CH685672A5 - Beta(2)-Bronchienerweiternde Arzneistoffe in Form ihrer bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung für die Herstellung eines Mittels zur verbesserten Therapie. - Google Patents

Beta(2)-Bronchienerweiternde Arzneistoffe in Form ihrer bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung für die Herstellung eines Mittels zur verbesserten Therapie. Download PDF

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CH685672A5 CH1045/92A CH104592A CH685672A5 CH 685672 A5 CH685672 A5 CH 685672A5 CH 1045/92 A CH1045/92 A CH 1045/92A CH 104592 A CH104592 A CH 104592A CH 685672 A5 CH685672 A5 CH 685672A5
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Description

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Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ß2-sympathomimetische bronchienerweiternde Arzneistoffe hauptsächlich in Form ihrer bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur verbesserten Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma.
Bronchienerweiternde Arzneistoffe, die für die Therapie obstruktiver oder entzündlicher Atemwegserkrankungen, zum Beispiel Asthma, angewendet werden, können in drei Klassen eingeteilt werden.
1. adrenergische oder sympathomimetische Arzneistoffe (die Ausdrücke «adrenergisch» und «sympa-thomimetisch» werden auf diesem Gebiet austauschbar verwendet);
2. anticholinergische Arzneistoffe und
3. Methylxanthinarzneistoffe.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erste dieser Arzneistoffklassen.
Adrenergische oder sympathomimetische Arzneistoffe werden so genannt, da man annimmt, dass ihre Wirkung in ihrer Aktion auf die adrenergischen Rezeptoren des Körpers beruht, von denen es drei funktionell verschiedene Arten gibt, die a-ßi- und ß2-Rezptoren. Auf Basis ihrer Wechselwirkung mit diesen drei Rezeptorarten sind die adrenergischen oder sympathomimetischen Arzneistoffe wiederum in drei Gruppen klassifizierbar:
1.1. nicht-selektive sympathomimetische Arzneistoffe;
1.2. nicht-selektive ß-sympathomimetische Arzneistoffe und
1.3. selektive ß2-sympathomimetische bronchienerweiternde Arzneistoffe.
Arzneistoffe der Gruppe 1.1 haben sowohl a- als auch ß-sympathomimetische Wirkungen. Sie schliessen die Arzneistoffe Adrenalin und Ephedrin ein. Sowohl Adrenalin als auch Ephedrin sind als Bronchodilatatoren in der Klinik bekannt. Obwohl Adrenalin, trotz der über seine a-sympathomimeti-schen Eigenschaften induzierten Nebenwirkung, immer noch von einigen praktizierenden Ärzten für die Behandlung von akutem Asthma verwendet wird, sind sowohl Adrenalin als auch Ephedrin grösstenteils in der Asthmatherapie überholt.
Die Arzneistoffe der Gruppe 1.2 haben sowohl ßi- als auch ß2-sympathomimetische Aktivität, aber keine, oder nur eine begrenzte, a-sympathomimetische Aktivität. Von den Arzneistoffen der Gruppe 1.2 ist isoprenalin der am besten bekannte Repräsentant. Isoprenalin unterscheidet sich von den Arzneistoffen der Gruppe 1.3 in einem schnelleren Einsetzen, aber einer kürzeren Dauer der Wirkung und der herzstimulierenden Wirkungen, die grösstenteils aus seiner ßi-Aktivität resultieren. Obwohl Isoprenalin früher in hohem Masse in der bronchienerweiternden Therapie bei Asthma verwendet wurde, ist seine Verwendung heutzutage klinisch eingeschränkt. So wurde ein Anstieg der Rate an Asthmatoten in den 60-er Jahren in Grossbritannien mit der Isoprenalinverwendung spezifisch in Zusammenhang gebracht und führte zu einem Abbruch der klinischen Anwendung.
Die selektiven ß2-sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneistoffe der Gruppe 1.3 (insgesamt der Einfachheit halber als «Arzneistoffe der Gruppe 1.3» bezeichnet) wirken, wie ihr Name nahelegt, selektiv auf die ß2-adrenergischen Rezeptoren. Die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 schliessen zum Beispiel die folgenden Arzneistoffe ein: a) Terbutalin, b) Albuterol (auch bekannt als Salbutamol), c) Fe-noterol, d) Hexoprenalin, e) Rimiterol, f) Isoetharin, g) Metaproterenol, h) Reproterol, i) Clenbuterol, j) Procaterol, k) Carbuterol, 1) Tulobuterol, m) Pirbuterol, n) Bitolterol und die neueren sogenannten «langwirkenden selektiven ß2-sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneistoffe o) Formoterol, p) Bambuterol und q) Salmeterol [(R,S)-1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-[6(4-phenylbut-oxy)hexylamino]ethanol]. Alle oben wiedergegebenen Arzneistoffe der Gruppe 1.3 sind im Handel erhältlich und werden klinisch verwendet, allgemein in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, zum Beispiel als Sulfat [(a), (b), (d) und (g)], Hydrobromide [(c) und (e)], Hydrochloride [(f), (h) bis (1) und (p)], Dihydrochloride [(d) und (m)], Fumarate [(o)], Methansulfonate [(n)], Hydroxynaphthoate £(q)] oder, falls geeignet, in der einen oder anderen Hydratform davon - siehe zum Beispiel Merck Index, 11. Ausgabe (1989), Nummern 9089 (a), 209 (b), 3927 (c), 4628 (d), 8223 (e), 5053 (f), 5836 (g), 8142 (h), 2347 (i), 7765 (j), 1840 (k), 9720 (1), 7461 (m), 1317 (n), 4159 (o) und 963 (p) und die darin zitierten Literaturstellen und für (q) Am. Rev. Resp. Dis. 137 (4; 2/2) 32 (1988).
Weitere Arzneistoffe der Gruppe 1.3, die derzeit in der Entwicklung sind, schliessen zum Beispiel die Arzneistoffe r) Broxaterol, s) Etanterol, t) Imoxiterol, u) Naminterol und v) Picumeterol ein.
Die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 enthalten charakteristischerweise als Teil ihrer Struktur einen Ethan-olamin- oder 2-Aminoethanolrest der Formel I
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Ri -
H Ro R3 ! I CH-CH-N-
(I)
worin Ri eine aromatische Gruppe ist.
Allgemein ist Ri ein 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenylrest, wie im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (a), (c), (d), (e), (f), (g) und (h) oben, oder ein 4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenylrest, wie im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (b) und (q). Ri kann zum Beispiel auch ein 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-pyridyl-; 3,4-Ditoluoyloxyphenyl-; 3-Formylamino-4-hydroxyphenyl-; 3,5-N,N-Dimethylcarbamoyloxy-phenyl-; 4-Amino-3,5-dichlorphenyl-; 4-Hydroxy-3-ureidophenyl- oder 2-Chlorphenylrest sein, wie im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (I), (m), (o), (p), (i), (k) bzw. (I).
R3 in Formel I ist gewöhnlich H. Eine Ausnahme in dieser Hinsicht ist das Arzneimittel der Gruppe
I.3 (e) oben. In diesem Fall sind R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)4-
R2 in Formel I ist gewöhnlich H. Ausnahmen in dieser Hinsicht sind die Arzneimittel der Gruppe 1.3 (e), wie oben angegeben, ebenso wie beide Arzneimittel (f) und (j), bei denen R2 ein Ethylrest ist.
Da der Rest der Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom umfasst (C1 in Formel I), existieren alle Arzneistoffe der Gruppe 1.3 in optisch aktiver isomerer Form, wobei das besagte Kohlenstoffatom die (R)- oder (S)-Konfiguration hat [bezeichnet unter Verwendung des Cahn-Ingold-Prelog-Sy-stems (Angew. Chem. Intern. Ed. 5, 385-415 (1966)]. Wenn das besagte Kohlenstoffatom das einzige vorhandene asymmetrische Kohlenstoffatom ist, existieren somit die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 als individuelle (R)- oder (S)-Enantiomere oder in razemischer [(RS)]-Form, d.h. als 50:50-Mischung der (R)-und (S)-Enantiomeren.
Einzelne Arzneistoffe der Gruppe 1.3, worin R2 in dem Rest der Formel I etwas anderes als H bedeutet oder worin der Rest des Moleküls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom einschliesst, existieren in einer Vielzahl von isomeren Formen, d.h. individuell als (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- und (S,R)-lsomer, in Form razemischer [(RS,RS)- und (RS,SR)]-Mischungen, die die (R,R) plus (S,S) und (R,S) plus (S,R) Enan-tiomerenpaare umfassen, ebenso wie in Form von diastereomeren Mischungen, die alle vier isomeren Formen umfassen. Dies ist zum Beispiel bei den Arzneistoffen der Gruppe 1.3 (c), (d), (e), (f) und (0) oben der Fall.
Einzelne Enantiomere [zum Beispiel (R)- oder (S)-, oder (R,R)- oder (S.S)-Enantiomere] der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 sind bekannt und wurden in der Literatur beschrieben zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung. Pharmakologische Studien und klinische, zum Beispiel metabolische, Untersuchungen unter Anwendung gesunder Freiwilliger wurden auch durchgeführt unter Verwendung einzelner Enantiomere der Arzneistoffe der Gruppe 1.3. Es ist weiterhin bekannt, dass die ß2-sympathomimeti-sche/bronchienerweiternde Aktivität der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 hauptsächlich auf einzelnen Enan-tiomeren beruht, bei denen das die Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom, C1 in Formel I, die (R)-Konfiguration hat. Das entsprechende (S)-Enantiomer hat im Gegensatz dazu keine oder wenig bronchienerweiternde Aktivität. [Siehe zum Beispiel Murase et al., Chem. Pharm. Bull., 26 (4), 1123— 1129 (1976); Hartley et al., J. Med. Chem. 14 (9), 895-896 (1971); Okamoto et al., J. Liq. Chromatogr.
II, 2147-2163 (1988); Koster et al., Biochem. Pharmacol., 35 (12), 1981-1985 (1986); Borgström et al., Br. J. Clin. Pharmac., 27, 49-56 (1989) und die darin angegebenen Literaturstellen.]
Trotz dieses Wissens werden Arzneistoffe der Gruppe 1.3 für die regelmässige klinische Verwendung, zum Beispiel zur Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Atemwegserkrankungen, in razemischer [(RS)]-Form auf den Markt gebracht und angewendet, d.h. als Mischung der bronchienerweiternd aktiven (R)- und inaktiven (S)-Enantiomerenpaare. [Im Fall von Arzneistoffen der Gruppe 1.3, die zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, ist die klinisch angewendete razemische Mischung gewöhnlich die, die das (R,R) plus (S,S) Enantiomerenpaar umfasst, d.h. das (RS,RS)-Razemat, wie im Fall des sogenannten «A-Razemats» von Fenoterol - siehe Merck Index, siehe oben.]
Die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 können oral, parenteral oder (hauptsächlich) durch Inhalation verabreicht werden, zum Beispiel unter Verwendung von Verneblern oder dosierenden Aerosolvorrichtungen oder als inhalierte Pulver. Die Inhalation von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 stellt derzeit die Hauptstütze der bronchienerweiternden Therapie zur Behandlung von Asthma in allen Schweregraden dar. Die Dauer der Bronchienerweiterung, die durch die meisten Arzneistoffe der Gruppe 1.3 induziert wird, ist relativ kurz und sie werden angewendet, um eine Asthmaattacke zu lindern, wenn und sobald sie auftritt. Wie oben angegeben, sind die in letzter Zeit eingeführten Arzneistoffe der Gruppe 1.3, zum Beispiel (0), (p) und (q) oben, durch ihre längere Wirkungsdauer gekennzeichnet und somit durch eine scheinbar verminderte Frequenz der erforderlichen Dosierung.
Obwohl die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 wirksam sind und allgemein gut toleriert zu werden scheinen, wurde ihre Sicherheit, insbesondere bei hohen Dosierungen, viele Jahre lang in Frage gestellt und zahlreiche Berichte erschienen zu schädlichen Wirkungen der Therapie mit Arzneistoffen der Gruppe 1.3 (siehe zum Beispiel Paterson et al: «American Review of Respiratory Disease», 120, 844 bis 1187 (1979), insbesondere auf Seite 1165 ff.). Kürzlich haben zwei in Lancet erschienene Falistudien aus Neuseeland, wo ein fortgesetzter Anstieg von Todesfällen durch Asthma aufgezeichnet wurde, den An3
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stieg in der Sterberate für Asthma mit der Verwendung eines Arzneistoffes der Gruppe 1.3, Fenoterol in Verbindung gebracht - siehe insbesondere: Leitartikel «ß2 agonists in asthma: relief, prévention, morbi-dity», Lancet, 336, 1411-1412 (1990). In einer anschliessend wiedergegebenen kanadischen Studie wurde gefunden, dass die Verwendung von inhalierten Arzneistoffen der Gruppe 1.3, hauptsächlich Fenoterol und Albuterol, in Zusammenhang steht mit «einem erhöhten Risiko der damit verbundenen Folge von tödlichem oder fast tödlichem Asthma ebenso wie eines Todesfalles durch Asthma allein» - siehe Spitzer et al., New England J. of Med., 326 (8), 501-506 (1992) und den Leitartikel zum selben Thema auf Seite 560.
Verschiedene mögliche Erklärungen für die beobachteten Episoden einer erhöhten Atemwegsobstruktion, arteriellen Hypoxämie oder eines «anormalen» oder «paradoxen» Bronchospasmus ebenso wie eine erhöhte Sterblichkeit in Verbindung mit der Venwendung von Arzneistoffen der Gruppe 1.3, insbesondere bei Langzeitverwendung/hochdosierter Verwendung wurden vorgeschlagen.
Diese schlössen zum Beispiel einen reaktiven myogenen Tonus, eine erhöhte entzündliche Belastung, eine Adrenozeptortachyphylaxie und die Induktion einer Atemwegshyperreaktivität ebenso ein wie die Beteiligung spasmogener metabolischer Arzneimittelprodukte oder den Langzeiteinfluss der Aerosolspraytreibmittel - siehe zum Beispiel Paterson et al. oben und Morley et al., Eur. Respir. J., 3, 1-5 (1990).
Wie bereits angegeben, wurde ein Ansteigen von Todesfällen bei Asthma früher in Verbindung gebracht mit der Verwendung des Arzneistoffes Isoprenalin der Gruppe 1.2. Isoprenalin wird teilweise von dem Enzym Catechol-O-methyltransferase metabolisiert zu einem 3-Methoxyderivat, das eine Aktivität als ß-Adrenozeptorantagonist hat. Es wurde beispielsweise vorgeschlagen, dass es dieser Metabolit ist, der die Schwierigkeiten verursacht. Vor kurzem wurde vorgeschlagen, dass eine isoprenalininduzierte asthmatische Verschlimmerung auf einer Verschlimmerung der Atemwegshyperreaktivität oder des Entzündungszustandes beruht, die den (S)- [oder (+)] und (R)- [oder (-)] -Enantiomeren von Isoprenalin gemeinsam ist [siehe zum Beispiel: Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., 91, 326 (1987); Morley et al., J. Physiol., 390, 180 P (1987) und Lancet, 16. Juli 1988, Seite 160; und Sanjar et al., J. Physiol., 425, 43-54 (1990) - isoprenalinartige Arzneimittel der Gruppe 1.3 wurden klinisch angewendet in razemischer (RS) [oder (±)] Form.] Es wurde jedoch keine Übereinstimmung innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft über diesen Punkt erreicht und es wurde bisher kein Hinweis gefunden, der die Erfahrung mit isoprenalin mit den Arzneistoffen der Gruppe 1.3 in Verbindung bringen könnte.
Gleichzeitig besteht ein steigendes Interesse bei den Medizinern an den möglichen Gefahren der Verwendung von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 für die Astmatherapie. Als Beispiel sei der Leitartikel in Lancet, auf den bereits Bezug genommen wurde, zitiert:
«Diese Untersuchungen erheben schwerwiegende Fragen bezüglich der Verwendung von ß2-Agoni-sten [d.h. Arzneimitteln der Gruppe 1.3], Die Entdeckungen von Sears et al. könnten so interpretiert werden, dass sie den derzeitigen Trend zu einer früheren Verwendung von Corticosteroiden und anderen Mitteln zur Verhütung von Entzündungen [für die Asthmatherapie] stützen statt einem Fortfahren mit sich steigernden bronchienerweiternden Massnahmen. Die Entdeckungen der Gruppen von Nottingham und Dunedin deuten auch darauf hin, dass es Wege gibt, die beschritten werden können, bevor langwirkende ß2-Agonistpräparate wie Salmeterol und Formoterol ohne Vorbehalt für die Routineverwendung zur Behandlung von Asthma empfohlen werden können. Es scheinen klare Vorteile in bezug auf die Dehnbarkeit urri möglicherweise die entzündungshemende Aktivität mit diesen Mitteln verbunden zu sein, aber das Potential für schädliche Wirkungen kann nicht ignoriert werden. Klinische Forscher und Pharmafirmen müssen nun versuchen, die Verwendung von Rp-Aqonisten für Asthma neu zu definieren.« [Unterstreichung ergänzt.]
Ebenso bestand eine offensichtliche Unfähigkeit oder Abneigung sich vorzustellen, dass irgendein Problem in bezug auf eine Therapie mit Arzneistoffen der Gruppe 1.3 den Arzneistoffen der Gruppe 1.3 selbst oder ihrer bisherigen Anwendung inhärent ist - siehe folgende Stellungnahme, die dem Leitartikel des New England Journal of Medicine, auf den vorher auch Bezug genommen wurde, entnommen ist:
«Obwohl zu viel auf die beta-Agonisten [Arzneimittel der Gruppe 1.3] vertraut wird, ist es schwierig zu glauben, dass das Problem direkt mit der regelmässigen Verwendung inhalierter beta-Agonisten in Beziehung steht.»
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass das/der bronchienerweiternd weniger aktive oder inaktive Enantiomer/Antipode eine schädliche Wirkung, zum Beispiel bei Asthma, induziert, wohingegen die bronchienerweiternde Wirksamkeit von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 mit einem optisch aktiven Enantiomer oder hauptsächlich mit einem optisch aktiven Enantiomer verbunden ist. (Dies schliesst natürlich nicht die Möglichkeit aus, dass das Isomer mit bronchienerweiternder Wirksamkeit auch schädliche pharmakologische Eigenschaften besitzen kann, die durch die vorteilhafte bronchienerweiternde Wirksamkeit maskiert oder kompensiert werden.) Die vorliegende Erfindung lehrt somit überraschenderweise, dass die lange bestehenden Probleme, die einer Therapie mit Arzneistoffen der Gruppe 1.3 inhärent sind, unerwarteterweise relativ einfach dadurch gelöst oder verbessert werden können, dass man Arzneistoffe der Gruppe 1.3 nicht, wie bisher, in Form einer razemischen Mischung, sondern in Form des individuellen bronchienerweiternd wirksamen Enantiomers (im folgenden der Einfachheit halber als «bronchienerweiterndes Enantiomer» bezeichnet) verabreicht.
Während die Eignung insbesondere einer hochdosierten oder Langzeittherapie mit Arzneistoffen der
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Gruppe 1.3 lange Gegenstand von Diskussionen war und kürzlich akuter Fragestellungen war, wurde die Praxis des Verabreichens von Arzneimitteln dieser Gruppe als razemische Mischungen fortgesetzt. Diese Praxis wurde von den Arzneimittelregistrierungsbehörden weltweit akzeptiert und sogar die erst vor kurzem eingeführten Arzneistoffe der Gruppe 1.3 wurden für die klinische Verwendung als razemische Mischungen entwickelt.
Diese Praxis basiert auf der Annahme oder dem Verständnis, dass die nicht-bronchienerweiternde Komponente der razemischen Mischung, d.h. das/der weniger bronchienerweiternd aktive oder inaktive Enantiomer/Antipode des bronchienerweiternden Enantiomers überhaupt keine relevante Arzneimittelwir-kung hat und deshalb zusammen mit dem bronchienerweiternden Enantiomer verabreicht werden kann, im wesentlichen als inaktiver Ballast und ohne ein Risiko für den Patienten. Die Lehre der Erfindung steht somit in krassem Gegensatz zu einer lange und weitverbreiteten fortgesetzten Praxis.
Die vorliegende Erfindung läuft daher, obwohl ihr Konzept einfach ist, in eine dem Wissen des Standes der Technik entgegengesetzte Richtung. Da die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 offensichtlich einen sehr beträchtlichen potentiellen Nutzen für die bronchienerweiternde Verwendung bei Asthma bieten, ist das Bedürfnis, ein Mittel zu finden, um die bei seiner Verwendung inhärenten Nachteile zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken, dringend und entscheidend. Indem dieses Bedürfnis befriedigt wird, kann angenommen werden, dass die vorliegende Erfindung sowohl der Medizin als auch weltweit den Asthmatikern einen nicht messbaren Nutzen bringt.
Somit liefert die vorliegende Erfindung:
A. Ein selektiver ß2-sympathomimetischer bronchienerweiternder Arzneistoff (d.h. Arzneistoff der Gruppe 1.3), welcher als Teil seiner Molekularstruktur einen Ethanolaminrest der Formel I
0H
Rx—CH CH2~ NH~ ^
worin Ri eine aromatische Gruppe ist, bzw. welcher aus der Gruppe bestehend aus Rimiterol, Isoetha-rin und Procaterol ausgewählt wird hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers zur Verwendung für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen bei Menschen unter Vermeidung oder Einschränkung von Nebenwirkung, die für die Atemwege schädlich ist.
Spezifische Arzneistoffe der Gruppe 1.3 schliessen jedes der Arzneistoffe (a) bis (v) ein, insbesondere (a) bis (q), wie sie vorher bezeichnet wurden, und insbesondere (b) Albuterol und die «lang wirkenden» Arzneimittel der Gruppe 1.3, insbesondere (o) Formoterol, (p) Bambuterol und (q) Salmeterol.
Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung ebenfalls
B. Ein selektiver ß2-sympathomimetischer bronchienerweiternder Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, zur Verwendung wie bereits unter A) definiert, wobei der gesagte Arzneistoff aus der Gruppe bestehend aus den Arzneistoffen (a) bis (q) bzw. (r) bis (v) wie sie vorher bezeichnet wurden ausgewählt wird.
Es versteht sich, dass die Erfindung sich sowohl auf Arzneistoffe der Gruppe 1.3 in freier Form als auch in Forn pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze bezieht, zum Beispiel wie vorher für die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 (a) bis (q) angegeben, unter Einschluss ihrer Hydratformen. Alle Bezugnahmen auf Arzneistoffe der Gruppe 1.3, ob einzeln oder insgesamt und auf welche Weise auch immer, in bezug auf die vorliegende Erfindung sowohl hier als auch in den beigefügten Ansprüchen soll so verstanden werden, dass sie die Salz- und Hydratformen einschliesst.
Wie vorher in Beziehung zu Formel I beschrieben, hat C1 in dem bronchienerweiternden Enantiomer der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 charakteristischerweise die (R)-Konfiguration. Im Fall von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 mit einem einzigen asymmetrischen Kohlenstoffatom ist daher das bronchienerweiternde Enantiomer das (R)-Enantiomer. Im Fall von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen ist das bronchienerweiternde Enantiomer das (R,R)- oder (R,S)-lsomer. In der Praxis wurden Arzneistoffe der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen bisher in der Klinik allgemein in Form der razemischen (RS,RS)-Mischung verwendet und es ist das (R,R)-Enantiomer, das im allgemeinen die grösste bronchienerweiternde Wirksamkeit hat (siehe zum Beispiel Murase et al., oben). Im Fall der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen ist somit das bronchienerweiternde Enantiomer gewöhnlich das (R,R)-Enantiomer.
Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung wird der Arzneistoff der Gruppe 1.3 hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers angewendet. Vorzugsweise wird der Arzneistoff der Gruppe 1.3 in Form des reinen oder im wesentlichen reinen bronchienerweiternden Enantiomers angewendet, d.h. in einer Form, die frei ist oder im wesentlichen frei ist von anderen isomeren Formen, insbesondere frei ist von dem chiral entgegengesetzten («nicht-bronchienerweiternden») Antipoden. Geeigneterweise umfassen die Arzneistoffe der Gruppe 1.3 mindestens > 75%, vorzugsweise mindestens 90%, zum Beispiel > 95% oder > 98%, bronchienerweiterndes Enantiomer. Wie vorher angegeben, sind Arzneistoffe der Gruppe 1.3 in reiner oder im wesentlichen reiner isomerer Form bekannt [siehe zum
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Beispiel Murase et al. und Hartley et al. oben und andere im vorher zitierten Merck Index angegebene Literaturstellen] oder können analog erhalten werden, zum Beispiel durch Auftrennung von diastereomeren Salzformen/chromatographische Verfahren.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Mittel zur Verwendung für die Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, insbesondere zum Bewirken einer Bronchienerweiterung, zum Beispiel als Mittel zur Linderung einer Atemwegsobstruktion, insbesondere einer akuten Atemwegsobstruktion, zum Beispiel einer Asthmaattacke, die bei dieser Krankheit auftritt. Die Erfindung liefert somit eher ein symptomatische als prophylaktische Mittel für diese Erkrankung.
Die Lehre der vorliegenden Erfindung ist anwendbar auf die Therapie entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankungen, insbesondere jede solche Krankheit, für die eine Therapie mit einem Arzneistoff der Gruppe 1.3 aligemein angewendet wird, zum Beispiel eine chronische obstruktive Lungenerkrankung, zum Beispiel als Folge einer Mukoviszidose, eines Emphysems und insbesondere einer chronischen Bronchitis und ganz besonders Asthma.
Die vorliegende Erfindung vermeidet die schädlichen Nebenwirkungen, die bisher aufgrund der üblichen klinischen Verwendung von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 als razemische Mischungen zum Beispiel bei asthmatischen Patienten resultierten oder beobachtet wurden. Insbesondere liefert die Erfindung Mittel, um Nebenwirkungen zu vermeiden, oder einzuschränken die für die Atemwege schädlich sind. Somit liefert die Erfindung ein Mittel, um eine Verschlimmerung des Krankheitszustandes, zum Beispiel der Grunderkrankung, zum Beispiel des zugrundeliegenden asthmatischen Zustands, zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken oder eine Schädigung der Lungenfunktion oder irgendeine andere Nebenwirkung, die mit der üblichen klinischen Verwendung einhergeht, zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken, zum Beispiel «anomale», «verstärkte» oder «paradoxe» Bronchospasmen und insbesondere eine Erhöhung der Atemwegsobstruktion, eine Verschlimmerung der späten asthmatischen Reaktion oder eine nicht-spezifische Bronchienreaktivität oder arterielle Hypoxämie. Ohne die Erfindung auf irgendeine spezifische Theorie oder Wirkungsweise zu beschränken, ist die vorliegende Erfindung insbesondere dahingehend zu verstehen, dass sie ein Mittel liefert, um eine Verschlimmerung der Atemwegshyperreaktivität und/oder des entzündlichen Zustandes oder eines anderen Ereignisses, das mit einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, zum Beispiel Asthma, verbunden ist oder eine aetiologische Komponente davon ist, zu verhindern, zu verbessern oder einzuschränken. Solche Ereignisse sollen zum Beispiel eine Infiltration der Lungen oder Atemwege mit Entzündungszellen, eine Ablagerung von Bindegewebe oder eine Hyperplasie der glatten Muskulatur in den Lungen oder Atemwegen oder eine andere morphologische Veränderung, die mit dem asthmatischen Zustand einhergeht, einschliessen. Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Mittel zur Verhütung oder Verminderung der Sterblichkeit, zum Beispiel der Sterblichkeit bei Asthma, die der üblichen, d.h. hochdosierten oder langzeitigen Verwendung von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 zuzuschreiben ist.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Mittel, welches insbesondere bei der Therapie von Asthma bronchiale welchen Typs oder Genese auch immer anwendbar ist. Dieses gilt sowohl für endogenes als auch exogenes Asthma, insbesondere für die Behandlung von allergischem oder atopischem (d.h. IgE-vermitteltem) Asthma oder nicht-atopischem Asthma ebenso wie Belastungsasthma, berufsbedingtem Asthma, durch eine bakterielle Infektion oder Einnahme eines Arzneimittels, zum Beispiel Aspirin, induziertem Asthma, und andere nichtallergische Asthmaformen. Unter Behandlung von Asthma soll auch die Behandlung von Patienten verstanden werden, die weniger als 4 oder 5 Jahre alt sind, die chronische Husten- oder Keuchsymptome aufweisen, insbesondere in der Nacht, und als «keuchende Kinder» diagnostiziert werden oder diagnostizierbar sind, d.h. es soll darunter auch die Behandlung des «keuchenden Kind Syndroms» verstanden werden. Andere Erkrankungen die in Betracht kommen schliessen zum Beispiel chronische obstruktive Lungen- oder Atemwegserkrankungen ein (COPD oder COAD).
Wie vorher angegeben, umfasst die vorliegende Erfindung die Erkenntnis, dass bronchienerweiternde Enantiomere der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 selbst schädliche pharmakologische Eigenschaften haben können gemeinsam mit den nicht-bronchienerweiternden Antipoden, die maskiert oder kompensiert werden durch ihre bronchienerweiternde Wirksamkeit. Als direkte Folge davon und durch das Verständnis dieser schädlichen Wirkungen, wie es durch die Erfindung gelehrt wird, kann der therapeutische Nutzen der bronchienerweiternden Enantiomere jedoch weiter verbessert werden durch gleichzeitige Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen, die die Entwicklung einer Atemwegshyperreaktivität umkehren oder hemmen können, insbesondere die Arzneimittelsubstanz Ketotifen (siehe Merck Index, oben, Nr. 5187).
Ketotifen ist bekannt und im Handel erhältlich, zum Beispiel in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, zum Beispiel als Hydrogenfumarat, zur Verwendung u.a. als prophylaktisches Asthmaarzneimittel. Bezugnahmen auf Ketotifen sind so zu verstehen, dass sie Ketotifen sowohl in Form der freien Base als auch in Form irgendeines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes umfassen.
Für die obigen Zwecke wird Ketotifen allgemein in einer antiasthmatisch wirksamen Menge verabreicht, d.h. mit einer Dosierung, die üblicherweise für die Prophylaxe von Asthma, wie im folgenden beschrieben, verabreicht wird. Bei Durchführung der Erfindung kann Ketotifen entweder gleichzeitig mit oder unabhängig von dem bronchienerweiternden Enantiomer des Arzneistoffes der Gruppe 1.3 verabreicht werden, zum Beispiel nach einem separaten täglichen Plan während des Verlaufs der Therapie unter Anwendung des bronchienerweiternden Enantiomers des Arzneistoffes der Gruppe 1.3.
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Die schädlichen Wirkungen des nicht-bronchienerweiternden Enantiomers (d.h. des Antipoden des bronchienerweiternden Enantiomers) der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 können zum Beispiel mit (S)-Albu-terol und (S)-Terbutalin [die dextro- oder optisch aktiven (+)-lsomeren] ebenso wie die Vorteile, die sich aus der Anwendung der vorliegenden Erfindung ergeben, an üblichen Tiermodellen gezeigt werden ebenso wie in klinischen Versuchen, zum Beispiel wie folgt:
Beispiel 1:
Einfluss der nicht-bronchienerweiternden Enantiomere der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 auf die Atemwegshyperreaktivität bei Meerschweinchen
Meerschweinchen (ca. 500 g) werden durch eine intraperitoneale Injektion von Natriumphenobarbiton (100 mg/kg) und Natriumpentobarbiton (30 mg/kg) anästhesiert und dann durch intramuskuläre Injektion von Gallamin (10 mg/kg) paralysiert. Die Tiere werden ventiliert (8 ml/kg, 1 Hz) über eine Trachealkanüle unter Verwendung einer Mischung von Luft und Sauerstoff (50:50, VA/). Die Ventilation wird in der Luftröhre durch einen Pneumotachograph (Typ 0000, Fleisch, Zabona A.G., CH), der mit einem Differentialdruckwandler (Typ MP 4514871, Validyne, USA) verbunden ist, überwacht. Entsprechende Druckänderungen innerhalb des Thorax werden über eine intrathorakale Kanüle unter Verwendung eines Differentialdruckwandlers (Typ MP4524, Validyne, USA) gemessen; Blutdruck und Pulszahl werden von der Arteria carotis aufgezeichnet unter Verwendung eines Druckwandlers Typ P23Dd, Gould, USA). Aus den Messergebnissen für Expirationsstärke und intrathorakalen Druck können sowohl der Atemwegswiderstand (Rl) als auch die Dehnbarkeit (Cdyn) für jeden Atemzyklus berechnet werden unter Verwendung eines digitalen elektronischen Lungenüberwachungssystems (PMS, Mumed Ltd., London, Grossbritannien) und aufgezeichnet werden. Blutdruck, intrathorakaler Druck, Expirationsstärke und berechnete Rl und Cdyn in Echtzeit werden auf einer visuellen Displayeinheit (Modell AT3, IBM, USA) gezeigt.
Die Untersuchungsdaten werden elektronisch gespeichert und erhaltene Kurven oder verarbeitete Daten werden auf einem Laserdrucker (Laser Jet Sériés II, Hewlett Packard, USA), falls erforderlich, gedruckt.
1) In einer ersten Untersuchungsreihe wird das Ansprechvermögen der Atemwege auf eine intravenöse Injektion von Histamin (0,56 bis 1,8 ng/kg in 10-Minuten-lntervallen) vor und 20 Minuten nach einer intravenösen Infusion von (S)-Albuterol über 1 Stunde (Gesamtdosis 100 ug/kg) definiert. Der Anstieg des Atemwegswiderstandes nach der intravenösen Injektion von Histamin (0,56, 1,0 und 1,8 jxg/kg) in einem Versuchsdurchlauf wird aufgezeichnet mit (10 ± 1,8, 41,03 ± 9,14 & 223 ± 69,91 cmH20/l/sek) vor und (60,01 ± 12,86, 149,06 + 31,64 & 539 ± 185,14 cmH20/l/sek) nach Infusion von (S)-Albuterol (100 ug/kg). Zunehmende Unterschiede für aufeinanderfolgende Dosen von Histamin, die aufgezeichnet wurden, sind 50,1, 108,03 & 316 cmH20/l/sek. Im Vergleich wird ein erhöhter Atemwegswiderstand als Reaktion auf die intravenöse Injektion von Histamin (0,56, 1,0 & 1,8 (ig/kg) vor und nach der intravenösen Infusion eines Trägers (0,9% Kochsalzlösung) aufgezeichnet mit (7,05 ± 1,17, 21,68 ± 3,05, 86,45 ± 14,13 und 15,04 ± 2,57, 30,42 ± 5,39 bzw. 101 ± 20), so dass die zunehmenden Unterschiede für aufeinanderfolgende Dosen von Histamin 7,99, 8,74 & 14,75 cmHaO/l/sek sind.
2) In einer zweiten Versuchsreihe unter Anwendung von Meerschweinchen, die aktiv gegen Ovalbu-min sensibilisiert wurden [wie von Sanjar et al. in Br. J. Pharmacol. 99, 679-686 (1990) beschrieben], wird das Ansprechvermögen der Atemwege auf die intravenöse Injektion von Histamin (wie unter 1 oben) vor und nach einer intratrachealen Einflössung von Tragant (0,2 ml) allein oder mit (S)-Albuterol (10 ng) oder (S)-Terbutalin (10 jag) definiert. Bei diesem Testmodell wurde gefunden, dass sowohl (S)-Albuterol als auch (S)-Terbutalin einen signifikanten Anstieg des Atemwegswiderstandes bei einer intravenösen Injektion von Histamin induzieren, verglichen mit Tieren, die Tragant allein erhielten.
Ähnliche oder äquivalente Ergebnisse werden erhalten unter Anwendung des nicht-bronchienerwei-ternden Enantiomers von anderen Arzneistoffen der Gruppe 1.3, zum Beispiel den (S)- oder (S,S)-Enantiomeren der Arzneistoffe der Gruppe 1.3 (c) bis (q), wie vorher angegeben, bei gleichen oder äquivalenten Dosierungsraten.
Beispiel 2:
Einfluss des nicht-bronchienerweiternden Enantiomers von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 auf die Lungenfunktion von asthmatischen Patienten
Der Versuch wird durchgeführt als plazebokontrollierter Doppelblindversuch. Die Patienten sind stabile Asthmatiker mit offensichtlicher fortschreitender Kompensation der Lungenfunktion. Typische Patienten schliessen allergische Asthmatiker oder nicht-allergische (endogene Asthmatiker) ohne Hinweis auf eine Atopie ein, die klinisch stabil sind und regelmässig eine Therapie mit üblichen vernebelten Arzneistoffen der Gruppe 1.3 verwenden. Die Asthmamedikation wird 12 Stunden vor der Untersuchung abgesetzt und die Lungenfunktion (FEV-i) wird in regelmässigen Intervallen vor und während der Verabreichung der Testsubstanz oder eines Plazebos (Träger) überwacht. Zusätzlich wird die PD20 für Histamin bestimmt, indem die Wirkung von inhalierten Aerosolen von Histaminlösungen (0,0625 bis 8 mg/ml) 0,5 Stunden vor ebenso wie 2,5 und 7,5 Stunden nach Kontakt mit der Testsubstanz/dem Träger gemessen wird.
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Die Testsubstanz enthält einen Arzneistoff der Gruppe 1.3 verabreicht auf dem Inhalationsweg entweder in razemischer Form (gemäss üblicher Praxis) mit einer einzelnen Dosis in üblicher Höhe oder in Form eines im wesentlichen reinen nicht-bronchienerweiternden Enantiomers in einer Dosis, die dem 0,25- bis 0,5-fachen einer üblichen Einzeldosis entspricht.
Bei Patienten, die einen Arzneistoff der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer Form erhalten, die zum Beispiel (R,S)-Albuterol, (R,S)-Terbutaiin oder (RS,RS)-Fenoterol erhalten, wird eine dosisabhängige Reduktion der Atemwegsobstruktion beobachtet, verglichen mit Patienten, die ein Plazebo erhalten. Die Ergebnisse stehen somit in Einklang mit den üblichen Beobachtungen bei einer Therapie mit Arzneistoffen der Gruppe 1.3.
Bei Patienten, die einen Arzneistoff der Gruppe 1.3 in Form eines im wesentlichen reinen nicht-bronchienerweiternden Enantiomers erhalten, die zum Beispiel (S)-Albuterol, (S)-Terbutalin oder (S,S)-Feno-terol erhalten, zeigen einzelne Patienten nach einer potentiellen vorübergehenden Reduktion der Atemwegsobstruktion, die dem in dem verabreichten Material vorhandenen bronchienerweiternden Enantiomer zugeschrieben werden kann, einen anhaltenden Abfall des FEVi zusammen mit einem erhöhten Keuchen und Unbehagen verglichen mit Ergebnissen, die mit Patienten erhalten werden, die ein Plazebo erhielten.
Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung kann das bronchienerweiternde Enantiomer des Arzneistoffes der Gruppe 1.3 in irgendeiner bekannten Form oder auf irgendeinem bekannten Weg verabreicht werden oder angewendet werden, wie es in bezug auf die Verwendung ausgewählter Arzneistoffe der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer Form üblich ist, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Granulaten und Mikrogranulaten etc., intravenös in Form von injizierbaren Lösungen oder auf dem pulmonalen Weg. Vorzugsweise wird das bronchienerweiternde Enantiomer des Arzneistoffes der Gruppe 1.3 über den pulmonalen Weg verabreicht, zum Beispiel durch Inhalation aus einer geeigneten Dispensiervorrichtung, zum Beispiel wie vorher angegeben oder wie ansonsten auf diesem Gebiet bekannt oder verwendet.
Dosierungen des bronchienerweiternden Enantiomers des Arzneistoffes der Gruppe 1.3, die bei Durchführung der vorliegenden Erfindung angewendet werden, variieren zum Beispiel abhängig von dem jeweiligen ausgewählten Arzneistoff der Gruppe 1.3, dem ausgewählten Verabreichungsweg, dem jeweiligen zu behandelnden Zustand, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegen jedoch die Dosierungen für das bronchienerweiternde Enantiomer des ausgewählten Arzneistoffes der Gruppe 1.3 im Bereich von etwa 40 bis 60%, zum Beispiel etwa 50%, der Dosierung, die verabreicht wird, wenn derselbe Arzneistoff der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer Form verabreicht wird. Dieses Absenken der Dosierung kann leicht erreicht werden, zum Beispiel indem galenische Formen hergestellt werden, die das bronchienerweiternde Enantiomer des ausgewählten Arzneistoffes der Gruppe 1.3 als aktiven Inhaltsstoff in derselben Konzentration enthalten wie üblicherweise angewendete Dosierungsformen und die tägliche erforderliche Dosierung um ca. 50% reduziert wird oder indem galenische Formen hergestellt werden, die das bronchienerweiternde Enantiomer als aktiven Inhaltsstoff in einer Konzentration von etwa 50% der üblicherweise für einen Arzneistoff der Gruppe 1.3 angewendeten Konzentration enthalten und die übliche tägliche Dosierung aufrechterhalten wird. Im letzteren Fall wird die Reduktion des Gehalts des aktiven Inhaltsstoffs um 50% kompensiert durch die Zugabe der gleichen Menge eines geeigneten inerten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägers.
Somit wird bei Verabreichung durch Inhalation (R.S)-Albuterol üblicherweise verabreicht, zum Beispiel als abgemessene Dosis eines Aerosols, die 100 ng razemischen Arzneistoff pro Betätigung liefert. Für Erwachsene wird die Verabreichung üblicherweise drei- bis viermal pro Tag mit zwei Betätigungen bei jeder Verabreichung bewirkt, was eine Dosierung pro Verabreichung von 200 ng Arzneistoff ergibt. Die für die Abgabevorrichtung angewendeten Behälter enthalten ca. 20 mg (R.S)-Albuterol oder ausreichend Substanz für 200 Betätigungen.
Bei Anwendung des reinen oder im wesentlichen reinen (R)-Albuterols gemäss der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichung bewirkt werden unter Anwendung der identischen für das Razemat verwendeten Massnahmen, aber unter Verwendung von Behältern, die ca. 10 mg (R)-Albuterol enthalten, was eine abgemessene Dosis von 50 |ig Arzneistoff pro Betätigung oder eine Dosierung von 100 ng Arzneistoff drei- bis viermal pro Tag ergibt oder bei Verwendung von Behältern, die ca. 20 mg (R)-Albu-terol enthalten, was eine abgemessene Dosis von 100 ng Arzneistoff pro Betätigung ergibt und bei Anwendung von nur einer anstelle von zwei Betätigungen bei jeder Verabreichung.
Aus dem Vorgehenden lässt sich entnehmen, dass geeignete galenische Präparate für die Durchführung der vorliegenden Erfindung in jeder Hinsicht identisch sind mit denen, die für die Abgabe üblicher razemischer Arzneistoffe der Gruppe 1.3 angewendet werden, wobei die Reduktion des Gehalts an aktivem Inhaltstoff, falls erforderlich, in geeigneter Weise kompensiert wird.
Wie vorher angegeben, das bronchienerweiternde Enantiomer des Arzneistoffes der Gruppe 1.3 wird über den pulmonalen Weg verabreicht, zum Beispiel durch Inhalation. Angewendete Zusammensetzungen sind daher vorzugsweise in einer Form, die eine Verabreichung über den pulmonalen Weg zulässt, ermöglicht oder dazu angepasst ist. Solche Formen schliessen insbesondere frei fliessende oder frei fliessbare dispergierbare Formen ein, zum Beispiel flüssige oder feinverteilte Pulver, die als inhalierbare Sprays, Nebel oder Dispersionen in Luft freigesetzt werden können oder dazu angepasst werden kön-
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nen, zum Beispiel nach Abgabe aus einer geeigneten Vorrichtung, zum Beispiel nach Abgabe aus einer geeigneten Vorrichtung, zum Beispiel einer Aerosol-, Sprüh- oder Trockenpulverdispensiervorrichtung oder ähnlichen Vorrichtung. Die Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, etc., die für solche Zusammensetzungen angewendet werden, werden daher vorzugsweise aus solchen ausgewählt, die bekannt sind, angewendet werden und/oder anerkannt sind als geeignet für die pulmonale Verabreichung.
Die folgenden Beispiele sollen geeignete Zusammensetzungen erläutern:
Beispiel 3
3.1 Tabletten oder Kapseln können den aktiven Stoff in Mischung mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natri-umcarbonat, Lactose und Talkum, Granulierungsmitteln und Sprengmitteln, zum Beispiel Stärke und Al-ginsäure, Aroma-, Färb- und Süssstoffen, Bindemitteln, zum Beispiel Stärke, Gelatine und Gummi arabi-kum, und Gleitmitteln, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, zum Beispiel wie folgt:
Inhaltsstoffe
Gewicht/Dosis
(R)-Metaproterenol (als Sulfat)
20,00 mg in im wesentlichen reiner Form
Lactose (200 mesh)
90,00 mg
Maisstärke
35,00 mg
Siliciumdioxid (Aerosil 200)
1,75 mg
Magnesiumstearat
3,25 mg
Insgesamt
150,00 mg
Die Inhaltsstoffe werden innig vermischt unter Anwendung üblicher galenischer Verfahren, in Hartgelatinekapseln gefüllt und die Kapseln werden versiegelt.
Die Kapseln sind gemäss der vorliegenden Erfindung geeignet für die Therapie von Asthma bei Verabreichung an Erwachsene zweimal täglich, was eine tägliche Dosis von 40 mg/Tag/p.o. ergibt. Alternativ können Kapseln hergestellt werden, die 10,00 mg (R)-Orciprenalin (als Sulfat) enthalten, zur Verabreichung an Erwachsene viermal täglich.
Äquivalente orale Zuammensetzungen können hergestellt werden, die ein bronchienerweiterndes Enantiomer irgendeines Arzneistoffes der Gruppe 1.3 enthalten, zum Beispiel wie vorher angegeben, entweder in einer Arzneistoffkonzentration in üblicher Einheitsdosierung* für die Verabreichung mit 50% der üblichen Dosierungsrate* oder mit einer Arzneistoffkonzentration, die 50% der üblichen Einheitsdosierung entspricht für die Verabreichung mit üblicher Dosierungsrate.
[* Für die Arzneistoffe Terbutalin, Fenoterol und Carbuterol enthalten zum Beispiel übliche orale Ein-heitsdosierungsformen (die razemisches Material enthalten) 2,5 oder 5,0 mg; 5,0 oder 10,0 mg bzw. 2,3 mg razemisches Material für eine Verabreichung zwei- bis viermal täglich.]
3.2 Inhalierbare wässrige Lösungen können auch in üblicher Weise hergestellt werden, zum Beispiel gegebenenfalls unter Zugabe von Ethanol als Lösungsvermittler und mit säurepuffernden Mitteln auf einen End-pH von 4,0. Stabilisierungs- und Konservierungsmittel können auch gegebenenfalls zugegeben werden. Geeignete Zusammensetzungen für die pulmonale Verabreichung aus einer üblichen abmessenden Abgabevorrichtung können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
Wässrige Lösungen werden hergestellt, die (a) 0,5, (b) 1,0 oder (c) 2,0 mg (R)-Albuterol in Form des Sulfats pro ml enthalten und auf einen pH von 4,0 eingestellt sind durch Zugabe von H2SO4. Die Zusammensetzungen werden in Mengen von 2,5 ml, die 0,5%, 1,0% und 2,0% (R)-Albuterol enthalten, in Kunststoffampullen zum Einsetzen in eine übliche Abmessvorrichtung gefüllt, zum Beispiel zur Verwendung für Zusammensetzung (a) mit einer zweimaligen Betätigung, was insgesamt 100 jig (R)-Albuterol liefert, zwei- bis viermal täglich, in bezug auf Zusammensetzung (b) mit einmaliger Betätigung, was insgesamt 100 ng (R)-Albuterol liefert, zwei- bis viermal täglich, und bezüglich Zusammensetzung (c) mit einmaliger Betätigung, was insgesamt 200 jxg (R)-Albuterol liefert, ein- bis zweimal täglich.
Gleiche Zusammensetzungen können hergestellt werden, die ein bronchienerweiterndes Enantiomer irgendeines Arzneistoffes der Gruppe 1.3 enthalten, zum Beispiel wie vorher angegeben, entweder in einer üblichen Einheitsarzneimittelkonzentration** für die Verabreichung mit 50% der üblichen Dosierungsrate oder mit 50% der üblichen Arzneistoffkonzentration für eine Verabreichung mit üblicher Dosierungsrate.
[** Für die Arzneistoffe Isoetharin, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol und Carbuterol zum Beispiel sind übliche inhalierte Dosen (pro Stoss) 350 ng; 650 ng; 250 jj.g; 200 |ig bzw. 100 (ig Razemat für die Verwendung von zwei Stössen, die allgemein zwei- bis vier- oder bis zu sechsmal täglich verabreicht werden.]
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Unter pharmazeutischen Zusammensetzungen werden Zusammensetzungen verstanden, von denen die einzelnen Komponenten nicht nur für die therapeutische Verwendung geeignet oder zugelassen sind, sondern die unter Bedingungen der Sterilität hergestellt und verarbeitet wurden, wie sie für die therapeutische Verwendung geeignet und erforderlich sind.
Wenn die Stoffe gemäss voliegender Erfindung zur Anwendung zusammen mit einer Ketotifen-Thera-pie gedacht werden, liegen die Dosierungen von Ketotifen allgemein im gleichen oder ähnlichen Bereich von Ketotifen-Dosierungen, wie sie üblicherweise für die Prophylaxe oder Behandlung von Asthma angewendet werden, d.h. im Bereich von 1 bis 4 mg, vorzugsweise 2 oder 4 mg/Tag/p.o., geeigneterweise verabreicht in Dosen von 1 oder 2 mg, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich, oder in flüssiger Form, zum Beispiel Sirupform. Geeignete orale Dosierungsformen, zum Beispiel 1 mg und 2 mg Tabletten und Kapseln ebenso wie Siruppräparate, die Ketotifen als aktiven Inhaltsstoff enthalten, zur Verwendung für die Durchführung der vorliegenden Erfindung sind bekannt und im Handel erhältlich.
Die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung kann auch gezeigt werden in klinischen Versuchen, die zum Beispiel wie folgt durchgeführt werden:
Klinischer Versuch I
Versuchspatienten werden aus Patienten ausgewählt, die eine Krankengeschichte bezüglich Asthma und eine nachweisbare Atemwegsobstruktion haben (zum Beispiel FEVi geringer als in Standardtabellen vorgeschrieben), die durch Inhalation klinischer Dosen von Arzneistoffen der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer Form [zum Beispiel als (R,S)-Albuterol] gelöst werden kann. Die Patienten zeigen auch einen nachweisbaren Anstieg der Atemwegsreaktivität auf inhaliertes Histamin oder Methacholin. Typischeweise sind die ausgewählten Patienten junge Erwachsene (ca. 15 bis 25 Jahre alt), die allergisch sind gegenüber Pollen, Tierschuppen oder Hausstaubmilben, die eine übliche Therapie mit einem razemischen Arzneistoff der Gruppe 1.3 diskontinuierlich in inhalierter Form anwenden (zum Beispiel bei subjektiver Wahrnehmung von Symptomen) mit oder ohne zusätzliche Anti-Asthmatherapie, wie zum Beispiel Inhalation von Steroiden, Cromoglycat oder Ketotifen.
Die Versuchspatienten werden in getrennte Gruppen aufgeteilt, die entweder einen üblichen razemischen Arzneistoff der Gruppe 1.3 [zum Beispiel (R.S)-Albuterol] in einer üblichen Dosierung von 200 |ig oder ein bronchienerweiterndes Enantiomer eines Arzneistoffes der Gruppe 1.3 [zum Beispiel (R)-Albu-terol] in einer 50%-Dosis von 100 (ig erhalten, wobei alle Dosen regelmässig durch Inhalation verabreicht werden, zum Beispiel zwei- bis viermal täglich über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten. Eine gleichzeitige zusätzliche Therapie, wie oben erwähnt, wird, falls verwendet, beibehalten. Die Patienten werden in monatlichen Intervallen während des Verlaufs des Versuchszeitraumes überwacht bezüglich der Atemwegshyperreaktivität, vorzugsweise unter Verwendung von Leukotrien C4 oder E4 als Test-spasmogen, zum Beispiel wie in den bereits vorher angegebenen Literaturstellen berichtet.
Eine Erhöhung der Atemwegshyperreaktivität ist offensichtlich bei Patienten, die einen üblichen razemischen Arzneistoff der Gruppe 1.3 erhalten. Patienten, die ein bronchienerweiterndes Enantiomer erhalten, zeigen im Gegensatz dazu eine eindeutig eingeschränkte Tendenz zu einem Anstieg der Hyper-reaktivität, zeigen aber einen gleichen Nutzen in bezug auf die bronchienerweiternde Wirkung während einer Verschlimmerung. Bei Patienten, die gleichzeitig Ketotifen erhalten, wird jedoch ein weiter eingeschränkter Trend zu einer Zunahme der Hyperaktivität beobachtet.
Klinischer Versuch II
Es werden Patienten ausgewählt aus Patientengruppen, wie für Versuch I beschrieben. Die Patienten erhalten einen üblichen razemischen Arzneistoff der Gruppe 1.3 [zum Beispiel (R,S)-Albuterol mit 200 p.g durch Inhalation] oder ein bronchienerweiterndes Enantiomer eines Arzneistoffes der Gruppe 1.3 [zum Beispiel (R)-Albuterol mit 100 jig durch Inhalation]. Die alternativen Therapien werden mit einzelnen Patienten durchgeführt als statistischer Doppelblindversuch. Die pulmonale Funktion (zum Beispiel FEVI) und die Empfindlichkeit gegenüber einem Test der Atemwegshyperreaktivität (zum Beispiel inhaliertem Histamin in Form eines Aerosols) wird bestimmt vor der Verabreichung des Arzneimittels und in Intervallen (zum Beispiel 2 und 5 Stunden) nach der Arzneimittelverabreichung.
Im Fall der Patienten, die üblichen razemischen Arzneistoff der Gruppe 1.3 erhalten, wird ein offensichtliches Missverhältnis zwischen beobachteter bronchienerweiternder Wirksamkeit des Arzneistoffes und Unterdrückung der Manifestation einer Hyperreaktivität aufgezeichnet, so dass kein Schutz beobachtet werden konnte gegenüber einer Manifestation der Hyperreaktivität, auch wenn eine wesentliche bronchienerweiternde Reaktion bestehen bleibt. Bei Patienten, die das bronchienerweiternde Enantiomer erhalten, ist der Grad des Missverhältnisses wesentlich vermindert, während die bronchienerweiternde Wirksamkeit aufrechterhalten wird.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Ein selektiver ß2-sympathomimetischer bronchienerweiternder Arzneistoff, welcher als Teil seiner Molekularstruktur einen Ethanolaminrest der Formel I
    10
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 685 672 A5
    OH
    RrCH-Ofe-W- C1)
    worin Ri eine aromatische Gruppe ist, bzw. welcher aus der Gruppe bestehend aus Rimiterol, Isoetha-rin und Procaterol ausgewählt wird, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, zur Verwendung für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen bei Menschen unter Vermeidung oder Einschränkung von Nebenwirkungen, die für die Atemwege schädlich ist.
    2. Ein selektiver ß2-sympathomimetischer bronchienerweiternder Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss Patentanspruch 1, wobei der besagte Arzneistoff aus der Gruppe bestehend aus Terbutalin, Albuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Rimiterol, Isoetharin, Metaproteranol, Reproterol, Clenbuterol, Procaterol, Carbuterol, Tulobuterol, Pirbuterol, Bitolterol, For-moterol, Bambuterol und Salmeterol ausgewählt ist.
    3. Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Arzneistoff Terbutalin ist.
    4. Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Arzneistoff Albuterol ist.
    5. Ein selektiver ß2-sympathomimetischer bronchienerweiternder Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss Patentanspruch 1, wobei der besagte Arzneistoff aus der Gruppe bestehend aus Broxaterol, Etanterol, Imoxiterol, Naminterol und Picumeterol ausgewählt ist.
    6. Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die vermiedene oder eingeschränkte Nebenwirkung eine Verschlimmerung des Krankheitszustandes oder eine Schädigung der Lungenfunktion ist.
    7. Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche oder obstruktive Atemwegerkrankung Asthma ist und dass die vermiedene oder eingeschränkte Nebenwirkung eine Verschlimmerung des zugrundeliegenden asthmatischen Zustandes ist.
    8. Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die vermiedene oder eingeschränkte Nebenwirkung anomale, verstärkte oder paradoxe Bronchospasmen, eine Erhöhung der Atemwegsobstruktion, eine Verschlimmerung der späten asthmatischen Reaktion, eine nicht-spezifische Bronchienreaktivität oder arterielle Hypoxämie ist.
    9. Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die vermiedene oder eingeschränkte Nebenwirkung eine Verschlimmerung der Atemwegshyperreaktivität oder des entzündlichen Zustandes ist.
    10. Arzneistoff, hauptsächlich in Form seines bronchienerweiternden Enantiomers, gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Arzneistoff in Form seines reinen oder im wesentlichen reinen bronchienerweiternden Enantiomers ist.
    11
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