CN1572303A - 用于预防药物耐受性的方法和组合物 - Google Patents

用于预防药物耐受性的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1572303A
CN1572303A CNA2004100629128A CN200410062912A CN1572303A CN 1572303 A CN1572303 A CN 1572303A CN A2004100629128 A CNA2004100629128 A CN A2004100629128A CN 200410062912 A CN200410062912 A CN 200410062912A CN 1572303 A CN1572303 A CN 1572303A
Authority
CN
China
Prior art keywords
purposes
bronchodilator
sulfated polysaccharides
administration
heparin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004100629128A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100352448C (zh
Inventor
T·阿迈德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tahir Ahmed
Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Original Assignee
Ivax Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26803748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1572303(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ivax Research Inc filed Critical Ivax Research Inc
Publication of CN1572303A publication Critical patent/CN1572303A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100352448C publication Critical patent/CN100352448C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明涉及用于预防对支气管扩张药产生耐受性的部分和使用它们的方法的确定。更具体地说，本发明涉及能够预防对β2－肾上腺素能激动剂产生耐受性的组合物和方法的确定。本发明的组合物和方法还可用作功能性研究的分析工具并用作联合疗法的工具。

Description

用于预防药物耐受性的方法和组合物
本申请是申请日为1999年10月13日，发明名称为“用于预防药物耐受性的方法和组合物”的中国发明专利申请No.99813923.8的分案申请。
                           发明背景
发明领域
本发明涉及用于预防对诸如药剂这样的药物产生耐受性的方法和组合物。特别地，本发明包括用于预防对在治疗哮喘和相关病理情况中使用的药物产生耐受性的组合物和方法。
相关领域的概括
在美国超过1500万人患有哮喘和相关的肺炎疾病。在美国和世界范围内患有哮喘的人的数量正在增加。与哮喘相关的发病率成为医学上主要情况。哮喘是最常见的儿童慢性疾病并且是导致辍学的原因。据估计人的哮喘导致2700万患者就诊、6百万人失业且每年有9050万天的活动受到限制。除其发病率外，哮喘的死亡率也正在世界范围内增长。另外，哮喘性反应是动物生长的难题。特别地，赛马产业受到患有哮喘性反应的马的影响(有关哮喘的一般性综述参见：Sheffer等“国家哮喘教育计划：专家组对哮喘诊断和控制的报告的指导方针”-《医疗保健》(Med.Care) 31：MS20(1993))。
在临床上，哮喘是一种慢性阻塞性肺病，其特征在于通常出现可逆性呼吸道阻塞、呼吸道炎症和呼吸道对非特异性刺激的反应性增加(参见：“患慢性阻塞性肺部疾患(COPD)的患者的诊断和护理标准”-《美国呼吸道疾病综述》(Am.Rev.Respir.Dis) 136：225-244(1987))。哮喘发作过程中的呼吸道阻塞是由于支气管痉挛(呼吸道平滑肌收缩)、粘膜分泌增加、因血管通透性增加而导致的呼吸道粘膜水肿、呼吸道壁细胞浸润和呼吸道上皮细胞损伤的综合结果造成的。Hargreave等在《临床过敏性免疫学杂志)》(J.Allergy ClinicalImmunol.) 83：1013-1026(1986)中教导了哮喘可以由诸如过敏反应、对感染的继发性反应、工业化和职业性接触、某些化学品或药物的摄取、运动和脉管炎这样的不同原因引起的。 《Harrison氏内科医 学机理》(Harrison’s Principles of Internal Medicine)(第14版，Fauci等编辑，McGraw-Hill，New York(1998)，1419-1426页)中教导了在许多病例中，过敏性哮喘发作存在两个阶段，支气管刺激后4-6小时的早期和晚期。早期包括直接炎症反应、包括由细胞介体从肥大细胞中释放导致的反应。晚期反应在数小时的期限内发生且组织学特征在于开始是多形核白细胞的流入和血纤蛋白沉积、随后是嗜酸性粒细胞浸润。晚期反应和呼吸道炎症导致某些受治疗者可能持续数天至数月的呼吸道反应过度期延长和哮喘化。Barnes等在《美国呼吸道疾病综述》(Am.Rev.Respir.Dis) 141：S70-S76(1990)中教导了呼吸道对非特异性刺激反应过度是这种疾病的标志。因此，目前针对哮喘的药物疗法的一般目的在于预防支气管痉挛并控制属于呼吸道炎症表现的呼吸道活动过强或反应过度。
预计常规疗法针对的是严格避免所有的免疫原(本身难以实现)和针对以具有不适宜副作用和最适宜下的药代动力学特性的药剂为基础的治疗方案。因此，例如，茶碱(一种甲基黄嘌呤)的特征在于主要在茶碱的吸收和清除方面的可变性。Woolock等在《美国呼吸道医学护理标准》(Am.Respir.Crit.Care Med.) 153：1481-1488(1996)中教导了将皮质类固醇用于治疗晚期和呼吸道活动过强反应。Volcheck等在《研究生医学》(Postgrad.Med.) 104(3)：127-136(1998)中公开了色甘酸钠(cromolyn)在预防哮喘炎症反应早期和晚期中的应用。然而，如果在哮喘发作前给药，那么色甘酸钠仅对预防哮喘反应发作有效。
另一种广泛应用的治疗手段依赖于给予肾上腺素能激动剂，它可模拟交感神经系统的肾上腺髓质激素和神经递质的药理作用。β2-肾上腺素能激动剂代表治疗哮喘中的重要治疗剂。Palmer等在《新英格兰药物杂志》(New Engl.J.Med.) 331：1314-1319(1994)中教导了沙美特罗是一种长效β2-肾上腺素能激动剂，已经将它作为控制哮喘的抗炎疗法中的辅助药。由于其发作缓慢而作用期限延长，所以建议开定期使用沙美特罗以及用于急性缓解突发性症状的沙丁胺醇的处方。已经发现给予诸如沙美特罗这样的β2-肾上腺素能激动剂可下调β2-肾上腺素能受体。Bhagat等在《胸腔》(Chest) 108：1235-1238(1995)中教导了定期或延长使用β2-肾上腺素能激动剂与难以控制哮喘、呼吸道对过敏原的反应过度增加和对由运动、组胺、醋甲胆碱和变应素攻击诱发的支气管收缩的保护性降低有关。此外，近期的报导建议定期使用β2-激动剂还导致轻度的对支气管扩张药反应的耐受性。
还存在用肾上腺素能激动剂治疗所导致的副作用，因为肾上腺素能激动剂一般不仅对β2-受体具有选择性，而且还可影响β2-受体，从而产生对心脏的刺激。可以将β2-肾上腺素能激动剂用于治疗支气管痉挛，但是它对呼吸道炎症或支气管反应过度没有作用。实际上，长期单独使用β2-肾上腺素能药可以通过下调β2-受体使支气管反应过度加重。
用长效β2-激动剂沙美特罗治疗的典型特征在于产生耐受性。沙美特罗是用于治疗轻度至中度哮喘的长效β2-激动剂。几种研究已经证实定期用沙美特罗治疗导致对诸如运动、醋甲胆碱、组胺这样的不同刺激的支气管保护作用消失。近期研究报导：一旦在给予第三次剂量的沙美特罗后，就可以发生对沙美特罗支气管保护作用的耐受性(参见Bhagat等《胸腔》(Chest) 108：1235-39(1995))。此外，Lipworth等在《柳叶刀》(Lancet) 346：201-206(1995)中证实长期应用沙美特罗导致对沙丁胺醇的支气管扩张反应降低。
近期研究已经试图找到抵抗耐受性的手段。一种手段是将与支气管保护作用快速降低相关的诸如沙美特罗或福莫特罗这样的支气管扩张药和皮质类固醇联合应用(参见Woolcock《欧洲呼吸性疾病综述》(Eur.Respir.Rev.) 5：(27)142-145(1995)和美国专利号5,049,389、5,192,548、5,674,860、5,709,884、5,736,124、5,817,293和5,874,063)。尽管从文献中可得到的许多报导证明在该领域中已经投入了大量研究，但是这类手段仍然远未成功。已经证实吸入的皮质类固醇不会预防对沙美特罗支气管保护作用耐受性的产生(参见Kaira等《胸腔》(Chest) 109：953-56(1996))。相反，高剂量系统性给予糖皮质激素可以预防对β2-激动剂支气管扩张作用的耐受性。
在尝试抵抗耐受性的过程中，研究人员试图阐明这类现象后面的机理。已经提出了几种下调β2-肾上腺素能受体的机理。Hausdorff等在《FASEB杂志》(FASEB J.) 4：2881-2889(1990)中教导了来自快速β肾上腺素能受体(下文称作“βAR”)脱敏作用后面的分子机理的耐受性，这种分子机理依次是因从刺激G蛋白Gs使受体去偶合的βAR的功能性改变所导致的。这种去偶合现象包括通过至少两种激酶、蛋白激酶A(下文称作“PKA”)和βAR激酶(下文称作“βARK”)使βAR磷酸化，这些酶在不同脱敏条件下活化。通过两种激酶的受体磷酸化还证实了通过不同生化机理使受体反应脱敏(另外参见Liggett等《生化杂志》(J.Bio.Chem.) 267：4740-4746(1992)；Schlericher等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA) 90：1420-1424(1993)和Turki等《美国生理学》(Am.Physiol.) 269(13)：L709-L714(1995))。
从实际观点中看到，下调β2-肾上腺素能受体和由此产生的耐受性通常导致给予较高剂量的β2-肾上腺素能激动剂，从而使哮喘患者接触较大的副作用。在某些患者中，耐受性甚至达到这样一种阶段，在该阶段患者完全没有反应，从而迫使医师采用甚至较不理想的手段。
近期报导已经确定了以肝素为基础的针对抗原诱发性哮喘的治疗方案。例如，Ahmed等在《美国呼吸道疾病综述》(Am.Rev.Respir.Dis) 145：566-570(1992)中教导了应用糖胺聚糖肝素可预防由在绵羊体内产生免疫肥大细胞脱粒的刺激物诱发的支气管收缩反应，而不会使激动剂诱发的支气管收缩减弱。类似地，Lucio等在《美国生理学协会杂志》(Amer.Physiol.Soc.) 73(3)：1093-1101(1992)中教导了免疫肥大细胞介导的反应和组胺的释放被肝素减弱。在本领域中的其它工作还证明了使用吸入的肝素可以预防运动诱发的哮喘(例如，参见Ahmed等《新英格兰药物杂志》(New Engl.J.Med.)329：90-95(1993)和Ahmed《呼吸药物转运》(Respiratory DrugDelivery)IV，55-63)。
已经将肝素用于各种目的。Lane等在Edward Arnold编辑，London(1989)的 《化学和生物特性、临床应用》(Chemical and BiologicalProperties，Clinical Applications)中教导了肝素是一种高度硫酸化的非支链的糖胺聚糖，它作为抗凝血药用于临床实践。这种活性是由肝素结合某些抗凝血酶III(AT-III)残基的能力所导致的，从而通过活化的凝血因子AT-III加速中和并防止凝血酶原转化成凝血酶。大量肝素可以使凝血酶和早期凝血因子失活，从而防止血纤蛋白原转化成血纤蛋白。肝素在肥大细胞中被合成为蛋白聚糖且特别在各种动物的肺部中富集。肝素不是固定分子量的特定化合物，而实际上是由D-葡糖胺和L-艾杜糖醛酸重复单元组成的可变硫酸化多糖链的异源混合物。尽管大量文献公开了有关肝素针对所选择的哮喘的应用，但是迄今为止尚未研究将肝素用于支气管扩张药诱发的耐受性。
因此，对用于治疗哮喘和相关病理情况的方法和组合物存在长期需求。这类方法应针对传统治疗手段的缺点。更特别地，存在对能够预防使用传统支气管扩张药产生耐受性的新型方法和组合物的需求。这类新型手段应防止因使用β2-肾上腺素能激动剂而下调β2-肾上腺素能受体。此外，存在对能够预防因使用治疗哮喘用β2-肾上腺素能激动剂产生的耐受性的方法和组合物的需求，这些方法和组合物易于给药且它们与现有治疗方案相比可将副作用减小到最低限度。理想的是这类组合物应易于给药(例如自我吸入给药)。
发明概括
本发明已经设计了可有效预防对药理剂产生耐受性的新型组合物和方法。令人意外的是，已经发现这些手段对预防使用β2-肾上腺素能激动剂过程中产生的耐受性特别有效且易于给药。所以这类方法和组合物由此代表了控制哮喘和相关病理情况的所长期期待的手段，克服了传统治疗方案的缺陷。
在第一个方面中，本发明提供了用于预防对治疗哮喘和相关病理情况中所用的诸如支气管扩张药这样的药物的耐受性的新型和改进方法。本发明的该方面由此还提供了用于治疗哺乳动物哮喘和相关病理情况的改进方法，该方法包括如下所述的将支气管扩张药与效应物联合给药的步骤。
在第二个方面中，本发明提供了阐明激活和抑制肾上腺素能受体活性的分析工具。本发明提供了评价由聚阴离子物质及其与支气管扩张药发生相互作用在调制βARK活性中所起的作用的新型工具。更具体地说，本发明公开了用于评价诸如肝素这样的糖胺聚糖类抑制通过βARK的肾上腺素能受体磷酸化的能力的组合物和方法。将这类工具用作βARK的生理功能和与受体偶联的腺苷酸环化酶系统的激动剂特异性脱敏互相作用的“探测剂”。
在第三个方面中，本发明提供了用于预防对治疗哮喘和相关病理情况中所用的诸如支气管扩张药这样的药物的耐受性的新型组合物。本发明的该方面还提供了用于治疗哺乳动物哮喘和相关病理情况的新型组合物，包括如下所述的联合给予支气管扩张药与效应物。
附图简述
附图1是表示按照本发明与有代表性的非限制性效应物(肝素)联合应用的有代表性的非限制性支气管扩张药(沙美特罗)预防对支气管扩张药的耐受性的能力的图解表示法。将数据表示为产生20％FEV1降低(PD20)的以呼吸单位(breath unit)计的醋甲胆碱的累积刺激剂量。在用吸入肝素(80,000单位BID)或安慰剂预治疗后，测定基线天(BSL)和第1、第3、第5和第7次剂量的沙美特罗(salmeterol)(42μg BID)后的PD20。第一次剂量的沙美特罗在第1天导致PD20-醋甲胆碱显著增加，表明了支气管保护作用。在给予第3-第7次剂量的沙美特罗(2-4天)后观察到的支气管保护作用较低，表明产生耐受性。正如所观察到的，使用吸入肝素可以预防耐受性。注意将符号(+)用于表示与第1天有显著性差异的值(P＜.05)并将(*)用于表示与安慰剂有显著性差异的值(P＜.05)。
附图2是表示按照本发明与有代表性的非限制性效应物(低分子量肝素制剂)联合应用的有代表性的非限制性支气管扩张药(沙美特罗)预防肝素非反应性患者中支气管扩张药的耐受性的能力的图解表示法。将数据表示为产生20％FEV1降低(PD20)的以呼吸单位计的醋甲胆碱的累积刺激剂量。在用吸入肝素(80,000单位BID)、低分子量肝素依诺肝素(enoxaprin)30mg或90mg或安慰剂预治疗后，测定基线天(BSL)和第1、第3、第5和第7次剂量的沙美特罗(42μgBID)后的PD20。第一次剂量的沙美特罗在第1天导致PD20-醋甲胆碱显著增加，表明了支气管保护作用。在给予第3-第7次剂量的沙美特罗(2-4天)后观察到的支气管保护作用较低，表明产生耐受性。正如所观察到的，使用吸入的低分子量肝素可以预防耐受性。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及用于预防对支气管扩张药产生耐受性的部分和使用它们的方法的确定。更具体地说，本发明涉及能够预防对β2-肾上腺素能激动剂产生耐受性的组合物和方法的确定。本发明的方法和组合物也用作功能研究的工具和治疗工具。令人意外的是，已经发现这些手段对预防使用β2-肾上腺素能激动剂过程中产生的耐受性特别有效且易于给药。本文所述的组合物和方法还为治疗哺乳动物哮喘和相关病理情况提供了长期探求的手段。
更特别地，本发明包括预防β2-肾上腺素能激动剂的支气管保护作用缺失或降低的组合物。本发明还公开了为治疗哺乳动物哮喘和相关病理情况而提供新型和改进药理特性的新型联合用药手段。本文参照的专利和科学文献确立了有关本领域技术人员应了解的那些知识并将它们的全部内容引入本文作为参考。
在第一个方面中，本发明提供了用于预防对治疗哮喘和相关病理情况中所用的诸如支气管扩张药这样的药物的耐受性的新型和改进方法。本发明的该方面由此还公开了用于治疗哺乳动物哮喘和相关病理情况的改进方法，该方法包括将支气管扩张药与效应物联合给药的步骤。
因此，本发明公开了用于预防哺乳动物对治疗哮喘和相关病理情况中所用的诸如支气管扩张药这样的药物的耐受性的方法，该方法包括将治疗有效量的支气管扩张药与效应物给予治疗有效时间期限的步骤。
除非另有说明，本文所用的技术和科学术语一般具有本发明涉及的本领域技术人员可以理解的含义。本文所涉及的各种方法学和物质对本领域技术人员来说是公知的。公开一般药理学原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的 《治疗学的药理基础》(ThePharmacological Basis of Therapeutics)第9版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(1996)。
可以将本领域技术人员所公知的任意合适的物质和/或方法用于实施本发明。然而，描述了优选的物质和方法。除非另有说明，下列描述和实施例中涉及的材料、试剂等获自商品来源。
本发明的方法应用于可以经历本发明方法益处的任意哺乳动物。在这类哺乳动物中最重要的是人，尽管本发明并不限于此且可用于兽医用途。
术语“预防”及其任意变化形式用于包括部分和完全抑制。实际上，可以将本发明的“预防”检测为与应用支气管扩张药而不使用效应物相比本发明联合给予支气管扩张药和效应物的有效性中的阳性改变。本文所用的术语“支气管扩张药”指的是能够导致支气管口径或支气管扩张的活性部分。支气管扩张药在治疗哮喘和相关病理情况中的用途在本领域中是众所周知的且本发明范围内包括那些公知的化合物(例如，参见上文的 《Harrison氏内科医学机理》(Harrison’sPrinciples of Internal Medicine)1167-1176页)。
本发明支气管扩张药的优选实例由此包括但不限于特异性β-肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药和茶碱(有关支气管扩张药的一般性讨论参见Goodman和Gilman的上文文献664-665页)。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的特异性β-肾上腺素能激动剂是β2-肾上腺素能激动剂。β2-肾上腺素能激动剂的非限制性代表性实例包括沙美特罗、福莫特罗、间羟舒喘灵酯、舒喘灵、特布他林、吡布特罗、双甲苯喘定、异丙喘宁、乙基异丙肾上腺素和异丙肾上腺素(参见Goodman和Gilman的上文文献213-217页)。
在本发明的某些优选的实施方案中，所述的抗胆碱能药是异丙托溴铵(下文称作“异丙阿托品”)、噻托溴铵或oxytropium bromide。在本发明的其它优选实施方案中，支气管扩张药是茶碱和相关药物氨茶碱(参见Goodman和Gilman的上文文献第7章)。
为了本发明的目的，将术语“效应物”用于指与本发明支气管扩张药联合给药时能够预防对与之一起给予的一种或多种支气管扩张药的耐受性的部分。在某些优选的实施方案中，将本发明的效应物用于治疗哺乳动物哮喘和相关的病理情况。本发明效应物的非限制性的有代表性的实例包括聚阴离子类物质，诸如例如多糖类。在本发明优选实施方案中可以用作效应物的多糖类包括但不限于诸如葡聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素这样的多糖类和/或其它糖胺聚糖类和粘多糖类。在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述的效应物是硫酸化多糖(例如N-硫酸化)。在一个更为优选的实施方案中，所述的效应物是包括1-约10个糖残基的寡聚体。在一个最优选的实施方案中，所述的效应物是一种硫酸化四糖。
在一个特别优选的实施方案中，所述的效应物是肝素。本文所用的术语“肝素”包括在本发明方法和组合物中有效的所选择的肝素的部分(fractions of heparin)或包括一种以上肝素部分的混合物。
可以通过本领域中众所周知的化学、酶促或合成方法来制备肝素部分。已经按照许多不同方式进行了化学解聚(例如，参见Fisher和Tiemann(Ber.Dtsch.Chem.Ges) 27：138-147(1984)和Foster(Chem.Ind.)627(1955)和Shively和Conrad《生物化学》(Biochemistry) 15：3932-3942(1976))。这类方法包括在低pH下使用亚硝酸酯解聚、在酯化糖醛酸后通过碱β-消除解聚或通过使用过氧化物或高碘酸的氧化法解聚。在用亚硝酸酯解聚后，通常将肝素和寡糖片段还原端上的脱水甘露糖还原成脱水甘露糖醇或氧化成脱水甘露糖酸。碱性β-消除使产生的肝素片段和寡糖类的非还原端上的4，5-不饱和。可以使用催化氢化还原这些基团或可以通过弱酸处理或使用诸如汞盐这样的含金属试剂除去全部4，5-不饱和的单糖。这些处理产生带有不均匀数量糖单位的肝素片段和寡糖类。或者，使用应用通常公知的肝素酶、尤其是细菌肝素酶的酶促反应可以实现肝素的解聚。因此，美国专利号5,714,376中教导了分离自肝素鞘氨醇杆菌的肝素酶制剂的生产方法和应用(另外参见Linker等《酶学方法》(Methodsof Enzymology)，Ginsburg编辑，Academic Press，New York，(1972)，902-911页)。一般来说，该酶裂解N-硫酸-葡糖胺残基与随后的上述糖醛酸单位的异头碳之间的肝素链。使用酶促反应裂解肝素可以产生包括二糖、四糖、六糖和八糖在内的寡糖类的混合物。如此产生的寡糖类具有两倍的聚合度并通过不饱和糖醛酸而终止在非还原端上。可以按照如上对碱β-消除所述来还原这些端基。
在本发明的一个优选的实施方案中，起始的原料是猪和牛的肠粘膜或肺部肝素。本发明关注包括猪、牛或其它动物来源在内的任意物质作为肝素来源的物质的用途。
可以理解的是术语肝素包括所有分子量的肝素的部分，包括超低分子量肝素(ULMWH)、低分子量肝素(LMWH)和具有范围在约1,000道尔顿-约40,000道尔顿以上的范围内的分子量的肝素部分。术语“肝素”还包括肝素多糖片段，包括但不限于任意的寡聚形式。在本发明优选的实施方案中，肝素寡聚体是二聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体或十聚体。在最优选的实施方案中，所述的肝素寡聚体是四聚体。
本领域技术人员可以理解：在本发明的某些实施方案中，如果效应物是ULMWH，那么它基本上不具有抗凝血活性。类似地，在其它实施方案中，如果所述的效应物是LMWH，那么它基本上不具有抗凝血活性。
本发明的效应物可以是完全N-硫酸化的、部分N-硫酸化的、O-硫酸化的、部分O-硫酸化的或过硫酸化的。在一个优选的实施方案中，约5％-约100％的残基是N-硫酸化的。在一个更为优选的实施方案中，约30％-约75％的残基是N-硫酸化的。在一个实施方案中，约5％-约100％的残基是O-硫酸化的。在一个更为优选的实施方案中，约30％-约75％的残基是O-硫酸化的。术语过硫酸化的”指的是使电荷密度增加的并不是天然硫酸化的效应物残基的硫酸化。硫酸化肝素和硫酸化肝素部分的制备方法在本领域中是众所周知的。
尽管不希望受到任何特定理论的限制，但是指出下调β2-肾上腺素受体通过下列途径发生。通过β2-肾上腺素能激酶(βARK)和蛋白激酶A(PKA)使β2-肾上腺素能受体磷酸化导致这些受体解偶联。体外研究已经证实肝素可阻断βARK的作用，而糖皮质激素无效。本发明令人意外地发现吸入的肝素通过理论上抑制βARK来预防体内沙美特罗诱发的β2-受体的下调。
在本发明的一个优选的实施方案中，给予一种以上的效应物。在某些实施方案中，给予一种以上类型的多糖(诸如，例如肝素部分和葡聚糖)。类似地，在一个优选的实施方案中，给予一种以上的支气管扩张药。因此，例如，在一个更为优选的实施方案中，给予β2-激动剂和抗胆碱能药。在本发明的一个最优选的实施方案中，按照本发明将含有异丙阿托品和舒喘灵混合物的联用制剂与效应物一起给药。
可以使用包括稀释剂和赋形剂在内的任意众所周知的药物上可接受的载体或不使用它们来配制本发明的支气管扩张药和效应物(参见《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharaaceutical Science)第18版，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)和《Remington：制药科学与实践》(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)Lippincott，Williams & Wilkins(1995))。本发明的制剂由此可以含有一种或多种支气管扩张药、一种或多种另外的效应物和任意其它的药理活性组分。
名称“哮喘和相关病理情况”用以指与支气管痉挛相关的性质上主要是炎症疾病。因此，哮喘和相关病理情况的特征在于呼吸道狭窄、短期内自发或作为治疗结果的改变，平滑肌收缩(痉挛)的程度改变、粘膜水肿和支气管和细支气管腔内出现粘液。一般来说，这些改变(和由此发生的哮喘症状)是由过敏反应过程中局部释放致痉物和血管活性物质(例如组胺或某些白细胞三烯或前列腺素)所引起的。“相关病理情况”的非限制性的有代表性的实例包括以呼吸道反应过强为特征的非哮喘性疾病(例如慢性支气管炎、肺气肿和囊性纤维化)。
根据本发明的该方面，可以在给予支气管扩张药之前、同时或之后给予效应物。本领域技术人员可以理解本发明支气管扩张药和效应物的特殊给药顺序将随所选择的特定支气管扩张药和效应物而改变。此外，定时给予支气管扩张药和效应物可以根据哺乳动物的不同而改变，这取决于各哺乳动物的特殊的临床紧急需求。本领域技术人员可以通过仔细监测患者、同时改变本发明支气管扩张药和效应物的定时给药和/或给药顺序而将给药方案最佳化。与评价本发明治疗方法的治疗作用相关的临床改变包括哮喘和相关病理情况的特征症状和症候(例如呼吸困难、喘息、咳嗽、支气管反应过强)的减少和肺功能试验的改善。它们均以患者的症状和临床医师的观察结果为基础。
在某些优选的实施方案中，在对哺乳动物给药前将支气管扩张药与效应物混合。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括给予一种制剂的步骤，该制剂包括β2-激动剂和N-硫酸化多糖、优选肝素。在某些实施方案中，所述的制剂包括肝素片段和一种或多种β2-激动剂的混合物。另一个优选的实施方案包括给予特定肝素部分和一种或多种β2-激动剂的混合物的步骤。在其它优选的实施方案中，分别给予支气管扩张药和效应物。
剂量取决于所治疗的疾病、特定的化合物和诸如哺乳动物体重和病情以及给药途径这样的其它临床因素。
术语“治疗有效量”和“治疗有效时间期限”用以指在有效实现所探求的治疗结果的治疗剂量和时间期限下的治疗。此外，本领域技术人员可以理解：通过精细调整和改变其它成分的量可以降低或增加支气管扩张药或效应物的治疗有效量。本发明由此提供了满足特别对给定哺乳动物的特定紧急需求的给药/治疗的方法。正如下列实施例中所解释的，例如，以经验为基础、通过以相对较低的量开始并通过逐步增加、同时评估抑制作用可以方便地确定治疗有效量的范围。
在效应物是未分级分离的肝素的本发明那些实施方案中，效应物的治疗有效量约为1-约10mg/kg体重/给药。在本发明的一个优选的实施方案中，未分级分离的肝素的治疗有效量约为4-约8mg/kg体重/给药。在一个更为优选的实施方案中，未分级分离的肝素的剂量范围约为5-约7.5mg/kg体重/给药。
在效应物是LMWH的本发明那些实施方案中，效应物的治疗有效量约为10-约1000μg/kg体重/给药。在本发明的一个优选的实施方案中，LMWH的治疗有效量约为100-约750μg/kg体重/给药。在一个更为优选的实施方案中，LMWH的剂量范围约为200-约500μg/kg体重/给药。
在效应物是ULMWH的本发明那些实施方案中，效应物的治疗有效量约为1-约500μg/kg体重/给药。在本发明的一个优选的实施方案中，ULMWH的治疗有效量约为10-约250μg/kg体重/给药。在一个更为优选的实施方案中，ULMWH的剂量范围约为20-约100μg/kg体重/给药。
本领域技术人员可以理解本发明支气管扩张药和/或效应物的给药次数将以在任意给出的时间时患者的特定医疗情况为基础随患者的不同而改变。不希望将本发明限定到每天特定的给药次数，所以预计一般每天给药2-4次。
本发明支气管扩张药的总剂量描述在科学和医学文献中(例如，参见Goodman和Gilman的上文文献664-665页)
在效应物是肝素的那些实施方案中，标准疗法的优选剂量范围约为200个单位/kg体重/天-约5,000个单位/kg体重/天。在另一个实施方案中，优选剂量约为500个单位/kg体重/天-约2000个单位/kg体重/天。在一个最优选的实施方案中，所述剂量约为1,000个单位/kg体重/天(80,000个单位)。本领域技术人员可以理解根据所治疗的特定哺乳动物的临床情况和反应来给予更高或更频繁的剂量。
使用本领域技术人员公知的方法可以将最优选实施方案是N-硫酸化肝素的本发明效应物制成药物上可接受的制剂。可以通过标准途径给予这些制剂，不过，优选通过吸入途径给药。所述制剂包括适合于口服、吸入、直肠、眼部(包括玻璃体内或眼房内)、鼻部、局部(包括向颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内和气管内)使用的制剂。此外，可以用使化合物缓释的聚合物来配制所述联用制剂。
对于吸入制剂来说，可以通过本领域技术人员公知的任意吸入方法来转运本发明的化合物。这类吸入方法和装置包括但不限于带有诸如CFC或HFA这样的抛射剂或生理上和环境上可接受的抛射剂的定量药物吸入器。其它所包括的装置是呼吸调控吸入器、多剂量干粉吸入器和气雾剂喷雾器。
在本发明的一个优选的实施方案中，用一种泵或加压驱动的喷雾器来进行给药。在本发明的更为优选的实施方案中，用一种定量药物吸入器或气雾剂喷雾器来进行给药。
可以将适合于口服给药的本发明配方制成分散单位诸如含有预定量作为粉末或颗粒的胶囊、caplets、gelcaps、扁囊剂、丸剂或片剂；制成水溶液或非水液体形式的溶液或混悬液；或制成水包油型液体乳剂或油包水型乳剂或制成巨丸剂等。在一个更为优选的实施方案中，用液体溶液、混悬液或酏剂、粉剂、糖锭、微粉化颗粒和渗透转运系统来给药。
可以通过与一种或多种辅助组分或不与它们一起压制或模制来制备片剂。通过在一种合适的机器上将自由流动形式的活性组分诸如粉末或颗粒与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂一起或不与它们一起压制可以制备压制片剂。通过在一种合适的机器上模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物可以制备模制片剂。可以将片剂进行包衣或刻痕或不进行这些步骤并可以制备使其中的活性组分缓慢或控制释放的片剂。
可以方便地将组合物配方制成单位剂型并可以通过如上所述的常规制药技术来制备所述组合物的制剂。这类技术包括使活性组分、优选效应物和/或支气管扩张药与药物载体或赋形剂混合的步骤。一般来说，通过均匀和紧密地将活性组分与液体载体或精细分散的固体载体或它们两者混合且然后如果必要使产物成形来制备所述制剂。
适合于通过吸入给药的制剂包括可以通过本领域中公知的这类吸入装置调配的形式的活性组分即支气管扩张药和/或效应物的制剂。这类制剂可以包括载体诸如粉末和气溶胶。本发明中所用的吸入剂组合物可以包括含有适合于喷雾和支气管内应用的活性组分的液体或粉状组合物或通过调配定量药物的气雾剂装置给予的气雾剂组合物。
合适的液体组合物包括含水、例如等渗盐水或抑菌水这样的药物上可接受的吸入剂溶剂的活性组分。通过泵或加压驱动喷雾的喷雾配药器或通过导致或能够使所需剂量的液体组合物吸入患者肺部的任意其它常规方法来给予溶液。
合适的粉末组合物包括作为解释用的活性组分的粉状制剂，所述的活性组分内部充分混有乳糖或其它支气管给药可接受的惰性粉末。可以通过包括但不限于气雾剂配药器在内的配药器来给予该粉末组合物或将它们装入易碎的胶囊，患者可以将这种胶囊插入可刺破胶囊并以稳定气流吹出粉末而适于吸入的装置中。
适用于本主题方法的气雾剂制剂一般包括抛射剂、表面活性剂和共溶剂且可以将气雾剂制剂填入通过合适计量阀封闭的气雾剂容器中。
适合于口腔中局部给药的制剂包括：在香料基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有所述组分的糖锭；在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶这样的惰性基质中含有活性组分的锭剂；以及在合适的液体载体中含有所给予的活性组分的漱口剂类。
可以将适合于对皮肤局部给药的配方制成在药物上可接受载体中含有所给予的活性组分的软膏、霜剂、凝胶、洗剂和糊剂。优选的局部转运系统是含有所给予的活性组分的经皮药贴。
可以将用于直肠给药的配方制备成含有诸如例如可可脂这样的合适基质的栓剂。
适合于鼻部给药的制剂(其中载体是固体)包括具有例如20-500微米范围颗粒大小的粗粉，将其以给予鼻烟的方式进行给药，即通过使离开容器的粉末经鼻部通道快速吸入至鼻部的方式给药。例如，通过喷鼻剂、喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体是液体)包括活性组分的水或油溶液。
可以将适合于阴道给药的配方制成阴道栓、栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，它们除含有活性组分外还含有诸如在本领域中公知适合的载体。
适合于非肠道给药的制剂包括：含水和无水无菌注射溶液，它们可以含有提供与所述受体血液等渗的制剂的抗氧化剂、稳定剂、缓冲剂、制菌剂和溶质；和可以包括混悬剂和增稠剂的含水和无水无菌混悬液。所述制剂可以存在于例如密封安瓿和小瓶这样的单位剂量或多剂量容器中并可以将它们保存在仅需要在应用前立即添加无菌液体载体例如水或注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。可以由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时用注射溶液和混悬液。
本发明的第一个方面还提供了可以提高为治疗哮喘和相关病理情况所给予的支气管扩张药的有效性的方法和组合物。本发明该方面的方法由此提供了协同有效量的本发明支气管扩张药和效应物的优选联用药物。术语“协同有效量”用于指支气管扩张药和效应物的已知浓度。支气管扩张药的协同有效量和/或效应物的协同有效量低于非用于联用的，同时或依次，支气管扩张药或效应物时经实验发现的必须的最小量。
在第二个方面中，本发明提供了阐明激活和抑制肾上腺素能受体活性的分析工具。本发明提供了评价由聚阴离子物质及其与支气管扩张药发生相互作用在调制βARK活性中所起的作用的新型工具。更具体地说，本发明公开了用于评价诸如肝素这样的糖胺聚糖类抑制通过βARK的肾上腺素能受体磷酸化的能力的组合物和方法。将这类工具用作βARK的生理功能和与受体偶联的腺苷酸环化酶系统的激动剂特异性脱敏的相互作用的“探测剂”。
在第三个方面中，本发明提供了用于预防对治疗哮喘和相关病理情况中所用的诸如支气管扩张药这样的药物的耐受性的新型组合物。本发明的该方面还提供了用于治疗哺乳动物哮喘和相关病理情况的新型组合物，包括如下所述的联合给予效应物与支气管扩张药。本发明第三个方面的支气管扩张药和效应物以及任意药物上可接受的载体或稀释剂如第一个方面中所述。
优选的单位剂型是那些如上所述的含有每日剂量或单位、每日亚剂量或其合适的部分的剂型。应理解除以上具体所述的组分外，本发明的制剂还可以包括有关所研究类型的制剂的本领域中常用的其它试剂。
本发明进一步通过下列实施例来解释，它们并不以任何方式来限定本发明的范围。正相反，可以清楚地理解：在本领域技术人员阅读了本文的描述后，可以具有根据本文的建议得出各种其它实施方案、修改方案及其相同技术内容的手段而不会脱离本发明的实质和/或所附权利要求的范围。
                       实施例1
                    哮喘患者的治疗
为了举例解释本发明组合物和方法预防耐受性的能力，在下列实验中登记具有稳定哮喘病史的哮喘患者。所有受试者均是非烟民且近期没有上呼吸道感染病史。除所需的短效β2-激动剂外，没有受试者定期服用哮喘药物(例如皮质类固醇，色甘酸钠(cromolyn))。要求在本研究中登记前服用沙美特罗(例如由Glaxo Wellcome Inc.在Serevent商标下销售的制剂)至少两周的受试者中断使用沙美特罗并改用舒喘灵(例如由Schering Corporation在Proventil商标下销售或由Schering Corporation在Ventolin商标下销售的制剂)。为了获得醋甲胆碱的剂量反应曲线，在给予醋甲胆碱之前和之后测定一秒内强迫呼吸体积量(FEV1)。为了这一目的，通过将醋甲胆碱溶于磷酸盐缓冲的等渗盐水溶液来每日制备醋甲胆碱溶液并通过喷雾器转运(De Vilbiss No.644，Somerset，PA)；液滴团的大量中值气体动力学直径为3.9μm(几何SD为2.4)。为了支气管刺激，将喷雾器与由呼吸驱动的电磁阀和压缩空气源(20psi)组成的剂量计连接。当受试者努力吸气触发电磁阀时，将它设定在吸入过程中保持开启0.6秒以使压缩空气通过喷雾器，从而根据每次呼吸分散平均值为0.023ml的溶液。通过次极大吸气努力过程从呼气端转运雾化物质。在测定基线FEV1后，受试者吸入5次呼吸的盐水稀释剂并在2分钟间隔后重复测定。然后建立醋甲胆碱的剂量反应曲线：受试者在5分钟间隔接受来自各醋甲胆碱溶液稀释液的5次吸入量；第一次稀释浓度为0.075mg/毫升；而随后稀释液的浓度以双倍方式增加。当FEV下降20％时，终止对支气管的刺激。然后将FEV1对表示为呼吸单位的醋甲胆碱的累积剂量作图；将一个呼吸单位(“BU”)定义为每毫升含1mg醋甲胆碱的制剂的一次吸入。将结果表示为使FEV1降低20％(PD20)的醋甲胆碱的累积刺激剂量。
本研究以安慰剂作对照、双盲、随机交叉设计的方式进行。本研究由两个5天治疗期组成；各治疗期由两周的消除期分隔开。第1天时，在基线肺功能试验后进行醋甲胆碱攻击试验以便测定基线PD20。在实验的2-5天时，在08:00点开始获得FEV1的基线测定值。此后，受试者吸入4ml的安慰剂(制菌注射用水)或肝素溶液(80,000个单位)。在吸入盲药物(肝素或安慰剂)后45分钟获得FEV1且然后喷2次沙美特罗(50μg)。用沙美特罗给药45分钟后，在醋甲胆碱后重复测定FEV1以便测定沙美特罗后的PD20。在实验的2-4天时，所有受试者在晚上(20:00)返回实验室接受盲药物(安慰剂或肝素)并在45分钟至1小时后喷射给予2次沙美特罗。将基线PD20与沙美特罗后PD20进行比较以证明支气管保护作用。将第2-5天时的沙美特罗后PD20用于证实对其支气管保护作用的耐受性及其通过吸入肝素的预防作用。
正如附图1中所示，PD20-醋甲胆碱的基线值可与2个治疗期相比较(5.8±1.7Bu与4.0±1.4BU)。在用安慰剂治疗过程中，第一次剂量的沙美特罗导致醋甲胆碱的PD20显著升高至60±18BU(P＜.05)，在第7次剂量后下降了53％，达到29±10BU(P＜.05)，表明失去了支气管保护作用。在吸入肝素的阶段，给予第一次剂量的沙美特罗后，醋甲胆碱的PD20升高至78±14BU，而第7次剂量后仅下降了36％，达到49±14BU(P＝NS)。给予沙美特罗后醋甲胆碱的PD20值在使用肝素天高于安慰剂天(P＜0.05)。这些数据表明给予本发明有代表性的效应物(例如肝素)可防止对本发明有代表性的支气管扩张药(例如沙美特罗)的支气管保护作用的耐受性的产生。
此外，我们鉴定了对本发明肝素疗法的非反应性的患者(参见附图2，它表明对本发明有代表性的支气管扩张药(例如沙美特罗)与肝素(表示为△-△)以及安慰剂(表示为●-●)联用疗法的支气管保护作用产生耐受性)。正如附图2中所示，使用低分子量肝素制剂(30mg依诺肝素，表示为■-■)和(90mg依诺肝素，表示为◇-◇)治疗此患者可产生对本发明有代表性的支气管扩张药(例如沙美特罗)的支气管保护作用的耐受性的预防作用并显著提高该作用。
当然，应理解上述内容仅涉及本发明的优选实施方案且可以对其中的内容进行许多修改或改变而不会脱离所附权利要求中所述的本发明的实质和范围。

Claims (35)

1.治疗有效量的支气管扩张药和硫酸化多糖在制备用于在有此需要的哺乳动物中预防对支气管扩张药的耐受性的药物中的用途，其中所述硫酸化多糖包含1-约10个糖残基。
2.权利要求1的用途，其中在对哺乳动物给药前将所述的支气管扩张药和硫酸化多糖进行混合。
3.权利要求2的用途，其中在给药前将所述的支气管扩张药和/或硫酸化多糖与药物上可接受的载体介质进行混合。
4.权利要求1的用途，其中所述的支气管扩张药是β2-肾上腺素能激动剂。
5.权利要求4的用途，其中所述的β2-肾上腺素能激动剂选自沙美特罗、福莫特罗、间羟舒喘灵酯、舒喘灵、特布他林、吡布特罗、双甲苯喘定、异丙喘宁、乙基异丙肾上腺素和异丙肾上腺素组成的组。
6.权利要求4的用途，其中所述的β2-肾上腺素能激动剂是沙美特罗。
7.权利要求1的用途，其中施用一种以上的支气管扩张药。
8.权利要求1的用途，其中所述的硫酸化多糖选自四糖类、五糖类、六糖类、七糖类、八糖类、九糖类和十糖类组成的组。
9.权利要求8的用途，其中所述硫酸化多糖是N-硫酸化四糖。
10.权利要求1的用途，其中所述的硫酸化多糖是一种低分子量肝素(LMWH)。
11.权利要求1的用途，其中所述的硫酸化多糖是一种超低分子量的肝素(ULMWH)。
12.权利要求11的用途，其中所述的ULMWH包括至少一种肝素部分，它选自四糖类、五糖类、六糖类、七糖类、八糖类、九糖类和十糖类组成的组。
13.权利要求11的用途，其中所述的ULMWH包括一种四糖。
14.权利要求1的用途，其中施用一种以上的硫酸化多糖。
15.权利要求11的用途，其中所述的ULMWH基本上不具有抗凝活性。
16.权利要求10的用途，其中所述的LMWH基本上不具有抗凝活性。
17.权利要求1的用途，其中给药是通过吸入、口服、舌下、经皮、非肠道、局部、直肠内、支气管内、鼻内或眼内给药。
18.权利要求17的用途，其中使用一种计量药物吸入器来完成通过吸入方式给药。
19.权利要求17的用途，其中使用一种呼吸控制的吸入器来完成通过吸入方式给药。
20.权利要求17的用途，其中使用一种多剂量干粉吸入器来完成通过吸入方式给药。
21.权利要求17的用途，其中使用一种气雾剂喷雾器来完成通过吸入方式给药。
22.权利要求17的用途，其中非肠道给药是静脉内给药或肌内给药。
23.权利要求1的用途，其中所述的支气管扩张药和硫酸化多糖为粉末形式。
24.治疗有效量的支气管扩张药和硫酸化多糖在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗哮喘和相关病理情况的药物中的用途，其中所述硫酸化多糖包含1-约10个糖残基。
25.权利要求24的用途，其中在对哺乳动物给药前将所述的支气管扩张药和硫酸化多糖进行混合。
26.权利要求25的用途，其中在给药前将所述的支气管扩张药和/或硫酸化多糖与药物上可接受的载体介质进行混合。
27.一种用于治疗哺乳动物哮喘和相关病理情况的组合物，它包括治疗有效量的支气管扩张药和硫酸化多糖，所述硫酸化多糖包含1-约10个糖残基。
28.权利要求27的组合物，进一步包括药物上可接受的载体。
29.权利要求27的组合物，其中所述的支气管扩张药是β2-肾上腺素能激动剂。
30.权利要求27的组合物，其中所述的β2-肾上腺素能激动剂选自沙美特罗、福莫特罗、间羟舒喘灵酯、舒喘灵、特布他林、吡布特罗、双甲苯喘定、异丙喘宁、乙基异丙肾上腺素和异丙肾上腺素组成的组。
31.权利要求30的组合物，其中所述的β2-肾上腺素能激动剂是沙美特罗。
32.权利要求27的组合物，其中所述的硫酸化多糖是N-硫酸化多糖。
33.权利要求32的组合物，其中所述的N-硫酸化多糖是肝素。
34.权利要求33的组合物，其中所述的N-硫酸化多糖是一种超低分子量肝素(ULMWH)。
35.权利要求32的组合物，其中所述的N-硫酸化多糖是一种低分子量的肝素(LMWH)。
CNB2004100629128A 1998-10-30 1999-10-13 用于预防药物耐受性的用途和组合物 Expired - Fee Related CN100352448C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10650798P 1998-10-30 1998-10-30
US60/106,507 1998-10-30
US09/362,540 1999-07-28
US09/362,540 US6235725B1 (en) 1998-10-30 1999-07-28 Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99813923A Division CN1329496A (zh) 1998-10-30 1999-10-13 用于预防药物耐受性的方法和组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1572303A true CN1572303A (zh) 2005-02-02
CN100352448C CN100352448C (zh) 2007-12-05

Family

ID=26803748

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99813923A Pending CN1329496A (zh) 1998-10-30 1999-10-13 用于预防药物耐受性的方法和组合物
CNB2004100629128A Expired - Fee Related CN100352448C (zh) 1998-10-30 1999-10-13 用于预防药物耐受性的用途和组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99813923A Pending CN1329496A (zh) 1998-10-30 1999-10-13 用于预防药物耐受性的方法和组合物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6235725B1 (zh)
EP (1) EP1124563B1 (zh)
JP (1) JP4585121B2 (zh)
CN (2) CN1329496A (zh)
AR (2) AR023911A1 (zh)
AT (1) ATE277621T1 (zh)
AU (1) AU760119B2 (zh)
BR (1) BR9915818A (zh)
CA (1) CA2348926C (zh)
CO (1) CO5160320A1 (zh)
CY (1) CY1107493T1 (zh)
CZ (1) CZ297914B6 (zh)
DE (1) DE69920734T2 (zh)
ES (1) ES2228173T3 (zh)
HK (1) HK1041596A1 (zh)
HU (1) HUP0302492A3 (zh)
IL (2) IL142865A0 (zh)
IS (1) IS2321B (zh)
NO (1) NO333194B1 (zh)
NZ (1) NZ511399A (zh)
PL (1) PL195592B1 (zh)
PT (1) PT1124563E (zh)
SK (1) SK285150B6 (zh)
TW (1) TW565451B (zh)
WO (1) WO2000025723A2 (zh)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2227268T3 (es) * 2000-10-12 2005-04-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio.
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
EP1511466B2 (en) * 2002-02-18 2015-02-25 Ockham Biotech Limited Use of glycosaminoglycans such as e.g. heparin for the treatment of respiratory disorders such as copd
PT1549337E (pt) * 2002-02-18 2014-11-17 Ockham Biotech Ltd Combinação de adnase i e glicosaminoglicanos para utilização em depuração de adn extracelular
ES2565028T3 (es) * 2002-02-18 2016-03-30 Ockham Biotech Limited Terapia de combinación para trastornos respiratorios
ES2425392T3 (es) 2002-03-20 2013-10-15 Mannkind Corporation Cartucho para un aparato de inhalación
CA2483271A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods and products for mucosal delivery
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
EP1625851A4 (en) * 2003-05-16 2007-12-26 Bbk Bio Corp PREPARATION FOR PREVENTING CONTACT OF PATHOGEN BROOMS WITH A LIVING ORGANISM
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
PL1791542T3 (pl) 2004-08-23 2015-11-30 Mannkind Corp Sole diketopiperazyny do dostarczania leków
AU2006290870B2 (en) 2005-09-14 2013-02-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
EP2497484A3 (en) 2006-02-22 2012-11-07 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
DK2570147T3 (da) 2008-06-13 2018-01-29 Mannkind Corp Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse
KR101628410B1 (ko) 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US8734845B2 (en) 2009-06-12 2014-05-27 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US20130090371A1 (en) * 2010-04-20 2013-04-11 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
MY180552A (en) 2011-04-01 2020-12-02 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
CN104069497A (zh) * 2014-06-27 2014-10-01 东莞市凯法生物医药有限公司 一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US20190070244A1 (en) * 2017-06-30 2019-03-07 The New Zealand Institute For Plant And Food Research Limited Boysenberry compositions and methods of preparation and use thereof
WO2019031972A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Shaw Odette M BOYSEN, APPLE AND CASSIS WOOL COMPOSITION AND METHODS FOR PREPARING AND USING SAME

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1195497B (it) 1983-03-08 1988-10-19 Opocrin Spa Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5032679A (en) 1988-12-15 1991-07-16 Glycomed, Inc. Heparin fragments as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
US5380716A (en) 1988-12-15 1995-01-10 Glycomed, Inc. Sulfated polysaccharides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
US5192548A (en) 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5714376A (en) 1991-10-23 1998-02-03 Massachusetts Institute Of Technology Heparinase gene from flavobacterium heparinum
AU663906B2 (en) 1991-12-12 1995-10-26 Glaxo Group Limited Medicaments
US5736124A (en) 1991-12-12 1998-04-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
JP3342484B2 (ja) * 1991-12-18 2002-11-11 アストラ・アクチエボラーグ 新規な配合
US5690910A (en) * 1995-08-18 1997-11-25 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating asthma

Also Published As

Publication number Publication date
AR023911A1 (es) 2002-09-04
AR082913A2 (es) 2013-01-16
SK5902001A3 (en) 2002-07-02
CZ20011518A3 (cs) 2002-04-17
NO20012097D0 (no) 2001-04-27
US6235725B1 (en) 2001-05-22
JP2002535245A (ja) 2002-10-22
SK285150B6 (sk) 2006-07-07
TW565451B (en) 2003-12-11
EP1124563A4 (en) 2002-01-02
WO2000025723A3 (en) 2000-07-27
PT1124563E (pt) 2005-01-31
ATE277621T1 (de) 2004-10-15
IL142865A0 (en) 2002-03-10
WO2000025723A2 (en) 2000-05-11
ES2228173T3 (es) 2005-04-01
DE69920734D1 (de) 2004-11-04
PL195592B1 (pl) 2007-10-31
NZ511399A (en) 2004-09-24
CA2348926C (en) 2011-08-23
BR9915818A (pt) 2002-06-18
CY1107493T1 (el) 2013-03-13
AU760119B2 (en) 2003-05-08
DE69920734T2 (de) 2005-10-06
AU1205100A (en) 2000-05-22
HK1041596A1 (zh) 2002-07-12
IS2321B (is) 2007-12-15
IL142865A (en) 2006-07-05
JP4585121B2 (ja) 2010-11-24
EP1124563A2 (en) 2001-08-22
CN100352448C (zh) 2007-12-05
CO5160320A1 (es) 2002-05-30
NO333194B1 (no) 2013-04-02
CA2348926A1 (en) 2000-05-11
PL364727A1 (en) 2004-12-13
CZ297914B6 (cs) 2007-04-25
IS5928A (is) 2001-04-27
HUP0302492A3 (en) 2005-05-30
NO20012097L (no) 2001-06-15
CN1329496A (zh) 2002-01-02
EP1124563B1 (en) 2004-09-29
HUP0302492A2 (hu) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100352448C (zh) 用于预防药物耐受性的用途和组合物
US6689748B1 (en) Method of treating mast cell activation-induced diseases with a proteoglycan
EP2608847B1 (en) Theobromine in combination with an expectorant or a mucolytic for use in therapy
JP2702400B2 (ja) 糖尿病性腎症治療用スロデキサイド含有医薬
US20060024241A1 (en) Vitamin B12 compositions
US7560444B2 (en) Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents
US20050065114A1 (en) Therapeutical treatment with oligo-beta- (1,3) -glucans, drugs used in said treatment
CN1449288A (zh) 沙美特罗和丙酸氟地松的药物制剂
US20070178141A1 (en) Vitamin B12 compositions
WALLER et al. The effect of probenecid on nafcillin disposition
JP2005510453A (ja) 高硫酸化二糖類及び炎症治療のためのそれらの使用方法
EP1462148A2 (en) Methods and compositions for the prevention of tolerance to bronchodilators
ZA200103375B (en) Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications.
CN1257429A (zh) 低分子量肝素预防和治疗脑水肿的应用
EP1933851A1 (en) Vitamin b-12 compositions
BRAND et al. The effect of chlorpheniramine maleate on pulmonary function in children with allergic rhinitis with and without asthma
Turner Drugs Handbook
JPH04305529A (ja) 経鼻投与製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1069531

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1069531

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: TEVA BRANDED PHARMACEUTICAL PRODUCTS R + D INC.

Free format text: FORMER OWNER: TEVA GLOBAL RESPIRATORY RESEARCH LLC

Effective date: 20110726

Owner name: AHMED TAHIR

Free format text: FORMER OWNER: TEVA BRANDED PHARMACEUTICAL PRODUCTS R + D INC.

Effective date: 20110726

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: TEVA GLOBAL RESPIRATORY RESEARCH LLC

Free format text: FORMER NAME: IVAX RESEARCH INC.

Owner name: IVAX RESEARCH INC.

Free format text: FORMER NAME: IVAX RES INC.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: FLORIDA, THE USA TO: PENNSYLVANIA, THE USA

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: PENNSYLVANIA, THE USA TO: FLORIDA, THE USA

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: American Florida

Patentee after: TEVA global Respiratory Research Ltd.

Address before: American Florida

Patentee before: IVAX Research LLC

Address after: American Florida

Patentee after: IVAX Research LLC

Address before: American Florida

Patentee before: IVAX RESEARCH, Inc.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110726

Address after: American Florida

Patentee after: Tahir Ahmed

Address before: American Pennsylvania

Patentee before: TEVA high quality pharmaceutical products R & D Co.

Effective date of registration: 20110726

Address after: American Pennsylvania

Patentee after: TEVA high quality pharmaceutical products R & D Co.

Address before: American Florida

Patentee before: TEVA global Respiratory Research Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071205

Termination date: 20171013