NL9200629A - Selectieve beta2-sympathomimetische bronchodilatatoren en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Selectieve beta2-sympathomimetische bronchodilatatoren en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9200629A NL9200629A NL9200629A NL9200629A NL9200629A NL 9200629 A NL9200629 A NL 9200629A NL 9200629 A NL9200629 A NL 9200629A NL 9200629 A NL9200629 A NL 9200629A NL 9200629 A NL9200629 A NL 9200629A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- bronchodilator
- enantiomer
- group
- drug
- selective
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 title description 13
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 title description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 144
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 143
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 92
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 12
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 9
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 9
- -1 rimite roll Chemical compound 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004199 lung function Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 claims description 4
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 4
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 3
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 claims description 2
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 2
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 2
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 44
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 10
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- NDAUXUAQIAJITI-GFCCVEGCSA-N 4-[(1s)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 5
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062119 Sympathomimetic effect Diseases 0.000 description 3
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- NUBLQEKABJXICM-FQEVSTJZSA-N (1r)-1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1[C@@H](O)CNCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 NUBLQEKABJXICM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-NSHDSACASA-N (R)-orciprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NHMIZLSLXVYTTL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-5-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC(N)=CC(CO)=C1 NHMIZLSLXVYTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMMHZTIQZODVHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-[3-amino-5-(hydroxymethyl)phenyl]-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C=1C(N)=CC(CO)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 BMMHZTIQZODVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005042 Bladder fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000189705 Dunedin group Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950002751 etanterol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000514 naminterol Drugs 0.000 description 1
- 208000024747 near-fatal asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950004618 picumeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
SELECTIEVE B2-SYMPATHOMIMETISCHE BRONCHODILATATOREN EN FARMACEUTISCHE PREPARATEN DIE ZE BEVATTEN.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe en betere toepassing van selectieve B2 sympathomime-tische bronchodilatatorgeneesmiddelen bij de therapeutische behandeling van obstructieve of onstekingsaandoeningen van de luchtwegen, in het bijzonder astma.
Bronchodilatatorgeneesmiddelen die worden toegepast bij de therapie van obstructieve of onstekingsaandoeningen van de luchtwegen, bijvoorbeeld astma, zijn te verdelen in drie klassen: 1. Adrenergische of sympathomimetische geneesmiddelen (de aanduidingen "adrenergisch" en "sympathomime-tisch" worden onderling verwisselbaar in de stand der techniek toegepast); 2. Anticholinergische geneesmiddelen en 3. Methylxanthinegeneesmiddelen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de eerste van deze klassen geneesmiddelen.
De adrenerge of sympathomimetische geneesmiddelen worden zo genoemd omdat ze naar aangenomen wordt hun werking uitoefenen via de adrenerge receptoren van het lichaam, waarvan er drie, functioneel verschillende, typen, namelijk de a, en R2 receptoren, zijn. Op basis van hun wisselwerking met deze drie receptortypen, kunnen de adrenerge of sympathomimetische geneesmiddelen weer in drie groepen worden gedeeld: 1.1 Niet-selectieve sympathomimetische geneesmiddelen, 1.2 Niet-selectieve β sympathomimetische geneesmiddelen en 1.3 Selectieve β2 sympathomimetische bronchodilatatore geneesmiddelen.
Geneesmiddelen uit groep 1.1 oefenen zowel α als β- sympathomimetische effecten uit. Hieronder vallen de geneesmiddelen adrenaline en efedrine. Zowel adrenaline als efedrine staan klinisch bekend als bronchodilatatoren. Hoewel adrenaline, ondanks de bijwerking die via de a-sympathomimetische eigenschappen ervan worden geïnduceerd, nog door enkele praktiserende artsen voor de behandeling van acute astma wordt gebruikt, heeft men vrijwel afstand gedaan van zowel adrenaline als efedrine bij de astmathera-pie.
De geneesmiddelen van groep 1.2 hebben zowel een β-L als e>2 sympathomimetische werking, doch geen, of slechts een beperkte, α-sympathomimetische werking. Van de groep van 1.2 geneesmiddelen, is isoprenaline de best bekende vertegenwoordiger. Isoprenaline verschilt van de geneesmiddelen uit groep 1.3 in de snellere beginwerking ervan, evenals echter van de kortere duur van de werking en de stimulerende effecten ervan op het hart, die voornamelijk het gevolg zijn van de βχ werking ervan. Hoewel isoprenaline vroeger op uitgebreide schaal werd toegepast bij de bronchodilatator therapie van astma, is de toepassing ervan tegenwoordig klinisch beperkt geworden. Zo wordt aangenomen dat in Groot Brittanië een toename van het percentage doden ten gevolge van astma in de zestiger jaren specifiek verband hield met het isoprenaline gebruik, hetgeen geleid heeft tot een onderbreking van de klinische toepassing ervan.
De selectieve B2 sympathomimetische bronchodilatator geneesmiddelen uit groep 1.3 (hierin ter wille van het gemak collectief met "groep 1.3 geneesmiddelen" aangeduid) oefenen een werking, zoals hun naam reeds aangeeft, selectief op de B2 adrenerge receptoren uit. Onder de groep 1.3 geneesmiddelen vallen bijvoorbeeld: a) TERBUTALINE, b) ALBUTEROL (eveneens bekend als SALBUTA-MOL) , c) FENOTEROL, d) HEXOPRENALINE, e) RIMITEROL, f) ISOETHARINE, g) METHAPROTERENOL, h) REPROTEROL, i) CLENBU-TEROL, j) PROCATEROL, k) CARBUTEROL, 1) TULOBUTEROL, m) PIRBUTEROL, n) BITOLTEROL, en, recenter, de zogenaamde "selectieve S>2 sympathomimetische bronchodilatator geneesmiddelen met langdurige werking" O) FORMOTEROL, p) BAMBUTEROL en q) SALMETEROL [(R,S)-l-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)-2-[6-(4-fénylbutoxy)hexylami-no]ethanol]. Alle hiervoor genoemde geneesmiddelen uit groep 1.3 zijn in de handel verkrijgbaar en worden klinisch toegepast, in het algemeen in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm, bijvoorbeeld als het sulfaat [(a), (b), (d) en (g)], hydrobromide [(c) en (e)], hydrochloride [(f), (h) tot (1) en (p) ], dihydrochloride [ (d) en (m) ] fumaraat [(o)], methaansulfonaat [(n)], hydroxynaftoaat [(q)] of, indien geschikt, een of andere hydraatvorm daarvan-zie bijvoorbeeld Merck Index, lle druk (1989), items 9089 (a), 209 (b), 3927 (C), 4628 (d), 8223 (e), 5053 (f), 5836 (g), 8142 (h), 2347 (i), 7765 (j), 1840 (k), 9720 (1), 7461 (m), 1317 (n), 4159 (o) en 963 (p) en de daarin geciteerde literatuurplaatsen en voor (q), Am. Rev. Resp. Dis. 137 (4;2/2) 32 (1988).
Onder de thans in ontwikkeling zijnde andere geneesmiddelen ‘uit groep 1.3 vallen bijvoorbeeld de geneesmiddelen: r) BR0XATER0L , s) ETANTEROL, t) IM0XITER0L, U) NAMINTEROL, v) PICUMETEROL, w) RP 58802 [Rhöne-Poulenc], x RU 42173 [Hoechts Roussel-Uclaf] en y) ZK 90055 [Schering].
De geneesmiddelen uit groep 1.3 bevatten kenmerkend als gedeelte van hun structuur een ethanolamine of 2-aminoethanol gedeelte met formule I, waarin Rx een aromatische groep voorstelt.
Gewoonlijk is R2 3,4-of 3,5-dihydroxyfenyl, zoals in het geval van de groep 1.3 geneesmiddelen (a), (c), (d), (e), )f), (g) en (h), zoals hiervoor genoemd, of 4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl, zoals bij de groep 1.3 geneesmiddelen (b) en (q) . R-l kan eveneens bijvoorbeeld 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-pyridyl; 3,4-ditoluoyloxyfenyl; 3-formylamino-4-hydroxyfenyl; 3,5-N,N-dimethylcarbamoyloxyfenyl; 4-amino-3,5-dichloorfenyl; 4-hydroxy-3-ureidofenyl; of 2-chloorfe-nyl zijn, zoals respectievelijk in het geval van de geneesmiddelen uit groep 1,3 (1), (m), (o), (p), (i), (k) en (1).
R3 in formule I is gewoonlijk waterstof. Een uitzondering is in het opzicht het hiervoor genoemde geneesmiddelen uit groep 1.3. In dit geval vormen R2 en R3 tezamen een groep met formule -(CH2)4-.
R2 in formule I is eveneens gewoonlijk een waterstofatoom. Uitzonderingen in dit verband zijn het hiervoor genoemde geneesmiddel (e) uit groep 1.3, evenals (f) en (j), waarbij in beide R2 de ethylgroep weergeeft.
Aangezien het gedeelte met formule I tenminste één symmetrisch koolstofatoom bevat (Cl in formule I), komen alle geneesmiddelen uit groep 1.3 in een optisch actieve isomeervorm voor, waarbij het genoemde koolstofatoom de (R) of (S) configuratie heeft [aangeduid volgens Cahn-Ingold-Prelog systeem (Angew. Chem. Intern. Ed. 5, 385-415 (1966)]. Indien het genoemde koolstofatoom het enige aanwezige asymmetische koolstofatoom is, komen de geneesmiddelen uit groep 1.3 dus als individuele (R) of (S) enantiomeren of in racemische [(RS)] vorm voor, dat wil zeggen als een 50:50 mengsel van de (R) en (S) enantiomeren.
Individuele geneesmiddelen uit groep 1.3 waarin R2 in het gedeelte met formule I een andere betekenis heeft dan waterstof of waarin de rest van het molecuul een asymmetisch koolstofatoom bevat, komen in vele isomeervor-men voor, dat wil zeggen in individuele (R,R), (S,S), (R,S) en (S,R) isomeervorm, als racemische [(RS,RS) en (RS;SR) mengsels die de (R,R) plus (S,S) en (R,S) plus (S,R) enantiomere paren omvatten, evenals in de vorm van diaste-reoisomere mengsels die alle vier isomeervormen omvatten. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de geneesmiddelen uit groep 1.3 (c), (d), (e), (f) en (o) hiervoor.
Individuele enantiomeren [bijvoorbeeld (R) of (S), of (R,R) of (S,S) enantiomeren] van de geneesmiddelen uit groep 1.3 zijn bekend en zijn tezamen met werkwijzen voor hun bereiding beschreven in de literatuur. Farmacologische onderzoekingen en klinische, bijvoorbeeld metabolische, onderzoekingen onder toepassing van gezonde vrijwilligers zijn eveneens uitgevoerd onder toepassing van individuele enantiomeren van de geneesmiddelen van groep 1.3. Het is verder bekend dat de fi2 sympathomimetische-bronchodilatato-re werking van groep 1.3 geneesmiddelen voornamelijk aanwezig is' in de individuele enantiomeren waarin het hydroxyl bevattende koolstofatoom, Cl in formule I de (R) configuratie heeft. Daarentegen bezit het overeenkomstige (S) enantiomeer geen of slechts een zeer geringe bronchodi-latatore werking, [zie bijvoorbeeld Murase en med. Chem. Pharm. Buil., 26 (4) 1123-1129 (1976); Hartley en med., J. Med. Chem. 14 (9), 895-896 (1971); Okamoto en med., J. Liq. Chromatogr. 11, 2147-2163 (1988), Koster en med., Biochem. Pharmacol., 35 (12), 1981-1985 (1986), Borgström en med., Br. J. Clin, Pharmac., 27, 49-56 (1989) en de daarin vermelde referenties.
Niet tegenstaande deze kennis worden geneesmiddelen uit groep 1.3 op de markt gebracht en toegepast voor normaal, klinisch gebruik, bijvoorbeeld ter behandeling van obstructieve of inflammatore luchtwegaandoeningen, in racemische [(RS)] vorm, dat wil zeggen als mengsels van de bronchodilatatoor actieve^ (R) en inactieve (S) enantiomere paren. [In het geval van geneesmiddelen uit groep 1.3 bevattende twee asymmetische koolstofatomen is het klinische toegepaste, racemische mengsel gewoonlijk dat welke het (R,R) plus (S,S) enantiomere paar, dat wil zeggen het (RS,RS) racemaat, bevat, zoals in het geval van het zogenaamde "A racemaat" van FENOTEROL - zie Merck Index, Loc. cit. ]
De geneesmiddelen van groep 1,3 kunnen oraal, parenteraal of, (het meest gebruikelijk) door inhaleren worden toegediend, bijvoorbeeld onder toepassing van vernevelorganen of doserende aerosolinrichtingen, of als te inhaleren poeders. Het inhaleren van geneesmiddelen uit groep 1.3 vormt thans de steunpilaar van de bronchodilata-tortherapie ter behandeling van astma in alle stadia. De duur van de bronchodilatatie geïnduceerd door het grootste gedeelte van de geneesmiddelen uit groep 1.3 is betrekke lijk kort en ze worden toegepast voor het verlichten van een astma aanval indien deze plaats vindt. Zoals hiervoor reeds werd vermeld zijn de meer recent geïntroduceerde geneesmiddelen uit groep 1.3, bijvoorbeeld (o), (p) en (q) hiervoor, gekenmerkt door hun langere werkingsduur en daardoor is een duidelijk kleinere frequentie van het doseren nodig.
Hoewel de geneesmiddelen uit groep 1.3 doeltreffend zijn en in het algemeen blijken te worden verdragen, is hun veiligheid, in het bijzonder bij hoge doseringen gedurende vele jaren ter discussie gesteld en talrijke verslagen zijn verschenen over de ongunstige effecten van de therapie met geneesmiddelen uit groep 1.3 (zie bijvoorbeeld Paterson en med: "American Review of Respiratory Disease, 120, 844 tot 1187 (1979), in het bijzonder de bladzijden 1165 en volgende). Recenter hebben in Nieuw Zeeland, waar een voortdurende toename van het aantal sterfgevallen ten gevolge van astma wordt geregistreerd, twee onderzoeken gepubliceerd in the Lancet een verband gelegd tussen de toename van de astma mortaliteit en het gebruik van het geneesmiddel uit groep 1.3 FENOTEROL - zie in het bijzonder Editorial "B2 agonists in astma; relief, prevention, morbidity", Lancet, 336. 1411-1412 (1990). Volgens een daarna verschenen Canadees onderzoek werd gevonden dat het gebruik van geïnhaleerde geneesmiddelen uit groep 1.3, in het bijzonder FENOTEROL en ALBUTEROL, gepaard gaat met "an increased risk of the combined outcome of fatal and near-fatal asthma, as well as of death from asthma alone" - zie Spitzer en med., New England J. of Med., 326 (8). 501-506 (1992) en The Editorial over hetzelfde onderwerp op bladzijde 560.
Er zijn vele mogelijke verklaringen voor de waargenomen perioden van de toegenomen luchtweg obstructies, arteriële hypoxemie of "anomologe" of "paradoxycale" bronchospasmen, evenals een toegenomen morbiditeit gepaard gaande met het gebruik van geneesmiddelen uit groep 1.3, in het bijzonder bij toepassing van hoge doses op lange termijn, voorgesteld.
Hieronder vallen bijvoorbeeld reactieve myogenesche tonus, een grotere belasting van ontstekingen, adrenoceptor tachyfylaxie en inductie van de hyperreactivi-teit van de luchtwegen, alsmede de betrokkenheid van de metabole producten van spasmogene geneesmiddelen of de invloed van uitdrijfmiddelen van aerosolspray's - zie bijvoorbeeld Paterson en med. loc. cit. en Morley en med. Eur. Respir. J. 3, 1-5 (1990).
Zoals reeds werd vermeld, werd een toename van het aantal sterfgevallen ten gevolge van astma eerder geassocieerd met het gebruik van het geneesmiddel uit groep 1.2, isoprenaline. Isoprenaline wordt gedeeltelijk door het enzym catechol-O-methyl transferase, gemetaboliseerd, onder vorming van een 3-methoxyderivaat met β-adrenoceptor antagonistische werking. Verondersteld werd bijvoorbeeld dat het dit metaboliet is dat tot moeilijkheden aanleiding geeft. Recenter is voorgesteld dat de door isoprenaline geïnduceerde verergering van astma toe te schrijven is aan een grotere hyperreactiviteit van de luchtwegen of ontste-kingstoestand die gebruikelijk is bij de (S) [of (+) ] en (R) [of (-) ] enantiomeren van isoprenaline [zie bijvoor·? beeld: Mazzoni en med. Brit. J. Pharmacol, 91# 326 (1987); Morley en med.. J. Physiol, 390. 180 P (1987) en Lancet 16 juli 1988 bladzijde 160 en Sanjar en med., J. Physiol, 425. 43-54 (1990) -isoprenaline werd evenals de geneesmiddelen uit groep 1.3 klinisch toegepast in de (RS) racemische [of (±) ] vorm.] Er werd in wetenschappelijke kringen echter geen overeenstemming over dit onderwerp bereikt en er is tot nu toe geen bewijs naar voren gebracht dat de ervaring met isoprenaline met die van de geneesmiddelen uit groep 1.3 zou kunnen verbinden.
Tegelijkertijd bestaat er een toenemende bezorgdheid op medisch gebied wat betreft de potentiële gevaren van de toepassing van geneesmiddelen uit groep 1.3 bij de astma therapie. Om de reeds genoemde Lancet Editorial aan te halen: "These studies raise serious question about the use of &2 agonists [i.e. GROUP 1.3 DRUGS ]. The findings of Sears et al. could be interpreted as supporting the current trend towards earlier use of corticosteroids and other preventers of inflammation [for asthma therapy] rather than perseverence with an escalating bronchodilator regimen. The findings of the Nottingham and Dunedin groups also indicate that there is some way to go before long acting 02 agonist preparations such as salmeterol and formoterol can be unreservedly recommended for routine use in the management of asthma. There seem to be clear advantages of compliance and possibly of anti-inflammatory activity associated with such agents, but the potential for adverse effects cannot be ignored. Clinicians researchers and pharmaceutical companies must now attempt to redefine the use of β2 agonists in asthma ." onderstreping ,toegevoe^d-
Eveneens was er een duidelijk onvermogen of weerstand om zich èen denkbeeld te vormen van een probleem in verband met de therapeutische toepassing van geneesmiddelen uit groep 1.3 als zijnde inherent met de geneesmiddelen uit groep 1.3 zelf of zoals tot nu toe toegepast, zie het volgende uit Editorial to the New England Journal of Medicine eveneens hiervoor aangehaald: "Although....too much reliance is placed on beta-agonists [GROUP 1.3 DRUGS], it is difficult to believe that the problem is related directly to the more regular use of inhaled beta-agonists".
Volgens de onderhavige uitvinding werd nu gevonden dat, terwijl de bronchodilatatore werking van geneesmiddelen uit groep 1.3 verbonden is met, of voornamelijk geassocieerd is met, één optisch actief enantiomeer, het broncho-dilatatoor minder actieve of inactieve enantiomeer of antipode een ongunstig effect, bijvoorbeeld bij astma, induceert (deze vondst sluit natuurlijk niet de mogelijk heid uit dat het isomeer met de bronchodilatatore werking eveneens ongunstige farmacologische eigenschappen kan hebben die zijn gemaskeerd of gecompenseerd door de gunstige bronchodilatatore werking ervan). De onderhavige uitvinding leert dus verraSsenderwijze dat de reeds lang bestaande problemen inherent met de therapie van geneesmiddelen uit groep 1.3 verrassenderwijze kunnen worden opgeheven of worden verbeterd door de betrekkelijk eenvoudige maatregel van het toedienen van de geneesmiddelen uit groep 1.3 niet, zoals tot hu toe, in de vorm van een racemisch mengsel, doch in de vorm van het individuele, bronchodilatatoor doeltreffende, enantiomeer (hierna, ter wille van het gemak, aangeduid als het "BRONCODILATATOR ENANTIOMEER").
Terwijl de geschiktheid, in het bijzonder van de therapie met geneesmiddelen uit groep 1.3 in hoge doses of met een langdurige werking reeds lang een onderwerp van discussie is geweest en recenter acuut is geworden, is de praktijk van het toedienen van geneesmiddelen uit deze groep als racemische mengsels voortgezet. Deze praktijk is door autoriteiten die zich bezighouden met de registratie van geneesmiddelen over de gehele wereld aanvaard en zelfs de meest recent geïntroduceerde geneesmiddelen uit groep 1.3 zijn voor klinische toepassing als racemische mengsels ontwikkeld.
Deze praktijk is gebaseerd op de aanname of veronderstelling dat het niet-bronchodilatatoor werkzame bestanddeel van het racemische mengsel, dat wil zeggen het bronchodilatatoor minder werkzame, of inactieve enantiomeer of antipode van het bronchodilatator enantiomeer geen enkel belangrijk geneesmiddel effect uitoefent en dus tezamen met het bronchodilatator enantiomeer voornamelijk als inactieve ballast en zonder risico voor de patiënt kan worden toegediend. De vondst volgens de uitvinding is dus in sterke tegenspraak met de langdurige, op grote schaal aanvaarde en voortdurende praktijk.
Ofschoon eenvoudig wat conceptie betreft, gaat de onderhavige uitvinding dus in tegen hetgeen bekend is uit de stand der techniek. De geneesmiddelen uit groep 1.3 hebben dus duidelijk een zeer aanzienlijk potentieel nut voor het bronchodilatator gebruik bij astma, waarvoor de behoefte een middel te vinden voor het vermijden, verlichten of beperken van de nadelen die inherent aan hun toepassing zijn urgept en van groot belang zijn. Door te voldoen aan deze behoefte kan de onderhavige uitvinding een niet vast te stellen nut hebben voor zowel de medische stand als de astma populatie in de wereld.
Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding: A Een verbeterde (bijvoorbeeld veiliger) methode voor het behandelen van inflammatore of obstructieve ziekten van de luchtwegen of een methode voor het behandelen van inflammatore of obstructieve aandoeningen van de luchtwegen onder vermijding, verlichting of beperking van de ongunstige bijwerking, bij een humane patiënt die daaraan behoefte heeft, welke methode omvat het toedienen van een geneesmiddel uit groep 1.3 aan deze patiënt, welk geneesmiddel uit groep 1.3 voornamelijk wordt toegediend in de vorm van zijn bronchodilatator enantiomeer, of, alternatief B een geneesmiddel uit groep 1.3 voornamelijk in de vorm van het BRONCHODILATATOR ENANTIOMEER ervan voor toepassing bij de verbeterde (bijvoorbeeld veiligere) behandeling van inflammatore, of obstructieve ziekten van de luchtwegen bij mensen, of voor toepassing ter behandeling van inflammatore of obstructieve aandoeningen van de luchtwegen bij mensen ter vermijding, verlichting of beperking van de ongunstige bijwerking, of voor toepassing ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat om bij een dergelijke behandeling te worden toegepast.
Onder geneesmiddelen uit groep 1.3 waarop de onderhavige uitvinding betrekking heeft valt elk selectief B2 sympathomimetisch bronchodilatator geneesmiddel dat een ethanolamine gedeelte, bijvoorbeeld met formule I, zoals hiervoor toegelicht, bevat, waarin Rx een aromatische groep, bijvoorbeeld een gedeelte met formule I zoals hiervoor is toegelicht, bevat, waarin R1; R2 en R3, individueel of gezamenlijk, één of een aantal van de hiervoor genoemde betekenissen kan hebben.
Onder specifieke geneesmiddelen uit groep 1.3 waarop de onderhavige uitvinding betrekking heeft vallen elk van de geneesmiddelen (a)-(y), in het bijzonder (a)-(q), zoals hiervoor vermeld en in het bijzonder (b) ALBUTEROL en de geneesmiddelen mét een langdurige werking uit groep 1.3, in het bijzonder (o) FORMOTEROL, (p) BAMBU-TEROL en (q) SALMETEROL. De uitvinding heeft dus betrekking op geneesmiddelen uit groep 1.3, zowel in vrije vorm als in de vorm van een farmaceutische aanvaardbaar zuuradditie-zout, zoals bijvoorbeeld hiervoor vermeld voor de geneesmiddelen uit groep 1.3 (a)-(q), waaronder de hydraatvormen daarvan. Alle verwijzingen naar geneesmiddelen uit groep 1.3, zowel individueel als collectief en ongeacht op welke wijze, in verband met de onderhavige uitvinding, zowel hierin als in de bijgesloten conclusies, dienen derhalve zodanig te worden opgevat dat ze eveneens dergelijke zout-; en hydraatvormen omvatten.
Zoals hiervoor reeds in verband met formule I werd opgemerkt, bezit Cl in bronchodilatator enantiomeer van de geneesmiddelen uit groep 1.3 kenmerkend de (R) configuratie. Betreft het geneesmiddelen uit groep 1.3 met een enkel asymmetisch koolstofatoom, dan zal het bronchodilatator enantiomeer dus het (R) enantiomeer zijn. In het geval van geneesmiddelen uit groep 1.3 met twee asymmetrische koolstof atomen, zal bronchodilatator enantiomeer dus het (R,R) of (R,S) isomeer zijn. In de praktijk werden geneesmiddelen uit groep 1.3 met twee asymmetrische koolstofatomen tot nu toe in de klinische praktijk in het algemeen in de vorm van het (RS, RS) racemische mengsel toegepast en het is het (R,R) enantiomeer dat in het algemeen de grootste broncho-dilatatore werking bezit (zie bijvoorbeeld Murase en med., loc. cit). In het geval van geneesmiddelen uit groep 1.3 met twee asymmetrische koolstofatomen zal het bronchodila-tator enantiomeer dus gewoonlijk het (R,R) enantiomeer zijn.
Bij het uitvoeren van de onderhavige uitvinding zal het geneesmiddel uit groep 1.3 dat wordt toegepast voornamelijk in de vorm van het bronchodilatator enantiomeer ervan aanwezig zijn. Bij voorkeur zal het geneesmiddel uit groep 1.3 worden toegepast in de vorm van het zuivere of vrijwel zuivere bronchodilatator enantiomeer ervan, dat wil zeggen in vrije vorm of in een vorm die vrijwel geen andere isomeervormen bevat, in het bijzonder de chiraal tegenovergestelde ("niet-bronchodilatatore") antipode. Geschikte geneesmiddelen uit groep 1.3 zullen minstens >75%, bij voorkeur tenminste 90%, bijvoorbeeld >95% of >98% bronchodilatator enantiomeer bevatten. Zoals hiervoor reeds werd opgemerkt zijn de geneesmiddelen uit groep 1.3 in zuivere of in een vrijwel zuivere isomeervorm bekend [zie bijvoorbeeld Murase en med. en Hartley en med. loc. cit. en andere referenties waarnaar in de hiervoor genoemde Merck Index is verwezen] of die analoog, bijvoorbeeld door splitsing van diastereoisomere zoutvormen-chromatografieme-thoden, kunnen worden gesplitst.
De onderhavige uitvinding verschaft een methode voor het gebruik voor de behandeling van ontstekingsziekten van de luchtwegen, in het bijzonder voor het teweeg brengen van bronchodilatatie, bijvoorbeeld als middel ter verlichting van obstructie van de luchtwegen, in het bijzonder acute obstructie van de luchtwegen, bijvoorbeeld astma aanvallen, die bij een dergelijke ziekte optreden.
De uitvinding verschaft dus eerder een symptomatische dan een profylactische therapie voor een dergelijke ziekte.
De vondst volgens de onderhavige uitvinding kan worden toegepast voor de therapeutische behandeling van inflammatore of obstructieve ziekten van de luchtwegen, in het bijzonder elk van deze ziekten waarvoor geneesmiddelen uit groep 1.3 gewoonlijk worden toegepast, bijvoorbeeld chronisch obstructieve ziekten van de longen, bijvoorbeeld als gevolg van blaasfibrose, emfyseem, en, in het bijzonder, chronische bronchitis en vooral astma.
Toepassing van de onderhavige uitvinding vermijdt de ongunstige bijwerkingen die tot nu toe het gevolg waren van of werden waargenomen bij bijvoorbeeld astmapatiënten na het op een gebruikelijke wijze klinisch toepassen van geneesmiddelen uit groep 1.3 als racemische mengsels. De uitvinding verschaft in het bijzonder middelen ter vermijding, verlichting of beperking van ongunstige bijwerkingen, bijvoorbeeld de bijwerking die ongunstig is voor de luchtwegen. De uitvinding verschaft dus middelen ter vermijding, verlichting of beperking van verslechtering van de ziekte-status, bijvoorbeeld basale ziekte, bijvoorbeeld basale astmatische, status of ter vermijding verbetering of beperking van de aangepaste of verslechterde longfunctie, of elke andere bijwerking die gepaard gaat met het gebruikelijke, klinische gebruik, bijvoorbeeld "anomologe", reactie of "paradoxicale" bronchospasmen, in het bijzonder van de toename van de luchtwegobstructie, verergering van de late astmarespons of de niet-specifieke, bronchiale reactiviteit of arteriële hypoxemie. Zonder de onderhavige uitvinding te beperken tot een speciale theorie of werkingswijze, dient de onderhavige uitvinding in het bijzonder zodanig te worden opgevat dat ze een middel voor het vermijden, verlichten of beperken van de verergering van de hyperreactiviteit van de luchtwegen en/of van ontstekingen of andere effecten die gepaard gaan met, of een etiologisch bestanddeel is van, inflammatore of obstructieve luchtweg-ziekten is, zoals bijvoorbeeld astma. Onder dergelijke aandoeningen vallen bijvoorbeeld inflammatore celinfiltra-tie van de longen of luchtwegen, bindweefsel afzetting op of volume vermeerdering van de gladde spieren in de longen of luchtwegen of andere morfologische veranderingen die gepaard gaan met de astmatoestand. De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een middel ter voorkoming of verlaging van de mobiliteit, bijvoorbeeld astmamobiliteit, die toe te schrijven is aan de gebruikelijke toepassing van geneesmiddelen uit groep 1.3 in een hoge dosering of met een langdurige werking.
De onderhavige uitvinding kan in het bijzonder worden toegepast bij de therapeutische behandeling van bronchiale astma van welk type of oorsprong dan ook. Ze kan worden toegepast op zowel intrinsieke als extrinsieke L.
astma. De uitvinding kan in het bijzonder worden toegepast ter behandeling van allergische of atopische (bijvoorbeeld IgE-gemedieerde) astma of niet-atopische astma, evenals bij door inspanning geïnduceerde astma, beroepsmatige astma, astma geïnduceerd na bacteriële infectie of door geneesmiddelen, bijvoorbeeld aspirine, inname en andere niet-aller-gische astmasoorten. Het zal duidelijk zijn dat de behandeling van astma eveneens behandeling van patiënten, bijvoorbeeld met een leeftijd lager dan 4 of 5 jaar, omvat, welke patiënten chronisch hoesten of piepen, in het bijzonder 's nachts, gediagnostiseerd of diagnostiseerbaar als "piepende kinderen", dat wil zeggen waaronder behandeling van het syndroom van piepende kinderen valt. Andere ziekten waarop de onderhavige uitvinding in het bijzonder kan worden toegepast zijn bijvoorbeeld chronische obstructieve longziekten of aandoeningen van de luchtwegen. (COPD of COAD).
Zoals hiervoor reeds werd opgemerkt omvat de onderhavige uitvinding de vondst dat de bronchodilatatore enantiomeren van de geneesmiddelen uit groep 1.3 zelf ongunstige farmacologische eigenschappen gemeen met de niet-bronchodilatatore antipoden kunnen vertonen, welke gemaskeerd of gecompenseerd zijn door hun bronchodilatatore werking. Als direct gevolg hiervan en in het licht van de vondst van de genoemde ongunstige effecten, volgens de uitvinding, kan het therapeutische nut van de bronchodilatatore enantiomeren nog verder worden verbeterd door het mede toedienen van geneesmiddelen die in staat zijn tot omkering of remming van de ontwikkeling van hyperreactivi-teit de luchtwegen, in het bijzonder het geneesmiddel KETOTIFEN (zie Merck Index, loc. cit. item 5187).
Dientengevolge verschaft een ander aspect van de <· onderhavige uitvinding dus C een methode, zoals hiervoor gedefinieerd onder A, welke extra omvat het toedienen van KETOTIFEN, of D een groep geneesmiddelen van de 1.3 klasse voornamelijk in vorm van het bronchodilatator enantiomeer ervan voor toepassingen zoals gedefinieerd onder B hiervoor, welke toepassing het gebruik tezamen met KETOTIFEN, dat wil zeggen welke bovendien het toedienen van KETOTIFEN, omvat.
KETOTIFEN is bekend en in de handel verkrijgbaar, bijvoorbeeld in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, bijvoorbeeld als het waterstoffumeraat ervan, voor onder andere toepassing als profylactisch geneesmiddel tegen astma. De verwijzingen naar KETOTIFEN hierin dienen zodanig te worden opgevat dat ze zowel KETOTIFEN in vrije basevorm als in de vorm van elk van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan omvatten.
Voor de hiervoor geschetste doeleinden zal KETOTIFEN in het algemeen in een ter behandeling van astma doeltreffende hoeveelheid worden toegediend, dat wil zeggen in doses die gewoonlijk worden toegepast ter voorkoming van astma, zoals hierna is beschreven. Bij de uitvoering van de uitvinding kan KETOTIFEN zowel gezamenlijk met of onafhankelijk van een bronchodilatator enantiomeer van geneesmiddelen uit groep 1.3 worden toegediend, bijvoorbeeld in een gescheiden dagelijks regiem tijdens het therapieverloop onder toepassing van het bronchodilatator enantiomeer van de geneesmiddelen uit groep 1.3.
De schadelijke effecten van het niet-bronchodila-tator enantiomeer (dat wil zeggen antipode van het bronchodilatator enantiomeer) van geneesmiddelen uit groep 1.3, bijvoorbeeld van (S)-ALBUTEROL en (S)-TERBUTALINE, [het dextro of (+) optisch actieve isomeren] alsmede de voordelen die door toepassing van de onderhavige uitvinding worden verkregen, kunnen aan de hand van gebruikelijke diermodellen evenals met klinische proeven worden aangetoond, bijvoorbeeld op de volgende wijze:
Voorbeeld 1: Invloed van de niet-bronchodilatator enanti-omeren van geneesmiddelen uit groep 1.3 op de hyperreacti-viteit van de luchtwegen bij een Guinees biggetje.
Guinese biggetjes (ongeveer 500 g) werden geanes-tetiseerd door intraperitoneale injectie van natrium fenobarbiton (100 mg/kg) en natriumpentobarbiton (30 mg/kg) en vervolgens verlamd door intramusculaire injectie van gallamine (lOmg/kg). De dieren werden beademd (8 ml/kg, 1Hz) via een canule in de luchtpijp met een mengsel van lucht en zuurstof (50:50, v./v). Het toevoeren van lucht bij de luchtpijp werd gevolgd met een pneumotachograaf (type 0000, Fleisch, Zabona A.G., CH) verbonden met een differentieël drukoverdrachtsorgaan (type MP 4514871, Validyne, USA). Tegelijkertijd optredende drukveranderingen in de thorax werden gemeten met een canule in de thorax, onder toepassing van een differentieël drukoverdrachtsorgaan (type MP 4524, Validyne, USA), de bloeddruk en hart-, slagsnelheid werden geregistreerd via de halsslagader, onder toepassing van een drukoverdrachtsorgaan (type p23Dd, Gould, USA). Uit de metingen van de luchtstroom en de druk in de thorax werden zowel de luchtwegweerstand (RL) als compliance (Cdyn) berekend bij elke ademhalingscyclus, onder toepassing van een digitaal elektronisch longmonitor systeem (PMS, Mumed Ltd, London, UK) en geregistreerd. De bloeddruk, druk in de thorax, luchtstroom en de berekende Rl en Cdyn waarden in de juiste tijd werden afgebeeld op een visuele schermeenheid (model AT3, IBM, USA). De experimentele waarden werden elektronisch opgeslagen en de experimentele sporen of verwerkte gegevens werden uitgezet op een Laser printer (Laser Jet Series II, Hewlett Packard, USA), indien nodig.
1) Met een eerste reeks proeven werd de respons van de luchtwegen op de intraveneuze injectie van histamine (0,56-1,8 jug/kg, met tussenposen van 10 minuten) gedefinieerd voor en 20 minuten na de intraveneuze infusie van (S)-ALBUTEROL, gedurende een uur (totale dosis is 100 μg/kg). De toename van de luchtwegweerstand na intraveneus injecteren van histamine (0,56, 1,0 & 1,8 Mg/kg) bij een experimentele proef werd geregistreerd als (10 ± 1,8, 41,03 ± 9,14 & 223 ± 69,91 cmH2 0/1/sec.) voor en (60.01 ± 12,86, 149,06 ± 31,64 & 539 ± 185,14 cmH2 0/1/sec.) na infuseren van (S)-ALBUTEROL (100 .
Incrementverschillen voor de achtereenvolgende doses van histamine die werden geregistreerd zijn 50,1, 108,03 & 316 cmH2 0/1/sec.. Ter vergelijking werd de toegenomen luchtwegweerstand in respons op de intraveneuze injectie van histamine (0,56, 1,0 & 1,8 Mg/kg) voor en na intraveneus infuseren van de drager (0,9%-ige zoutoplossing) geregistreerd als (7,05 ± 1,17, 21,68 ± 3,05, 86,45 ± 14,13 en 15,04 ± 2,57, 30,42 ± 5,39, 101 ± 20 respectievelijk), zodat de incrementverschillen voor achtereenvolgende doses histamine 7,99, 8,74 % 14,75 cmH2 0/1/sec. waren.
2) Met een tweede reeks proeven onder toepassing van Guinese biggetjes die actief waren gesensibiliseerd voor albumine [zoals beschreven in Sanjar en med., Br. J. Pharmacol. 99, 679-686 (1990)], werden de respons van de luchtwegen op de intraveneuze injectie van histamine (zoals onder 1 hiervoor) voor en na in de luchtpijp druppelen van tragent (0,2 ml) alleen of bevattende (S)-ALBUTEROL (10 Mg) of (S) -TERBUTALINE (10 Mg) gedefinieerd. Bij dit onderzoekmodel bleken zowel (S)- ALBUTEROL als (S)-TERBUTALINE een significante toename van de luchtwegweerstand bij intraveneuze injectie van histamine ten opzichte van dieren die slechts tragant ontvingen te induceren. Overeenkomstige of equivalente resultaten werden verkregen onder toepassing van het niet-bronchodilatatore enantiomeer van een andere groep 1.3 geneesmiddelen, bijvoorbeeld het (S) of (S,S) enantiomeer van groep 1.3 geneesmiddelen (c) tot (q), zoals hiervoor vermeld, in dezelfde of equivalente doseringen.
Voorbeeld 2: De invloed van het niet-bronchodilatatore enantiomeer van geneesmiddelen uit groep 1.3 op de longfunctie van astmapatiënten.
Het onderzoe4k werd uitgevoerd op dubbelblinde, met een placebo gecontroleerde, schaal. De patiënten waren stabiel astmatisch met een duidelijke, verdergaande aanpas-^ sing van de longfunctie. Typerende patiënten zijn bijvoorbeeld die met allergische astma of niet-allergische astma (intrinsieke astma) die geen tekenen van atopie vertonen, klinisch stabiel zijn en regelmatig gebruikelijk verstoven geneesmiddelen uit groep 1.3 gebruiken. Het toepassen van astmamedicatie werd ongeveer 12 uur voor het onderzoek beëindigd en de longfunctie (FEV1) werd met regelmatige tussenpozen voor en na het toedienen van het te onderzoeken materiaal of placebo (drager) gevolgd. Bovendien werd de PD20 voor histamine bepaald door het effect van geïnhaleerde aerosolen van histamine oplossingen (0,0625-8 mg/ml) 30 minuten voor en 2,5 en 7,5 uur na blootstellen aan het te onderzoeken materiaal/drager te bepalen.
Het te onderzoeken materiaal omvat een geneesmiddel uit groep 1.3 dat door inhaleren werd toegediend, hetzij in racemische vorm (volgens de gebruikelijke praktijk) met een gebruikelijke, enkelvoudige dosis, hetzij in een vrijwel zuivere, niet-bronchodilatatore enantiomeervorm in een dosis van 0,25 tot 0,5 x de gebruikelijke enkelvou- dige dosis.
Patiënten die het geneesmiddel uit groep 1.3 in een gebruikelijke, racemische vorm, bijvoorbeeld (R,S)-ALBUTEROL, (R,S)-TERBUTALINE of (RS,RS)-FENOTEROL ontvingen, vertoonden een met de dosis verbandhoudende vermindering van de obstructie van de luchtwegen vergeleken met patiënten die een placebo ontvingen. De resultaten komen dus overeen met de gebruikelijke waarnemingen voor de therapie van geneesmiddelen uit groep 1.3.
Bij patiënten die geneesmiddelen uit groep 1.3 in een vrijwel zuivere, niet-bronchodilatatore enantiomeer vorm ontvingen, bijvoorbeeld (S)-ALBUTEROL, (S)-TERBUTALINE of (S,S)-FENOTEROL, na een potentiële, kortstondige vermindering van obstructie van de luchtwegen die was toe te schrijven aan een eventueel in het toegediende materiaal aanwezig bronchodilatator enantiomeer, vertoonden individuele patiënten een aanhoudende daling van FEV·^ vergezeld-gaande met toegenomen "piepen" en ongemak, ten opzichte van de resultaten die bij patiënten die een placebo ontvingen werden verkregen.
Bij het uitvoeren van de onderhavige uitvinding kan het bronchodilatator enantiomeer van een geneesmiddel uit groep 1.3 in elke vorm of via elke bekende of gewoonlijk toegepaste weg in verband met het gebruik van een gekozen geneesmiddel uit groep 1,3 in de gebruikelijke, racemische vorm worden toegediend, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, siropen, korrels en microkor-rels enzovoorts, intraveneus in de vorm van een injecteer-bare oplossing of via de longen. Bij voorkeur zal het bronchodilatator enantiomeer van een geneesmiddel uit groep 1.3 via de longen worden toegediend, bijvoorbeeld door inhaleren uit een geschikt afgifteorgaan, zoals hiervoor werd beschreven of op een andere bekende of in de stand der techniek toegepaste methode.
De doseringen van het bronchodilatator enantiomeer van de geneesmiddelen uit groep 1.3 die worden toegepast voor het uitvoeren van de onderhavige uitvinding zullen variëren, bijvoorbeeld afhankelijk van het speciale, gekozen geneesmiddel uit groep 1.3, de gekozen toedienings-weg, de betreffende, te behandelen, aandoening, de ernst van de te behandelen aandoening en het gewenst effect. In het algemeen zullen de doseringen van het bronchodilatator enantiomeer van het gekozen geneesmiddel uit groep 1.3 van de orde van ongeveer 40 tot 60%, bijvoorbeeld ongeveer 50%, van de doseringen die worden toegepast bij het gebruik van hetzelfde geneesmiddel uit groep 1.3 in de gebruikelijke, racemische vorm, zijn. Deze verlaging van de dosering kan gemakkelijk worden bereikt, bijvoorbeeld door bereiding of vervaardiging van galenische vormen, die een bronchodilatator enantiomeer van het gekozen geneesmiddel uit groep 1.3 als actief bestanddeel in dezelfde concentratie als in de gewoonlijk toegepaste doseringsvormen te bereiden en de dagelijkse, benodigde doses met ongeveer 50% te verlagen of door galenische vormen die het bronchodilatator enantiomeer als actief bestanddeel in ongeveer 50% van de concentratie die gewoonlijk voor een geneesmiddel uit groep 1.3 wordt toegepast te bereiden of te vervaardigen en de gebruikelijke dagelijkse benodigde doses te handhaven. In het laatste geval zal de vermindering van het gehalte van het actieve bestanddeel met 50% worden gecompenseerd door toevoeging van de equivalente hoeveelheid van een geschikt, inert, farmaceutisch aanvaardbaar, verdunningsmiddel of drager.
Zo zal voor toediening door inhaleren (R,S)-ALBUTEROL bijvoorbeeld op een gebruikelijke wijze worden toegediend, bijvoorbeeld via een afgepaste dosis van een aerosol die 100 μg racemisch geneesmiddelmateriaal per handeling afgeeft. Voor volwassenen geschiedt het toedienen gewoonlijk 3 tot 4 maal daags met 2 handelingen per elke toediening, waardoor een dosis per toediening van 200 μς geneesmiddelmateriaal werd verkregen. De toegepaste houders in het afgifteorgaan bevatten ongeveer 20 mg (R,S)-ALBUTE-ROL, of voldoende voor 20 handelingen.
Onder toepassing van zuiver of vrijwel zuiver (R)- ALBUTEROL volgens de uitvinding, kan het toedienen geschieden door toepassing van een identiek regiem met dat toegepast voor het racemaat, echter onder gebruikmaking van houders die ongeveer 10 mg (R)-ALBUTEROL bevatten, onder afgifte van een afgepaste dosis van 50 μg geneesmiddelmate-riaal per handeling of een dosering van 100 μg geneesmid-delmateriaal 3 tot 4 maal daags of onder toepassing van houders die ongeveer 20 mg (R)-ALBUTEROL bevatten, onder afgifte van een afgepaste dosis van 100 μg geneesmiddelma-teriaal per handeling en onder toepassing van 1 in plaats van 2 handelingen per keer toedienen.
Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat de geschikte galenische formuleringen voor het uitvoeren van de onderhavige uitvinding in alle materiële aspecten identiek met die toegepast voor het afgifte van gebruikelijke, racemische geneesmiddelen uit groep 1.3 kunnen zijn, echter, indien nodig met een geschikte compensatie voor de vermindering van het gehalte aan actief materiaal.
Zoals hiervoor reeds werd vermeld, wordt, bij het uitvoeren van de onderhavige uitvinding het bronchodilata-tor enantiomeer van het geneesmiddel uit groep 1.3 bij voorkeur via de longen toegediend, bijvoorbeeld door inhaleren. De toegepaste preparaten zullen dus bij voorkeur aanwezig zijn in een vorm die het toedienen via de longen mogelijk maakt of daarvoor geschikt is. Onder dergelijke vormen vallen in het bijzonder rulle of vrij uitstroombare, dispergeerbare vormen, bijvoorbeeld vloeibare of fijnver-deelde poedervormen, die geschikt zijn of aangepast zijn voor de afgifte van het preparaat als een inhaleerbare spray, nevel of dispersie in lucht, bijvoorbeeld na afgifte uit een geschikte inrichting, bijvoorbeeld aerosolafgifte orgaan, verstuiver, afgifteorgaan voor droge poeders of een overeenkomstig orgaan'. De dragers, excipiënten, verdun-ningsmiddelen enzovoorts die in dergelijke preparaten zullen worden toegepast zullen bijvoorkeur eveneens worden gekozen uit de bekende, toegepaste en/of erkende producten die geschikt zijn voor toediening aan de longen.
De volgende voorbeelden lichten preparaten die geschikt zijn voor toepassing volgens de onderhavige uitvinding toe.
Voorbeeld 3 3.1 Tabletten of capsules kunnen het actieve bestanddeel gemengd met gebruikelijke, farmaceutisch aanvaardbare, excipiënten, bijvoorbeeld inerte verdunnings-middelen, zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose en talk, verkorrelingsmiddelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen, bijvoorbeeld zetmeel en alginezuur, smaakgevende middelen, kleurstoffen en zoetstoffen, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeel, gelatine en acacia en smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur en talk, bevatten, zoals bijvoorbeeld:
Bestanddelen Gew. dosis (R)-METAPROTERENOL (als sulfaat) in vrijwel zuivere vorm 20,00 mg
Lactose (200 mesh) 90,00 mg
Maïszetmeel 35,00 mg
Siliciumdioxide (Aerosil 200' 1,75 mg
Magnesiumstearaat 3,25 mg TOTAAL 150,00 mg
De bestanddelen worden onder toepassing van de gebruikelijke, galenische methoden, innig gemengd en gebracht in capsules van harde gelatine, welke tenslotte werden afgesloten.
De capsules zijn bruikbaar volgens de onderhavige uitvinding voor de therapeutische behandeling van astma bij tweemaal daags toedienen aan volwassenen, ter verkrijging van een dagelijkse dosis van 40 mg per dag/p.o. Het is ook mogelijk capsules te vervaardigen die 10,00 mg (R)-ORCIPRE-NALINE (als sulfaat) voor het viermaal toedienen aan volwassenen bevatten.
Equivalente orale preparaten kunnen worden bereid of vervaardigd die het bronchodilatator enantiomeer van een ander geneesmiddel uit groep 1.3 bevatten, zoals bijvoorbeeld hiervoor vermeld, hetzij in een gebruikelijke een-heidsdoseringsconcentratie van het geneesmiddel* voor toediening in 50% van de gebruikelijke doseringshoeveel-heid* of in 50% van de gebruikelijke eenheidsdoseringscon-centratie van het geneesmiddel voor toediening in een gebruikelijke doseringshoeveelheid.
[*Voor de geneesmiddelen TERBUTALINE, FENOTEROL en CARBUTEROL bijvoorbeeld, bevatten de gebruikelijke orale eenheidsdoseringsvormen (racemisch materiaal) 2,5 of 5,0 mg, 5,0 of 10,0 mg en 2,3 mg racemisch materiaal respectievelijk, voor het twee tot vier maal daags toedienen].
3.2 Inhaleerbare waterige oplossingen kunnen eveneens op een gebruikelijke wijze worden verkregen, desgewenst bijvoorbeeld onder toevoeging van ethanol als oplosbaarmakend middel en met zuurbufferende middelen tot een eind pH van 4,0. Desgewenst kunnen eveneens stabilise-ringsmiddelen en verduurzamingsmiddelen worden toegevoegd. Geschikte preparaten voor toediening aan de longen uit een gebruikelijke, ingestelde afgifteinrichting kunnen bijvoorbeeld op de volgende wijze worden bereid:
Waterige oplossingen werden bereid die (a) 0,5, (b) 1,0 of (c) 2,0 mg (R)-ALBUTEROL als het sulfaat per ml bevatten en de pH werd door toevoeging van zwavelzuur ingesteld op ongeveer 4,0. De preparaten werden in hoeveelheden van 2,5 ml, bevattende 0,5%, 1,0% en 2,0% (R)-ALBUTEROL, gebracht in ampullen van kunststof die geschikt zijn om in een gebruikelijke doseerinrichting te worden gebracht, bijvoorbeeld voor toepassing, in verband met preparaat (a), met twee handelingen, onder een afgifte van in totaal 100 μg (R)-ALBUTEROL 2 tot 4 maal daags, in verband met preparaat (b) met 1 handeling onder afgifte van in totaal 100 μg (R) -LABUTEROL 2 tot 4 maal daags of in verband met preparaat (c) met één handeling onder totale afgifte van 200 /tg (R)-ALBUTEROL 1 tot 2 maal daags.
Eguivalente preparaten kunnen worden bereid of vervaardigd die het bronchodilatator enantiomeer van elk ander geneesmiddel uit groep 1.3 bevatten, zoals hiervoor bijvoorbeeld vermeld, hetzij in een gebruikelijke eenheids-geneesmiddelconcentratie ** voor toediening in een 50%-ige hoeveelheid van de gebruikelijke dosering of 50%-ige gebruikelijke concentratie van het geneesmiddel voor toediening in de gebruikelijke doseringshoeveelheid.
[** Voor de geneesmiddelen ISOETHARINE, METAPROTE-RENOL, TERBUTALINE, FENOTEROL en CARBUTEROL bijvoorbeeld, zijn de gewoonlijk geïnhaleerde doses (per puf) respectievelijk 350 μg} 650 μg; 250 μg; 200 μg en 100 μgf voor toepassing in 2 puf's in het algemeen 2 tot 4 of maximaal 6 maal daags toegediend].
Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens: E een farmaceutisch preparaat dat een geneesmiddel uit groep 1.3, voornamelijk in de vorm van het bronchodilatator enantiomeer als actief bestanddeel, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar \ verdunningsmiddel of drager daarvoor, bevat.
De farmaceutische preparaten zijn in het bijzonder preparaten waarvan de individuele bestanddelen niet alleen geschikt of toelaatbaar zijn voor therapeutisch gebruik, doch die onder omstandigheden van steriliteit,diei „geschikt of vereist zijn voor therapeutische toepassing worden bereid of vervaardigd.
Indien de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt uitgevoerd tezamen met de KETOTIFEN therapie, zullen de doseringen van KETOTIFEN die worden toegepast in het algemeen dezelfde of van dezelfde grootte orde zijn als de KETOTIFEN doses die gewoonlijk voor de profylaxe of behandeling van astma worden toegepast, dat wil zeggen van de orde van 1 tot 4 mg, bij voorkeur 2 tot 4 mg/dag/p.o., geschikt in doses van 1 of 2 mg toegediend, bij voorkeur 1 of 2 maal daags, of in een vloeibare, bijvoorbeeld siroop-vorm. Geschikte orale doseringsvormen, bijvoorbeeld tabletten en capsules met 1 mg en 2 mg, alsmede sirooppreparaten die KETOTIFEN als actief bestanddeel bevatten, voor toepassing bij de onderhavige uitvinding, zijn bekend en in de handel verkrijgbaar.
De bruikbaarheid van de onderhavige uitvinding kan eveneens worden aangetoond met klinische onderzoekingen, die bijvoorbeeld op de volgend wijze werden uitgevoerd:
KLINISCH ONDERZOEK I
De onderzoekpersonen werden geselecteerd uit patiënten met een klinische geschiedenis van astma en aantoonbare obstructie van de luchtwegen (bijvoorbeeld met FEV-l minder dan voorspeld uit de standaardtabellen), die werd opgeheven door inhaleren van klinische doses van geneesmiddelen uit groep 1.3 in een gebruikelijke, race-mische vorm [bijvoorbeeld van (R,S)-ALBUTEROL]. De patiënten vertoonden eveneens een aantoonbare toename van de reactiviteit van de luchtwegen voor geïnhaleerde histamine of methacholine. Typerend zijn de geselecteerde patiënten jonge volwassenen (met een leeftijd van ongeveer 15 tot 25 jaar) die allergisch zijn voor pollen, dierlijke denders of huisstofmijten, met onder tussenpozen toepassing van een gebruikelijke therapie waarbij een geneesmiddel uit de groep 1.3 wordt geïnhaleerd (bijvoorbeeld volgens de subjectieve perceptie van de symptonen), met of zonder een extra anti-astma therapie, zoals geïnhaleerd steroide, chromoglycaat of ketotifen.
De bij het onderzoek betrokken personen werden verdeeld in gescheiden groepen die hetzij een gebruikelijk geneesmiddel uit de racemische groep 1.3 [bijvoorbeeld (R,S)-ALBUTEROL] in gebruikelijke doses van 200 jug, hetzij bronchodilatator enantiomeer van een geneesmiddel uit groep 1.3 [bijvoorbeeld (R)-ALBUTEROL] in 50% doses van 100 pq, ontvingen, waarbij alle doses regelmatig door inhaleren werden toegediend, bijvoorbeeld 2 tot 4 maal daags gedurende een periode van 1-6 maanden. De therapie waarbij gelijktijdig een ander materiaal werd toegediend, zoals hiervoor is vermeld, werd bij toepassing gehandhaafd. De proefpersonen werden met tussenpozen van maanden tijdens het verloop van de onderzoekperiode op de hyperreactiviteit van de luchtwegen, bij voorkeur onder toepassing van leukostrieen C4 of E4 als onderzoekspasmogeen, bijvoorbeeld zoals vermeld in de reeds hiervoor vermelde referenties, gevolgd.
Toename van de hyperreactiviteit van de luchtwegen werd aangetoond bij patiënten die een gebruikelijk race-misch geneesmiddel uit groep 1.3 ontvingen. Daar en tegen vertoonden patiënten die bronchodilatator enantiomeer ontvingen een duidelijk verminderde neiging tot verhoging van de hyperreactiviteit, doch vertoonden een equivalente gunstig werking wat betreft de bronchodilatator werking tijdens verslechtering van de toestand. Bij patiënten die gelijktijdig ketotifen ontvingen, werd een nog verdere, verminderde ontwikkeling ten opzichte van de toename van de hyperreactiviteit waargenomen.
KLINISCH ONDERZOEK II
Proefpersonen werden gekozen uit groepen patiënten, zoals is beschreven bij onderzoek I. De proefpersonen ontvingen een gebruikelijk racemisch geneesmiddel uit groep 1.3 [bijvoorbeeld (R,S) ALBUTEROL, 200 Mg door inhaleren], of bronchodilatator enantiomeer van een geneesmiddel uit groep 1.3 [bijvoorbeeld (R)-ALBUTEROL, 100 /xg, door inhaleren]. De alternatieve therapieën werden op individuele patiënten toegepast op een willekeurige, dubbelblinde, wijze. De longfunctie (bijvoorbeeld FEV-^) en gevoeligheid voor een proef op de hyperreactiviteit van de luchtwegen (bijvoorbeeld geïnhaleerd, tot een aerosol verwerkte, histamine) werd voor het toedienen van het geneesmiddel en daarna met tussenpozen (bijvoorbeeld van 2 en 5 uur) na het toedienen van het geneesmiddel bepaald.
In het geval van patiënten die een gebruikelijk racemisch geneesmiddel uit groep 1.3 ontvingen werd een duidelijk gebrek aan overeenstemming vastgesteld tussen de waargenomen bronchodilatatore werking van het geneesmiddel en de onderdrukking van het optreden van hyperreactiviteit, zodanig dat er geen waargenomen bescherming van het optreden van de hyperreactiviteit is, zelfs hoewel er een duidelijke bronchodilatator respons aanwezig blijft. Bij patiënten die het bronchodilatator enantiomeer ontvingen is de mate van het niet bij elkaar passen in aanzienlijke mate verminderd, terwijl de bronchodilatator werking blijft gehandhaafd.
Claims (10)
1. Een selectief &2 sympatomimetisch bronchodila-tator geneesmiddel dat overwegend in de vorm van het bronchodilatator enantiomeer ervan voor toepassing ter verbeterde behandeling van inflammatore of obstructieve ziekten van de luchtwegen bij mensen is.
2. Een selectief &2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel dat overwegend in de vorm van het bronchodilatator enantiomeer ervan is, voor de in conclusie 1 gedefinieerde toepassing, waarbij de verbeterde behandeling de behandeling ter vermijding, verlichting of beperking van het voorkomen van de bijwerking die schadelijk voor de luchtwegen is.
3. Een selectief É>2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel voornamelijk in de vorm van zijn bronchodilatator enantiomeer voor toepassing op de wijze als is gedefinieerd in conclusie 1, waarin de verbeterde behandeling een behandeling ter vermijding, verlichting of beperking van de verslechtering van de basale ziektetoestand of aanpassing of verslechtering van de longfunctie omvat.
4. Een selectief R2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel voornamelijk in de vorm van zijn bronchodilatator enantiomeer voor toepassing zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-3, waarin de genoemde toepassing het gebruik tezamen met ketotifen omvat.
5. Het bronchodilatatore enantiomeer van een selectief fi2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel in zuivere of vrijwel ^zuivere vorm voor toepassing zoals in een van de' conclusies 1-4 is gedefinieerd.
6. Toepassing van een selectief R2 sympatomime-tisch bronchodilatator geneesmiddel voornamelijk in de vorm van zijn bronchodilatator enantiomeer of toepassing van het bronchodilatator enantiomeer van een selectief R2 sympato- mimetisch bronchodilatator geneesmiddel in zuivere of vrijwel zuivere vorm voor de bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat voor toepassing bij de behandeling zoals is gedefinieerd in een van de conclusies 1-4.
7. Een selectief S>2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel gekozen uit de groep bestaande uit terbutaline, albuterol, fenoterol, hexoprenaline, rimite-rol, isoetharine, orciprenaline, reproterol, clenbuterol, procaterol, carbuterol, tolobuterol, pirbuterol, bitolte-rol, formoterol, bambuterol en salmeterol, voornamelijk in de vorm van zijn bronchodilatator enantiomeer of het bronchodilatator enantiomeer van een selectief β2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel gekozen uit de hiervoor genoemde groep in zuivere of vrijwel zuivere vorm voor een toepassing zoals is gedefinieerd in een van de conclusies 1-4 of 6.
8. Een farmaceutisch preparaat dat een β2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel overwegend in de vorm van zijn bronchodilatator enantiomeer of het bronchodilatator enantiomeer van een selectief β2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel in zuivere of vrijwel zuivere vorm tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdun-» ningsmiddel of drager daarvoor bevat.
9. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, waarin het &2 sympatomimetische bronchodilatator geneesmiddel wordt gekozen uit de groep zoals gedefinieerd in conclusie 7.
10. Ketotifen voor toepassing ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat voor toepassing ter verdere verbetering van de toepassing zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-3 van een selectief β2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel in de vorm van zijn bronchodilatator enantiomeer of van het bronchodilalator enantiomeer een selectief β2 sympatomimetisch bronchodilatator geneesmiddel in zuivere of vrijwel zuivere vorm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9107196 | 1991-04-05 | ||
| GB919107196A GB9107196D0 (en) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9200629A true NL9200629A (nl) | 1992-11-02 |
| NL195084C NL195084C (nl) | 2003-10-02 |
Family
ID=10692709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9200629A NL195084C (nl) | 1991-04-05 | 1992-04-03 | Gevormd farmaceutisch preparaat omvattende een beta2#-sympathomimetische bronchodilatator. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020132830A1 (nl) |
| JP (3) | JPH0597707A (nl) |
| BE (1) | BE1005778A5 (nl) |
| CA (1) | CA2065051C (nl) |
| CH (1) | CH685672A5 (nl) |
| DE (1) | DE4209989A1 (nl) |
| FR (1) | FR2674751B1 (nl) |
| GB (2) | GB9107196D0 (nl) |
| IT (1) | IT1254317B (nl) |
| NL (1) | NL195084C (nl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6075048A (en) * | 1996-12-20 | 2000-06-13 | Astra Aktiebolag | Pediatric method of use of bambuterol |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0509036T3 (da) * | 1990-01-05 | 1996-07-29 | Sepracor Inc | Optisk ren R(-)-albuterol til behandling af astma |
| US5362755A (en) * | 1990-01-05 | 1994-11-08 | Sepracor, Inc. | Method for treating asthma using optically pure (R)-albuterol |
| US6299863B1 (en) | 1992-04-03 | 2001-10-09 | Sepracor Inc. | Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy |
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US6866839B2 (en) | 1991-04-05 | 2005-03-15 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US6254882B1 (en) * | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| US6303145B2 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | (S,R) formoterol methods and compositions |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| US6369115B1 (en) | 2000-03-20 | 2002-04-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized powder formulations |
| CN1671724A (zh) * | 2002-06-20 | 2005-09-21 | 日本水产株式会社 | 前药、其作为医药的应用及其制法 |
| CN100356913C (zh) * | 2002-08-08 | 2007-12-26 | 谭文 | 左旋(r)班布特罗及其药物用途 |
| US7495028B2 (en) | 2002-08-08 | 2009-02-24 | Wen Tan | R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses |
| EP1754474A1 (en) * | 2005-02-02 | 2007-02-21 | Eucro European Contract Research GmbH & Co. KG | Use of S-Clenbuterol |
| PL1719507T3 (pl) | 2005-04-13 | 2010-12-31 | Cipher Pharmaceuticals Inc | Agoniści receptora beta2-adrenergicznego do leczenia chorób tkanki łącznej skóry |
| MX2009001534A (es) | 2006-08-10 | 2009-04-08 | Us Gov Health & Human Serv | Preparacion de (r,r)-fenoterol y analogos de (r,r)- o (r,s)-fenoterol y su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. |
| AU2010260513A1 (en) * | 2009-06-16 | 2012-02-02 | Wen Tan | Use of R-Bambuterol as inhaled medicament and combination therapies for treatment of respiratory disorders |
| BR112012022552A8 (pt) | 2010-03-10 | 2017-12-05 | Stanford Res Inst Int | uso de fenoterol e de análogos de fenoterol no tratamento de gliobastomas e astrocitomas e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos |
| AR081377A1 (es) | 2010-05-10 | 2012-08-29 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales |
| NZ603136A (en) | 2010-05-10 | 2014-11-28 | Gilead Sciences Inc | Bifunctional quinoline derivatives |
| DK2925725T3 (en) | 2012-12-03 | 2017-01-16 | Pfizer | androgen receptor modulators |
| WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
| WO2024153813A1 (en) | 2023-01-20 | 2024-07-25 | Atrogi Ab | Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting |
| GB202302225D0 (en) | 2023-02-16 | 2023-04-05 | Atrogi Ab | New medical uses |
| GB202303229D0 (en) | 2023-03-06 | 2023-04-19 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125650C (nl) * | 1962-11-30 | 1900-01-01 | ||
| US3994974A (en) * | 1972-02-05 | 1976-11-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
| US3885047A (en) * | 1972-06-16 | 1975-05-20 | Mead Johnson & Co | Ocular hypotensive process employing dextrorotatory phenethanolamines |
| US4119710A (en) * | 1972-12-18 | 1978-10-10 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts |
| US3985897A (en) * | 1973-12-21 | 1976-10-12 | Mead Johnson & Company | Ocular hypotensive process employing dextrorotatory sulfonamidophenethanolamines |
| DK0509036T3 (da) * | 1990-01-05 | 1996-07-29 | Sepracor Inc | Optisk ren R(-)-albuterol til behandling af astma |
| US5362755A (en) * | 1990-01-05 | 1994-11-08 | Sepracor, Inc. | Method for treating asthma using optically pure (R)-albuterol |
| DE4014252A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
-
1991
- 1991-04-05 GB GB919107196A patent/GB9107196D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-27 DE DE4209989A patent/DE4209989A1/de not_active Ceased
- 1992-04-01 CH CH1045/92A patent/CH685672A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 BE BE9200309A patent/BE1005778A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 FR FR9204148A patent/FR2674751B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-02 IT ITRM920237A patent/IT1254317B/it active
- 1992-04-03 CA CA002065051A patent/CA2065051C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 JP JP4081971A patent/JPH0597707A/ja active Pending
- 1992-04-03 GB GB9207363A patent/GB2255503B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 NL NL9200629A patent/NL195084C/nl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-12 US US10/095,846 patent/US20020132830A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-09 JP JP2004065900A patent/JP2004196821A/ja active Pending
- 2004-04-09 US US10/821,553 patent/US20040192783A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-16 US US11/303,277 patent/US20060094701A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-10 JP JP2007264563A patent/JP2008019281A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6075048A (en) * | 1996-12-20 | 2000-06-13 | Astra Aktiebolag | Pediatric method of use of bambuterol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004196821A (ja) | 2004-07-15 |
| ITRM920237A1 (it) | 1993-10-02 |
| US20060094701A1 (en) | 2006-05-04 |
| GB2255503B (en) | 1995-12-06 |
| FR2674751A1 (fr) | 1992-10-09 |
| US20020132830A1 (en) | 2002-09-19 |
| CA2065051C (en) | 2004-08-24 |
| BE1005778A5 (fr) | 1994-01-25 |
| ITRM920237A0 (it) | 1992-04-02 |
| DE4209989A1 (de) | 1992-10-08 |
| CA2065051A1 (en) | 1992-10-06 |
| JP2008019281A (ja) | 2008-01-31 |
| GB9207363D0 (en) | 1992-05-13 |
| GB2255503A (en) | 1992-11-11 |
| US20040192783A1 (en) | 2004-09-30 |
| CH685672A5 (de) | 1995-09-15 |
| NL195084C (nl) | 2003-10-02 |
| JPH0597707A (ja) | 1993-04-20 |
| GB9107196D0 (en) | 1991-05-22 |
| FR2674751B1 (fr) | 1995-05-05 |
| IT1254317B (it) | 1995-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9200629A (nl) | Selectieve beta2-sympathomimetische bronchodilatatoren en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| JP2008019281A6 (ja) | ベータ−２−気管支拡張薬の改善使用 | |
| Bergman et al. | Reversible neurologic abnormalities associated with prolonged intravenous midazolam and fentanyl administration | |
| US5795564A (en) | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol | |
| US20060252815A1 (en) | Novel combination of anticholineric and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases | |
| WO1991009596A1 (en) | Optically pure r(-) albuterol for treating asthma | |
| US6589508B1 (en) | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R) formoterol | |
| US6303145B2 (en) | (S,R) formoterol methods and compositions | |
| CA2811345C (en) | Compound composition for inhalation used for treating asthma | |
| US5708036A (en) | Method of treating premature uterine contractions using the optically active R(-)-isomer of albuterol | |
| US20040009963A1 (en) | Use of salmeterol and fluticasone propionate combination | |
| AU2002334126B2 (en) | Pharmaceutical combinations comprising salmeterol and fluticasone proprionate for the treatment of asthma | |
| US6866839B2 (en) | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol | |
| KR20010030610A (ko) | 광학적으로 순수한 ｓ-살미테롤을 사용한 폐 질환의 치료방법 및 그 조성물 | |
| Slattery et al. | Levalbuterol hydrochloride | |
| IE913580A1 (en) | Medicaments | |
| TW201021792A (en) | Arformoterol and tiotropium compositions and methods for use | |
| GB2289842A (en) | Bronchodilator enantiomers | |
| Ulrik et al. | Bronchodilating effect of ipratropium bromide inhalation powder and aerosol in children and adolescents with stable bronchial asthma | |
| JP2021505631A (ja) | 慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置における３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの使用 | |
| US20080033010A1 (en) | Combination therapy of erdosteine and beta-2 agonists for treating respiratory pathologies characterized by non reversible or partially reversible airway obstruction | |
| CH686869A5 (de) | Beta (2) -bronchienerweiternde Arzneistoffe in Form ihrer Bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung fuer die Herstellung eines Mittels zur verbesserten Therapie. | |
| WO2023233329A1 (en) | Use of 5-methoxy-2-aminoindan ("meai") in methods for treating cocaine addiction | |
| Gardenhire | Adrenergic (Sympathomimetic) Bronchodilators | |
| CN101420947A (zh) | 用于非恢复性睡眠的α-2-δ配体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NP1 | Patent granted (not automatically) | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20120403 |