DE4209989A1

DE4209989A1 - Verbesserte verwendung von b(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-bronchienerweiternden arzneimitteln

Info

Publication number: DE4209989A1
Application number: DE4209989A
Authority: DE
Inventors: John Morley
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-04-05
Filing date: 1992-03-27
Publication date: 1992-10-08
Also published as: CA2065051C; CA2065051A1; ITRM920237A0; IT1254317B; NL195084C; ITRM920237A1; GB2255503B; US20040192783A1; JPH0597707A; CH685672A5; GB2255503A; BE1005778A5; JP2004196821A; GB9107196D0; NL9200629A; US20020132830A1; FR2674751A1; JP2008019281A; US20060094701A1; GB9207363D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue und ver besserte Verwendung selektiver β₂-sympathomimetischer bron chienerweiternder Arzneimittel für die Therapie obstruk tiver oder entzündlicher Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma.

Bronchienerweiternde Arzneimittel, die für die Therapie obstruktiver oder entzündlicher Atemwegserkrankungen, zum Beispiel Asthma, angewendet werden, können in drei Klassen eingeteilt werden:

1. adrenergische oder sympathomimetische Arzneimittel (die Ausdrücke "adrenergisch" und "sympathomimetisch" werden auf diesem Gebiet austauschbar verwendet);
2. anticholinergische Arzneimittel und
3. Methylxanthinarzneimittel.

Die vorliegende Erfindung betrifft die erste dieser Arz neimittelklassen.

Adrenergische oder sympathomimetische Arzneimittel werden so genannt, da man annimmt, daß ihre Wirkung in ihrer Aktion auf die adrenergischen Rezeptoren des Körpers be ruht, von denen es drei funktionell verschiedene Arten gibt, die α-, β₁- und β₂-Rezeptoren. Auf Basis ihrer Wech selwirkung mit diesen drei Rezeptorarten, sind die adre nergischen oder sympathomimetischen Arzneimittel wiederum in drei Gruppen klassifizierbar:

1.1 nicht-selektive sympathomimetische Arzneimittel;
1.2 nicht-selektive β-sympathomimetische Arzneimittel und
1.3 selektive β₂-sympathomimetische bronchienerweiternde Arzneimittel.

Arzneimittel der Gruppe 1.1 haben sowohl α- als auch β-sym pathomimetische Wirkungen. Sie schließen die Arzneimittel substanzen Adrenalin und Ephedrin ein. Sowohl Adrenalin als auch Ephedrin sind als Bronchodilatatoren in der Klinik bekannt. Obwohl Adrenalin, trotz der über seine α-sympatho mimetischen Eigenschaften induzierten Nebenwirkung, immer noch von einigen praktizierenden Ärzten für die Behandlung von akutem Asthma verwendet wird, sind sowohl Adrenalin als auch Ephedrin größtenteils in der Asthmatherapie überholt.

Die Arzneimittel der Gruppe 1.2 haben sowohl β₁- als auch β₂-sympathomimetische Aktivität, aber keine, oder nur eine begrenzte, α-sympathomimetische Aktivität. Von den Arznei mitteln der Gruppe 1.2 ist Isoprenalin der am besten be kannte Repräsentant. Isoprenalin unterscheidet sich von den Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in einem schnelleren Ein setzen, aber einer kürzeren Dauer der Wirkung und der herz stimulierenden Wirkungen, die größtenteils aus seiner β₁- Aktivität resultieren. obwohl Isoprenalin früher in hohem Maße in der bronchienerweiternden Therapie bei Asthma ver wendet wurde, ist seine Verwendung heutzutage klinisch ein geschränkt. So wurde ein Anstieg der Rate an Asthmatoten in den 60-er Jahren in Großbritannien mit der Isoprenalinver wendung spezifisch in Zusammenhang gebracht und führte zu einem Abbruch der klinischen Anwendung.

Die selektiven ß₂-sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimittel der Gruppe 1.3 (insgesamt der Einfachheit hal ber als "Arzneimittel der Gruppe 1.3" bezeichnet) wirken, wie ihr Name nahelegt, selektiv auf die ₂-adrenergischen Rezeptoren. Die Arzneimittel der Gruppe 1.3 schließen zum Beispiel die folgenden Arzneimittelsubstanzen ein: a) Ter butalin, b) Albuterol (auch bekannt als Salbutamol), c) Fenoterol, d) Hexoprenalin, e) Rimiterol, f) Isoetharin, g) Metaproterenol, h) Reproterol, i) Clenbuterol, j) Pro caterol, k) Carbuterol, 1) Tulobuterol, m) pirbuterol, n) Bitolterol und die neueren sogenannten "langwirkenden selektiven β₂-sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimittelsubstanzen" o) Formoterol, p) Bambuterol und q) Salmeterol [(R,S)-1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-[6- (4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol]. Alle oben wiedergegebenen Arzneimittel der Gruppe 1.3 sind im Handel erhältlich und werden klinisch verwendet, allgemein in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, zum Beispiel als Sulfat [(a), (b), (d) und (g)], Hydrobromide [(c) und (e)], Hydrochloride [(f), (h) bis (l) und (p)], Dihydrochloride [(d) und (m)], Fumarate [(o)], Methansulfonate [(n)], Hydroxynaphthoate [(q)] oder, falls geeignet, in der einen oder anderen Hydratform davon - siehe zum Beispiel Merck Index, 11. Ausgabe (1989), Nummer 9089 (a), 209 (b), 3927 (c), 4628 (d), 8223 (e), 5053 (f), 5836 (g), 8142 (h), 2347 (i), 7765 (j), 1840 (k), 9720 (l), 7461 (m), 1317 (n), 4159 (o) und 963 (p) und die darin zitierten Literaturstellen und für (q) Am. Rev. Resp. Dis. 137 (4; 2/2) 32 (1988).

Weitere Arzneimittel der Gruppe 1.3, die derzeit in der Entwicklung sind, schließen zum Beispiel die Arzneimittelsubstanzen r) Broxaterol, s) Etanterol, t) Imoxiterol, u) Naminterol, v) Picumeterol, w) RP 58 802 [Rhne-Poulenc], x) RU 42 173 [Hoechst Roussel-Uclaf] und y) ZK 90 055 [Schering] ein.

Die Arzneimittel der Gruppe 1.3 enthalten charakteristi scherweise als Teil ihrer Struktur einen Ethanolamin- oder 2-Aminoethanolrest der Formel I

worin R₁ eine aromatische Gruppe ist.

Allgemein ist R₁ ein 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenylrest, wie im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (a), (c), (d), (e), (f), (g) und (h) oben, oder ein 4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenylrest, wie im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (b) und (q). R₁ kann zum Beispiel auch ein 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-pyridyl-; 3,4-Ditoluoyloxyphenyl-; 3-Formylamino-4-hydroxyphenyl-; 3,5-N,N-Dimethylcarbamoyloxyphenyl-; 4- Amino-3,5-dichlorphenyl-; 4-Hydroxy-3-ureidophenyl- oder 2-Chlorphenylrest sein, wie im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (l), (m), (o), (p), (i), (k) bzw. (l).

R₃ in Formel I ist gewöhnlich H. Eine Ausnahme in dieser Hinsicht ist das Arzneimittel der Gruppe 1.3 (e) oben. In diesem Fall sind R₂ und R₃ zusammen eine Gruppe der Formel -(CH₂)₄-.

R₂ in Formel I ist gewöhnlich H. Ausnahmen in dieser Hin sicht sind die Arzneimittel der Gruppe 1.3 (e), wie oben angegeben, ebenso wie beide Arzneimittel (f) und (j), bei denen R₂ ein Ethylrest ist.

Da der Rest der Formel I mindestens ein asymmetrisches Koh lenstoffatom umfaßt (C1 in Formel I), existieren alle Arz neimittel der Gruppe 1.3 in optisch aktiver isomerer Form, wobei das besagte Kohlenstoffatom die (R)- oder (S)-Konfi guration hat (bezeichnet unter Verwendung des Cahn-Ingold- Prelog-Systems (Angew. Chem. Intern. Ed. 5, 385-415 (1966)). Wenn das besagte Kohlenstoffatom das einzige vor handene asymmetrische Kohlenstoffatom ist, existieren somit die Arzneimittel der Gruppe 1.3 als individuelle (R)- oder (S)-Enantiomere oder in razemischer ((RS))-Form, d. h. als 50 : 50-Mischung der (R)- und (S)-Enantiomeren.

Einzelne Arzneimittel der Gruppe 1.3, worin R₂ in dem Rest der Formel I etwas anderes als H bedeutet oder worin der Rest des Moleküls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ein schließt, existieren in einer Vielzahl von isomeren Formen, d. h. individuell als (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- und (S,R)-Isomer, in Form razemischer [(RS,RS)- und (RS,SR)]-Mischungen, die die (R,R) plus (S,S) und (R,S) plus (S,R) Enantiomerenpaare umfassen, ebenso wie in Form von diastereomeren Mischungen, die alle vier isomeren Formen umfassen. Dies ist zum Beispiel bei den Arzneimitteln der Gruppe 1.3 (c), (d), (e), (f) und (o) oben der Fall.

Einzelne Enantiomere (zum Beispiel (R)- oder (S)-, oder (R,R)- oder (S,S)-Enantiomere) der Arzneimittel der Gruppe 1.3 sind bekannt und wurden in der Literatur beschrieben zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung. Pharmakolo gische Studien und klinische, zum Beispiel metabolische, Untersuchungen unter Anwendung gesunder Freiwilliger wurden auch durchgeführt unter Verwendung einzelner Enantiomere der Arzneimittel der Gruppe 1.3. Es ist weiterhin bekannt, daß die β₂-sympathomimetische/bronchienerweiternde Aktivi tät der Arzneimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich auf ein zelnen Enantiomeren beruht, bei denen das die Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom, C1 in Formel I, die (R)- Konfiguration hat. Das entsprechende (S)-Enantiomer hat im Gegensatz dazu keine oder wenig bronchienerweiternde Aktivität. (Siehe zum Beispiel Murase et al., Chem. Pharm. Bull., 26 (4), 1123-1129 (1976); Hartley et al., J. Med. Chem. 14 (9), 895-896 (1971); Okamoto et al., J. Liq. Chromatogr. 11, 2147-2163 (1988); Koster et al., Biochem. Pharmacol., 35 (12), 1981-1985 (1986); Borgström et al., Br. J. Clin. Pharmac., 27, 49-56 (1989) und die darin ange gebenen Literaturstellen.)

Trotz dieses Wissens werden Arzneimittel der Gruppe 1.3 für die regelmäßige klinische Verwendung, zum Beispiel zur Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Atemwegserkran kungen, in razemischer ((RS))-Form auf den Markt gebracht und angewendet, d. h. als Mischung der bronchienerweiternd aktiven (R)- und inaktiven (S)-Enantiomerenpaare. (Im Fall von Arzneimitteln der Gruppe 1.3, die zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, ist die klinisch angewendete razemische Mischung gewöhnlich die, die das (R,R) plus (S,S) Enantiomerenpaar umfaßt, d. h. das (RS,RS)-Razemat, wie im Fall des sogenannten "A-Razemats" von Fenoterol - siehe Merck Index, siehe oben.)

Die Arzneimittel der Gruppe 1.3 können oral, parenteral oder (hauptsächlich) durch Inhalation verabreicht werden, zum Beispiel unter Verwendung von Verneblern oder dosieren den Aerosolvorrichtungen oder als inhalierte Pulver. Die Inhalation von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 stellt derzeit die Hauptstütze der bronchienerweiternden Therapie zur Behandlung von Asthma in allen Schweregraden dar. Die Dauer der Bronchienerweiterung, die durch die meisten Arzneimit tel der Gruppe 1.3 induziert wird, ist relativ kurz und sie werden angewendet, um eine Asthmaattacke zu lindern, wenn und sobald sie auftritt. Wie oben angegeben, sind die in letzter Zeit eingeführten Arzneimittel der Gruppe 1.3, zum Beispiel (o), (p) und (q) oben, durch ihre längere Wir kungsdauer gekennzeichnet und somit durch eine scheinbar verminderte Frequenz der erforderlichen Dosierung.

Obwohl die Arzneimittel der Gruppe 1.3 wirksam sind und allgemein gut toleriert zu werden scheinen, wurde ihre Sicherheit, insbesondere bei hohen Dosierungen, viele Jahre lang in Frage gestellt und zahlreiche Berichte erschienen zu schädlichen Wirkungen der Therapie mit Arzneimitteln der Gruppe 1.3 (siehe zum Beispiel Paterson et al: "American Review of Respiratory Disease", 120, 844 bis 1187 (1979), insbesondere auf Seite 1165 ff.). Kürzlich haben zwei in Lancet erschienene Fallstudien aus Neuseeland, wo ein fort gesetzter Anstieg von Todesfällen durch Asthma aufgezeich net wurde, den Anstieg in der Sterberate für Asthma mit der Verwendung eines Arzneimittels der Gruppe 1.3, Fenoterol in Verbindung gebracht - siehe insbesondere: Leitartikel "β₂ agonists in asthma: relief, prevention, morbidity", Lancet, 336, 1411-1412 (1990). In einer anschließend wiedergegebe nen kanadischen Studie wurde gefunden, daß die Verwendung von inhalierten Arzneimitteln der Gruppe 1.3, hauptsächlich Fenoterol und Albuterol, in Zusammenhang steht mit "einem erhöhten Risiko der damit verbundenen Folge von tödlichem oder fast tödlichem Asthma ebenso wie eines Todesfalles durch Asthma allein" - siehe Spitzer et al., New England J. of Med., 326 (8), 501-506 (1992) und den Leitartikel zum selben Thema auf Seite 560.

Verschiedene mögliche Erklärungen für die beobachteten Epi soden einer erhöhten Atemwegsobstruktion, arteriellen Hypo xämie oder eines "anormalen" oder "paradoxen" Broncho spasmus ebenso wie eine erhöhte Sterblichkeit in Verbindung mit der Verwendung von Arzneimitteln der Gruppe 1.3, insbe sondere bei Langzeitverwendung/hochdosierter Verwendung wurden vorgeschlagen.

Diese schlossen zum Beispiel einen reaktiven myogenen Tonus, eine erhöhte entzündliche Belastung, eine Adreno zeptortachyphylaxie und die Induktion einer Atemwegs hyperreaktivität ebenso ein wie die Beteiligung spasmogener metabolischer Arzneimittelprodukte oder den Langzeiteinfluß der Aerosolspraytreibmittel - siehe zum Beispiel Paterson et al. oben und Morley et al., Eur. Respir. J., 3, 1-5 (1990).

Wie bereits angegeben, wurde ein Ansteigen von Todesfällen bei Asthma früher in Verbindung gebracht mit der Verwendung des Arzneimittels Isoprenalin der Gruppe 1.2. Isoprenalin wird teilweise von dem Enzym Catechol-O-methyltransferase metabolisiert zu einem 3-Methoxyderivat, das eine Aktivität als β-Adrenozeptorantagonist hat. Es wurde beispielsweise vorgeschlagen, daß es dieser Metabolit ist, der die Schwie rigkeiten verursacht. Vor kurzem wurde vorgeschlagen, daß eine isoprenalininduzierte asthmatische Verschlimmerung auf einer Verschlimmerung der Atemwegshyperreaktivität oder des Entzündungszustandes beruht, die den (S)- (oder (+)) und (R)- (oder (-)) -Enantiomeren von Isoprenalin gemeinsam ist (siehe zum Beispiel: Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., 91, 326 (1987); Morley et al., J. Physiol., 390, 180 P (1987) und Lancet, 16. Juli 1988, Seite 160; und Sanjar et al., J. Physiol., 425, 43-54 (1990) - isoprenalinartige Arzneimittel der Gruppe 1.3 wurden klinisch angewendet in razemischer (RS) (oder (±)) Form.) Es wurde jedoch keine Übereinstimmung innerhalb der wissenschaftlichen Gemein schaft über diesen Punkt erreicht und es wurde bisher kein Hinweis gefunden, der die Erfahrung mit Isoprenalin mit den Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in Verbindung bringen könnte.

Gleichzeitig besteht ein steigendes Interesse bei den Medi zinern an den möglichen Gefahren der Verwendung von Arznei mitteln der Gruppe 1.3 für die Asthmatherapie. Als Beispiel sei der Leitartikel in Lancet, auf den bereits Bezug genom men wurde, zitiert:

"Diese Untersuchungen erheben schwerwiegende Fragen bezüg lich der Verwendung von β₂-Agonisten (d. h. Arzneimitteln der Gruppe 1.3). Die Entdeckungen von Sears et al. könnten so interpretiert werden, daß sie den derzeitigen Trend zu einer früheren Verwendung von Corticosteroiden und anderen Mitteln zur Verhütung von Entzündungen (für die Asthma therapie) stützen statt einem Fortfahren mit sich steigern den bronchienerweiternden Maßnahmen. Die Entdeckungen der Gruppen von Nottingham und Dunedin deuten auch darauf hin, daß es Wege gibt, die beschritten werden können, bevor langwirkende β₂-Agonistpräparate wie Salmeterol und Formo terol ohne Vorbehalt für die Routineverwendung zur Behand lung von Asthma empfohlen werden können. Es scheinen klare Vorteile in bezug auf die Dehnbarkeit und möglicherweise die entzündungshemmende Aktivität mit diesen Mitteln ver bunden zu sein, aber das Potential für schädliche Wirkungen kann nicht ignoriert werden. Klinische Forscher und Pharma firmen müssen nun versuchen, die Verwendung von β₂- Agonisten für Asthma neu zu definieren." (Unterstreichung ergänzt.)

Ebenso bestand eine offensichtliche Unfähigkeit oder Ab neigung sich vorzustellen, daß irgendein Problem in bezug auf eine Therapie mit Arzneimitteln der Gruppe 1.3 den Arz neimitteln der Gruppe 1.3 selbst oder ihrer bisherigen An wendung inhärent ist - siehe folgende Stellungnahme, die dem Leitartikel des New England Journal of Medicine, auf den vorher auch Bezug genommen wurde, entnommen ist:

"Obwohl . . zu viel auf die beta-Agonisten (Arzneimittel der Gruppe 1.3) vertraut wird, ist es schwierig zu glauben, daß das Problem direkt mit der regelmäßigen Verwendung inhalierter beta-Agonisten in Beziehung steht."

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß das/der bronchienerweiternd weniger aktive oder inaktive Enantiomer/Antipode eine schädliche Wirkung, zum Beispiel bei Asthma, induziert, wohingegen die bronchienerweiternde Wirksamkeit von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 mit einem optisch aktiven Enantiomer oder hauptsächlich mit einem optisch aktiven Enantiomer verbunden ist. (Dies schließt natürlich nicht die Möglichkeit aus, daß das Isomer mit bronchienerweiternder Wirksamkeit auch schädliche pharma kologische Eigenschaften besitzen kann, die durch die vor teilhafte bronchienerweiternde Wirksamkeit maskiert oder kompensiert werden.) Die vorliegende Erfindung lehrt somit überraschenderweise, daß die lange bestehenden Probleme, die einer Therapie mit Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in härent sind, unerwarteterweise relativ einfach dadurch gelöst oder verbessert werden können, daß man Arzneimittel der Gruppe 1.3 nicht, wie bisher, in Form einer razemischen Mischung, sondern in Form des individuellen bronchienerwei ternd wirksamen Enantiomers (im folgenden der Einfachheit halber als "bronchienerweiterndes Enantiomer" bezeichnet) verarbreicht.

Während die Eignung insbesondere einer hochdosierten oder Langzeittherapie mit Arzneimitteln der Gruppe 1.3 lange Gegenstand von Diskussionen war und kürzlich akuter Frage stellungen war, wurde die Praxis des Verabreichens von Arz neimitteln dieser Gruppe als razemische Mischungen fortge setzt. Diese Praxis wurde von den Arzneimittelregistrie rungsbehörden weltweit akzeptiert und sogar die erst vor kurzem eingeführten Arzneimittel der Gruppe 1.3 wurden für die klinische Verwendung als razemische Mischungen ent wickelt.

Diese Praxis basiert auf der Annahme oder dem Verständnis, daß die nicht-bronchienerweiternde Komponente der razemi schen Mischung, d. h. das/der weniger bronchienerweiternd aktive oder inaktive Enantiomer/Antipode des bronchien erweiternden Enantiomers überhaupt keine relevante Arznei mittelwirkung hat und deshalb zusammen mit dem bronchiener weiternden Enantiomer verabreicht werden kann, im wesent lichen als inaktiver Ballast und ohne ein Risiko für den Patienten. Die Lehre der Erfindung steht somit in krassem Gegensatz zu einer lange und weitverbreiteten fortgesetzten Praxis.

Die vorliegende Erfindung läuft daher, obwohl ihr Konzept einfach ist, in eine dem Wissen des Standes der Technik entgegengesetzte Richtung. Da die Arzneimittel der Gruppe 1.3 offensichtlich einen sehr beträchtlichen potentiellen Nutzen für die bronchienerweiternde Verwendung bei Asthma bieten, ist das Bedürfnis, ein Mittel zu finden, um die bei seiner Verwendung inhärenten Nachteile zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken, dringend und entscheidend. Indem dieses Bedürfnis befriedigt wird, kann angenommen werden, daß die vorliegende Erfindung sowohl der Medizin als auch weltweit den Asthmatikern einen nicht meßbaren Nutzen bringt.

Somit liefert die vorliegende Erfindung:

A ein verbessertes (d. h. sichereres) Verfahren zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankungen oder ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankungen unter Vermeidung, Verbesserung oder Einschränkung schädlicher Nebenwirkungen für einen menschlichen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wobei das Verfahren umfaßt, daß man dem Patienten ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 verabreicht, wobei das Arzneimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers verabreicht wird, oder alternativ:
B ein Arzneimittel der Gruppe 1.3, hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers zur Verwendung für eine verbesserte (d. h. sicherere) Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen bei Menschen oder zur Verwendung für die Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen bei Menschen, um schädliche Nebenwirkungen zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken, oder zur Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung für eine solche Behandlung.

Arzneimittel der Gruppe 1.3, auf die die vorliegende Erfin dung Anwendung findet, schließen jedes selektive β₂-sympa thomimetische bronchienerweiternde Arzneimittel ein, das einen Ethanolaminrest enthält, zum Beispiel gemäß Formel I, wie oben dargestellt, worin R₁ eine aromatische Gruppe ist, zum Beispiel ein Rest der Formel I, wie oben dargestellt, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig oder gemeinsam eine oder mehrere der oben angegebenen Bedeutungen haben.

Spezifische Arzneimittel der Gruppe 1.3, für die die vor liegende Erfindung Anwendung findet, schließen jedes der Arzneimittelprodukte (a) bis (y) ein, insbesondere (a) bis (q), wie sie vorher bezeichnet wurden, und insbesondere (b) Albuterol und die "lang wirkenden" Arzneimittel der Gruppe 1.3, insbesondere (o) Formoterol, (p) Bambuterol und (q) Salmeterol. Es versteht sich, daß die Erfindung sich sowohl auf Arzneimittel der Gruppe 1.3 in freier Form als auch in Form pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze be zieht, zum Beispiel wie vorher für die Arzneimittel der Gruppe 1.3 (a) bis (q) angegeben, unter Einschluß ihrer Hydratformen. Alle Bezugnahmen auf Arzneimittel der Gruppe 1.3, ob einzeln oder insgesamt und auf welche Weise auch immer, in bezug auf die vorliegende Erfindung sowohl hier als auch in den beigefügten Ansprüchen soll so verstanden werden, daß sie die Salz- und Hydratformen einschließt.

Wie vorher in Beziehung zu Formel I beschrieben, hat Cl in dem bronchienerweiternden Enantiomer der Arzneimittel der Gruppe 1.3 charakteristischerweise die (R)-Konfiguration. Im Fall von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 mit einem einzigen asymmetrischen Kohlenstoffatom ist daher das bronchiener weiternde Enantiomer das (R)-Enantiomer. Im Fall von Arz neimitteln der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlen stoffatomen ist das bronchienerweiternde Enantiomer das (R,R)- oder (R,S)-Isomer. In der Praxis wurden Arzneimittel der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen bisher in der Klinik allgemein in Form der razemischen (RS,RS)-Mischung verwendet und es ist das (R,R)-Enantiomer, das im allgemeinen die größte bronchienerweiternde Wirksam keit hat (siehe zum Beispiel Murase et al., oben). Im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen ist somit das bronchienerweiternde Enan tiomer gewöhnlich das (R,R)-Enantiomer.

Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung wird das Arz neimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich in Form des bron chienerweiternden Enantiomers angewendet. Vorzugsweise wird das Arzneimittel der Gruppe 1.3 in Form des reinen oder im wesentlichen reinen bronchienerweiternden Enantiomers ange wendet, d. h. in einer Form, die frei ist oder im wesentli chen frei ist von anderen isomeren Formen, insbesondere frei ist von dem chiral entgegengesetzten ("nicht-bron chienerweiternden") Antipoden. Geeigneterweise umfassen die Arzneimittel der Gruppe 1.3 mindestens <75%, vorzugsweise mindestens 90%, zum Beispiel <95% oder <98%, bronchiener weiterndes Enantiomer. Wie vorher angegeben, sind Arznei mittel der Gruppe 1.3 in reiner oder im wesentlichen reiner isomerer Form bekannt (siehe zum Beispiel Murase et al. und Hartley et al. oben und andere im vorher zitierten Merck Index angegebene Literaturstellen) oder können analog er halten werden, zum Beispiel durch Auftrennung von dia stereomeren Salzformen/chromatographische Verfahren.

Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Ver wendung für die Behandlung von entzündlichen Atemwegser krankungen, insbesondere zum Bewirken einer Bronchiener weiterung, zum Beispiel als Mittel zur Linderung einer Atemwegsobstruktion, insbesondere einer akuten Atemwegsob struktion, zum Beispiel einer Asthmaattacke, die bei dieser Krankheit auftritt. Die Erfindung liefert somit eher eine symptomatische als prophylaktische Therapie für diese Er krankung.

Die Lehre der vorliegenden Erfindung ist anwendbar auf die Therapie entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkran kungen, insbesondere jede solche Krankheit, für die eine Therapie mit einem Arzneimittel der Gruppe 1.3 allgemein angewendet wird, zum Beispiel eine chronische obstruktive Lungenerkrankung, zum Beispiel als Folge einer Mukovis zidose, eines Emphysems und insbesondere einer chronischen Bronchitis und ganz besonders Asthma.

Die vorliegende Erfindung vermeidet die schädlichen Neben wirkungen, die bisher aufgrund der üblichen klinischen Ver wendung von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 als razemische Mischungen zum Beispiel bei asthmatischen Patienten resul tierten oder beobachtet wurden. Insbesondere liefert die Erfindung Mittel, um schädliche Nebenwirkungen zu vermei den, zu verbessern oder einzuschränken, zum Beispiel Nebenwirkungen, die für die Atemwege schädlich sind. Somit liefert die Erfindung ein Mittel, um eine Verschlimmerung des Krankheitszustandes, zum Beispiel der Grunderkrankung, zum Beispiel des zugrundeliegenden asthmatischen Zustands, zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken oder eine Schädigung der Lungenfunktion oder irgendeine andere Neben wirkung, die mit der üblichen klinischen Verwendung einher geht, zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken, zum Beispiel "anomale", "verstärkte" oder "paradoxe" Broncho spasmen und insbesondere eine Erhöhung der Atemwegs obstruktion, eine Verschlimmerung der späten asthmatischen Reaktion oder eine nicht-spezifische Bronchienreaktivität oder arterielle Hypoxämie. Ohne die Erfindung auf irgend eine spezifische Theorie oder Wirkungsweise zu beschränken, ist die vorliegende Erfindung insbesondere dahingehend zu verstehen, daß sie ein Mittel liefert, um eine Verschlimme rung der Atemwegshyperreaktivität und/oder des entzünd lichen Zustandes oder eines anderen Ereignisses, das mit einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, zum Beispiel Asthma, verbunden ist oder eine aetiologische Komponente davon ist, zu verhindern, zu verbessern oder einzuschränken. Solche Ereignisse sollen zum Beispiel eine Infiltration der Lungen oder Atemwege mit Entzündungszel len, eine Ablagerung von Bindegewebe oder eine Hyperplasie der glatten Muskulatur in den Lungen oder Atemwegen oder eine andere morphologische Veränderung, die mit dem asthma tischen Zustand einhergeht, einschließen. Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Mittel zur Verhütung oder Ver minderung der Sterblichkeit, zum Beispiel der Sterblichkeit bei Asthma, die der üblichen, d. h. hochdosierten oder lang zeitigen Verwendung von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 zuzu schreiben ist.

Die vorliegende Erfindung ist insbesondere anwendbar für die Therapie von Asthma bronchiale welchen Typs oder Genese auch immer. Sie ist anwendbar sowohl für endogenes als auch exogenes Asthma. Sie ist insbesondere anwendbar für die Be handlung von allergischem oder atopischem (d. h. IgE-ver mitteltem) Asthma oder nicht-atopischem Asthma ebenso wie Belastungsasthma, berufsbedingtem Asthma, durch eine bak terielle Infektion oder Einnahme eines Arzneimittels, zum Beispiel Aspirin, induziertem Asthma, und andere nicht allergische Asthmaformen. Unter Behandlung von Asthma soll auch die Behandlung von Patienten verstanden werden, die weniger als 4 oder 5 Jahre alt sind, die chronische Husten- oder Keuchsymptome aufweisen, insbesondere in der Nacht, und als "keuchende Kinder" diagnostiziert werden oder diagnostizierbar sind, d. h. es soll darunter auch die Behandlung des "keuchenden Kind-Syndroms" verstanden wer den. Andere Erkrankungen, für die die vorliegende Erfindung insbesondere anwendbar ist, schließen zum Beispiel chroni sche obstruktive Lungen- oder Atemwegserkrankungen ein (COPD oder COAD).

Wie vorher angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung die Erkenntnis, daß bronchienerweiternde Enantiomere der Arz neimittel der Gruppe 1.3 selbst schädliche pharmakologische Eigenschaften haben können gemeinsam mit den nicht-bron chienerweiternden Antipoden, die maskiert oder kompensiert werden durch ihre bronchienerweiternde Wirksamkeit. Als direkte Folge davon und durch das Verständnis dieser schäd lichen Wirkungen, wie es durch die Erfindung gelehrt wird, kann der therapeutische Nutzen der bronchienerweiternden Enantiomere jedoch weiter verbessert werden durch gleich zeitige Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen, die die Entwicklung einer Atemwegshyperreaktivität umkehren oder hemmen können insbesondere die Arzneimittelsubstanz Keto tifen (siehe Merck Index oben Nr. 5187). Somit liefert ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung:

C ein Verfahren, wie unter A oben definiert, wobei das Verfahren zusätzlich die Verabreichung von Ketotifen umfaßt oder
D ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers, zur Verwendung wie unter B oben definiert, wobei diese Verwendung die Verwendung zusammen mit der Verwendung von Ketotifen einschließt, d. h. zusätzlich die Verabreichung von Ketotifen umfaßt.

Ketotifen ist bekannt und im Handel erhältlich, zum Bei spiel in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi tionssalzes, zum Beispiel als Hydrogenfumarat, zur Ver wendung u. a. als prophylaktisches Asthmaarzneimittel. Bezugnahmen auf Ketotifen sind so zu verstehen, daß sie Ketotifen sowohl in Form der freien Base als auch in Form irgendeines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes umfassen.

Für die obigen Zwecke wird Ketotifen allgemein in einer antiasthmatisch wirksamen Menge verabreicht, d. h. mit einer Dosierung, die üblicherweise für die Prophylaxe von Asthma, wie im folgenden beschrieben, verabreicht wird. Bei Durch führung der Erfindung kann Ketotifen entweder gleichzeitig mit oder unabhängig von dem bronchienerweiternden Enantio mer des Arzneimittels der Gruppe 1.3 verabreicht werden, zum Beispiel nach einem separaten täglichen Plan während des Verlaufs der Therapie unter Anwendung des bronchiener weiternden Enantiomers des Arzneimittels der Gruppe 1.3.

Die schädlichen Wirkungen des nicht-bronchienerweiternden Enantiomers (d. h. des Antipoden des bronchienerweiternden Enantiomers) der Arzneimittel der Gruppe 1.3 können zum Beispiel mit (S)-Albuterol und (S)-Terbutalin (die dextro- oder optisch aktiven (+)-Isomeren) ebenso wie die Vorteile, die sich aus der Anwendung der vorliegenden Erfindung erge ben, an üblichen Tiermodellen gezeigt werden ebenso wie in klinischen Versuchen, zum Beispiel wie folgt:

Beispiel 1: Einfluß der nicht-bronchienerweiternden Enan tiomere der Arzneimittel der Gruppe 1.3 auf die Atem wegshyperreaktivität bei Meerschweinchen

Meerschweinchen (ca. 500 g) werden durch eine intraperito neale Injektion von Natriumphenobarbiton (100 mg/kg) und Natriumpentobarbiton (30 mg/kg) anaesthesiert und dann durch intramuskuläre Injektion von Gallamin (10 mg/kg) paralysiert. Die Tiere werden ventiliert (8 ml/kg, 1 Hz) über eine Trachealkanüle unter Verwendung einer Mischung von Luft und Sauerstoff (50 : 50, V/V). Die Ventilation wird in der Luftröhre durch einen Pneumotachograph (Typ 0000, Fleisch, Zabona A.G., CH), der mit einem Differentialdruck wandler (Typ MP 4514871, Validyne, USA) verbunden ist, überwacht. Entsprechende Druckänderungen innerhalb des Thorax werden über eine intrathorakale Kanüle unter Verwen dung eines Differentialdruckwandlers (Typ MP4524, Validyne, USA) gemessen; Blutdruck und Pulszahl werden von der Arteria carotis aufgezeichnet unter Verwendung eines Druck wandlers Typ P23Dd, Gould, USA). Aus den Meßergebnissen für Expirationsstärke und intrathorakalen Druck können sowohl der Atemwegswiderstand (R_L) als auch die Dehnbarkeit (C_dyn) für jeden Atemzyklus berechnet werden unter Verwendung eines digitalen elektronischen Lungenüberwachungssystems (PMS, Mumed Ltd., London, Großbritannien) und aufgezeichnet werden. Blutdruck, intrathorakaler Druck, Expirationsstärke und berechnete R_L und C_dyn in Echtzeit werden auf einer visuellen Displayeinheit (Modell AT3, IBM, USA) gezeigt.

Die Untersuchungsdaten werden elektronisch gespeichert und erhaltene Kurven oder verarbeitete Daten werden auf einem Laserdrucker (Laser Jet Series II, Hewlett Packard, USA), falls erforderlich, gedruckt.

1) In einer ersten Untersuchungsreihe wird das Ansprech vermögen der Atemwege auf eine intravenöse Injektion von Histamin (0,56 bis 1,8 µg/kg in 10-Minuten-Inter vallen) vor und 20 Minuten nach einer intravenösen Infusion von (S)-Albuterol über 1 Stunde (Gesamtdosis 100 µg/kg) definiert. Der Anstieg des Atemwegswider standes nach der intravenösen Injektion von Histamin (0,56, 1,0 und 1,8 µg/kg) in einem Versuchsdurchlauf wird aufgezeichnet mit (10±1,8, 41,03±9,14 & 223± 69,91 cmH₂O/l/sek) vor und (60,01±12,86, 149 06± 31,64 & 539±185,14 cmH₂O/l/sek) nach Infusion von (S)-Albuterol (100 µg/kg). Zunehmende Unterschiede für aufeinanderfolgende Dosen von Histamin, die aufge zeichnet wurden, sind 50,1, 108,03 & 316 cmH₂O/l/sek. Im Vergleich wird ein erhöhter Atemwegswiderstand als Reaktion auf die intravenöse Injektion von Histamin (0,56, 1,0 & 1,8 µg/kg) vor und nach der intravenösen Infusion eines Trägers (0,9% Kochsalzlösung) aufge zeichnet mit (7,05±1,17, 21,68±3,05, 86,45±14,13 und 15,04±2,57, 30,42±5,39 bzw. 101±20), so daß die zunehmenden Unterschiede für aufeinanderfolgende Dosen von Histamin 7,99, 8,74 & 14,75 cmH₂O/l/sek sind.
2) In einer zweiten Versuchsreihe unter Anwendung von Meerschweinchen, die aktiv gegen Ovalbumin sensibili siert wurden (wie von Sanjar et al. in Br. J. Pharmacol. 99, 679-686 (1990) beschrieben), wird das Ansprechvermögen der Atemwege auf die intravenöse In jektion von Histamin (wie unter 1 oben) vor und nach einer intratrachealen Einflößung von Tragant (0,2 ml) allein oder mit (S)-Albuterol (10 µg) oder (S)-Ter butalin (10 µg) definiert. Bei diesem Testmodell wurde gefunden, daß sowohl (S)-Albuterol als auch (S)-Ter butalin einen signifikanten Anstieg des Atemwegswider standes bei einer intravenösen Injektion von Histamin induzieren, verglichen mit Tieren, die Tragant allein erhielten.

Ähnliche oder äquivalente Ergebnisse werden erhalten unter Anwendung des nicht-bronchienerweiternden Enantiomers von anderen Arzneimitteln der Gruppe 1.3, zum Beispiel den (S)- oder (S,S)-Enantiomeren der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (c) bis (q), wie vorher angegeben, bei gleichen oder äquivalen ten Dosierungsraten.

Beispiel 2: Einfluß des nicht-bronchienerweiternden Enan tiomers von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 auf die Lungen funktion von asthmatischen Patienten

Der Versuch wird durchgeführt als plazebokontrollierter Doppelblindversuch. Die Patienten sind stabile Asthmatiker mit offensichtlicher fortschreitender Kompensation der Lun genfunktion. Typische Patienten schließen allergische Asth matiker oder nicht-allergische (endogene Asthmatiker) ohne Hinweis auf eine Atopie ein, die klinisch stabil sind und regelmäßig eine Therapie mit üblichen vernebelten Arz neimitteln der Gruppe 1.3 verwenden. Die Asthmamedikation wird 12 Stunden vor der Untersuchung abgesetzt und die Lun genfunktion (FEV₁) wird in regelmäßigen Intervallen vor und während der Verabreichung der Testsubstanz oder eines Plazebos (Träger) überwacht. Zusätzlich wird die PD20 für Histamin bestimmt, indem die Wirkung von inhalierten Aero solen von Histaminlösungen (0,0625 bis 8 mg/ml) 0,5 Stunden vor ebenso wie 2,5 und 7,5 Stunden nach Kontakt mit der Testsubstanz/dem Träger gemessen wird.

Die Testsubstanz enthält ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 verabreicht auf dem Inhalationsweg entweder in razemischer Form (gemäß üblicher Praxis) mit einer einzelnen Dosis in üblicher Höhe oder in Form eines im wesentlichen reinen nicht-bronchienerweiternden Enantiomers in einer Dosis, die dem 0,25- bis 0,5-fachen einer üblichen Einzeldosis ent spricht.

Bei Patienten, die ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 in übli cher razemischer Form erhalten, die zum Beispiel (R,S)- Albuterol, (R,S)-Terbutalin oder (RS,RS)-Fenoterol erhal ten, wird eine dosisabhängige Reduktion der Atemwegsob struktion beobachtet, verglichen mit Patienten, die ein Plazebo erhalten. Die Ergebnisse stehen somit in Einklang mit den üblichen Beobachtungen bei einer Therapie mit Arz neimitteln der Gruppe 1.3.

Bei Patienten, die ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 in Form eines im wesentlichen reinen nicht-bronchienerweiternden Enantiomers erhalten, die zum Beispiel (S)-Albuterol, (S)- Terbutalin oder (S,S)-Fenoterol erhalten, zeigen einzelne Patienten nach einer potentiellen vorübergehenden Reduktion der Atemwegsobstruktion, die dem in dem verabreichten Mate rial vorhandenen bronchienerweiternden Enantiomer zuge schrieben werden kann, einen anhaltenden Abfall des FEV₁ zusammen mit einem erhöhten Keuchen und Unbehagen ver glichen mit Ergebnissen, die mit Patienten erhalten werden, die ein Plazebo erhielten.

Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung kann das bron chienerweiternde Enantiomer des Arzneimittels der Gruppe 1.3 in irgendeiner bekannten Form oder auf irgendeinem bekannten Weg verabreicht werden oder angewendet werden, wie es in bezug auf die Verwendung ausgewählter Arzneimit tel der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer Form üblich ist, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Granulaten und Mikrogranulaten etc., intravenös in Form von injizierbaren Lösungen oder auf dem pulmonalen Weg. Vor zugsweise wird das bronchienerweiternde Enantiomer des Arz neimittels der Gruppe 1.3 über den pulmonalen Weg verab reicht, zum Beispiel durch Inhalation aus einer geeigneten Dispensiervorrichtung, zum Beispiel wie vorher angegeben oder wie ansonsten auf diesem Gebiet bekannt oder verwen det.

Dosierungen des bronchienerweiternden Enantiomers des Arz neimittels der Gruppe 1.3, die bei Durchführung der vorlie genden Erfindung angewendet werden, variieren zum Beispiel abhängig von dem jeweiligen ausgewählten Arzneimittel der Gruppe 1.3, dem ausgewählten Verabreichungsweg, dem jewei ligen zu behandelnden Zustand, der Schwere des zu be handelnden Zustandes und der gewünschten Wirkung. Im allge meinen liegen jedoch die Dosierungen für das bronchiener weiternde Enantiomer des ausgewählten Arzneimittels der Gruppe 1.3 im Bereich von etwa 40 bis 60%, zum Beispiel etwa 50%, der Dosierung, die verabreicht wird, wenn das selbe Arzneimittel der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer Form verabreicht wird. Dieses Absenken der Dosierung kann leicht erreicht werden, zum Beispiel indem galenische For men hergestellt werden, die das bronchienerweiternde Enan tiomer des ausgewählten Arzneimittels der Gruppe 1.3 als aktiven Inhaltsstoff in derselben Konzentration enthalten wie üblicherweise angewendete Dosierungsformen und die täg liche erforderliche Dosierung um ca. 50% reduziert wird oder indem galenische Formen hergestellt werden, die das bronchienerweiternde Enantiomer als aktiven Inhaltsstoff in einer Konzentration von etwa 50% der üblicherweise für ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 angewendeten Konzentration ent halten und die übliche tägliche Dosierung aufrechterhalten wird. Im letzeren Fall wird die Reduktion des Gehalts des aktiven Inhaltsstoffs um 50% kompensiert durch die Zugabe der gleichen Menge eines geeigneten inerten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägers.

Somit wird bei Verabreichung durch Inhalation (R,S)-Albute rol üblicherweise verabreicht, zum Beispiel als abgemessene Dosis eines Aerosols, die 100 µg razemischer Arz neimittelsubstanz pro Betätigung liefert. Für Erwachsene wird die Verabreichung üblicherweise drei- bis viermal pro Tag mit zwei Betätigungen bei jeder Verabreichung bewirkt, was eine Dosierung pro Verabreichung von 200 µg Arzneimit telsubstanz ergibt. Die für die Abgabevorrichtung ange wendeten Behälter enthalten ca. 20 mg (R,S)-Albuterol oder ausreichend Substanz für 200 Betätigungen.

Bei Anwendung des reinen oder im wesentlichen reinen (R)- Albuterols gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verab reichung bewirkt werden unter Anwendung der identischen für das Razemat verwendeten Maßnahmen, aber unter Verwendung von Behältern, die ca. 10 mg (R)-Albuterol enthalten, was eine abgemessene Dosis von 50 µg Arzneimittelsubstanz pro Betätigung oder eine Dosierung von 100 µg Arzneimittelsub stanz drei- bis viermal pro Tag ergibt oder bei Verwendung von Behältern, die ca. 20 mg (R)-Albuterol enthalten, was eine abgemessene Dosis von 100 µg Arzneimittelsubstanz pro Betätigung ergibt und bei Anwendung von nur einer anstelle von zwei Betätigungen bei jeder Verabreichung.

Aus dem Vorhergehenden läßt sich entnehmen, daß geeignete galenische Präparate für die Durchführung der vorliegenden Erfindung in jeder Hinsicht identisch sind mit denen, die für die Abgabe üblicher razemischer Arzneimittel der Gruppe 1.3 angewendet werden, wobei die Reduktion des Gehalts an aktivem Inhaltsstoff, falls erforderlich, in geeigneter Weise kompensiert wird.

Wie vorher angegeben, wird bei Durchführung der vorliegen den Erfindung das bronchienerweiternde Enantiomer des Arz neimittels der Gruppe 1.3 über den pulmonalen Weg verab reicht, zum Beispiel durch Inhalation. Angewendete Zusam mensetzungen sind daher vorzugsweise in einer Form, die eine Verabreichung über den pulmonalen Weg zuläßt, ermög licht oder dazu angepaßt ist. Solche Formen schließen ins besondere frei fließende oder frei fließbare dispergierbare Formen ein, zum Beispiel flüssige oder feinverteilte Pul ver, die als inhalierbare Sprays, Nebel oder Dispersionen in Luft freigesetzt werden können oder dazu angepaßt werden können, zum Beispiel nach Abgabe aus einer geeigneten Vor richtung, zum Beispiel einer Aerosol-, Sprüh- oder Trocken pulverdispensiervorrichtung oder ähnlichen Vorrichtung. Die Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel etc., die für solche Zusammensetzungen angewendet werden, werden daher vorzugs weise aus solchen ausgewählt, die bekannt sind, angewendet werden und/oder anerkannt sind als geeignet für die pulmo nale Verabreichung.

Die folgenden Beispiele sollen Zusammensetzungen erläutern, die geeignet sind zur Verwendung gemäß der vorliegenden Er findung:

Beispiel 3

3.1 Tabletten oder Kapseln können das aktive Mittel in Mischung mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstof fen enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, Gra nulierungsmitteln und Sprengmitteln, zum Beispiel Stärke und Alginsäure, Aroma-, Farb- und Süßstoffen, Bindemitteln, zum Beispiel Stärke, Gelatine und Gummi arabikum, und Gleitmitteln, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, zum Beispiel wie folgt:

Inhaltsstoffe
Gewicht/Dosis
(R)-Metaproterenol (als Sulfat) in im wesentlichen reiner Form\|20,00 mg
Lactose (200 mesh)	90,00 mg
Maisstärke	35,00 mg
Siliciumdioxid (Aerosil 200)	1,75 mg
Magnesiumstearat	3,25 mg
Insgesamt	150,00 mg

Die Inhaltsstoffe werden innig vermischt unter Anwendung üblicher galenischer Verfahren, in Hartgelatinekapseln ge füllt und die Kapseln werden versiegelt.

Die Kapseln sind gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet für die Therapie von Asthma bei Verabreichung an Erwachsene zweimal täglich, was eine tägliche Dosis von 40 mg/Tag/p.o. ergibt. Alternativ können Kapseln hergestellt werden, die 10,00 mg (R)-Orciprenalin (als Sulfat) enthalten, zur Ver abreichung an Erwachsene viermal täglich.

[* Für die Arzneimittelsubstanzen Terbutalin, Fenoterol und Carbuterol enthalten zum Beispiel übliche orale Einheitsdosierungsformen (die razemisches Material enthalten) 2,5 oder 5,0 mg; 5,0 oder 10,0 mg bzw. 2,3 mg razemisches Material für eine Verabreichung zwei- bis viermal täglich.]

Äquivalente orale Zusammensetzungen können hergestellt werden, die ein bronchienerweiterndes Enantiomer irgendeines Arzneimittels der Gruppe 1.3 enthalten, zum Beispiel wie vorher angegeben, entweder in einer Arzneimittelkonzentration in üblicher Einheitsdosierung* für die Verabreichung mit 50% der üblichen Dosierungsrate* oder mit einer Arzneimittelkonzentration, die 50% der üblichen Einheitsdosierung entspricht für die Verabreichung mit üblicher Dosierungsrate.

3.2 Inhalierbare wäßrige Lösungen können auch in üblicher Weise hergestellt werden, zum Beispiel gegebenenfalls unter Zugabe von Ethanol als Lösungsvermittler und mit säure puffernden Mitteln auf einen End-pH von 4,0. Stabilisie rungs- und Konservierungsmittel können auch gegebenenfalls zugegeben werden. Geeignete Zusammensetzungen für die pul monale Verabreichung aus einer üblichen abmessenden Abgabe vorrichtung können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:

Wäßrige Lösungen werden hergestellt, die (a) 0,5, (b) 1,0 oder (c) 2,0 mg (R)-Albuterol in Form des Sulfats pro ml enthalten und auf einen pH von 4,0 eingestellt sind durch Zugabe von H₂SO_4. Die Zusammensetzungen werden in Mengen von 2,5 ml, die 0,5%, 1,0% und 2,0% (R)-Albuterol ent halten, in Kunststoffampullen zum Einsetzen in eine übliche Abmeßvorrichtung gefüllt, zum Beispiel zur Verwendung für Zusammensetzung (a) mit einer zweimaligen Betätigung, was insgesamt 100 µg (R)-Albuterol liefert, zwei- bis viermal täglich, in bezug auf Zusammensetzung (b) mit einmaliger Betätigung, was insgesamt 100 µg (R)-Albuterol liefert, zwei- bis viermal täglich, und bezüglich Zusammensetzung (c) mit einmaliger Betätigung, was insgesamt 200 µg (R)- Albuterol liefert, ein- bis zweimal täglich.

[** Für die Arzneimittelsubstanzen Isoetharin, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol und Carbuterol zum Beispiel sind übliche inhalierte Dosen (pro Stoß) 350 µg; 650 µg; 250 µg; 200 µg bzw. 100 µg Razemat für die Verwendung von zwei Stößen, die allgemein zwei- bis vier- oder bis zu sechsmal täglich verabreicht werden.]

Gleiche Zusammensetzungen können hergestellt werden, die ein bronchienerweiterndes Enantiomer irgendeines Arzneimittels der Gruppe 1.3 enthalten, zum Beispiel wie vorher angegeben, entweder in einer üblichen Einheitsarzneimittelkonzentration** für die Verabreichung mit 50% der üblichen Dosierungsrate oder mit 50% der üblichen Arzneimittelkonzentration für eine Verabreichung mit üblicher Dosierungsrate.

Somit liefert die vorliegende Erfindung auch:

E eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Arzneimittel der Gruppe 1.3, das hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers vorliegt, als aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.

Unter pharmazeutischen Zusammensetzungen werden Zusammen setzungen verstanden, von denen die einzelnen Komponenten nicht nur für die therapeutische Verwendung geeignet oder zugelassen sind, sondern die unter Bedingungen der Steri lität hergestellt und verarbeitet wurden, wie sie für die therapeutische Verwendung geeignet und erforderlich sind.

Wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung zusammen mit einer Ketotifen-Therapie durchgeführt wird, liegen die Dosierungen von Ketotifen allgemein im gleichen oder ähn lichen Bereich von Ketotifen-Dosierungen, wie sie üblicher weise für die Prophylaxe oder Behandlung von Asthma ange wendet werden, d. h. im Bereich von 1 bis 4 mg, vorzugsweise 2 oder 4 mg/Tag/p.o., geeigneterweise verabreicht in Dosen von 1 oder 2 mg, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich, oder in flüssiger Form, zum Beispiel Sirupform. Geeignete orale Dosierungsformen, zum Beispiel 1 mg und 2 mg Tab letten und Kapseln ebenso wie Siruppräparate, die Ketotifen als aktiven Inhaltsstoff enthalten, zur Verwendung für die Durchführung der vorliegenden Erfindung sind bekannt und im Handel erhältlich.

Die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung kann auch ge zeigt werden in klinischen Versuchen, die zum Beispiel wie folgt durchgeführt werden:

Klinischer Versuch I

Versuchspatienten werden aus Patienten ausgewählt, die eine Krankengeschichte bezüglich Asthma und eine nachweisbare Atemwegsobstruktion haben (zum Beispiel FEV₁ geringer als in Standardtabellen vorgeschrieben), die durch Inhalation klinischer Dosen von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in übli cher razemischer Form (zum Beispiel als (R,S)-Albuterol) gelöst werden kann. Die Patienten zeigen auch einen nach weisbaren Anstieg der Atemwegsreaktivität auf inhaliertes Histamin oder Methacholin. Typischerweise sind die ausge wählten Patienten junge Erwachsene (ca. 15 bis 25 Jahre alt), die allergisch sind gegenüber Pollen, Tierschuppen oder Hausstaubmilben, die eine übliche Therapie mit einem razemischen Arzneimittel der Gruppe 1.3 diskontinuierlich in inhalierter Form anwenden (zum Beispiel bei subjektiver Wahrnehmung von Symptomen) mit oder ohne zusätzliche Anti- Asthmatherapie, wie zum Beispiel Inhalation von Steroiden, Cromoglycat oder Ketotifen.

Die Versuchspatienten werden in getrennte Gruppen aufge teilt, die entweder ein übliches razemisches Arzneimittel der Gruppe 1.3 (zum Beispiel (R,S)-Albuterol) in einer üblichen Dosierung von 200 µg oder ein bronchienerweitern des Enantiomer eines Arzneimittels der Gruppe 1.3 (zum Bei spiel (R)-Albuterol) in einer 50%-Dosis von 100 µg erhal ten, wobei alle Dosen regelmäßig durch Inhalation verab reicht werden, zum Beispiel zwei- bis viermal täglich über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten. Eine gleichzeitige zusätzliche Therapie, wie oben erwähnt, wird, falls verwen det, beibehalten. Die Patienten werden in monatlichen Intervallen während des Verlaufs des Versuchszeitraumes überwacht bezüglich der Atemwegshyperreaktivität, vorzugs weise unter Verwendung von Leukotrien C₄ oder E₄ als Test spasmogen, zum Beispiel wie in den bereits vorher angegebe nen Literaturstellen berichtet.

Eine Erhöhung der Atemwegshyperreaktivität ist offensicht lich bei Patienten, die ein übliches razemisches Arznei mittel der Gruppe 1.3 erhalten. Patienten, die ein bron chienerweiterndes Enantiomer erhalten, zeigen im Gegensatz dazu eine eindeutig eingeschränkte Tendenz zu einem Anstieg der Hyperreaktivität, zeigen aber einen gleichen Nutzen in bezug auf die bronchienerweiternde Wirkung während einer Verschlimmerung. Bei Patienten, die gleichzeitig Ketotifen erhalten, wird jedoch ein weiter eingeschränkter Trend zu einer Zunahme der Hyperreaktivität beobachtet.

Klinischer Versuch II

Es werden Patienten ausgewählt aus Patientengruppen, wie für Versuch I beschrieben. Die Patienten erhalten ein übli ches razemisches Arzneimittel der Gruppe 1.3 (zum Beispiel (R,S)-Albuterol mit 200 µg durch Inhalation) oder ein bron chienerweiterndes Enantiomer eines Arzneimittels der Gruppe 1.3 (zum Beispiel (R)-Albuterol mit 100 µg durch Inhala tion). Die alternativen Therapien werden mit einzelnen Patienten durchgeführt als statistischer Doppelblindver such. Die pulmonale Funktion (zum Beispiel FEV₁) und die Empfindlichkeit gegenüber einem Test der Atemwegshyperreak tivität (zum Beispiel inhaliertem Histamin in Form eines Aerosols) wird bestimmt vor der Verabreichung des Arznei mittels und in Intervallen (zum Beispiel 2 und 5 Stunden) nach der Arzneimittelverabreichung.

Im Fall der Patienten, die übliches razemisches Arzneimit tel der Gruppe 1.3 erhalten, wird ein offensichtliches Miß verhältnis zwischen beobachteter bronchienerweiternder Wirksamkeit des Arzneimittels und Unterdrückung der Mani festation einer Hyperreaktivität aufgezeichnet, so daß kein Schutz beobachtet werden konnte gegenüber einer Manifesta tion der Hyperreaktivität, auch wenn eine wesentliche bron chienerweiternde Reaktion bestehen bleibt. Bei Patienten, die das bronchienerweiternde Enantiomer erhalten, ist der Grad des Mißverhältnisses wesentlich vermindert, während die bronchienerweiternde Wirksamkeit aufrechterhalten wird.

Claims

1. Selektives β₂-sympathomimetisches bronchienerweitern des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung für die verbesserte Behandlung von entzündlichen oder obstruk tiven Atemwegserkrankungen bei Menschen.

2. Selektives β₂-sympathomimetisches bronchienerweitern des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die verbesserte Behandlung eine Behandlung umfaßt, um das Auftreten von Nebenwirkungen, die für die Atemwege schädlich sind, zu verhindern, zu verbessern oder ein zuschränken.

3. Selektives β₂-sympathomimetisches bronchienerweitern des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die verbesserte Behandlung eine Behandlung umfaßt, um eine Verschlimmerung der Grunderkrankung oder eine Schädigung der Lungenfunktion zu verhindern, zu verbessern oder einzuschränken.

4. Selektives β₂-sympathomimetisches bronchienerweitern des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, dadurch gekenn zeichnet, daß die Verwendung die Verwendung zusammen mit Ketotifen umfaßt.

5. Bronchienerweiterndes Enantiomer eines selektiven β₂- sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimit tels in reiner oder im wesentlichen reiner Form zur Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 defi niert.

6. Verwendung eines selektiven β₂-sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimittels hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers oder Ver wendung des bronchienerweiternden Enantiomers eines selektiven β₂-sympathomimetischen bronchienerweitern den Arzneimittels in reiner Form oder im wesentlichen reiner Form für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 defi niert.

7. Selektives β₂-sympathomimetisches bronchienerweitern des Arzneimittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Terbutalin, Albuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Rimiterol, Isoetharin, Orciprenalin, Reproterol, Clen buterol, Procaterol, Carbuterol, Tolobuterol, Pir buterol, Bitolterol, Formoterol, Bambuterol und Sal meterol hauptsächlich in Form des bronchienerweitern den Enantiomers oder das bronchienerweiternde Enan tiomer eines selektiven β₂-sympathomimetischen bron chienerweiternden Arzneimittels ausgewählt aus der vorher angegebenen Gruppe in reiner oder im wesent lichen reiner Form zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein β₂- sympathomimetisches bronchienerweiterndes Arzneimittel hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enan tiomers oder das bronchienerweiternde Enantiomer eines selektiven β₂-sympathomimetischen bronchienerweitern den Arzneimittels in reiner oder im wesentlichen reiner Form zusammen mit einem pharmazeutisch annehm baren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das β₂-sympathomimetische bronchienerweiternde Arzneimittel ausgewählt ist aus der in Anspruch 7 definierten Gruppe.

10. Ketotifen zur Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung, um die Verwendung eines selektiven β₂-sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimittels in Form des bronchienerweiternden Enantiomers oder des bronchienerweiternden Enantiomers eines selektiven β₂- sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimit tels in reiner oder im wesentlichen reiner Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zu verbessern.