KVTDHHQDSA-N (2r,3r,4r)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 2
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 2
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000605114 Pedobacter heparinus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011262 beta-Adrenergic Receptor Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010037997 beta-Adrenergic Receptor Kinases Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229940090585 serevent Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilosci leku rozszerzajacego oskrzela wybranego z grupy zawierajacej salmeterol, formoterol, bambuterol, albuterol, terbutaline, pirbuterol, bitolterol, metaproterenol, izoetaryne i izoproterenol i siarczanu polisacharydu, przy czym siarczan polisachary- du oznacza heparyne o malej masie czasteczkowej lub o skrajnie malej masie czasteczkowej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania tolerancji ssaków na leki rozszerzajace oskrzela. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilości leku rozszerzającego oskrzela i siarczanu polisacharydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania tolerancji ssaków na leki, zwłaszcza używane do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń.
Ponad 15 milionów osób w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej cierpi na astmę i związane z nią choroby zapalne płuc. Liczba osób chorych na astmę rośnie zarówno w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej, jak i na całym świecie. Zachorowalność związana z astmą czyni z niej jeden z najważniejszych stanów chorobowych. Astma jest najczęściej występującą przewlekłą chorobą u dzieci i prowadzi do nieobecności w szkole. Szacuje się, że astma powoduje 27 milionów wizyt ulekarza, 6 milionów straconych dni pracy i 90,5 miliona dni o ograniczonej aktywności rocznie. Oprócz zachorowalności, wzrasta także związany z astmą współczynnik śmiertelności. Ponadto, reakcje astmatyczne stają się narastającym problemem u zwierząt. Z powodu astmy najbardziej dotknięty jest przemysł wyścigów konnych, ponieważ konie wyścigowe cierpią na reakcje astmatyczne (ogólny opis chorób astmatycznych zawarty jest w Sheffer i wsp., The National Asthma Education Program: Expert panel report guidelines for the diagnosis and management of asthma, Med. Care 31: MS20 (1993)).
Z klinicznego punktu widzenia, astma jest chroniczną, czopującą chorobą płuc cechującą się zazwyczaj odwracalną niedrożnością dróg oddechowych, zapaleniem dróg oddechowych i zwiększoną odpowiedzią dróg oddechowych na czynniki niespecyficzne (patrz w Standards for the Diagnosis and Care of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Am. Rev. Respir. Dis. 136: 225-244 (1987)). Niedrożność dróg oddechowych w czasie ataku astmy jest spowodowana zwężeniem oskrzeli (skurcz mięśni gładkich dróg oddechowych), zwiększonym wydzielaniem śluzu, obrzękiem błony śluzowej dróg oddechowych z powodu zwiększonej przepuszczalności naczyń krwionośnych, infiltracją komórek krwi przez ściany dróg oddechowych i uszkodzeniem nabłonka dróg oddechowych. Hargreave i wsp., J. Allergy Clinical Immunol. 83: 1013-1026 (1986) wykazali, że ataki astmy występują w wyniku działania różnych czynników, takich jak reakcje alergiczne, wtórna odpowiedź na infekcje, narażenie zawodowe lub przemysłowe, połknięcie pewnych leków lub związków chemicznych, ćwiczenia fizyczne lub zapalenie naczyń. Harrison w Principles of Internal Medicine (Fauci i wsp., ed., McGraw-Hill, New York (1998), wydanie 14, strony 1419-1426) stwierdza, że w wielu przypadkach alergiczny atak astmy przebiega dwufazowo. Składa się z fazy wczesnej i fazy późnej, która następuje 3-4 godziny po stymulacji oskrzeli. Faza wczesna obejmuje natychmiastową odpowiedź zapalną włączając reakcje powodowane przez wydzielanie przez komórki tuczne sygnałów komórkowych. Reakcje fazy późnej rozwijają się w czasie kilku godzin i z histologicznego punktu widzenia cechują się wczesnym napływem leukocytów o wielopłatowym jądrze i odkładaniem włóknika, a następnie infiltracją granulocytów eozynochłonnych. Reakcje fazy późnej i zapalenie dróg oddechowych prowadzi do przedłużonej nadwrażliwości dróg oddechowych i podrażnienia astmatycznego, które w niektórych przypadkach może trwać od kliku dni do kilku miesięcy. Barnes i wsp., Am. Rev. Respir. Dis. 141: 570-576 (1990) wykazuje, że nadwrażliwości dróg oddechowych na niespecyficzne bodźce jest charakterystyczne dla tej choroby. W chwili obecnej, głównym celem leczenia astmy jest zapobieganie skurczom oskrzeli i kontrola nadczynności lub nadwrażliwości dróg oddechowych, konsekwencji procesu zapalnego dróg oddechowych.
Tradycyjne sposoby leczenia oparte są na ścisłym unikaniu wszystkich alergenów, co jest trudne do osiągnięcia i na terapii opartej na środkach farmakologicznych posiadających niekorzystne skutki uboczne i nieoptymalne własności farmakokinetyczne. Na przykład teofilina (metyloksantyna) wykazuje znaczną zmienność w klirensie i wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Woolock i wsp., Am. Respir. Crit. Care Med. 153:1481-1488 (1996) opisali użycie kortykosterydów do traktowania reakcji fazy późnej i nadczynności dróg oddechowych. Volcheck i wsp., Postgrad Med. 104 (3): 127-136 (1998) opisali użycie kromoglikanu do zapobiegania zarówno wczesnej jak i późnej fazy astmatycznej reakcji zapalnej. Jednak kromoglikan skutecznie zapobiega napadom reakcji astmatycznych tylko wtedy, jeżeli jest dawany przed atakiem astmy.
Alternatywny, szeroko stosowany sposób leczenia polega na podaniu agonistów adrenergicznych, które imitują fizjologiczne działanie hormonów rdzenia nadnerczy i neurotransmiterów sympatycznego systemu nerwowego. Agoniści receptora e2-adrenergicznego są ważnym środkiem terapeutycznym w leczeniu astmy. Palmer i wsp., New Engl. J. Med. 321: 1314-1319 (1994) wykazali, że salmeterol jest długo działającym agonistą receptora p2-adrenergicznego, który został wprowadzany do terapii jako środek wspomagający terapię przeciwzapalną w leczeniu astmy. Ze względu na długi czas
PL 195 592 B1 pomiędzy podaniem a skutkiem terapeutycznym, ale za to przedłużony czas działania, zaleca się przepisywanie salmeterolu do regularnego użycia i salbutamolu do szybkiego zwalczenia ataku. Podawanie agonistów receptorów e2-adrenergicznych, takich jak salmeterol, powoduje zmniejszenie aktywności receptorów β2-adrenergicznych. Bhagat i wsp., Chest 108: 1235-1238 (1995) wskazują, że regularne albo przedłużone podawanie agonistów receptorów β2-adrenergicznych powoduje pogorszenie możliwości kontroli astmy, zwiększenie nadwrażliwości dróg oddechowych na alergeny i zmniejszenie ochrony przed zwężeniem oskrzeli wywołanym przez ćwiczenia, histaminę, metacholinę i obecność alergenów. Ponadto, ostatnie doniesienia wskazują, że regularne albo przedłużone podawanie agonistów receptorów β2-adrenergicznych powoduje łagodną tolerancję odpowiedzi na leki rozszerzające oskrzela.
Podawanie agonistów receptorów adrenergicznych powoduje także występowanie skutków ubocznych, ponieważ agoniści receptorów adrenergicznych z reguły nie są specyficzni tylko dla β2-receptorów i wskutek tego także stymulują βι-receptory powodując pobudzanie mięśnia sercowego. Agonistów receptorów β2-adrenergicznych można używać do leczenia zwężenia oskrzeli, ale nie mają żadnego działania leczniczego na zapalenie dróg oddechowych lub nadczynność oskrzelową. Wrzeczywistości, stałe stosowanie samych agonistów receptorów β2-adrenergicznych może powiększyć nadczynność oskrzelową, w wyniku osłabienia wrażliwości receptorów β2-adrenergicznych.
Powstawanie tolerancji można zilustrować przez podawanie długo działającego agonisty receptorów p2-adrenergicznych, salmeterolu. Salmeterol jest długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych używanym w leczeniu łagodnych i umiarkowanych stanów astmatycznych. Kilka badań wykazało, że regularne podawanie salmeterolu powoduje zahamowanie reakcji oskrzeli na różne bodźce, takie jak ćwiczenia, metacholina, histamina. Ostatnie badania wykazały, że tolerancja na ochronne działanie salmeterolu na oskrzela występuje już po trzeciej dawce salmeterolu (patrz Bhagat i wsp., Chest 108: 1235-39 (1995)). Ponadto Lipworthi wsp., Lancet 346:201-206 (1995) wykazali, że stałe używanie salmeterolu powoduje zmniejszenie rozszerzającego oskrzela działania salbutamolu.
Ostatnie badania miały znaleźć odpowiedź jak zlikwidować tolerancję na leki przeciwastmatyczne. Jednym z podejść było łączne podawanie leków rozszerzających oskrzela, które cechują się szybkim zanikiem działania chroniącego oskrzele, takich jak salmeterol lub formoterol i kortykosterydów (patrz Woolcock, Eur. Respir. Rev. 5:(27)142-145 (1995) i opisy patentowe Stanów Zjednoczonych nrnr 5049389, 5192548, 5674860, 5709884, 5736124, 5817293 i 5874 063). Wbrew początkowemu entuzjazmowi, wiele dostępnych doniesień literaturowych świadczy, że takie podejście nie przyniosło oczekiwanych skutków. Wykazano, że wdychanie kortykosteroidów nie hamuje rozwoju tolerancji na chroniące oskrzele działanie salmeterolu (patrz Kalra i wsp., Chest 1 (22: 953-56 (1996). Natomiast wysoka dawka układowych glukokortykosteroidow może hamować tolerancję na rozszerzające oskrzela działanie agonistów receptorów β2-adrenergicznych.
Szukając sposobów zahamowania tolerancji na działanie agonistów receptorów β2-adrenergicznych próbowano wyjaśnić mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska. Zaproponowano kilka mechanizmów zmniejszenia reaktywności receptorów β2-adrenergicznych. Hausdorff i wsp., FASEB J., 4: 2881-2889 (1990), wykazali, że u podstaw molekularnego mechanizmu występowania tolerancji leży zmniejszenie czułości szybkich receptorów beta adrenergicznych (nazywanych tu ^AR”), które zkolei jest spowodowane przez zaburzenia działania par w wyniku odłączenia się receptora od sygnałowego białka G. Proces odłączenia się receptora od białka G, obejmuje fosforylację βAR przez przynajmniej dwie kinazy, kinazę białkową A (nazywaną tu „PKA”) i kinazę βAR (nazywaną tu ^ARK”), które są aktywowane w różnych warunkach. Wykazano także, że fosforylacja receptora przez dwie kinazy prowadzi do odczulenia odpowiedzi receptora przez inne mechanizmy biochemiczne (patrz Liggett i wsp., Biol. Chem., 267:4740-4746 (1992); Schlericher i wsp.,. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1420-1424 (1993) i Turki i wsp, Am. Physiol., 269 (13): L709-L714 (1995)).
Z praktycznego punktu widzenia, osłabienie wrażliwości receptorów β2-adrenergicznych i wynikająca stąd tolerancja, często kończy się podawaniem wyższych dawek agonistów receptorów β2-adrenergicznych i narażeniem pacjenta na większe skutki uboczne. U niektórych pacjentów tolerancja może nawet osiągać etap,w którym pacjent całkowicie nie reaguje na lek, co zmusza lekarza do poszukiwania mniej optymalnego leczenia.
Ostatnio opisano sposoby leczenia astmy wywołanej przez antygeny oparte na podawaniu heparyny. Na przykład Ahmed i wsp., Am. Rev. Respir. Dis., 145:566-570 (1992) opisuje użycie glikozaminoglikanu heparyny w celu zmniejszenia zwężania oskrzeli indukowanego przez bodźce, które po4
PL 195 592 B1 wodują immunologiczną degranulację komórek tucznych u owiec, bez zmniejszania wywołanego przez agonistów zwężenia oskrzeli. Podobnie, Lucio i wsp., Amer. Physiol. Soc., 73 (3): 1093-1101 (1992) wykazali, że heparyna hamuje odpowiedź immunologiczną wywołaną przez komórki tuczne i uwalnianie histaminy. W innej pracy wykazano też, że wdychanie heparyny zapobiega atakom astmy wywołanym przez ćwiczenia (patrz na przykład Ahmed i wsp., N. Eng. J. Med., 329: 90-95 (1993) i Ahmed Respiratory Drug Delivery IV, 55-63).
W praktyce lekarskiej heparyna jest używana w rozmaitym celu. Lane i wsp., Chemical and Biological Properties. Clinical Applications. Edward Arnold Ed. London (1989) stwierdza, że heparyna jest nie rozgałęzionym glikozaminoglikanem o dużej zawartości reszt siarczanowych, którego używa się w praktyce klinicznej jako leku przeciwzakrzepowego. Ta aktywność wynika ze zdolności heparyny do wiązania się z niektórymi resztami antytrombiny III (AT-III) i przyśpieszenia neutralizacji przez AT-III aktywnych czynników krzepnięcia oraz hamowaniu zmiany protrombiny w trombinę. Większe ilości heparyny mogą unieczynniać trombinę i wcześniejsze czynniki krzepnięcia, hamując zmianę fibrynogenu we włóknik. Heparyna jest syntetyzowana w komórkach tucznych jako proteoglikan i występuje w szczególnie dużej ilości w płucach niektórych zwierząt. Heparyna nie jest związkiem specyficznym o stałej masie cząsteczkowej, a raczej jest różnorodną mieszaniną łańcuchów polisacharydowych, podstawionych resztami siarczanowymi, złożonymi z powtarzających się reszt D-glukozaminy i kwasu L-iduronowego. Pomimo istnienia obszernej literatury na temat użycia heparyny w wybranych przypadkach astmy, zastosowanie heparyny w leczeniu tolerancji na leki rozszerzające nie było badane.
Istnieje więc potrzeba opracowania sposobów i kompozycji do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń. Takie sposoby powinny być pozbawione wad tradycyjnych metod leczenia. Bardziej specyficznie, istnieje potrzeba opracowania nowych sposobów i kompozycji zdolnych do hamowania tolerancji na podawanie tradycyjnych leków rozszerzających oskrzela. Takie nowe podejście powinno zahamować obniżenie wrażliwości receptorów e2-adrenergicznych w odpowiedzi na użycie agonistów receptorów β2-adrenergicznych. Ponadto, istnieje potrzeba opracowania sposobów i kompozycji zdolnych do hamowania tolerancji powstającej w odpowiedzi na podawanie agonistów receptorów β2-adrenergicznych w celu leczenia astmy, które byłyby łatwe do podawania i miały mniejsze skutki uboczne w porównaniu z obecnie stosowanymi metodami leczenia. Idealnie takie kompozycje powinny być łatwe do podania (na przykład przez wdychanie).
Wynalazek według niniejszego zgłoszenia opisuje zapobieganie tolerancji na leki rozszerzające oskrzela poprzez kombinację środka rozszerzającego oskrzela i heparyny.
Publikacja Elseyier Science Publlshers, Amsterdam, NL; Kitamura, S. et. al.: „Effects of sodium heparin on actions of various bronchoconstrictors in guinea pig tracheal tissues” (D1) nie ujawnia takiej kombinacji. Ponadto w D1 nie mówi się nic na temat tego, że taka kombinacja jest użyteczna w zapobieganiu tolerancji w przypadku agonistów β-adrenergicznych.
W publikacji D1 opisano ciągłą infuzję nienaruszonej heparyny, a nie podawanie dyskretnych ilości heparyny lub frakcji heparyny. W końcu publikacja ta zaledwie opisuje obserwacje doświadczeń in vitro przeprowadzonych z heparyną sodową i spekulacje możliwości stosowania in vivo. Zatem w świetle tej publikacji, rozwiązanie wg niniejszego wynalazku jest nowe.
Publikacja Bardana, E. et. al.: „Heparin Immunol As Treatment For Broncho Spasm Of Asthma Osoproterenol Autonomic Human Inst Spirometry” (D2) jest porównawczym studium i zaledwie opisuje efekty heparyny w postaci aerozolu i w postaci do podawania dożylnego w odniesieniu do podawania isoproteno-lu w postaci aerozolu i izotonicznej solanki w postaci aerozolu (D2, str. 110, tabela 1). D2 zatem opisuje porównawcze efekty dwóch dróg podawania heparyny w stosunku do podawania solanki. Nie przedstawia heparyny w kombinacji ze środkiem rozszerzającym oskrzela. W rzeczywistości, heparynę i isoproterenol oddzielnie rozcieńczano i oceniano (D2, str. 109, lewa kolumna, drugi paragraf).
D2 także nie ujawnia tolerancji na leki i tego, że heparyna lub frakcje heparyny mają zastosowanie do zapobiegania tolerancji.
Wynalazek obejmuje zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilości leku rozszerzającego oskrzela wybranego z grupy zawierającej salmeterol, formoterol, bambuterol, aibuterol, terbutalinę, pirbuterol, bitolterol, metaproterenol, izoetarynę i izoproterenol i siarczanu polisacharydu, przy czym siarczan polisacharydu oznacza heparynę o małej masie cząsteczkowej lub o skrajnie małej masie cząsteczkowej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania tolerancji ssaków na leki rozszerzające oskrzela.
PL 195 592 B1
Lek rozszerzający oskrzela i siarczan polisacharydu są korzystnie zmieszane przed podaniem ssakowi. Lek rozszerzający oskrzela i/lub siarczan polisacharydu są przed podaniem korzystnie zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
W korzystnym wykonaniu zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest podawany więcej niż jeden lek rozszerzający oskrzela.
Dalsze korzystne wykonanie wynalazku obejmuje zastosowanie charakteryzujące się tym, że heparyna o skrajnie małej masie cząsteczkowej stanowi co najmniej jedną frakcję heparyny wybraną z grupy zawierającej: tetrasacharydy, pentasacharydy, heksasacharydy, septasacharydy, oktasacharydy, nonasacharydy i dekasacharydy.
W dalszym korzystnym wykonaniu zastosowanie charakteryzuje się tym, że jest podawany więcej niż jeden siarczan polisacharydu.
Zgodnie z dalszym wykonaniem w zastosowaniu heparyna o skrajnie małej masie cząsteczkowej nie ma aktywności antykoagulacyjnej.
Zastosowanie w dalszym wykonaniu wynalazku charakteryzuje się tym, że leki podaje się przez wdychanie, doustnie, podjęzykowo, przezskórnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, śródoskrzelowo, śródnosowo albo śródocznie, korzystnie leki podaje się przez wdychanie za pomocą inhalatora dozującego, korzystniej przez wdychanie za pomocą inhalatora uruchamianego przez wdech, korzystniej przez wdychanie za pomocą wielodawkowego inhalatora proszkowego, a zwłaszcza przez wdychanie za pomocą rozpylacza aerozolowego.
Pozajelitowe podawanie leku jest korzystnie podawaniem dożylnym albo śródmięśniowym.
W korzystnym wykonaniu wynalazku zastosowanie charakteryzuje się tym, że lek rozszerzający oskrzela i siarczan polisacharydu mają formę proszku.
Zastosowanie według wynalazku stanowi długo oczekiwane podejście do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń i jest pozbawione wad tradycyjnych metod leczenia.
Pierwszym aspektem zastosowania według wynalazku jest dostarczenie nowego i lepszego zapobiegania rozwojowi tolerancji na środki farmakologiczne, takie jak leki rozszerzające oskrzela, używane do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń. Ten aspekt zastosowania według wynalazku dostarcza także lepszego sposobu leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń u ssaków, obejmujący podawanie leków rozszerzających oskrzela w połączeniu ze środkami opisanymi sposobem według wynalazku.
Drugim aspektem zastosowania według wynalazku jest dostarczenie narzędzia analitycznego do wyjaśnienia dróg aktywacji i hamowania aktywności receptorów adrenergicznych. Zastosowanie według wynalazku dostarcza nowych narzędzi umożliwiających określenie roli polianionów i ich interakcji z lekami rozszerzającymi oskrzela w modulacji aktywności eARK. Bardziej szczegółowo, wynalazek opisuje kompozycje i sposoby użyteczne do oceny zdolności mukopolisacharydów, takich jak heparyny, do hamowania fosforylacji receptora adrenergicznego przez βARK. Takie narzędzia mogą być używane jako „sondy” fizjologicznej funkcji βARK i oddziaływań wzajemnych w specyficznym dla agonistów obniżeniu wrażliwości receptorów systemu cyklazy adenylowej.
Zastosowanie według wynalazku dostarcza nowej kompozycji użytecznej do zapobiegania rozwojowi tolerancji na środki farmakologiczne, takie jak leki rozszerzające oskrzela, używane do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń. Ten aspekt wynalazku dostarcza także kompozycji do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń u ssaków, obejmujący podawanie leków rozszerzających oskrzela w połączeniu ze środkami opisanymi w niniejszym wynalazku.
Opis figur
Figura 1przedstawia graficznie zdolność reprezentatywnego, ale bez ograniczania, leku rozszerzającego oskrzela (salmeterol) użytego w połączeniu z reprezentatywnym, ale bez ograniczania, związkiem modulującym (heparyna) zgodnie z zastosowaniem według wynalazku do zapobiegania tolerancji na leki rozszerzające oskrzela. Dane pokazane są w postaci łącznej dawki wyzwalającej metacholiny, wyrażonej w jednostkach oddechowych, która powoduje 20% zmniejszenie FEV1(PD20). PD20 określa się dla linii bazowej dnia (BSL) i po 1,3, 517 dawce salmeterolu (42 μg BID), po których następuje wdychanie heparyny (80000 jednostek BID) albo placebo. Pierwsza dawka salmeterolu powoduje znaczny wzrost PD20:metacholiny w dniu 1. Wskazuje to na widoczną ochronę oskrzeli. Mniejsze działanie ochronne na oskrzela obserwuje się po 3-7 dawce salmeterolu (dni 2-4), co wskazuje na powstawanie tolerancji. Powstawanie tolerancji jest hamowane przez wdychanie heparyny. Symbol (+) oznacza, że dana wartość różni się znacząco od wartości dla dnia 1(P<0,05), a symbol (*) oznacza, że dana wartość różni się znacząco od wartości dla placebo (P<0,05).
PL 195 592 B1
Figura 2 przedstawia graficznie zdolność reprezentatywnego, ale bez ograniczania, leku rozszerzającego oskrzela (salmeterol), użytego zgodnie z wynalazkiem w połączeniu z reprezentatywnym, ale bez ograniczania, związkiem modulującym (preparaty heparyny o niskiej masie cząsteczkowej), do zapobiegania tolerancji na leki rozszerzające oskrzela, u pacjentów nie odpowiadających na heparynę. Dane pokazane są w postaci łącznej dawki wyzwalającej metacholiny, wyrażonej w jednostkach oddechowych, która powoduje 20% zmniejszenie FEV1(PD20). PD20 określa się dla linii bazowej dnia (BSL) i po 1, 3, 5 i 7 dawce salmeterolu (42 μg BID), po których następuje wdychanie heparyny (80000 jednostek BID), preparatu heparyny o niskiej masie cząsteczkowej enoksaprinu (30 mg) albo placebo. Pierwsza dawka salmeterolu powoduje znaczny wzrost PD20-metacholiny w dniu 1. Wskazuje to na widoczną ochronę oskrzeli. Mniejsze działanie ochronne na oskrzele obserwuje się po 3-7 dawce salmeterolu (dni 2-4), co wskazuje na powstawanie tolerancji. Powstawanie tolerancji jest hamowane przez wdychanie heparyny o niskiej masie cząsteczkowej.
Szczegółowy opis korzystnych przykładów wykonania według wynalazku
Zidentyfikowano indywidua chemiczne i ich użycie do zapobiegania tolerancji na leki rozszerzające oskrzela. Bardziej dokładnie, zidentyfikowano kompozycje i sposoby zapobiegania tolerancji na agonistów receptorów β2-adrenergicznych. Otrzymane kompozycje zgodnie z wynalazkiem są użyteczne jako narzędzia analityczne do badań funkcjonalnych i jako narzędzia terapeutyczne. Zastosowanie według wynalazku jest szczególnie efektywne w zapobieganiu rozwojowi tolerancji na agonistów receptorów β2-adrenergicznych, a kompozycje wytworzone są łatwe do podawania. Zastosowanie według wynalazku i kompozycje wytworzone stanowią długo oczekiwane podejście do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń u ssaków.
Bardziej specyficznie, zastosowanie według wynalazku dostarcza kompozycji, które zapobiegają utracie lub zmniejszeniu ochronnego działania na oskrzela agonistów receptorów β2-adrenergicznych. Wynalazek też obejmuje nowe połączenie metod leczenia dających nowe i lepsze własności farmakologiczne dla leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń u ssaków. Patenty i literatura naukowa tu cytowane opisują znaną biegłym w sztuce wiedzę i jest tu włączona w całości przez cytowanie.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowego i lepszego sposobu zapobiegania tolerancji na środki farmakologiczne, takie jak leki rozszerzające oskrzela, używane do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń. Lepszy sposób leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń u ssaków, obejmuje podawanie leków rozszerzających oskrzela w połączeniu ze środkami modulującymi.
Niniejszy wynalazek w efekcie dostarcza więc sposobu zapobiegania tolerancji na środki farmakologiczne, takie jak leki rozszerzające oskrzela, używane do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń obejmującego etap podawania terapeutycznie efektywnej ilości leku rozszerzającego oskrzela i czynnika modulującego na terapeutycznie efektywny okres czasu.
Techniczne i naukowe określenia tu użyte mają znaczenie powszechnie rozumiane przez biegłych w sztuce, chyba że zostały zdefiniowane inaczej. Robione są także odniesienia do różnych metodyk i materiałów znanych biegłym w sztuce. Standardowe odniesienia zawierające ogólne podstawy farmakologii obejmują Goodman i Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 9, McGraw Hill Companies Inc., New York (1996).
Do wykonania wynalazku można użyć jakiekolwiek przydatnego materiału i/lub metody znanych biegłym w sztuce. Korzystne materiały i metody są opisane. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie materiały, odczynniki i tym podobne, które są cytowane w tym opisie i następujących przykładach są dostępne w handlu.
Zastosowanie według wynalazku można wykorzystać dla jakiegokolwiek ssaka. Ssakiem tym może być przede wszystkim człowiek, ale zastosowanie według wynalazku nie jest ograniczone do ludzi i jest także odpowiednie do zastosowań weterynaryjnych.
Termin „zapobieganie” i jego jakiekolwiek formy fleksyjne oznacza częściowe lub całkowite zahamowanie. Praktycznie, termin „zapobieganie” użyty do tego wynalazku oznacza pozytywną zmianę działania leku rozszerzającego oskrzela, podanego w połączeniu ze związkiem modulującym, wytworzonym, w porównaniu do użycia leku rozszerzającego oskrzela podanego bez związku modulującego.
Użyty tu termin „lek rozszerzający oskrzela” oznacza aktywne indywiduum zdolne do wywołania zwiększenia średnicy oskrzela albo kanału oskrzelowego. Leki rozszerzające oskrzela używane do leczenia i związanych z nią zaburzeń są dobrze znane w sztuce i są włączone w zakres sposobu według wynalazku (patrz na przykład Harnson, supra, strony 1167-1176).
Korzystny przykład leków rozszerzających oskrzela włączony w zakres zastosowania według wynalazku obejmuje, ale bez ograniczania, specyficznych agonistów receptorów β-adrenergicznych,
PL 195 592 B1 związki antycholinoergiczne i teofilinę (ogólna dyskusja na temat leków rozszerzających oskrzela zawarta jest w Goodman i Gilman, supra, strony 664-665).
W korzystnym przykładzie wykonania zastosowania według wynalazku, specyficznymi agonistami receptorów β-adrenergicznych są agoniści receptorów β2-adrenergicznych. Przykłady agonistów receptorów β2-adrenergicznych obejmują, ale bez ograniczania, salmeterol, formoterol, bambuterol, albuterol, terbutalinę, pirbuterol, bitolterol, metaproterenol, izoetarynę i izoproterenol (patrz Goodman iGilman, supra, strony 213-217).
W niektórych korzystnych przykładach wykonania wynalazku związkiem antycholinoergicznym jest bromek ipratropium (określany dalej jako „ipratropium”), bromek tiotropium lub bromek oksytropium. W innych korzystnych przykładach wykonania wynalazku lekiem rozszerzającym oskrzela jest teofilina i odpowiadający jej lek aminofilina (patrz Goodman i Gilman, supra, rozdział 1).
Dla celów niniejszego wynalazku termin „związek modulujący” oznacza indywiduum, które podane w połączeniu z lekiem rozszerzającym oskrzela jest zdolne do zapobiegania powstawania tolerancji na podane potem jeden albo więcej leków rozszerzających oskrzela. Nie limitujące, reprezentatywne przykłady związków modulujących użytych zgodnie z wynalazkiem obejmują polianiony, takie jak na przykład polisacharydy. Polisacharydy, które mogą być użyte jako związki modulujące w korzystnym przykładzie wykonania wynalazku obejmują, bez ograniczania, polisacharydy, takie jak dekstran, heparynę, siarczan heparyny, siarczan dermatanu, siarczan chondroityny i/lub inne glikozaminoglikany i mukopolisacharydy. W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, związkiem modulującym jest siarczan polisacharydu (na przykład N-sulfation). W bardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, związkiem modulującym jest oligomer zawierający od 1 do około 10 reszt cukru. W bardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, związkiem modulującym jest siarczan tetrasacharydu.
W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, związkiem modulującym jest heparyna. Użyty tu termin „heparyna” oznacza wybrane frakcje heparyny albo mieszaniny zawierające więcej niż jedną frakcję heparyny, które są efektywne zastosowaniem według wynalazku i w kompozycjach wytworzonych zgodnie z wynalazkiem.
Frakcje heparyny wytwarza się dobrze znanymi w sztuce metodami chemicznymi, enzymatycznymi albo syntetycznie. Chemiczną depolimeryzację heparyny prowadzi się różnymi sposobami (patrz na przykład Fisher i Tiemann, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 27: 138 147 (1984) i Foster, Chem. Ind., 627 (1955) i Shively i Conrad, Biochemistry 15: 3932-3942 (1976). Takie sposoby obejmują depolimeryzację przez azotyny w niskim pH, przez β-eliminację zasadową i następującą po niej estryfikację kwasu uronowego lub przez utlenianie za pomocą nadtlenków albo nadjodanów. Po depolimeryzacji azotynami, anhydromannozę na redukującym końcu heparyny i fragmentów oligosacharydowych zwykle redukuje się do anhydromannitolu albo utlenia się do kwasu anhydromannitolowego. W wyniku zasadowej β-eliminacji na nieredukującym końcu heparyny i fragmentów oligosacharydowych powstaje wiązanie 4,5-nienasycone. Takie wiązanie można zredukować metodą uwodornienia katalitycznego albo całą 4,5-nienasyconą cząsteczkę jednocukru można usunąć traktując łagodnym kwasem lub odczynnikami zawierającymi metale, takimi jak sole rtęci. Takie traktowanie daje fragmenty heparyny i oligosacharydy, które mają nierówną liczbę reszt węglowodanowych. Ewentualnie, depolimeryzację heparyny prowadzi się metodami enzymatycznymi, używając powszechnie znanych heparynaz, szczególnie heparynaz bakteryjnych.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5714 376 opisuje wytwarzanie i użycie preparatów heparynazy wyizoiowanych z Flavobacterium heparinum(patrz także Linker i wsp., Methods of Enzymoiogy, Ginsburg Ed., Academic Press, New York, (1972), strony 902-911). Enzym przecina łańcuch heparyny pomiędzy anomerycznym atomem węgla reszty N-siarczanu-glukozaminy i resztą kwasu uronowego. Po rozcięciu heparyny metodami enzymatycznymi powstaje mieszanina oligosacharydów, włączając di-, terra-, hexa- i oktasacharydy. Tak wytworzone oligosacharydy mają podwójny stopień polimeryzacji i są zakończone na końcu nieredukującym nienasyconym kwasem uronowym. Te końcowe grupy redukuje się tak jak opisano powyżej dla zasadowej β-eliminacji.
W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, materiałem wyjściowym jest heparyna śluzówki jelit lub płuca świni lub wołu. Jednak zgodnie z wynalazkiem jako źródła heparyny używa się jakiegokolwiek materiału, włączając materiał świński, wołowy albo inne źródła zwierzęce.
Przyjmuje się, że termin heparyna obejmuje wszystkie frakcje heparyny o różnej masie cząsteczkowej, włączając frakcje o skrajnie niskiej masie cząsteczkowej (ULMWH), frakcje heparyny oniskiej masie cząsteczkowej (LMWH) i frakcje heparyny o masie cząsteczkowej wynoszącej od w przybliżeniu
PL 195 592 B1
1000 do większej niż w przybliżeniu 40000. Termin „heparyny” oznacza polisacharydowe fragmenty heparyny, włączając, ale bez ograniczania, wszystkie formy oligomeryczne. W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku oligomery heparyny wytworzone obejmują dimery, trimery, tetramery, pentamery, heksamery, septamery, oktamery, nanomery albo dekamery. W najbardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku oligomery heparyny są tetramerami.
Biegli w sztuce wiedzą, że w przykładach wykonania, w których związkiem modulującym są ULMWH, te ULMWH nie mają żadnej aktywności przeciwzakrzepowej. Podobnie, w innych przykładach wykonania wynalazku, w których związkiem modulującym wytworzonym są LMWH, te LMWH nie mają żadnej aktywności przeciwzakrzepowej.
Związek modulujący dla celów niniejszego wynalazku może całkowicie być podstawiony grupami N-siarczanowymi, częściowo podstawiony grupami N-siarczanowymi, podstawiony grupami O-siarczanowymi, częściowo podstawiony grupami O-siarczanowymi lub nadmiernie podstawiony grupami siarczanowymi. W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku od około 5% do około 100% reszt jest podstawiona grupami N-siarczanowymi. W bardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku od około 30% do około 75% reszt jest podstawiona grupami N-siarczanowymi. W jednym przykładzie wykonania wynalazku od około 5% do około 100% reszt jest podstawiona grupami O-siarczanowymi. W bardziej korzystnym przykładzie wykonania od około 30%do około 75% reszt jest podstawiona grupami O-siarczanowymi.
Termin „nadmiernie podstawiony grupami siarczanowymi” oznacza podstawienie grupami siarczanowymi reszt związku modulującego, które naturalnie nie są podstawione grupami siarczanowymi. Powoduje to zwiększenie gęstości ładunku cząsteczki. Wytwarzanie siarczanu heparyny i siarczanu frakcji heparyny jest dobrze znane w sztuce.
Chociaż nie jesteśmy przywiązani do jakiejkolwiek szczególnej teorii, proponuje się, że osłabienie działania receptorów e2-adrenergicznych zachodzi według następującego schematu. Fosforylacja receptorów β2-adrenergicznych przez kinazę receptorów β2-adrenergicznych ^ARK) i kinazę białkową (PKA) powoduje rozłączenie tych receptorów. Badania in vitrowykazały, że heparyna hamuje działanie βARK, podczas gdy glukokortykosteroidy są nieefektywne. Sposobem według wynalazku wykazano, że wdychanie heparyny, teoretycznie hamując βARK, zapobiega wywołanemu przez salmeterol osłabieniu działania receptorów β2-adrenergicznych in vivo.
W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku podaje się więcej niż jeden związek modulujący. Wniektórych przykładach wykonania wynalazku podaje się więcej niż jeden typ polisacharydu (taki jak na przykład frakcje heparyny i dekstran). Podobnie, w korzystnym przykładzie wykonania wynalazku podaje się więcej niż jeden lek rozszerzający oskrzela. Na przykład w bardziej korzystnym przykładzie wykonania podaje się β2-agonistę i związek antycholinergiczny. W najbardziej korzystnym przykładzie wykonania podaje się formułę leku zawierającą mieszaninę ipratropium i albuterol, w połączeniu ze związkiem modulującym. Leki rozszerzające oskrzela i związki modulujące otrzymane zgodnie z wynalazkiem ewentualnie mogą być otrzymane w formie leku z jakimkolwiek dobrze znanym, akceptowanym farmaceutycznie nośnikiem, włączając rozcieńczalniki i zaróbki (patrz Remington, Pharmaceutical Sciences, WydanielS, Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) i Remington, The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott, Williams & Wilkins (1995)). Formy leku otrzymane zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać jeden albo więcej leków rozszerzających oskrzela, jeden albo więcej dodatkowych związków modulujących i jakikolwiek inny farmakologicznie aktywny składnik.
Użyty tu termin „astma i związane z nią zaburzenia” oznacza stany, przeważnie o charakterze stanów zapalnych, połączone ze skurczem oskrzeli. Astmai związane z nią zaburzeniacechują się zwężaniem dróg oddechowych, trwającym różny okres czasui wywołanym spontanicznie albo w wyniku leczenia. Zwężenie oskrzeliwynika w różnym stopniu ze zwierania się (skurczu) mięśni gładkich, obrzęku błony śluzowej i zbierania się śluzu w świetle oskrzeli i oskrzelików. Ogólnie, w przebiegu procesu uczuleniowego zmiany te (i objawy astmy) wywoływane są przez miejscowe wydzielenie substancji wywołujących skurcze i substancji oddziałujących na naczynia (na przykład histaminy albo pewnych leukotrienów albo prostaglandyny). Przykłady „związanych z astmą zaburzeń” obejmują, ale bez ograniczania, stany nie astmatyczne cechujące się nadwrażliwością dróg oddechowych (na przykład chroniczne zapalenie oskrzeli, rozedmę płuc i zwłóknienie torbielowate).
Związki modulujące wytworzone sposobem według wynalazku, podaje się przed, w tym samym czasie lub po podaniu leku rozszerzającego oskrzela. Biegli w sztuce wiedzą, że kolejność podawania leku rozszerzającego oskrzela i związku modulującego wytworzonego sposobem według wynalazku zmienia się w zależności od wybranego leku rozszerzającego oskrzela i związku modulującego. PoPL 195 592 B1 nadto, w zależności od określonych potrzeb klinicznych każdego ssaka, dla każdego ssaka różny będzie odstęp czasu pomiędzy podaniem leku rozszerzającego oskrzela i związku modulującego. Wykwalifikowany praktyk może optymalizować podawanie leków dokładnie kontrolując pacjenta i jednocześnie zmieniając czasy podawania i/lub sposób podawania leku rozszerzającego oskrzela i związku modulującego wytworzonego sposobem według wynalazku. Zmiany kliniczne związane z działaniem terapeutycznym wynikającym z zastosowania według wynalazku obejmują zmniejszenie objawów i symptomów charakterystycznych dla astmy i związanych z nią zaburzeń (na przykład duszności, charczenia, kaszlu, nadwrażliwości oskrzelowej) i polepszenia wyników testów wydolności płuc. Są one oparte na odczuciach pacjenta i obserwacjach lekarza.
W pewnych korzystnych przykładach wykonania wynalazku, lek rozszerzający oskrzela i związek modulujący miesza się przed podaniem ssakowi. W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, znajduje się podanie formy leku zawierającej agonistę β2-receptorów i polisacharyd podstawiony grupami N-siarczanowymi, korzystnie heparyny. W pewnym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, forma leku zawiera mieszaninę fragmentów heparyny i jednego albo więcej β2-agonistów. W innym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, zawarte jest podanie mieszaniny określonych frakcji heparyny i jednego albo więcej β2-agonistów. W innych korzystnych przykładach wykonania wynalazku, lek rozszerzający oskrzela i związek modulujący podaje się oddzielnie.
Dawkowanie zależy od warunków leczenia, określonego związku i innych czynników klinicznych, takich jak waga, stan ssaka i sposób podawania.
Użyte tu terminy „terapeutycznie efektywna ilość” i „terapeutycznie efektywny okres czasu” oznaczają podawanie pacjentowi leku w dawkach i przez okres czasu wystarczający do osiągnięcia pożądanych skutków terapeutycznych. Ponadto, biegli w sztuce wiedzą, że terapeutycznie efektywna ilość jakiegokolwiek leku rozszerzającego oskrzela albo związku modulującego może być zmniejszona lub zwiększona przez odpowiednie dopasowanie i zmianę ilości innych składników. Jest potrzebny sposób dopasowania podawania/leczenia do określonych potrzeb, specyficznych dla danego ssaka. Jest to zilustrowane w następujących przykładach, terapeutycznie efektywne ilości łatwo określić empirycznie, przez rozpoczynanie leczenia od stosunkowo niskich dawek leku i stopniowe zwiększanie dawek leku z jednoczesną oceną działania hamującego.
W tych przykładach wykonania wynalazku, w których związkiem modulującym jest nie frakcjonowana heparyna, terapeutycznie efektywna ilość związku modulującego wynosi od około 1 mg do około 10 mg na kilogram wagi ciała na jedno podanie. Korzystnie terapeutycznie efektywna ilość nie frakcjonowanej heparyny wynosi od około 4 mg do około 8 mg na kilogram wagi ciała na jedno podanie. W bardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku dawka nie frakcjonowanej heparyny wynosi od około 5 mg do około 7,5 mg na kilogram wagi ciała na jedno podanie.
W tych przykładach wykonania wynalazku, w których związkiem modulującym jest LMWH, terapeutycznie efektywna ilość związku modulującego wynosi od około 10 μg do około 1000 μg na kilogram wagi ciała na jedno podanie. W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku terapeutycznie efektywna ilość LMWH wynosi od około 100 μg do około 750 μg na kilogram wagi ciała na jedno podanie. W bardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku dawka LMWH wynosi od około 200 μg do około 500 μg na kilogram wagi ciała na jedno podanie.
W tych przykładach wykonania wynalazku, w których związkiem modulującym jest ULMWH, terapeutycznie efektywna ilość związku modulującego wynosi od około 1 μg do około 500 μg na kilogram wagi ciała na jedno podanie. W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku terapeutycznie efektywna ilość ULMWH wynosi od około 10 μg do około 250 μg na kilogram wagi ciała, na jedno podanie. W bardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku dawka ULMWH wynosi od około 20 μg do około 100 μg na kilogram wagi ciała na jedno podanie.
Biegli w sztuce wiedzą, że liczba podań leków rozszerzających oskrzela i/lub związków modulujących stosowanych w wynalazku, zmienia się w zależności od pacjenta i w zależności od stanu medycznego danego pacjenta, w danym czasie. Bez ograniczania do określonej liczby podań na dzień, ogólnie stosuje się dwa do czterech podań leku na dzień.
Całkowita dawka leków rozszerzających oskrzela użyta zgodnie z wynalazkiem jest taka, jak opisana w literaturze naukowej i medycznej (patrz na przykład Goodman i Gilman, supra, strony 664-665).
W przykładach wykonania wynalazku, w których związkiem modulującym jest heparyna, korzystne dawkowanie w standardowej terapii mieści się w zakresie od w przybliżeniu około 200 jednostek na kilogram wagi ciała na dzień do około 5000 jednostek na kilogram wagi ciała na dzień. W innym przykładzie wykonania wynalazku, korzystne dawkowanie w mieści się w zakresie od w przybli10
PL 195 592 B1 żeniu około 500 jednostek na kilogram wagi ciała na dzień do około 2000 jednostek na kilogram wagi ciała na dzień. W najbardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku dawka wynosi około 1000 jednostek na kilogram wagi ciała na dzień (80000 jednostek). Biegli w sztuce wiedzą, że większe lub częstsze dawkowanie może być stosowane, w zależności od stanu klinicznego i odpowiedzi danego ssaka.
Związki modulujące w zastosowaniu według wynalazku, które w najbardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku są N-siarczanem heparyny, dostarcza się w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie formy leku stosując metody formowania znane biegłym w sztuce. Formy te są podawane standardowymi drogami podawania, chociaż korzystne jest podawanie przez wdychanie. Formy leku obejmują formy odpowiednie do podawania doustnego, wdychania, odbytniczego, doocznego (włączając podawanie śródszklistkowe i wewnątrzkomorowe), donosowego, miejscowego (włączając podawanie dopoliczkowe i podjęzykowe), dopochwowego albo pozajelitowego (włączając podawanie podskórne, śródmięśniowe, dożylne, śródskórne i śródtchawicze). Ponadto, forma leku może zawierać polimery, co pozwala na przedłużone uwalnianie związku.
W postaci form do podawania przez wdychanie, związki podaje się jakimikolwiek znanymi biegłym w sztuce sposobami. Sposoby takie i przyrządy do inhalacji obejmują, ale bez ograniczania, inhalatory odmierzające dawkę, zawierające jako materiał miotający CFC albo HFA albo materiały miotające, które są dopuszczalne z punktu widzenia fizjologii i ochrony środowiska. Inne przyrządy obejmują inhalatory oddechowe, wielodawkowe inhalatory proszkowe i rozpylacze aerozolowe.
W korzystnym sposobie leczenia leki podaje się za pomocą pompy albo rozpylacza uruchamianego przez ściśnięcie. W bardziej korzystnym sposobie leki podaje się za pomocą inhalatora odmierzającego dawkę lub aerozolowego urządzenia dozującego.
Forma leku wytworzona zgodnie z wynalazkiem i przydatna do podawania doustnego ma postać pojedynczych jednostek, takich jak kapsułki, kapsułki żelatynowe, opłatki, pigułki lub tabletki. Każda z nich zawiera wcześniej odmierzoną ilośćskładnika aktywnego w postaci proszku albo granulek; jako roztworu albo zawiesiny w roztworze wodnym albo roztworze niewodnym; albo jako emulsji olejowo-wodnej; albo jako emulsji wodno-olejowej i jako dużej pigułki. Korzystniej lek podaje się wpostaci roztworu, zawiesiny albo eliksiru, proszku, pastylek do ssania, mikrocząstek i osmotycznych systemów podawania.
Tabletki wytwarza się przez ściskanie albo formowanie ciśnieniowe, ewentualnie dodając jeden albo kilka dodatkowych składników. Tabletki ściskane wytwarza się przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu, aktywnym składniku w formie o łatwym płynięciu, takimjak proszek albo granulat, ewentualnie zmiesza się ze związkiem wiążącym, smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem ochronnym, środkiem powierzchniowo czynnym albo środkiem rozpraszającym. Tabletki wytwarzane przez formowanie ciśnieniowe wytwarza się przez formowanie ciśnieniowe w odpowiednim urządzeniu mieszaniny aktywnego związku w postaci proszku zwilżonego obojętnym płynnym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlec i mogą być tak sformułowane, że zapewniają powolne albo kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika.
Formy kompozycji otrzymane zgodnie z wynalazkiem korzystnie mają postać jednostek dawkowania i wytwarza się je konwencjonalnymi metodami farmaceutycznymi, opisanymi powyżej. Takie metody obejmują etap łączenia aktywnych składników, korzystnie związku modulującego i/lub leku rozszerzającego oskrzela i farmaceutycznego nośnika lub zaróbki. Formy takie wytwarza się przez jednolite i dokładne doprowadzenie do połączenia aktywnych składników z płynnymi nośnikami albo drobno sproszkowanymi nośnikami stałymi, albo obydwoma rodzajami nośników. Następnie, jeżeli to konieczne, formuje się produkt.
Formy przydatne do podawania przez wdychanie obejmują formuły aktywnego składnika, leku rozszerzającego oskrzela i/lub związku modulującego, w postaci, która może być podawana przez przyrządy do wdychania znane biegłym w sztuce. Takie formuły obejmują nośniki, takie jak proszki iaerozole. Kompozycje do inhalacji użyte sposobem według wynalazku mogą zawierać płynne albo proszkowe kompozycje zawierające aktywny składnik, odpowiedni do rozpylania i użycia śródoskrzelowego lub kompozycje aerozolowe odpowiednie do podawania za pomocą aerozolowej jednostki dozującej odmierzającej dawkę.
Korzystne płynne kompozycje zawierają aktywny składnik w wodnym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku odpowiednim do inhalacji, na przykład izotonicznym roztworze soli albo wodą z bakteriostatykami. Roztwory podaje się za pomocą pompy albo rozpylacza uruchamianego przez
PL 195 592 B1 ściśnięcie lub jakiegokolwiek innego konwencjonalnego środka podającego, umożliwiającego podanie wymaganej dawki płynnej kompozycji, która ma być wdychana do płuc przez pacjenta.
Korzystne kompozycje proszkowe obejmują proszkowe preparaty aktywnego składnika dokładnie wymieszane z laktozą albo innymi obojętnymi nośnikami proszkowymi, dopuszczonymi do podawania śródoskrzelowego. Kompozycje proszkowe podaje się za pomocą rozpylacza, włączając, ale bez ograniczania, rozpylacze aerozolowe lub kompozycje zamknięte w łamliwej kapsułce, która może być umieszczona przez pacjenta w urządzeniu, którenakłuwa kapsułkę i rozdmuchuje proszek stałym strumieniem powietrza przydatnym do wdychania.
Formuły kompozycji w formie aerozolowej do użycia sposobem według wynalazku typowo obejmują środki miotające, środki powierzchniowo czynne i rozpuszczalniki wspomagające i mogą być umieszczane w konwencjonalnych pojemnikach dla aerozoli, które są zamknięte odpowiednim zaworem dozującym.
Formy przydatne do podawania miejscowego do ust obejmują pastylki do ssania zawierające aktywne składniki w podłożu smakowym, zwyklew sacharozie i żywicy akacjowej albo tragakancie; pastylki do ssania zawierające aktywne składniki w podłożu obojętnym, takim jak żelatyna i gliceryna, lub sacharoza i żywica akacjowa; i płyny do ust zawierające składnik, który może być podawany wodpowiednim płynnym nośniku.
Formy korzystne do podawania miejscowego na skórę mają postać maści, kremu, żelu, toniku ipasty i zawierają aktywny składnik podawany z farmaceutycznie akceptowanym nośnikiem. Korzystną formą do podawania miejscowego jest przezskórnanalepka zawierająca składnik, który ma być podany.
Formy do podawania doodbytniczego mają postać czopków, wytworzonych z odpowiednim podłożem, takim jak podłoże zawierające na przykład masło kakaowe.
Formy korzystne do podawania donosowego zawierają jako nośnik substancję stałą, i obejmują proszek grubyo wielkości ziaren na przykładod 20 do 500 mikrometrów. Formę podaje się podobnie jak używa się tabaki, to znaczy przez szybkie wdychanie przez nos ze zbiornika proszku trzymanego blisko nosa.
Korzystne formy w których nośnikiem jest płynpodaje sięna przykład przez rozpylacz donosowy, aerozol lub jako krople donosowe i obejmują one wodne albo oleiste roztwory aktywnego składnika.
Formy korzystne do podawania dopochwowego mają postać krążków domacicznych, czopków, tamponów, kremów, żeli, past, piany albo rozpylacza i zawierają oprócz aktywnego składnika odpowiednie nośniki znane w sztuce.
Formy korzystne do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne roztwory do iniekcji, które mogą zawierać przeciwutleniacze, stabilizatory, bufory, bakteriostatyki i substancje rozpuszczone, które dają formule charakter izotoniczny z krwią potencjalnego biorcy oraz wodne iniewodne sterylne zawiesiny, które mogą zawierać środki ułatwiające zawieszanie i środki zagęszczające. Formy leku mogą mieć postać dawki jednostkowej lub pojemnika wielodawkowego, na przykład zamkniętych ampułek lub fiolek i mogą być przechowywane w postaci liofilizowanej, które przed użyciem wymagają tylko dodania sterylnego płynnego nośnika, na przykład wody do wstrzykiwań. Roztwory zastrzyków i zawiesin wytwarza się ze sterylnych proszków, granulatów i tabletek opisanych poprzednio.
Pierwszym aspektem zastosowania według wynalazku jest też dostarczenie kompozycji i sposobu, które mogą zwiększać skuteczność leków rozszerzających oskrzela, podawanych w czasie leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń. Sposoby odpowiednie dla tego aspektu zastosowania wg wynalazku dostarczają korzystnych kombinacji efektywnych, synergistycznie działających ilości leków rozszerzających oskrzela i związków modulujących. Użyty tu termin „efektywne, synergistycznie działające ilości” oznacza znane stężenia leku rozszerzającego oskrzela i związku modulującego. Efektywna, synergistycznie działająca ilość leku rozszerzającego oskrzela i/lub efektywna, synergistycznie działająca ilości związku modulującego są mniejsze niż znaleziona empirycznie minimalna dawka konieczna do osiągnięcia efektu terapeutycznego, jeżeli którykolwiek lek rozszerzający oskrzela albo związek modulujący są podawane osobno w tym samym czasie lub kolejno.
Drugim aspektem zastosowania według wynalazku jest dostarczenie narzędzi analitycznych do wyjaśnienia dróg aktywacji i hamowania aktywności receptorów β-adrenergicznych. Niniejszy wynalazek dostarcza nowych narzędzi umożliwiających określenie roli polianionów i ich interakcji z lekami rozszerzającymi oskrzela w modulacji aktywności βARK. Bardziej szczegółowo wynalazek dostarcza opisu kompozycji i sposobów użytecznych do oceny zdolności mukopolisaharydów, takich jak hepary12
PL 195 592 B1 na, do hamowania fosforylacji receptora β-adrenergicznego przez βARK. Takie narzędzia można używać jako „sondy” fizjologicznej funkcji βARK i oddziaływań wzajemnych w specyficznym dla agonistów obniżeniu wrażliwości receptorów systemu cyklazy adenylowej.
Trzeci aspekt zastosowania według wynalazku dostarcza nowej kompozycji użytecznej do zapobiegania rozwojowi tolerancji na środki farmakologiczne, takie jak leki rozszerzające oskrzela, używane do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń. Ten aspekt wynalazku dostarcza także kompozycji do leczenia astmy i związanych z nią zaburzeń u ssaków, obejmujący podawanie leków rozszerzających oskrzela w połączeniu z środkami opisanymi w wynalazku. Leki rozszerzające oskrzela i związki modulujące, a także wszystkie akceptowane farmaceutycznie nośniki i rozcieńczalniki odpowiednie dla trzeciego aspektu zastosowania według wynalazku są takie same jak opisane dla pierwszego aspektu wynalazku.
Korzystnymi formami dawkowania jednostkowego są formy dawkowania zawierające dawkę dzienną albo jednostkową, dzienną dawkę składową, taką jak opisano powyżej albo odpowiednie ich części. Powinno być jasne, że oprócz składników wspominanych powyżej, formuły wytworzone zgodnie z niniejszym wynalazkiem mogą zawierać też inne środki tradycyjnie znane w sztuce i odpowiednie dla danej formy leku.
Zastosowanie według wynalazku zilustrowane jest przez następujące przykłady, które nie mogą być interpretowane w jakiejkolwiek sposób jako ograniczenie zakresu wynalazku. Przeciwnie, należy wyraźnie zaznaczyć, że wszelkie zmiany wykonania wynalazku, modyfikacjei jego odpowiedniki, które po lekturze tego opisu mogą wymyślić biegli w sztuce, mieszczą się w duchu sposobu według wynalazku i wchodzą w zakres sposobu według wynalazku i/lub w zakres zamieszczonych na końcu zastrzeżeń patentowych.
P r z y k ł a d 1
Leczenie pacjentów chorych na astmę
W celu zilustrowania zdolności sposobu zapobiegania tolerancji ssaków na leki rozszerzające oskrzela według wynalazku i kompozycji wytworzonych do zapobiegania tolerancji na leki przeciwastmatyczne, do badań leku włączono pacjentów z historią choroby wskazującą na stałą astmę. Wszyscy pacjenci nie palili i nie przechodzili ostatnio zakażenia górnych dróg oddechowych. Żaden z pacjentów nie przyjmował regularnie leków przeciwastmatycznych (kortykosterydów, kromoglikan), wyłączając krótko działających agonistów β2-receptorów w razie potrzeby. Pacjenci przyjmujący salmeterol (na przykład w postaci formuły sprzedawanej przez Glaxo Wellcome Inc. jako Serevent®) byli proszeni o zaprzestanie przyjmowania salmeterolu i zamianę na albuterol (na przykład w postaci formuły sprzedawanej przez Schering Corporation jako Proventil® lub przez Glaxo Wellcome Inc. jako Ventolin®), przynajmniej dwa tygodnie przed włączeniem ich do badań.
W celu uzyskania krzywej dawka-efekt dla metacholiny, przeprowadza się pomiary wymuszonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy (FEV1) przed i po podaniu metacholiny. W tym celu, przygotowuje się codziennie roztwór metacholiny przez rozpuszczenie metacholiny w buforowanymi fosforanami w izotonicznym roztworze soli i podaje się go przez rozpylacz (De Vilbiss nr 644, Somerset, PA); mediana aerodynamiczna średnicy kropelek wynosiła 3,9 μm (geometryczne SD, 2,4).
W celu wywołania odpowiedzi oskrzelowej, rozpylacz łączy się z dawkomierzem, który składa się z włączanej oddechem zastawki spiralnej i źródła sprężonego powietrza 0,137895 MPa (20 psi). Po włączeniu przez czynność wdechową pacjenta, zastawka spiralna otwiera się na 0,6 sekundy, pozwalając żeby w czasie wdechu sprężone powietrze płynęło przez rozpylacz, rozpraszając przeciętnie 0,023 ml roztworu na każdy wdech. Rozpylony materiał był dostarczany od końca pozycji wydechowej przez cały czas submaksymalnego wdechu. Po zmierzeniu linii bazowej FEV1, pacjent wykonał pięć wdechów rozcieńczalnika, i pomiary powtarzano w dwuminutowych odstępach. Następnie określano krzywą dawka-efekt dla metacholiny: pacjent wykonał pięć wdechów każdego roztworu metacholiny w odstępach pięciominutowych. Stężenie pierwszego roztworu wynosiło 0,075 mg na mililitr, a stężenie następnych roztworów było za każdym razem zwiększane dwukrotnie. Pobudzanie oskrzeli zaprzestano po osiągnięciu 20% spadku FEV1. Następnie robi się wykres FEV1 w zależności od łącznej dawki metacholiny wyrażonej w jednostkach oddechowych. Jedną jednostkę oddechową („BU”) definiuje się jako jeden wdech preparatu zawierającego 1 mg metacholiny na mililitr. Wyniki wyrażone są w postaci łącznej dawki wyzwalającej metacholiny, która zmniejsza FEV1 o 20% (PD20).
Badania prowadzi się w układzie kontrolowanym z użyciem placebo, z podwójnie ślepą próbą i losowym doborem krzyżowym. Badania składają się z dwóch pięciodniowych okresów podawania leku, okresy podawania leku rozdziela się dwoma tygodniami wymycia leku. Pierwszego dnia, po ustaPL 195 592 B1 leniu linii bazowej funkcji płuc, przeprowadza się próbę wyzywającą z metacholiną w celu określenia linii bazowej PD20. W dniach 2-5 badanie rozpoczyna się o godzinie 08:00 od pomiaru linii bazowej FEV1. Następnie, pacjenci wdychają 4 ml placebo (woda do wstrzyknięć z bakteriostatykami) albo roztwór heparyny (80000 jednostek). FEV1 mierzy się po 45 minutach od wdychania leku (heparyny albo placebo) i wtedy pacjenci przyjmują 2 wdechy salmeterolu (50 μg). Czterdzieści pięć minut po podaniu salmeterolu, powtarza się pomiar FEV1 w celu określenia PD20 metacholiny po podaniu salmeterolu. W dniach 2-4, wszyscy pacjenci wracają do pracowni wieczorem (godzina 20:00) i otrzymują nieznany lek (placebo albo heparynę) i czterdzieści pięć minut do jednej godziny później, pacjenci przyjmują 2 wdechy salmeterolu (50 μg). W celu wykazania działania chroniącego oskrzela linię bazową PD20 porównuje się z Unią bazową PD20 po podaniu salmeterolu. Linii bazowej PD20 po podaniu salmeterolu w dniach 2-5 używa się do wykazania tolerancji na jegodziałanie chroniące oskrzela izapobiegania tej tolerancji przez wdychanie heparyny.
Jak pokazano na figurze 1, wartości linii bazowej PD20 metacholiny były porównywalne w obu okresach traktowania (5,8 ± 1,7 BU i 4,0 ± 1,4 BU). Podczas podawania placebo pierwsza dawka salmeterolu powodowała znaczny przyrost wartości PD20 metacholiny do 60 ± 18 BU (P<0,05), który zmniejszał się o 53% do 29 ± 10 BU po siódmej dawce (P < 0,05). Wskazuje to na zanik działania chroniącego oskrzela podczas podawania heparyny wartość PD20 metacholiny wzrastała do 78 ± 22 BU po pierwszej dawce salmeterolu (P < 0,05), ale zmniejszała się tylko o 36% do 49 ± 14 BU po siódmej dawce (P = NS). Wartości PD20 metacholiny po podaniu salmeterolu były większe po podaniu heparyny niż po podaniu placebo (P < 0,05). Dane te wskazują, że podawanie odpowiedniego związku modulującego, wytworzonego sposobem według wynalazku (na przykład heparyny) zapobiega powstawaniu tolerancji na ochronne działanie na oskrzela odpowiednich leków rozszerzający oskrzela użytych sposobem według wynalazku (na przykład salmeterolu).
Ponadto, zidentyfikowano pacjenta nie reagującego na heparynę stosowaną zgodnie z wynalazkiem (patrz figura 2). Pacjent ten wykazuje powstawanie tolerancji na ochronne działanie na oskrzela odpowiednich leków rozszerzających oskrzela, użytych zgodnie z wynalazkiem (na przykład salmeterolu), użytych w połączeniu z heparyną (oznaczone jako D-D) lub użytych w połączeniu z placebo (oznaczone jako •-•). Jak pokazano na figurze 2, podanie temu pacjentowi preparatu heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (30 mg enoksaparinu, oznaczone jako -) i (90 mg enoksaparinu, oznaczone jako ◊-◊) powoduje zahamowanie tolerancji i znaczące powiększenie ochronnego działania na oskrzela odpowiednich leków rozszerzających oskrzela, użytych zgodnie z wynalazkiem (na przykład salmeterolu).
Claims (15)
1. Zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilości leku rozszerzającego oskrzela wybranego zgrupy zawierającej salmeterol, formoterol, bambuterol, albuterol, terbutalinę, pirbuterol, bitolterol, metaproterenol, izoetarynę i izoproterenol i siarczanu polisacharydu, przy czym siarczan polisacharydu oznacza heparynę o małej masie cząsteczkowej lub o skrajnie małej masie cząsteczkowej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania tolerancji ssaków na leki rozszerzające oskrzela.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek rozszerzający oskrzela i siarczan polisacharydu są zmieszane przed podaniem ssakowi.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że lek rozszerzający oskrzela i/lub siarczan polisacharydu są przed podaniem zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że więcej niż jeden lek rozszerzający oskrzela jest podawany.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że o skrajnie małej masie cząsteczkowej heparyna stanowi co najmniej jedną frakcję heparyny wybraną z grupy zawierającej: tetrasacharydy, pentasacharydy, heksasacharydy, septasacharydy, oktasacharydy, nonasacharydy i dekasacharydy.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że więcej niż jeden siarczan poiisacharydu jest podawany.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że o skrajnie małej masie cząsteczkowej heparyna nie ma aktywności antykoagulacyjnej.
PL 195 592 B1
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że o małej masie cząsteczkowej heparyna nie ma aktywności antykoagulacyjnej.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym,że leki podaje się przez wdychanie, doustnie, podjęzykowo, przezskórnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, śródoskrzelowo, śródnosowo albo śródocznie.
10.Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że leki podaje się przez wdychanie za pomocą inhalatora dozującego.
11 . Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że leki podaje się przez wdychanie za pomocą inhalatora uruchamianego przez wdech.
12. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że leki podaje się przez wdychanie za pomocą wielodawkowego inhalatora proszkowego.
13. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że leki podaje się przez wdychanie za pomocą rozpylacza aerozolowego.
14. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że podawanie pozajelitowe jest podawaniem dożylnym albośródmięśniowym.
15. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek rozszerzający oskrzela i siarczan polisacharydu mają formę proszku.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10650798P | 1998-10-30 | 1998-10-30 | |
| US09/362,540 US6235725B1 (en) | 1998-10-30 | 1999-07-28 | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| PCT/US1999/024034 WO2000025723A2 (en) | 1998-10-30 | 1999-10-13 | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364727A1 PL364727A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL195592B1 true PL195592B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=26803748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99364727A PL195592B1 (pl) | 1998-10-30 | 1999-10-13 | Zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilości leku rozszerzającego oskrzela i siarczanu polisacharydu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235725B1 (pl) |
| EP (1) | EP1124563B1 (pl) |
| JP (1) | JP4585121B2 (pl) |
| CN (2) | CN1329496A (pl) |
| AR (2) | AR023911A1 (pl) |
| AT (1) | ATE277621T1 (pl) |
| AU (1) | AU760119B2 (pl) |
| BR (1) | BR9915818A (pl) |
| CA (1) | CA2348926C (pl) |
| CO (1) | CO5160320A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107493T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297914B6 (pl) |
| DE (1) | DE69920734T2 (pl) |
| ES (1) | ES2228173T3 (pl) |
| HK (1) | HK1041596A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0302492A3 (pl) |
| IL (2) | IL142865A0 (pl) |
| IS (1) | IS2321B (pl) |
| NO (1) | NO333194B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511399A (pl) |
| PL (1) | PL195592B1 (pl) |
| PT (1) | PT1124563E (pl) |
| SK (1) | SK285150B6 (pl) |
| TW (1) | TW565451B (pl) |
| WO (1) | WO2000025723A2 (pl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| ES2227268T3 (es) * | 2000-10-12 | 2005-04-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio. |
| US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
| US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| EP1511466B2 (en) * | 2002-02-18 | 2015-02-25 | Ockham Biotech Limited | Use of glycosaminoglycans such as e.g. heparin for the treatment of respiratory disorders such as copd |
| PT1549337E (pt) * | 2002-02-18 | 2014-11-17 | Ockham Biotech Ltd | Combinação de adnase i e glicosaminoglicanos para utilização em depuração de adn extracelular |
| ES2565028T3 (es) * | 2002-02-18 | 2016-03-30 | Ockham Biotech Limited | Terapia de combinación para trastornos respiratorios |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| CA2483271A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods and products for mucosal delivery |
| US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
| EP1625851A4 (en) * | 2003-05-16 | 2007-12-26 | Bbk Bio Corp | PREPARATION FOR PREVENTING CONTACT OF PATHOGEN BROOMS WITH A LIVING ORGANISM |
| TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050043343A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor |
| ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| PL1791542T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-11-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
| AU2006290870B2 (en) | 2005-09-14 | 2013-02-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| EP2497484A3 (en) | 2006-02-22 | 2012-11-07 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| DK2570147T3 (da) | 2008-06-13 | 2018-01-29 | Mannkind Corp | Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US8734845B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-05-27 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| US20130090371A1 (en) * | 2010-04-20 | 2013-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| MY180552A (en) | 2011-04-01 | 2020-12-02 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
| CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| CN104069497A (zh) * | 2014-06-27 | 2014-10-01 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用 |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| US20190070244A1 (en) * | 2017-06-30 | 2019-03-07 | The New Zealand Institute For Plant And Food Research Limited | Boysenberry compositions and methods of preparation and use thereof |
| WO2019031972A1 (en) | 2017-08-08 | 2019-02-14 | Shaw Odette M | BOYSEN, APPLE AND CASSIS WOOL COMPOSITION AND METHODS FOR PREPARING AND USING SAME |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1195497B (it) | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4906476A (en) | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| US5032679A (en) | 1988-12-15 | 1991-07-16 | Glycomed, Inc. | Heparin fragments as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US5380716A (en) | 1988-12-15 | 1995-01-10 | Glycomed, Inc. | Sulfated polysaccharides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US5192548A (en) | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5714376A (en) | 1991-10-23 | 1998-02-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Heparinase gene from flavobacterium heparinum |
| AU663906B2 (en) | 1991-12-12 | 1995-10-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US5736124A (en) | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
| JP3342484B2 (ja) * | 1991-12-18 | 2002-11-11 | アストラ・アクチエボラーグ | 新規な配合 |
| US5690910A (en) * | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
-
1999
- 1999-07-28 US US09/362,540 patent/US6235725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 DE DE69920734T patent/DE69920734T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 CZ CZ20011518A patent/CZ297914B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-13 NZ NZ511399A patent/NZ511399A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-13 CN CN99813923A patent/CN1329496A/zh active Pending
- 1999-10-13 PT PT99971300T patent/PT1124563E/pt unknown
- 1999-10-13 HU HU0302492A patent/HUP0302492A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-10-13 AU AU12051/00A patent/AU760119B2/en not_active Ceased
- 1999-10-13 PL PL99364727A patent/PL195592B1/pl unknown
- 1999-10-13 BR BR9915818-3A patent/BR9915818A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-13 CN CNB2004100629128A patent/CN100352448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-13 AT AT99971300T patent/ATE277621T1/de active
- 1999-10-13 JP JP2000579168A patent/JP4585121B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-13 SK SK590-2001A patent/SK285150B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-13 EP EP99971300A patent/EP1124563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 IL IL14286599A patent/IL142865A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-13 WO PCT/US1999/024034 patent/WO2000025723A2/en active IP Right Grant
- 1999-10-13 ES ES99971300T patent/ES2228173T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 CA CA2348926A patent/CA2348926C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-28 AR ARP990105443A patent/AR023911A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-29 CO CO99068642A patent/CO5160320A1/es unknown
- 1999-11-09 TW TW088118719A patent/TW565451B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-27 NO NO20012097A patent/NO333194B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 IS IS5928A patent/IS2321B/is unknown
- 2001-04-30 IL IL142865A patent/IL142865A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-02 HK HK02103273.0A patent/HK1041596A1/zh unknown
-
2004
- 2004-12-06 CY CY20041101437T patent/CY1107493T1/el unknown
-
2011
- 2011-09-07 AR ARP110103258A patent/AR082913A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195592B1 (pl) | Zastosowanie terapeutycznie efektywnych ilości leku rozszerzającego oskrzela i siarczanu polisacharydu | |
| KR100551773B1 (ko) | 후기 알러지 반응 및 염증 질환 치료방법 및 조성물 | |
| RU2238085C2 (ru) | Композиции, включающие формотерол и соль тиотропия | |
| WO1997006783A1 (en) | Method and composition for treating asthma | |
| KR20050104367A (ko) | 타 활성제와 결합하여 장기 효능을 지속하는 베타2-동근으로 구성되는 약물 | |
| JP2004507494A (ja) | サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の使用 | |
| WO1993019734A1 (en) | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma | |
| EP1462148A2 (en) | Methods and compositions for the prevention of tolerance to bronchodilators | |
| ZA200103375B (en) | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications. | |
| AU775161B2 (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| RU2179445C2 (ru) | Способ и композиция для лечения астмы | |
| MXPA98001165A (en) | Method and composition for the treatment of the | |
| MXPA00000992A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| CZ2000426A3 (cs) | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci |