DE69920734T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur vorbeugung von toleranz gegenüber bronchodilatoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Bronchodilators und eines sulfatierten Polysaccharids zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung von Toleranz gegenüber Arzneimittel wie pharmazeutische Agenzien. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Bronchodilators und eines sulfatierten Polysaccharids zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung von Toleranz gegenüber Arzneimittel, die für die Behandlung von Asthma und damit verbundenen Pathologien verwendet werden.
  • Zusammenfassung des Stands der Technik
  • Mehr als 15 Millionen Menschen leiden in den Vereinigten Staaten an Asthma und damit verbundenen entzündlichen Lungenerkrankungen. Die Anzahl von Personen mit Asthma steigt sowohl in den Vereinigten Staaten als auch weltweit an. Die Morbidität, mit der Asthma verbunden ist, macht es zu einem medizinischen Hauptzustand. Asthma ist die am meisten verbreitete chronische Erkrankung in der Kindheit und die Hauptursache für die Abwesenheit in der Schule. Asthma ist beim Menschen die Ursache für ungefähr 27 Millionen Patientenbesuche, 6 Millionen verlorene Arbeitstage und 90,5 Millionen Tage im Jahr, an denen die Handlungsfähigkeit eingeschränkt ist. Zusätzlich zu deren Morbidität nimmt die Mortalitätsrate für Asthma weltweit zu. Weiter sind asthmatische Reaktionen ein zunehmendes Problem für Tiere. Insbesondere leidet die Pferderennindustrie an Pferden, die asthmatischen Reaktionen ausgesetzt sind (für eine allgemeine Übersicht über Asthma siehe Sheffer et al., The National Asthma Education Program: Expert panel report guidelines for the diagnosis and management of asthma, Med. Care 31:MS20 (1993)).
  • Klinisch gesehen ist Asthma eine chronische obstruktive Lungenkrankheit, die durch eine gewöhnliche reversible Atemwegsobstruktion, Atemwegsentzündung und erhöhte Atemwegsansprechbarkeit gegenüber nicht spezifschen Stimuli gekennzeichnet ist (siehe Standards for the Diagnosis and Care of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Am. Rev. Respir. Dis 136:225-244 (1987)). Die Atemwegsobstruktion ist während eines Asthmaanfalls auf die Kombination von Bronchospasmus (Kontraktion von glatten Muskeln des Atemweges), erhöhte Schleimsekretion, Ödem der Atemwegsschleimhaut durch erhöhte Gefäßpermeabilität, zelluläre Infiltration der Wände des Atemweges und Verletzung des Epitheliums der Atemwege zurückzuführen. Hargreave et al., J. Allergy Clinical Immunol. 83:1013-1026 (1986) offenbart, dass Asthma durch eine Vielzahl von Ursachen ausgelöst werden kann, wie z.B. durch allergische Reaktionen, eine Sekundärantwort gegenüber Infektionen, industrielle oder berufsbezogene Expositionen, Aufnahme von bestimmten Chemikalien oder Arzneimitteln über die Nahrung, Ausgleichssport und Vaskulitis. Harrison's Principles of Internal Medicine (14. Ausgabe Fauci et al., Herausgeber, McGraw-Hill, New York (1998), Seiten 1419-1426) offenbart in vielen Fällen, dass es zwei Phasen eines allergischen Asthmaanfalls gibt: Eine frühe Phase und eine späte Phase, welche 4 bis 6 Stunden nach der bronchialen Stimulation folgt. Die frühe Phase umfasst die unmittelbare Entzündungsantwort, einschließlich der Reaktionen, die auf die Freisetzung von zellulären Mediatoren aus den Mastzellen verursacht werden. Die Reaktionen der frühen Phase entwickeln sich über einen Zeitraum von Stunden und sind histologisch charakterisiert durch ein frühes Eintreten von polymorphkernigen Leukozyten und Fibrinablagerung, mit einer anschließenden späteren Infiltration von Eosinophilen. Spätphasen-Reaktionen und eine Atemwegsentzündung führen zu einer länger andauernden Atemwegshyperreaktivität und asthmatischen Verschlimmerungen, die sich über Tage bis Monate in einigen Patienten hinziehen können. Barnes et al., Am. Rev. Respir. Dis. 141:S70-S76 (1990) offenbart, dass eine Hyperreaktivität der Atemwege gegenüber nicht spezifischen Stimuli ein Hauptkennzeichen dieser Krankheit ist. Somit sind gegenwärtig die allgemeinen Ziele einer Arzneimitteltherapie für Asthma die Vorbeugung von Bronchospasmen und Kontrolle einer Atemwegshyperaktivität oder -hyperreaktivität, ein Anzeichen einer Atemwegsentzündung.
  • Konventionelle Behandlungen beruhen auf die strikte Vermeidung aller Allergene, was inhärent schwierig zu erreichen ist sowie auf therapeutische Verabreichungsschemata, die auf pharmakologische Agenzien mit unerwünschten Nebenwirkungen und suboptimalen pharmakokinetischen Eigenschaften basieren. Daher ist z.B. Theophyllin (ein Methylxanthin) durch eine wesentliche Variabilität in der Absorption und Clearance von Theophyllin charakterisiert. Woolock et al., Am. Respir. Crit. Care Med. 153:1481-1488 (1996) offenbart, dass Kortikosteroide verwendet werden, um Spätphasen- und Atemwegshyperaktivitätsreaktionen zu behandeln. Volcheck et al., Postgrad Med. 104(3):127-136 (1998) offenbart die Verwendung von Cromolyn, um sowohl die frühen als auch die späten Phasen der entzündlichen Asthmareaktionen zu verhindern. Cromolyn ist jedoch nur wirksam bei der Vorbeugung des Einsetzens einer Asthmareaktion, wenn es vor einem Asthmaanfall verabreicht wird.
  • Alternative Behandlungsverfahren basierten auf der Verabreichung von adrenergen Agonisten, welche die physiologischen Wirkungen der Nebennierenhormone und Neurotransmitter des symphatischen Nervensystems nachahmen. (β2-adrenerge Agonisten stellen wichtige therapeutische Agenzien bei der Behandlung von Asthma dar. Palmer et al., New Engl. J. Med. 331:1314-1319 (1994) offenbart, dass Salmeterol ein langwirkender β2-adrenerger Agonist ist, der als Zusatz bei einer antientzündlichen Therapie in der Asthmabewältigung eingeführt worden ist. Aufgrund dessen langsamen Einsetzens, aber verlängerter Wirkungsdauer, lautet die Empfehlung, Salmeterol zusammen mit Salbutamol zur akuten Freisetzung von Durchbruchssymptomen zur regelmäßigen Verwendung zu verschreiben. Bei der Verabreichung von β2-adrenergen Agonisten, wie Salmeterol, wurde festgestellt, dass sie β2-adrenerge Rezeptoren herunterregulieren. Bhagat et al., Chest 108:1235-1238 (1995) offenbart, dass die regelmäßige oder über einen längeren Zeitraum andauernde Verwendung von β2-adrenergen Agonisten mit einer schlechten Kontrolle von Asthma, einem Anstieg der Atemwegshyperreaktivität gegenüber Allergenen und einem verminderten Schutz bei einer Bronchokonstriktion, die durch Ausgleichssport, Histamin, Methacholin und Aussetzungen gegenüber Allergen induziert wird, in Verbindung stehen. Weiterhin legen kürzliche Berichte nahe, dass die regelmäßige Verwendung von β2-Agonisten auch eine schwache Toleranz gegenüber einer Bronchodilatorantwort bewirken.
  • Es gibt auch Nebenwirkungen, die auf eine Behandlung mit adrenergen Agonisten zurückzuführen ist, da die adrenergen Agonisten im Allgemeinen nicht nur für die β2-Rezeptoren selektiv sind, sondern auch auf β1-Rezeptoren wirken und eine Herzstimulation verursachen. β2-adrenerge Agonisten können zur Behandlung von Bronchospasmen verwendet werden, aber sie haben keine Wirkung auf eine Atemwegsentzündung oder bronchiale Hyperaktivität. Tatsächlich kann eine chronische Verwendung von β2-adrenergen Agenzien allein die bronchiale Hyperaktivität durch eine Herunterregulation der β2-Rezeptoren verschlechtern.
  • Die Entwicklung von Toleranz wird beispielhaft durch die Behandlung mit dem langwirkenden β2-Agonisten Salmeterol gezeigt. Salmeterol ist ein langwirkender β2-Agonist, der für die Behandlung von schwachem bis mittelstarkem Asthma verwendet wird. Mehrere Studien haben ergeben, dass eine regelmäßige Behandlung mit Salmeterol einen Verlust der Bronchoprotektion gegenüber unterschiedlichen Stimuli wie Ausgleichssport, Methacholin, Histamin bewirkt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass Toleranz gegenüber der bronchoprotektiven Wirkung von Salmeterol schon nach der dritten Dosis von Salmeterol auftreten kann (siehe Bhagat et al., Chest 108:1235-39 (1995)). Weiterhin zeigten Lipworth et al,. Lancet 346:201-206 (1995), dass eine chronische Verwendung von Salmeterol eine Verminderung der Bronchodilatorantwort gegenüber Salbutamol bewirkt.
  • Kürzliche Studien waren darauf gerichtet, Verfahren zu finden, um der Toleranz entgegenzuwirken. Eine Verfahrensweise bestand darin, dass man Bronchodilatoren, die mit einer schnellen Verminderung bei der bronchoprotektiven Wirkung assoziiert waren, wie Salmeterol oder Formoterol, mit Kortikosteroiden kombinierte (siehe Woolcock, Eur. Respir. Rev. 5(27)142-145 (1995) und U.S. Patent Nr. 5,049,389, 5,192,548, 5,674,860, 5,709,884, 5,736,124, 5,817,293 und 5,874,063). Trotz des Enthusiasmus auf dem Gebiet, sind solche Verfahrensweisen bis jetzt fehlgeschlagen, was durch viele in der Literatur erhältliche Berichte belegt ist. Es wurde gezeigt, dass inhalierte Kortikosteroide nicht die Entwicklung von Toleranz gegenüber der bronchoprotektiven Wirkung von Salmeterol verhindert (siehe Kalra et al., Chest 109:953-56 (1996). Im Gegensatz dazu können hohe Dosen von systemischen Glukokortikosteroiden die Toleranz gegenüber der Bronchodilatorwirkung des β2-Agonisten vermindern bzw. vorbeugen.
  • In einem Versuch, der Toleranz entgegenzuwirken, suchten Forscher den Mechanismus, der diesem Phänomen zu Grunde liegt, aufzuklären. Es wurden mehrere Mechanismen für die Herunterregulation der β2-adrenergen Rezeptoren vorgeschlagen. Hausdorff et al., FASEB J. 4:2881-2889 (1990) offenbart, dass Toleranz von molekularen Mechanismen stammt, die der schnellen Desensibilisierung von β2-adrenergen Rezeptor (hier als "βAR" bezeichnet) zu Grunde liegen, welche wiederum auf eine Änderung der Funktion von βAR zurückzuführen sind, der die Rezeptoren von dem stimulatorischen G-Protein Gs entkoppelt. Dieses Entkopplungsphänomen beinhaltet die Phosphorylierung von βAR durch mindestens zwei Kinasen, Proteinkinase A (hier als "PKA" bezeichnet) und die βAR-Kinase (hier als "βARK" bezeichnet), welche unter verschiedenen unempfindlich machenden Bedingungen aktiviert werden. Es wurde auch gezeigt, dass eine Rezeptorphosphorylierung durch die zwei Kinasen zu einer Desensibilisierung der Rezeptorantwort über bestimmte biochemische Mechanismen führt (siehe auch Liggett et al., J. Biol. Chem. 267:4740-4746 (1992), Schlericher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1420-1424 (1993) und Turki et al., Am Physiol. 269(13):L709-L714 (1995)).
  • Von einem praktischen Standpunkt aus gesehen, führt die Herunterregulation der β2-adrenergen Rezeptoren und damit der Toleranz, oft zur Verabreichung von höheren Dosierungen des β2-adrenergen Agonisten, was den Asthmapatienten größeren Nebenwirkungen aussetzt. In einigen Patienten kann Toleranz sogar das Stadium erreichen, bei dem der Patientin in vollem Umfang keine Reaktion zeigt, was den Arzt dazu zwingt, selbst weniger erwünschte Verfahrensweisen anzuwenden.
  • Kürzliche Berichte haben Behandlungsformen für Antigen-induziertes Asthma gefunden, welche auf Heparin basieren. Ahmed et al., Am. Rev. Respir. Dis. 145:566-570 (1992) zum Beispiel lehrt, dass die Verwendung von Glykosaminoglykanheparin die Bronchokonstriktorantworten vorbeugt, die durch Stimuli, welche eine immunologische Mastzellendegranulation in Schafen erzeugen, induziert wurden, ohne eine Agonisten-induzierte Bronchokonstriktion abzuschwächen. In gleicher Weise lehrt Lucio et al., Amer. Physiol. Soc. 73(3):1093-1101 (1992), dass immunologische Mastzell-vermittelte Antworten und eine Histaminfreisetzung durch Heparin abgeschwächt werden. Andere Arbeiten auf dem Gebiet haben auch die Vorbeugung von durch Ausgleichssport induzierten Asthmas mit inhaliertem Heparin gezeigt (siehe z.B. Ahmed et al., N. Eng. J. Med. 329:90-95 (1993) und Ahmed, Respiratory Drug Delivery IV, 55-63).
  • Heparin wurde für eine Vielzahl von Zwecken verwendet. Lane et al. Chemical and Biological Properties, Clinical Applications, Edward Arnold Ed. London (1989) lehrt, dass Heparin ein hochsulfatiertes unverzweigtes Glykosaminoglykan ist, das in der klinischen Praxis als ein Antikoagulans verwendet wird. Diese Aktivität resultiert aus der Fähigkeit von Heparin, einige der Reste von Antithrombin III (AT-III) zu binden, was die Neutralisierung von aktivierten Gerinnungsfaktoren durch AT-III beschleunigt und die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin verhindert. Größere Mengen von Heparin können Thrombin und frühe Gerinnungsfaktoren inaktivieren, was die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin verhindert. Heparin wird in Mastzellen als ein Proteoglykan hergestellt und ist insbesondere in den Lungen verschiedener Tiere reichlich anzutreffen. Heparin ist keine spezifische Verbindung mit einem festen Molekulargewicht, sondern ist tatsächlich ein heterogenes Gemisch von variabel sulfatierten Polysaccharidketten, die sich aus wiederholenden Einheiten von D-Glukosamin und L-Iduronsäure zusammensetzt. Trotz der umfangreichen Literatur über Heparin für ausgewählte Asthmaanwendungen, wurde bis jetzt die Verwendung von Heparin bezüglich einer Bronchodilator-induzierten Toleranz nicht untersucht.
  • Daher gibt es einen seit längerem bestehenden Bedarf an Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Asthma und damit verbundenen Pathologien. Solche Verfahren sollten die Mängel der traditionellen therapeutischen Verfahrensweisen behandeln. Insbesondere gibt es einen Bedarf an neuen Modalitäten und Zusammensetzungen, die zur Vorbeugung von Toleranz fähig sind, welche sich durch die Verwendung von traditionellen Bronchodilatoren entwickelt hat. Solche neuen Verfahrensweisen sollten die Herunterregulation von β2-adrenergen Rezeptoren als Antwort auf die Verwendung von β2-adrenergen Agonisten verhindern. Darüber hinaus gibt es einen Bedarf an Verfahren und Zusammensetzungen, die zur Vorbeugung von Toleranz fähig sind, welches sich als Antwort auf die Verwendung von β2-adrenergen Agonisten zur Behandlung von Asthma entwickelt hat, welche leicht verabreicht werden können und welche die Nebenwirkungen im Vergleich zu den gegenwärtigen Protokollen minimieren. Idealerweise sollten solche Zusammensetzungen leicht verabreicht werden können (z.B. eine selbst durchgeführte Inhalation).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Der Erfinder hat neue Zusammensetzungen und Verfahren entwickelt, die zur Vorbeugung der Entwicklung von Toleranz gegenüber pharmakologischen Agenzien wirksam sind. Überraschenderweise sind diese Verfahrensweisen besonders zur Vorbeugung der Entwicklung von Toleranz bei Verwendung von β2-adrenergen Agonisten wirksam und sie sind leicht verabreichbar. Solche Verfahren und Zusammensetzungen stellen daher langerwartete Verfahrensweisen für den Umgang mit Asthma und damit verbundenen Pathologien dar, welche auf die Nachteile traditioneller Verabreichungsformen abzielen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Bronchodilators und eines sulfatierten Polysaccharids, wobei das sulfatierte Polysaccharid ein niedermolekulares Heparin (LMWH) oder ein ultraniedermolekulares Heparin (ULMWH) ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Vorbeugung der Toleranz gegenüber einem Bronchodilator in einem Säugetier.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine grafische Darstellung, welche die Fähigkeit eines typischen, nicht limitierenden Bronchodilators (Salmeterol) zeigt, der in Verbindung mit einem typischen, nicht limitierenden Effektor (Heparin) erfindungsgemäß verwendet wird, um Toleranz gegenüber Bronchodilatoren vorzubeugen. Die Daten sind als die kumulative provokative Dosis von Methacholin in Atmungseinheiten dargestellt, was einen 20-prozentigen Abfall in FEV1 (PD20) verursachte. PD20 wurde am Basistag (BSL) und nach der ersten, zweiten, fünften und siebten Dosis von Salmeterol (42 μg BID) bestimmt, nach einer Vorbehandlung mit inhaliertem Heparin (80 000 Einheiten BID) oder einem Placebo. Die erste Dosis von Salmeterol verursachte einen spürbaren Anstieg beim PD20-Methacholin am Tag 1, was einer Bronchoprotektion entspricht. Eine geringere Bronchoprotektion wurde nach den dritten bis siebten Dosen von Salmeterol (an den Tagen 2 bis 4) festgestellt, was auf die Entwicklung von Toleranz hindeutet. Wie gezeigt, wurde das Auftreten von Toleranz durch inhaliertes Heparin verhindert. Zu beachten ist, dass das Symbol (+) verwendet wird, um Werte zu kennzeichnen, die sich in signifikanter Weise von denen am Tag 1 (P < 0,05) unterscheiden, und (*) wird verwendet, um Werte, die sich in signifikanter Weise von denen des Placebos (P < 0,05) unterscheiden, zu kennzeichnen.
  • 2 ist eine grafische Darstellung, welche die Fähigkeit eines typischen, nicht limitierenden Bronchodilators (Salmeterol) zeigt, der in Verbindung mit typischen, nicht limitierenden Effektoren (Fräparationen von niedermolekularem Heparin) erfindungsgemäß verwendet wird, um Toleranz gegenüber Bronchodilatoren in einem auf Heparin nicht ansprechenden Patienten zu verhindern. Die Daten sind als eine kumulative provokative Dosis von Methacholin in Atmungseinheiten dargestellt, was einen 20-prozentigen Abfall in FEV1 (PD20) verursachte. PD20 wurde am Basistag (BSL) und nach der ersten, dritten, fünften und siebten Dosis (42 μg BID), nach einer Vorbehandlung mit inhaliertem Heparin (80 000 Einheiten BID), niedermolekularem Heparin Enoxaprin 30 mg oder 90 mg oder Placebo bestimmt. Die erste Dosis von Salmeterol verursachte einen spürbaren Anstieg beim PD20-Methacholin am Tag 1, was einer Bronchoprotektion entspricht. Eine geringere Bronchoprotektion wurde nach den dritten bis siebten Dosen von Salmeterol (an den Tagen 2 bis 4) festgestellt, was auf die Entwicklung von Toleranz hindeutet. Wie gezeigt, wurde das Auftreten von Toleranz durch inhaliertes niedermolekulares Heparin verhindert.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Identifizierung von Resten und Verfahren, welche diese zur Vorbeugung von Toleranz gegenüber Bronchodilatoren verwenden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Identifizierung von Zusammensetzungen und Verfahren, die zur Vorbeugung von Toleranz gegenüber β2-adrenergen Agonisten fähig sind. Die erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen sind auch als analytische Werkzeuge für funktionelle Studien sowie als therapeutische Werkzeuge nützlich. Überraschenderweise wurde bei diesen Verfahrensweisen festgestellt, dass sie besonders wirksam bei der Vorbeugung von Toleranz sind, wenn β2-adrenerge Agonisten verwendet werden und sie sind besonders leicht verabreichbar. Die hier beschriebenen Zusammensetzungen und Modalitäten stellen auch lange gesuchte therapeutische Verfahrensweisen zur Behandlung von Asthma und damit verbundenen Pathologien in Säugetieren bereit.
  • Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, welche den Verlust oder die Abschwächung der bronchoprotektiven Wirkung durch β2-adrenerge Agonisten verhindert. Die Erfindung führt auch neue Kombinationsverfahren weiter, die neue und verbesserte pharmakologische Eigenschaften zur Behandlung von Asthma und damit verbundenen Pathologien in einem Säugetier bieten. Die Patente und wissenschaftliche Literatur, auf die hier Bezug genommen wird, stellen den Wissensstand des Fachmanns dar und sind hier vollständig unter Bezugnahme eingeschlossen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Bronchodilators und eines sulfatierten Polysaccharids, wobei das sulfatierte Polysaccharid ein niedermolekulares Heparin (LMWH) oder ein ultraniedermolekulares Heparin (ULMWH) ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung von Toleranz gegenüber einem Bronchodilator in einem Säugetier.
  • Somit setzt die Erfindung ein Verfahren zum Vorbeugen von Toleranz in einem Säugetier gegenüber Arzneimittel fort, wie z.B. Bronchodilatoren, die für die Behandlung von Asthma und damit verbundenen Pathologien verwendet werden, einschließlich dem Schritt des Verabreichens von therapeutisch wirksamen Mengen eines Bronchodilators und niedermolekularem Heparin (LMWH) oder einem ultraniedermolekularen Heparin (ULMWH) für einen therapeutisch wirksamen Zeitraum.
  • Die hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe haben, soweit diese nicht anderweitig definiert sind, den Bedeutungsgehalt wie er normalerweise von dem Fachmann auf dem Gebiet, zu dem die vorliegende Erfindung gehört, aufgefasst wird. Es wird hierbei auf verschiedene Verfahrensweisen und Materialien Bezug genommen, die für den Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Standardreferenzarbeiten, welche die allgemeinen Prinzipien der Pharmakologie umschreiben, schließen Goodman und Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, McGraw Hill Companies Inc., New York (1996) ein.
  • Es können beliebige geeignete Materialien und/oder Verfahren, die für den Fachmann bekannt sind, zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Jedoch sind bevorzugte Materialien und Verfahren beschrieben. Materialien, Reagenzien und dergleichen, auf die in der folgenden Beschreibung und in den Beispielen Bezug genommen wird, sind von kommerziellen Quellen zu beziehen, sofern nichts anderes gesagt ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist zur Verwendung in einem Säugetier beabsichtigt, welches von den Vorteilen der Erfindung profitieren kann. In erster Linie sind solche Säugetiere Menschen, obwohl die Erfindung nicht darauf beschränkt sein soll, und sie ist für veterinäre Verwendungen anwendbar.
  • Der Begriff "vorbeugen" und jegliche Variationen davon werden verwendet, um sowohl eine teilweise als auch vollständige Inhibition zu bezeichnen. Praktisch gesehen kann eine "Vorbeugung" gemäß der Erfindung als eine positive Veränderung bei der Wirksamkeit eines Bronchodilators, der zusammen mit einem erfindungsgemäßen Effektor verabreicht wird, nachgewiesen werden im Vergleich zu der Verwendung des Bronchodilators ohne einen Effektor. Der Ausdruck "Bronchodilator", wie hier verwendet, bezeichnet einen aktiven Rest, der fähig ist, eine Vergrößerung des Durchmessers eines Bronchus oder bei Bronchialgängen zu bewirken. Die Verwendung von Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und damit verbundenen Pathologien ist auf dem Gebiet gut bekannt und diese bekannten Verbindungen sind von dem Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst (siehe z.B. Harrison's, supra, auf den Seiten 1167-1176).
  • Bevorzugte Beispiele von erfindungsgemäßen Bronchodilatoren schließen daher, ohne Beschränkung, spezifische (β2-adrenerge Agonisten, anticholinerge Agenzien und Theophyllin ein (für eine allgemeine Diskussion von Bronchodilatoren: Siehe Goodman und Gilman's, supra, auf den Seiten 664-665).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die spezifischen (β2-adrenergen Agonisten (β2-adrenerge Agonisten. Nicht limitierende, typische Beispiele von (β2-adrenergen Agonisten schließen ein: Salmeterol, Formoterol, Bambuterol, Albuterol, Terbutalin, Pributerol, Bitolterol, Metaproterenol, Isoetharin und Isoproterenol (siehe Goodman und Gilman's, supra, auf den Seiten 213-217).
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das anticholinerge Agens Ipratropiumbromid (hier als "Ipratropium" bezeichnet), Tiotropiumbromid oder Oxytropiumbromid. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der Bronchodilator Theophyllin und das entsprechende Arzneimittel Aminophyllin (siehe Goodman und Gilman's, supra, Kapitel 7).
  • Für die Zwecke der Erfindung wird der Ausdruck "Effektor" verwendet, um einen Rest zu bezeichnen, der zur Vorbeugung von Toleranz gegenüber einen oder mehreren der damit verabreichten Bronchodilatoren fähig ist, wenn er zusammen mit dem/den Bronchodilator(en) verabreicht wird.
  • Nicht limitierende, typische Beispiele von erfindungsgemäßen Effektoren schließen Polyanionen ein, wie z.B. Polysaccharide. Polysaccharide, die als Effektoren in bevorzugten Ausführungsformen gemäß der Erfindung verwendet werden können, schließen, ohne Beschränkung, Polysaccharide wie Dextran, Heparin, Heparansulfat, Dermatamsulfat, Chondroitinsulfat und/oder andere Glykosaminoglykane und Mukopolysaccharide ein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Effektor ein sulfatiertes Polysaccharid (z.B. N-Sulfation). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Effektor ein Oligomer, der 1 bis ungefähr 10 Zuckerreste umfasst. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der Effektor ein sulfatiertes Tetrasaccharid.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Effektor Heparin. Der hier verwendete Ausdruck "Heparin" schließt ausgewählte Fraktionen von Heparin oder Gemischen ein, die mehr als eine Heparinfraktion umfassen, und die in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen wirksam sind.
  • Die Fraktionen von Heparin können durch chemische, enzymatische oder synthetische Verfahren, die auf dem Gebiet gut bekannt sind, hergestellt werden. Eine chemische Depolymerisation wurde auf verschiedene Arten durchgeführt (siehe z.B. Fisher und Tiemann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 27:138-147 (1984) und Foster, Chem. Ind. 627 (1955) und Shively und Conrad, Biochemistry 15:3932-3942 (1976). Solche Verfahren umfassen eine Depolymerisation durch Nitrite bei niedrigem pH durch eine alkaline (β-Elimination, nach einer Veresterung von Uronsäuren oder durch oxidative Verfahren unter Verwendung von Peroxiden oder Periodat. Nach der Depolymerisation mit Nitriten wird die Anhydromannose an dem reduzierenden Ende von Heparin und den Oligosaccharidfragmenten gewöhnlicherweise zu Anhydromannitol reduziert oder zu Anhydromannonsäure oxidiert. Eine alkaline (β-Elimination ergibt eine 4,5-Nichtsättigung an dem nicht reduzierenden Ende der Heparinfragmente und den hergestellten Oligosacchariden. Diese Gruppen können unter Verwendung einer katalytischen Hydrogenierung reduziert sein oder das gesamte 4,5-ungesättigte Monosaccharid kann durch eine Behandlung mit einer schwachen Säure oder Metall-enthaltenden Reagenzien, wie Quecksilbersalzen, eliminiert werden. Diese Behandlungen ergeben Heparinfragmente und Oligosaccharide, die eine ungleiche Zahl von Saccharideinheiten aufweisen. Alternativ kann die Depolymerisation von Heparin durch Verwendung von enzymatischen Prozessen, welche allgemein bekannte Heparinasen einschließen, speziell bakterielle Heparinasen, erreicht werden. Daher lehrt das U.S. Patent Nr. 5,714,376 die Herstellung und Verwendung von Heparinasepräparationen, die aus Flavobacterium Heparinum isoliert wurden (siehe auch Linker et al., Methods of Enzymology, Ginsburg Ed., Academic Press, New York, (1972), Seiten 902-911). Im Allgemeinen schneidet das Enzym die Heparinkette zwischen dem anomeren Kohlenstoff eines N-Sulfat-Glukosamin-Restes und der folgenden vorausgehenden Uronsäureeinheit. Die Spaltung von Heparin unter Verwendung von enzymatischen Verfahren kann ein Gemisch von Oligosacchariden erzeugen, einschließlich Di-, Tetra-, Hexa- und Oktasacchariden. Die so hergestellten Oligosaccharide weisen einen zweifachen Polymerisationsgrad auf und sind an dem nicht reduzierenden Ende durch eine ungesättigte Uronsäure terminiert. Diese Endgruppen können wie oben beschrieben für eine alkaline (β-Elimination reduziert werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Ausgangsmaterial Heparin der Magenschleimhaut oder der Lunge von Schwein oder Rind. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung von einem beliebigen Stoff, einschließlich Stoffen von Schwein, Rind oder anderen Tierquellen als Ausgangsmaterial von Heparin.
  • Der Ausdruck Heparin ist so aufzufassen, dass er sämtliche Molekulargewichtsfraktionen von Heparin einschließt, einschließlich ultraniedermolekulares (ULMWH), niedermolekulares Heparin (LMWH) und Heparinfraktionen mit Molekulargewichten im Bereich von ungefähr 1 000 Dalton bis größer als ungefähr 40 000 Dalton. Der Ausdruck "Heparin" umfasst auch Heparin-Polysaccharidfragmente einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine beliebige oligomere Form. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfndung sind die Heparin-Oligomere Dimere, Trimere, Tetramere, Pentamere, Hexamere, Septamere, Oktamere, Nanomere oder Dekamere. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen sind die Heparin-Oligomere Tetramere.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass in einigen Ausführungsformen der Erfindung, bei denen der Effektor ULMWH ist, dieser im Wesentlichen keine koagulative Aktivität besitzt. In gleicher Weise hat er, in anderen Ausführungsformen, bei denen der Effektor LMWH ist, im Wesentlichen keine koagulative Aktivität.
  • Der erfindungsgemäße Effektor kann vollständig N-sulfatiert, teilweise N-sulfatiert, O-sulfatiert, teilweise O-sulfatiert oder hypersulfatiert sein. In einer bevorzugten Ausführungsform sind ungefähr 5 % bis ungefähr 100 % der Reste N-sulfatiert. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind ungefähr 30 bis ungefähr 75 % der Reste N-sulfatiert. In einer Ausführungsform sind ungefähr 5 % bis ungefähr 100 % der Reste O-sulfatiert. In einer bevorzugteren Ausführungsform sind ungefähr 30 % bis ungefähr 75 % der Reste O-sulfatiert. Der Ausdruck "hypersulfatiert" bezeichnet die Sulfatierung eines Restes des Effektors, der naturgemäß nicht sulfatiert ist, was eine erhöhte Ladungsdichte ergibt. Die Herstellung von sulfatiertem Heparin und sulfatierten Heparinfraktionen ist auf dem Gebiet gut bekannt.
  • Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wurde vorgeschlagen, dass die Herunterregulation von β2-adrenergen Rezeptoren über den folgenden Weg zu Stande kommt. Eine Phosphorylierung von β2-adrenergen Rezeptoren durch β2-adrenerge Kinase (βARK) und Proteinkinase A (PKA) verursacht eine Entkopplung dieser Rezeptoren. In vitro Studien haben gezeigt, dass Heparin die Wirkung der βARK blockiert, während Glukokortikosteroide unwirksam sind. Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Feststellung, dass inhaliertes Heparin, über eine theoretische Inhibierung von βARK, die Salmeterol-induzierte Herunterregulation von β2-Rezeptoren in vitro verhindert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mehr als ein Effektor verabreicht. In einigen Ausführungsformen werden mehr als ein Typ eines Polysaccharids verabreicht (wie z.B. eine Heparinfraktion und Dextran). In gleicher Weise werden in einer bevorzugten Ausführungsform mehr als ein Bronchodilator verabreicht. Somit wird zum Beispiel in einer bevorzugteren Ausführungsform ein β2-Agonist und ein anticholinerges Mittel verabreicht. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Kombinationsformulierung, die ein Gemisch von Ipratropium und Albuterol enthält, zusammen mit einem erfindungsgemäßen Effektor verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Bronchodilatoren und Effektoren können gegebenenfalls mit einem beliebigen der gut bekannten pharmazeutisch annehmbaren Trägern, einschließlich Verdünnungsmitteln und Zusatzstoffen, formuliert sein (siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) und Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins (1995)). Die erfindungsgemäßen Formulierungen können somit einen oder mehrere Bronchodilator(en), einen oder mehrere zusätzliche Effektor(en) als auch einen weiteren pharmakologisch aktiven Inhaltsstoff enthalten.
  • Die Bezeichnung "Asthma und damit verbundene Pathologien" wird verwendet, um einen Zustand zu bezeichnen, der vorwiegend entzündlicher Natur ist und mit einem Bronchospasmus verbunden ist. Somit sind Asthma und damit verbundene Pathologien durch eine Verengung der Luftwege charakterisiert, die sich über kurze Zeiträume entweder spontan oder als Ergebnis der Behandlung, aufgrund der sich veränderten Ausmaße der Kontraktion (Spasmus) des Skelettmuskels, Ödem der Schleimhaut und Mukus in dem Lumen der Bronchien und Bronchiolen verändern. Im Allgemeinen werden diese Veränderungen (und somit die Asthmasymptome) durch die lokale Freisetzung von Spasmogenen und vasoaktiven Substanzen (z.B. Histamin oder bestimmte Leukotriene oder Prostaglandine) im Verlauf eines allergischen Prozesses gesteuert. Nicht beschränkende, typische Beispiele von "verbundenen Pathologien" schließen nicht asthmatische Zustände, die durch eine Atemwegshyperreaktivität gekennzeichnet sind (z.B. chronische Bronchitis, Emphysem und zystische Fibrose), ein.
  • Der erfindungsgemäße Effektor kann vor, gleichzeitig oder nach der Verabreichung des Bronchodilators verabreicht werden. Der Fachmann auf dem Gebiet wird anerkennen, dass die spezifische Reihenfolge der Verabreichung des Bronchodilators und des erfindungsgemäßen Effektors, in Abhängigkeit von dem spezifischen Bronchodilator und dem ausgewählten Effektor variieren wird. Zusätzlich kann das Timing der Verabreichung des Bronchodilators und des Effektors von Säugetier zu Säugetier variieren, was von den spezifischen klinischen Ausprägungen jedes individuellen Säugetiers abhängig ist. Der geschulte Anwender kann die Verabreichung optimieren, indem er den Patienten während der Veränderung des Zeitablaufs und/oder der Verabreichungsreihenfolge des Bronchodilators und des erfindungsgemäßen Effektors genau beobachtet. Klinische Veränderungen, die zur Bestimmung der therapeutischen Wirkung der Behandlungen gemäß der Erfindung relevant sind, schließen die Verminderung bei den charakteristischen Symptomen und Anzeichen von Asthma und damit verbundenen Pathologien (z.B. Dyspnoe, Steneseatmung, Husten, bronchiale Hypersensitivität) und die Verbesserung von Lungenfunktionstests ein. Diese basieren auf den Symptomen des Patienten und den Beobachtungen des Arztes.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen kann der Bronchodilator und der Effektor vor der Verabreichung an das Säugetier vermischt werden. Somit schließt in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäße Verwendung die Verabreichung einer Formulierung ein, die einen β2-Agonisten und ein N-sulfatiertes Polysaccharid, bevorzugt Heparin, einschließt. In einigen bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Formulierung ein Gemisch von Heparinfragmenten und einem oder mehreren β2-Agonisten. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verabreichung eines Gemisches einer bestimmten Heparinfraktion und eines oder mehreren β2-Agonisten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden der Bronchodilator und der Effektor getrennt verabreicht.
  • Die Dosierungen hängen von dem zu behandelnden Zustand der jeweiligen Verbindung und weiteren klinischen Faktoren wie Gewicht und Zustand des Säugetiers sowie dem Verabreichungsweg ab.
  • Die Ausdrücke "therapeutisch wirksame Menge" und "therapeutisch wirksamer Zeitraum" werden verwendet, um Behandlungen bei Dosierungen und Zeiträumen zu bezeichnen, die wirksam sind, um das erwünschte therapeutische Ergebnis zu erreichen. Weiter wird der Fachmann erkennen, dass die therapeutisch wirksame Menge entweder des Bronchodilators oder des Effektors durch eine Feinabstimmung und durch Veränderung der Menge der anderen Komponente vermindert oder erhöht werden kann. Die Erfindung stellt daher ein Verfahren bereit, um die Verabreichung/Behandlung an die spezifischen Anforderungen eines gegebenen Säugetiers anzupassen. Wie in den folgenden Beispielen gezeigt, können therapeutisch wirksame Bereiche leicht bestimmt werden, beispielsweise empirisch, indem bei relativ niedrigen Mengen und durch schrittweise Zuwächse mit einer darauf folgenden Bestimmung der Inhibition begonnen wird.
  • In solchen Ausführungsformen der Erfindung, bei denen der Effektor nicht fraktioniertes Heparin ist, ist eine therapeutisch wirksame Menge des Effektors ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht pro Verabreichung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die therapeutisch wirksame Menge des nicht fraktionierten Heparins ungefähr 4 bis ungefähr 8 mg/kg Körpergewicht pro Verabreichung. In einer bevorzugteren Ausführungsform ist die Dosierung von nicht fraktioniertem Heparin im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 7,5 mg/kg Körpergewicht pro Verabreichung.
  • In solchen Ausführungsformen der Erfindung, bei denen der Effektor LMWH ist, beträgt die therapeutisch wirksame Menge des Effektors ungefähr 10 bis ungefähr 1 000 μg/kg Körpergewicht pro Verabreichung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die therapeutisch wirksame Menge von LMWH ungefähr 100 bis ungefähr 750 μg/kg Körpergewicht pro Verabreichung. In einer bevorzugteren Ausführungsform variiert die Dosierung von LMWH im Bereich von ungefähr 200 bis ungefähr 500 μg/kg Körpergewicht pro Verabreichung.
  • In solchen Ausführungsformen der Erfindung, bei denen der Effektor ULMWH ist, beträgt die therapeutisch wirksame Menge des Effektors ungefähr 1 bis ungefähr 500 μg/kg Körpergewicht pro Verabreichung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die therapeutisch wirksame Menge von ULMWH ungefähr 10 bis ungefähr 250 μg/kg Körpergewicht pro Verabreichung. In einer bevorzugteren Ausführungsform liegt die Dosierung von ULMWH im Bereich von ungefähr 20 bis ungefähr 100 μg/kg Körpergewicht pro Verabreichung.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die Anzahl von Verabreichungen von Bronchodilatoren und/oder erfindungsgemäßen Effektoren von Patienten zu Patienten variieren werden, basierend auf dem spezifischen medizinischen Zustand des Patienten zu einem gegebenen Zeitpunkt. Ohne die Erfindung auf eine bestimmte Anzahl von Verabreichungen pro Tag zu beschränken, werden im Allgemeinen 2 bis 4 Verabreichungen pro Tag vorgesehen.
  • Eine Gesamtdosierung von Bronchodilatoren gemäß der Erfindung erfolgt wie in der wissenschaftlichen und medizinischen Literatur beschrieben (siehe z.B. Goodman und Gilman's supra, auf den Seiten 664-665).
  • In solchen Ausführungsformen, bei denen der Effektor Heparin ist, liegt die bevorzugte Dosierung für eine Standardtherapie im Bereich von ungefähr 200 Einheiten/kg Körpergewicht pro Tag bis ungefähr 5 000 Einheiten/kg Körpergewicht pro Tag. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt die bevorzugte Dosierung ungefähr 500 Einheiten/kg Körpergewicht pro Tag bis ungefähr 2 000 Einheiten/kg Körpergewicht pro Tag. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosierung ungefähr 1 000 Einheiten/kg Körpergewicht pro Tag (80 000 Einheiten). Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass höhere oder häufigere Dosierungen, in Abhängigkeit von dem klinischen Zustand und der Antwort des jeweiligen, zu behandelnden Säugetiers gegeben werden müssen.
  • Die erfindungsgemäßen Effektoren, von denen eine am meisten bevorzugte Ausführungsform N-sulfatiertes Heparin ist, können als pharmazeutisch annehmbare Formulierungen bereitgestellt werden, unter Verwendung von Formulierungsverfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Diese Formulierungen können durch Standardrouten verabreicht werden, obwohl eine bevorzugte Verabreichung über die Inhalationsroute erfolgt. Die Formulierungen schließen solche ein, die für eine orale, inhalatorische, rektale, ophthalmische (einschließlich intravitriale oder intrakamerale), nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale und intratracheale) Verabreichung geeignet sind. Zusätzlich können die Kombinationen mit Polymeren formuliert werden, was eine gleichmäßige Freisetzung der Verbindung ermöglicht.
  • Bei Formulierungen zur Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen über ein beliebiges, für den Fachmann auf dem Gebiet bekanntes Inhalationsverfahren abgegeben werden. Solche Inhalationsverfahren und Vorrichtungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, geeichte Dosisinhalatoren mit Treibgasen wie CFC oder HFA oder Treibgasen, die physiologisch und umweltverträglich sind. Andere eingeschlossene Vorrichtungen sind atmungsgesteuerte Inhalatoren, Multidosis-Trockenpulverinhalatoren und Aerosolzerstäuber.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verabreichung mittels einer Pumpe oder einem druckgetriebenen Zerstäuber bewirkt. In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verabreichung mittels eines geeichten Dosisinhalators oder eines Aerosolverteilers bewirkt.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, liegen als konkrete Einheiten wie Kapseln, Caplet-Tabletten, Gelkappen, Chachet-Kapseln, Pillen oder Tabletten, die eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes als Puder oder Granulat enthalten; als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Ölin-Wasser-Flüssigkeitsemulsion oder eine Wasser-in-Ölemulsion und als Bolus, etc. vor. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird die Verabreichung durch wässrige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere, Puder, Pastillen, mikronisierte Partikel und osmotische Abgabesysteme bewirkt.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in einer frei fließenden Form wie Puder oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Oberflächenaktiven- oder Verteilungsmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formung eines Gemisches der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel benetzt ist, in einer geeigneten Maschine durch Formgebung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder mit Brechlinien versehen sein und können so formuliert sein, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffs ermöglichen.
  • Die Formulierungen der Zusammensetzungen können in geeigneter Weise als eine Einheitsdosisform vorliegen und können durch konventionelle pharmazeutische Techniken wie oben beschrieben hergestellt werden. Solche Techniken umfassen den Schritt des In-Kontakt-Bringens des Wirkstoffs, vorzugsweise des Effektors und/oder des Bronchodilators mit dem/den pharmazeutischen Träger(n) oder Zusatzstoff(en). Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und gründliches In-Kontakt-Bringen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein getrennten Festträgern oder beiden und anschließend durch Formung des Produkts, soweit notwendig, hergestellt.
  • Formulierungen, die für eine Verabreichung durch Inhalation geeignet sind, umfassen Formulierungen des Wirkstoffs, des Bronchodilators und/oder des Effektors in einer Form, dass sie durch auf dem Gebiet bekannte Inhalationsvorrichtungen verteilt werden können. Solche Formulierungen können Träger wie Puder und Aerosole einschließen. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten inhalierten Zusammensetzungen können flüssige oder pulverisierte Zusammensetzungen umfassen, welche den Wirkstoff enthalten, und welche für eine Zerstäubung und intrabronchiale Anwendung geeignet sind, oder sie können Aerosolzusammensetzungen enthalten, die über eine Aerosoleinheit mit geeichten Dosierungen verabreicht werden.
  • Geeignete flüssige Zusammensetzungen umfassen den Wirkstoff in einem wässrigen, pharmazeutisch annehmbaren Inhalationslösungsmittel, z.B. isotonischer Kochsalzlösung oder bakteriostatischem Wasser. Die Lösungen werden mittels einer Pumpe oder Zusammendrücken der Zerstäubungs- und Verteilungssprays oder durch andere konventionelle Mittel verabreicht, so dass die vorgesehene Dosierungsmenge der flüssigen Zusammensetzung dazu gebracht wird in die Lungen des Patienten inhaliert zu werden.
  • Geeignete Pulverzusammensetzungen schließen in anschaulicher Weise pulverisierte Präparationen des Wirkstoffs ein, der gründlich mit Laktose oder anderen inerten Pudern, die für eine intrabronchiale Verabreichung annehmbar sind, vermengt wird. Die Pulverzusammensetzungen können über einen Verteiler verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Aerosolverteiler oder in einer aufbrechbaren Kapsel eingeschlossen sein, die durch den Patienten in eine Vorrichtung eingesetzt werden kann, welche die Kapsel durchsticht und das Pulver in einem gleichmäßigen, für die Inhalation geeigneten Strom herauslässt.
  • Aerosolformulierungen zur Verwendung in dem besagten Verfahren würden typischerweise Treibmittel, oberflächenaktive Mittel und Co-Lösungsmittel einschließen und können durch konventionelle Aerosolbehälter, die durch ein geeignetes Dosierungsventil geschlossen werden, gefüllt werden.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung über den Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten ein, welche die Inhaltsstoffe in einer Geschmacksbasis umfassen, gewöhnlicherweise Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, welche den Wirkstoff in einer inerten Basis umfassen, wie Gelatine und Glyzerin, oder Sukrose und Akazie; und Mundspülungen, welche den zu verabreichenden Inhaltsstoff in einem geeigneten Flüssigkeitsträger umfassen.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung an die Haut geeignet sind, können als Salben, Cremes, Gele, Lotionen und Pasten, welche den verabreichenden Inhaltsstoff in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, verabreicht werden. Ein bevorzugtes topisches Abgabesystem ist ein transdermales Pflaster, welches den zu verabreichenden Inhaltsstoff enthält.
  • Formulierungen für eine rektale Verabreichung können als ein Zäpfchen mit einer geeigneten Basis hergestellt werden, welche z.B. Kakaobutter umfasst.
  • Formulierungen, die für eine nasale Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobkörniges Puder ein, mit einer Teilchengröße im Bereich von z.B. bis 20 bis 500 Mikronen, das in ähnlicher Weise wie Schnupftabak verabreicht wird, d.h. durch eine schnelle Inhalation über den Nasengang aus einem Pulverbehälter, der nahe an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, schließen zur Verabreichung z.B. über ein Nasenspray, Aerosol oder als Nasentropfen, wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffs ein.
  • Formulierungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Zäpfchen, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schaum oder Spray-Formulierungen vorliegen, die zusätzlich zu dem Wirkstoff auf dem Gebiet bekannte Träger enthalten.
  • Formulierungen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionslösungen ein, welche Antioxidanzien, Stabilisatoren, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Substanzen enthalten können, welche die Formulierung isotonisch machen mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen, welche Suspensionsmittel und Eindickmittel einschließen. Die Formulierungen können als Einheitsdosis- oder Multidosis-Behälter vorliegen, z.B. als versiegelte Ampullen und Fläschchen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was lediglich den Zusatz des sterilen Flüssigkeitsträgers, z.B. Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erforderlich macht. Spontane Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten in der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Bereitstellung von analytischen Werkzeugen zur Klärung der Aktivierung und Inhibition der Aktivität des (β-adrenergen Rezeptors. Die Erfindung stellt neue Hilfsmittel bereit, um die Rolle von Polyanionen und deren Interaktion mit Bronchodilatoren bei der Modulation der βARK-Aktivität festzustellen. Insbesondere beschreibt die Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren, die nützlich sind, um die Fähigkeit von Mukopolysacchariden, wie Heparin, daraufhin zu bewerten, ob sie die Phosphorylierung des β-adrenergen Rezeptors durch βARK inhibieren. Solche Werkzeuge können als "Sonden" der physiologischen Funktion von βARK und des Wechselspiels mit einer Agonisten-spezifischen Desensibilisierung des Rezeptor-gekoppelten Adenylcyclasesystems verwendet werden.
  • Beispiel 1
  • Behandlung von Asthmapatienten
  • Um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren Toleranz zu verhindern zu veranschaulichen, wurden Asthmapatienten, die eine Krankheitsgeschichte mit einem stabilen Asthma aufweisen, für die folgenden Experimente verpflichtet. Alle Subjekte waren Nichtraucher und wiesen keine Krankheitsgeschichte auf, die eine Infektion der oberen Atemwege betrifft. Keines der Subjekte nahm regelmäßig Asthmaarzneimittel (Kortikosteroide, Cromolyn) zu sich außer einem kurzwirkenden β2-Agonisten, soweit notwendig. Subjekte, welche mindestens zwei Wochen vor der Einbindung in diese Studie Salmeterol zu sich nahmen (z.B. die Formulierung, die unter der Marke Serevent® von Glaxo Wellcome Inc. verkauft wird) wurden angehalten, die Verwendung von Salmeterol zu beenden und auf Albuterol zu wechseln (z.B. Formulierungen, die unter der Marke Proventil® durch Shering Corporation oder unter der Marke Ventolin® durch Glaxo Wellcome Inc. verkauft werden). Um eine dosisabhängige Kurve für Methacholin zu erhalten, wurden Messungen aus dem Atemstoßtest (FEV1) vor und nach Methacholinverabreichung durchgeführt. Für diesen Zweck wurden Methacholinlösungen täglich hergestellt, indem Methacholin in einer Phosphatgepufferten isotonischen Kochsalzlösung gelöst wurde und durch einen Zerstäuber (De Vilbiss Nr. 644, Somerset, PA) abgegeben wurde; die Haupt-Median des aerodynamischen Durchmessers der Tropfen betrug 3,9 μm (geometrisches Mittel, 2,4). Für eine bronchiale Reizung wurde der Zerstäuber an ein Dosimeter angebracht, welches aus einem atmungsaktivierten Magnetspulenventil und einer Quelle komprimierter Luft (20 psi) besteht. Gesteuert durch die Inspirationsanstrengung des Subjekts blieb das Magnetspulenventil für 0,6 Sekunden während der Inhalation offen, um es der komprimierten Luft zu ermöglichen durch den Zerstäuber zu strömen, der durchschnittlich 0,023 ml der Lösung mit jedem Atemzug dispergiert. Das aerolisierte Material wurde am Ende der Ausatmungsposition über den Verlauf einer submaximalen Inspirationsanstrengung abgegeben. Nach der Grundlinienmessung von FEV1 inhalierten die Subjekte fünf Atemzüge des Kochsalzverdünnungsmittels und die Messungen wurden nach einem 2-Minuten-Intervall wiederholt. Eine dosisabhängige Kurve wurde dann für Methacholin aufgezeichnet: die Subjekte nahmen fünf Inhalationen von jeder der Verdünnungen der Methacholinlösung bei Intervallen von fünf Minuten; die Konstellation der ersten Verdünnung betrug 0,075 mg/ml und die Konzentration der darauffolgenden Verdünnungen erhöhte sich um das Zweifache. Die bronchiale Reizung wurde gestoppt als ein 20-prozentiger Abfall beim FEV1 erreicht wurde. Der FEV1 wurde dann gegen die kumulative Dosis von Methacholin als Atmungseinheiten grafisch aufgetragen; eine Atmungseinheit ("BU") wird als eine Inhalation einer Präparation definiert, die 1 mg Methacholin pro Milliliter enthält. Die Ergebnisse werden als die kumulative Reizdosis von Methacholin dargestellt, welches den FEV1 um 20 % erniedrigt (PD20).
  • Die Studie wurde in einem Placebo-kontrollierten zufällig angeordneten Doppelblind-Übergangsentwurf durchgeführt. Die Studie bestand aus zwei Behandlungszeiträumen von fünf Tagen; jeder Behandlungszeitraum wurde für zwei Wochen zum Durchspülen unterbrochen. Am Tag 1 wurde nach den Grundlinien-Lungenfunktionstests der Methacholin-Vergleichstest durchgeführt, um die Grundlinie PD20 zu erhalten. An den experimentellen Tagen 2 bis 5 wurden um 8:00 Grundlinienmessungen von FEV1 erhalten. Im Anschluss inhalierten die Subjekte 4 ml eines Placebos (bakteriostatisches Injektionswasser) oder eine Heparinlösung (80 000 Einheiten). Das FEV1 wurde 45 Minuten nach der Inhalation der Blindmedikation (Heparin oder Placebo) erhalten und dann wurden zwei Inhalationsstöße Salmeterol (50 μg) verabreicht. 45 Minuten nach der Dosierung mit Salmeterol wurden die Messungen von FEV1 nach Methacholin wiederholt, um den "Post"-PD20 von Salmeterol zu bestimmen. An den experimentellen Tagen 2 bis 4 kehrten alle Subjekte zu dem Laboratorium bei Nacht zurück (20:00 h), um die Blindmedikation zu erhalten (Placebo oder Heparin) und 45 Minuten bis eine Stunde später wurden zwei Inhalationsstöße Salmeterol verabreicht. Der Grundlinie PD20 wurde mit dem Post-PD20 von Salmeterol zur Demonstration der Bronchoprotektion verglichen. Der Post-PD20 von Salmeterol an den Tagen 2 bis 5 wurde verwendet, um Toleranz gegenüber dessen bronchoprotektiver Wirkung, sowie deren Vorbeugung durch inhaliertes Heparin nachzuweisen.
  • Wie in 1 gezeigt, waren die Grundlinienwerte von PD20-Methacholin in zwei Behandlungszeiträumen vergleichbar (5,8 ± 1,7 BU vs. 4,0 ± 1,4 BU). Während der Behandlung mit einem Placebo verursachte die erste Dosis von Salmeterol einen bemerkenswerten Anstieg beim PD20-Meth auf 60 ± 18 BU (P < 0,05), der um 53 % auf 29 ± 10 BU nach der siebten Dosis abfiel (P < 0,05), was einen Verlust der Bronchoprotektion entspricht. In der Phase, in der Heparin inhaliert wurde, erhöhte sich PD20-Meth auf 78 ± 22 BU nach der ersten Dosis mit Salmeterol (P < 0,05), fiel jedoch um lediglich 36 % auf 49 ± 14 BU nach der siebten Dosis ab (P = NS). Die PD20-Meth Post-Salmeterol-Werte waren größer an den Heparin- vs Placebo-Tagen (P < 0,05). Diese Daten zeigen, dass die Verabreichung eines typischen erfindungsgemäßen Effektors (z.B. Heparin) die Entwicklung von Toleranz gegenüber den bronchoprotektiven Wirkungen eines typischen erfindungsgemäßen Bronchodilators (z.B. Salmeterol) verhindert.
  • Zusätzlich identifizierten wir einen Patienten, der nicht auf die erfindungsgemäße Heparinbehandlung reagierte (siehe 2, welche die Entwicklung von Toleranz gegenüber den bronchoprotektiven Wirkungen eines typischen erfindungsgemäßen Bronchodilators (z.B. Salmeterol), in Verbindung mit Heparin- (gezeigt als
    Figure 00230001
    ) und Placebo- (gezeigt als
    Figure 00230002
    ) Behandlungen zeigt). Wie in 2 gezeigt, bewirkte die Behandlung dieses Patienten mit niedermolekularen Heparinpräparationen (30 mg Enoxaparin, gezeigt als
    Figure 00230003
    )und (90 mg Enoxaparin, gezeigt als
    Figure 00230004
    )eine Verhinderung von Toleranz und eine nennenswerte Zunahme der bronchoprotektiven Wirkungen eines typischen erfindungsgemäßen Bronchodilators (z.B. Salmeterol).
  • Es sollte natürlich so verstanden werden, dass das Vorausgehende sich lediglich auf bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht und dass zahlreiche Modifikationen oder Veränderungen durchgeführt werden können, ohne von dem Grundgedanken und dem Umfang der Erfindung gemäß den anhängenden Patentansprüchen abzuweichen.

Claims (17)

  1. Verwendung von therapeutisch wirksamen Mengen eines Bronchodilators und eines sulfatierten Polysaccharids, wobei das sulfatierte Polysaccharid ein niedermolekulares Heparin (LMWH) oder ein ultra-niedermolekulares Heparin (ULMWH) ist, zur Herstellung einer phannazeutischen Zusammensetzung für die Vorbeugung von Toleranz gegenüber einem Bronchodilator in einem Säugetier.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Brochodilator und das sulfatierte Polysaccharid vor der Verabreichung an das Säugetier vermischt werden.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Bronchodilator und/oder das sulfatierte Polysaccharid mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermedium vor der Verabreichung vermischt werden.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Bronchodilator ein β2-adrenerger Agonist ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der β2-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Salmeterol, Formoterol, Bambuterol, Albuterol, Terbutalin, Pirbuterol, Bitolterol, Metaproterenol, Isoetharin und Isoproterenol.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei mehr als ein Bronchodilator verabreicht wird.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das ULMWH mindestens eine Heparin-Fraktion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrasacchariden, Pentasacchariden, Hexasacchariden, Septasacchariden, Oktasacchariden, Nonasacchariden und Dekasacchariden, umfasst.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei mehr als ein sulfatiertes Polysaccharid verabreicht wird.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das ULMWH im Wesentlichen keine antikoagulierende Aktivität hat.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das LMWH im Wesentlichen keine antikoagulierende Aktivität hat.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung durch Inhalation, oral, sublingual, transdermal, parenteral, topisch, intrarektal, intrabronchial, intranasal oder intraokulär durchgeführt wird.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verabreichung durch Inhalation mittels der Verwendung eines dosierten Dosen-Inhalators durchführt wird.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verabreichung durch Inhalation mittels der Verwendung eines Atmungs-gesteuerten Inhalators durchgeführt wird.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verabreichung durch Inhalation mittels der Verwendung eines Multi-Dosen-Trockenpulver-Inhalators durchführt wird.
  15. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verabreichung durch Inhalation mittels der Verwendung eines Aerosol-Zerstäubers durchführt wird.
  16. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die parenterale Verabreichung intravenös oder intramuskulär ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Bronchodilator und das sulfatierte Polysaccharid in Pulverform vorliegen.
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