DE4018552A1 - Asthma-prophylaktische verwendung von k(pfeil hoch)+(pfeil hoch) kanal-activatoren - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung, im besonderen auf eine neue pharmazeutische Verwendung von bekannten Verbindungen.

Spezieller ausgedrückt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine neue pharmazeutische Verwendung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung zur vorbeugenden Behandlung eines obstruktiven oder entzündlichen Atemweg-Leidens, wobei die Verbindung aus einer Gruppe folgender Substanzen ausgewählt ist:

• A) Verbindungen der Formel I worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:
  • aa) V bedeutet R₁-C, T bedeutet R₂-C und W bedeutet H-C, wobei R₁ für Wasserstoff, für Halogen, für Ethynyl, für Hydroxy, für Cyano oder für die Gruppen der Formeln -NR₆R₈, -COOR₆ oder -CONR₆R₇ und R₂ für Wasserstoff, für Halogen, für (C_1-4)Alkoxy, für Hydroxy oder für die Gruppe der Formel -NR₆R₈ stehen,
    wobei die Reste R₆ und R₇ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl bedeuten und R₈ Wasserstoff, (C_1-4)Alkyl, eine Formyl-, eine Acetyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, oder der eine der Reste R₁ und R₂ für Nitro steht und der andere der Reste R₁ und R₂ die oben für R₁ und R₂ angegebene Bedeutung besitzen;
  • bb) V bedeutet N, T bedeutet R₂-C, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und W steht für CH; oder
  • cc) V bedeutet R₁′-C, T bedeutet H-C und W bedeutet N, wobei R₁′ für Wasserstoff, eine Cyano- oder eine Nitro- Gruppe steht; oder
  • dd) V bedeutet N, T bedeutet H-C und W bedeutet N,
    R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl bedeuten, oder
    R₃ und R₄ zusammen für eine Gruppe -(CH₂)_n- stehen, wobei n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
    R₅ Wasserstoff oder OR₈ bedeutet, wobei R₈ die oben genannte Bedeutung besitzt,
    R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder gemeinsam für eine Oxo- oder eine Thio-Gruppe stehen,
    m eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
    X Sauerstoff oder NR₁₁ bedeutet, wobei R₁₁ für Wasserstoff, für (C_1-4)Alkyl, für eine Formyl-, für eine Acetyl- oder für eine Hydroxymethyl-Gruppe steht,
    Y CH, C-Halogen, N, C-Formyl oder C-Hydroxymethyl bedeutet und
    Z CH₂, Sauerstoff, Schwefel, CH-Halogen oder NR₆ bedeutet, wobei R₆ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    und deren N-Oxide,
    ebenso auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze davon;
• B) Verbindungen der Formel II wobei R₁₂ Halogen bedeutet und R₁₃ (C_1-4)Alkyl ist;
• C) Die Verbindung der Formel III und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze;
• D) Verbindungen der Formel IV wobei R₁₄ eine Gruppe der Formel ist,
  wobei R₁₆ und R₁₇ Wasserstoff, (C_1-8)Alkyl, (C_2-8)Alkenyl, (C_7-14)Aralkyl, (C_3-10)Cycloalkyl oder (C_3-10)Alkylcycloalkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholino- oder 4-Nieder-Alkyl-piperazinyl-Gruppe sind, wobei jede der genannten heterozyklischen Gruppen gegebenenfalls an deren Kohlenstoff-Atomen gleichzeitig ein bis drei (C_1-8)Alkyl- Gruppen als Substituenten besitzen und jede der genannten heterocyclischen Gruppen über das Stickstoffatom an den Ring gebunden ist und R₁₅ Wasserstoff, (C_1-8)Alkyl, (C_2-8)Alkenyl, (C_3-10)Alkoxyalkyl, (C_3-10)- Cycloalkyl oder (C_3-10)Alkylcycloalkyl, ein Phenyl oder Naphthylrest, (C_7-14)Aralkyl, (C_7-14)Alkaryl, (C_8-15)Alkaralkyl, (C_8-15)Alkoxyaralkyl oder (C_7-14)Haloaralkyl ist,
  sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon;
• E) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 des britischen Patentes des Nr. 14 89 879, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze;
• F) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 314 446, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze;
• G) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 273 262, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• H) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 298 452, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• I) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 339 562, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• J) Verbindungen gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 344 747, ebenso wie deren die pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• K) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 296 975 oder der europäischen Offenlegung Nr. 312 432, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• L) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 327 127, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; und
• M) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 277 612.

Die Verbindungen der genannten Gruppe und die pharmazeutisch akzeptablen Formen davon, z. B. die pharmazeutisch akzeptablen Salze, werden im weiteren Text gemeinsam als die erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen die unter "A)" definiert sind, sind bekannt, so z. B. aus der britischen Patentschrift Nummer 22 04 868 A. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die unter "B)" definiert sind, sind ebenfalls bekannt, so z. B. aus dem US-Patent 29 86 573. Die unter "C)" definierten erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bekannt, sie sind z. B. in dem US-Patent mit der Nummer 42 00 640 beschrieben. Die unter D) definierten erfindungsgemäßen Verbindungen sind bekannt so z. B. aus der britischen Patentschrift Nummer 11 67 735.

In den zuvor genannten Druckschriften, der GB-PS 22 04 868 A, GB-PS 14 89 879 und GB-PS 11 67 735; weiterhin der US-PS 29 86 573 und US-PS 42 00 640; weiterhin der EP-OS 31 44 46, EP-OS 273 262, EP-OS 296 975, EP-OS 312 432, EP-OS 298 452, EP-OS 339 562, EP-OS 344 747, EP-OS 237 127 und EP-OS 277 612 (diese Ansammlung der Druckschriften wird als Kollektiv im weiteren Text als Basistexte bezeichnet), werden bevorzugte Subgruppen der definierten Verbindungen, bevorzugte Substituenten-Gruppierungen der definierten Verbindungen oder bevorzugte isomeren Formen der definierten Verbindungen beschrieben. Diese Subgruppen, Gruppierungen oder Formen sind ebenfalls im Bezug auf die vorliegende Erfindung bevorzugt. Die Inhalte der Druckschriften des Basistextes sind, um derart bevorzugte Ausführungsformen zu beschreiben, ebenfalls in die vorliegende Anmeldung übernommen und es wird auf diese Druckschriften der Referenz verwiesen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt selbstverständlich auch alle Mischungen, bei denen zu den Verbindungen weitere pharmazeutisch akzeptable Substanzen hinzugegeben sind und alle Salzformen, wie sie auftreten oder wie sie in den Basistexten beschrieben sind. So z. B. Lösungen, wie z. B. in der europäischen Patent-Veröffentlichung der Nummer 314 446 beschrieben ist. Ebenso auch die die tautomeren Formen, wie sie in der Patentbeschreibung 14 89 879 des Vereinigten Königreichs beschrieben sind. Solche zusätzlichen pharmazeutisch akzeptablen Formen sind ebenfalls durch den Ausdruck erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Übereinstimmung mit den bekannten Methoden des Standes der Technik, wie sie z. B. in den Basistexten beschrieben sind, hergestellt werden.

Einzelne erfindungsgemäße Verbindungen, die zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden von Verbindungen oder Gemischen, die in den Basistexten speziell benannt oder ausdrücklich als Beispiele aufgeführt sind umfaßt. Diese Inhalte der Basistexte sind in diese Anmeldung unter Verwendung von Referenzen aufgenommen worden, um die Substanzen zu beschreiben und zu charakterisieren.

Eine besonders interessierende Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung umfaßt die Substanzen, die unter "A)" oben definiert worden sind.

Für die Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung werden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt:

Für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung stellen die folgenden Verbindungen bevorzugte Substanzen dar:

• a) (-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo- 1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril; (siehe GB-PS 22 04 868 A, Beispiel 7), der Formel Ia diese Verbindung ist im weiteren als PCO 400 bezeichnet.
• b) 7-Chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid; der Formel IIa, die bekannt ist und die im weiteren Text als "Diazoxide" bezeichnet wird.
• c) N-[2-(Nitrooxy)ethyl]-3-pyridincarboxamid; gemäß der oben genannten Formel III, die ebenso bekannt ist und die im weiteren Text als Nicorandil bezeichnet wird.
• d) 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- piperidinopyrimidin mit der Formel IVa, die auch bekannt ist und die im weiteren Text als Minoxidil bezeichnet wird.
• e) N-Cyano-N′-pyridinyl-N′-(1,2,2-trimethylpropyl)- guanidin mit der Formel Va, die auch bekannt ist und die im weiteren als Pinacidil bezeichnet wird. Bei der Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung kann Pinacidil in der Racemat-Form (±) und in der mono-hydrat Form gebraucht zu werden.
• f) Trans-2-[2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluoromethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl]-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on mit der Formel VIa, die im weiteren als AHC bezeichnet wird. Bei der Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung ist die (-)-3S,4R Form von AHC bevorzugt.
• g) 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyano-2H-chromen mit der Formel VIIa die ebenfalls bekannt ist und im weiteren Text als EMD 52 692 bezeichnet wird.
• h) 2-(6-Cyano-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-pyridin-N- oxid mit der Formel VIIIa, die ebenso bekannt ist, und die im weiteren Text als Ro 31-690 bezeichnet wird.
• i) die folgende Verbindung der Formel IXa; und
• j) die folgende Verbindung der Formel Xa;

Bei den Verbindungen a) bis j) sind ebenfalls deren pharmazeutisch akzeptablen Salzformen umfaßt, wie zuvor schon dargestellt worden ist, insbesondere die Säureadditionssalze und das quartäre Ammoniumsalz.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen ist bekannt, daß sie eine K⁺-Kanal-öffnende Wirkung besitzen, und diese erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Verwendung bei unterschiedlichsten medizinischen Indikationen vorgeschlagen worden. Ausdrücklich erfolgte dies in dem cardiovaskularen Bereich, z. V. als Vasodilatatoren. Es ist ebenfalls vorgeschlagen worden, daß einige dieser Verbindungen Verwendung als Bronchodilatator-Medikamente finden können, z. B. für die symptomatische Behandlung von Asthma.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend und unerwartet gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, die basale Pathologie der obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leiden zu unterdrücken, zu verringern oder zu beseitigen. Dieses geschieht z. B. durch die Unterdrückung, die Verminderung oder die Beseitigung der Atemwegs-Hyperreaktivität oder der Ansammlung pulmonarer eosinophiler Zellen, die Ursache bei der Entstehungsgeschichte eines solchen Leidens sind oder die damit verbunden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wie nun festgestellt worden ist, für die Prophylaxe bei obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leiden oder Atemwegs-Krankheiten sinnvoll. Sie sind z. B. geeignet, das Auftreten oder die Häufigkeit von Krankheitssymptomen, insbesondere von akuter Bronchokonstriktion, zu verhindern oder zu verringern, wenn sie zuvor verabreicht worden sind. Dieses steht im deutlichen Kontrast zu Arzneimitteln, die symtomatisch verwendet werden, z. B. um Krankheitssymptome zu dem Zeitpunkt zu lindern, wenn diese Symptome auftreten. Dabei brauchen diese lediglich symptomatisch verabreichten Medikamente keinen Einfluß auf die essentielle Krankheitspathologie zu haben.

Unter Berücksichtigung der prophylaktischen Anwendung bei der Behandlung von entzündlichen Atemwegs-Leiden oder Krankheiten wurde in Einklang mit der Erfindung insbesondere festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen:

• a) die akute Reaktion bei hypersensitiven Patienten unterdrücken, wobei die Reaktion durch ein Allergen oder einen anderen Reiz gegenüber dem Immunsystem hervorgerufen wird, wobei der Reiz eine hypersensitive Reaktion bewirkt (insbesondere wenn die Reaktion auf eine Hyperreaktivitäts-Induktion und auf eine Atemwegs-Obstruktion durch PAF-Provokation erfolgt);
• b) die Entstehung von Atemwegs-Überreaktionen unterdrücken, die als Folge der unter a) erwähnten Reize auftritt;
• c) neu aufgetretene Verschlechterung der Atemwegs-Überreaktivität beseitigen und
• d) die basale oder die weitergehende Atemwegs-Hyperreaktivität vermindern, wie auf Grund von Testmethoden, wie in dem weiteren Text beschrieben wird, deutlich wird.
• Für die weitere Diskussion über die Bedeutung der Punkte a), b) und c) wie es oben geschildert worden ist, und bezüglich deren Bedeutung für die prophylaktische Verwendung bei der Behandlung entzündlicher Atemwegs-Leiden und entzündlicher Atemwegs-Krankheiten ist im speziellen nachzulesen bei: Altounyan, Clin. Allergy (supp) 10 481 (1980); Morley et al; Lancet ii, 1142 (1984); Mazoni et al; J Physiol 365 107P (1985); Traietti et al,; Respiration 46 62 (1984); Taytard et al; Am Rev Respiratory Disease 134 983 (1986); Szezeklik et al; Thrombosis an Haematosis 56 283 (1986); Basran et al; Clin Allergy 14 75 (1984); Karlsson et al; Brit J Clin Pharmacol 27 371 (1985); and Mazzoni et al; Brit J Pharmacol 86 571P (1985)].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die vorbeugende Behandlung von abstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Erkrankungen, z. B. Asthma, verwendet werden. Insbesondere können sie bei dauernder Verabreichung verwendet werden, um einen vorsorglichen Schutz gegen bronchokonstriktorische Anfälle zu gewähren, die Folge einer Obstruktion der Atemwege oder einer entzündlichen Atemwegs-Krankheit sind, insbesondere Asthma. Eine kontinuierliche Verabreichung der Verbindungen kann weiterhin der Kontrolle, der Zurückdrängung oder dem Rückgängigmachen einer basalen Pathologie einer solchen Krankheit sein, so z. B. bei der Kontrolle, der Zurückdrängung oder der Rückgängigmachung von basalen Ursachen von Asthma oder von Asthmaanfällen, so z. B. bei Atemwegs-Hyperreaktivität.

In Übereinstimung mit dem Vorausgehenden liefert die vorliegende Erfindung eine Reihe an Ausführungsformen.

• AA. Methode für die prophylaktische Behandlung eines obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leidens bei einem die Behandlung benötigenden Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
• BB. Methode für die Behandlung (z. B. die Kontrolle, die Unterdrückung oder die Beseitigung) einer basalen Pathologie eines obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leidens (z. B. einer Atemwegs-Hyperreaktivität) bei einem die Behandlung benötigenden Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
• CC. Methode zur vorbeugenden Behandlung eines obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leidens (z. B. für eine vorsorglich schützende Behandlung gegen eine akute Atemwegs-Obstruktion, z. B. Bronchospasmen, z. B. wie sie bei der Symptomatologie von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, wie sie hier zuvor beschrieben worden sind) auftritt bei einem die Behandlung benötigenden Patienten, wobei dem Patienten eine prophylaktisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.

Die Methode der vorliegenden Erfindung, die unter AA bis CC zuvor beschrieben worden ist, ist insbesondere anwendbar bei der Behandlung von Asthma, unabhängig davon welcher Typ oder welche Entstehungsgeschichte vorliegt. Diese Methode ist anwendbar sowohl bei der durch innere Einflüsse verursachten und als auch besonders bei der durch äußere Einflüsse verursachten Form von Asthma, vor allem ist die Methode bei der Behandlung von allergischem Asthma, bei Asthma der atopischen (z. B. IgE-vermittelten Form) oder der nicht-atopischen Form zu verwenden. Weiterhin ist die Methode auch z. B. bei bronchitischem Asthma, bei durch Belastung hervorgerufenem Asthma, bei obstruktivem Asthma, bei durch im Anschluß an eine bakterielle Infektion hervorgerufenem Asthma und bei nicht-allergischen Formen des Asthmas anwendbar. Die Behandlung von Asthma ist ebenfalls als eine umfassende Behandlung von Patienten zu verstehen, die z. B. ein Alter von weniger als 4 oder 5 Jahren besitzen und die Pfeif- und Keuch-Symptome aufweisen, insbesondere während der Nacht, oder die diagnostiziert worden sind oder diagnostizierbar sind als Kinder mit Pfeif- und Keuch-Symptomen. Bei dieser allgemein verbreiteten Gruppe von Patienten handelt es sich um einen Personenkreis von großer medizinischer Bedeutung. Diese Gruppe ist nunmehr korrekterweise als Asthmatiker in der Anfangs- oder Frühphase erkannt worden. (Wenn im weiteren unter der Bezeichnung "Kinder mit Pfeif- und Keuch-Symptomen" gesprochen wird, dann wird unter dieser Bezeichnung das zuvor erwähnte Krankheitsbild und auch die zuvor beschriebenen Vorstadien verstanden).

Die Methode gemäß der vorliegenden Erfindung, die oben unter aufgeführten Punkten AA bis CC definiert worden ist, ist ebenso anwendbar auf die Behandlung von Pneumokoniosis jedes denkbaren Typus und durch jede denkbare Vorgeschichte hervorgerufen. (Bei der Pneumokoniosis handelt es sich um eine entzündliche meist durch eine Berufsausübung hervorgerufene Krankheit der Lunge, häufig begleitet von einer Zerstörung der Atemwege, dabei chronisch oder akut verlaufend und durch wiederholtes Einatmen von Staub verursacht). Die verschiedenen Formen und auch die verschiedenen Entstehungsgeschichten schließen z. B. die Aluminose, Anthrazose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbesondere Byssinose ein.

Die prophylaktische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bei Anwendung in Übereinstimmung mit den Methoden der Erfindung, z. B. für die Behandlung von bestimmten Krankheiten oder Bedingungen, wie sie zuvor dargestellt worden sind, in Form einer erniedrigten Frequenz oder Stärke der symptomatischen Anfälle erkennbar, z. B. bei akuten asthmatischen oder bronchokonstriktorischen Attacken wie sie bei den behandelnden Patienten auftreten. Diese Wirkung macht sich weiterhin durch ein erniedrigtes Bedürfnis nach anderen, symptomatischen Therapien bemerkbar. Eine solche Therapie kann z. B. zur Erleichterung oder Abwendung eines symptomatischen Anfalls angewendet werden, wenn es angebracht erscheint z. B. bei einer entzündungshemmenden (z. B. Kortikosteroid) oder einer bronchodilatorischen (z. B. β₂ adrenergischen) Therapie.

Die vorbeugende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die entsprechend den Methoden der Erfindung angewendet werden, werden insbesondere bei Patienten mit "Morning dipping" offensichtlich. "Morning dipping" ist ein anerkanntes asthmatisches Syndrom, das von einem wesentlichen Teil der Asthmatiker geteilt wird, und es ist charakterisiert durch einen asthmatischen Anfall, der üblicherweise in den frühen Morgenstunden, z. B. zwischen 4 und 6 Uhr morgens auftritt. Dieser Zeitpunkt ist üblicherweise deutlich verschieden von jeglicher zuvor durchgeführter symptomatischer Asthmatherapie nachdem jegliches Arzneimittel, das vorsichtshalber zuvor eingenommen worden ist, im Laufe der Nacht durch den üblichen Stoffwechsel inaktiviert oder aus dem Körper entfernt wird. Diese nächtlichen Asthmaanfälle sind schlechter als andere Formen des Asthmas zu kontrollieren und sie beinhalten daher ein höheres Risiko tödlich zu verlaufen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen mehr vorbeugende als symptomatisch heilende Wirkung besitzen und da die Wirkung bei der basalen Pathologie liegt (z. B. Atemwegs-Hyperreaktivität), weisen die Verbindungen einen vorbeugend schützenden Effekt gegen zukünftige Anfälle auf. Geeignete Verabreichungen während des Tages führen dazu, daß in der darauffolgenden Nacht das Krankheitssymptom "Morning dipping" nicht auftritt.

Konsequenterweise beinhaltet die vorliegende Erfindung folgendes:

• DD. Eine Methode zur Verringerung der Erfordernis einer symptomatisch-wirkenden Arzneimitteltherapie, z. B. von entzündungshemmenden oder broncho-dilatatorisch wirkenden Medikamenten, bei einem eine solche Therapie erhaltenden Patienten zur Behandlung beispielsweise zur Linderung von Symptomen der obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Krankheit, z. B. Asthma, wobei dem Patienten vorbeugend eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
• EE. Eine Methode zur Behandlung von "Morning dipping" bei einem eine solche Behandlung benötigenden Patienten, wobei dem Patienten vorbeugend eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso folgendes:

• FF. Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei einer Behandlung, wie sie unter irgendeinem der Punkte AA bis EE zuvor erwähnt worden ist.
• GG. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung zur Behandlung, wie es unter einem der Punkte AA bis EE erwähnt worden ist. Bei der Verwirklichung der vorliegenden Erfindung werden erfindungsgemäße Verbindungen vor dem Auftreten von Asthmaanfällen verabreicht, wobei die Verabreichung in Abstimmung mit einer passenden, vorbeugenden Vorgehensweise abgestimmt ist, z. B. auf dauerhafter und regelmäßiger Basis, z. B. täglich oder z. B. mit täglichen Dosierungen wie dieses im weiteren Text noch diskutiert wird.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, entsprechend der vorliegenden Erfindung wird z. B. in einem Testmodell und in einem klinischen Testverfahren wie nachfolgend beschrieben dargestellt:

Beispiel A Unterdrückung der Atemwegs-Hyperreaktivität - PAF behandelte Tiere

Naive (z. B. nicht immunisierte) Meerschweinchen werden mit Phenobarbital (100 mg/kg i. p.) und Pentobarbital (30 mg/kg i.p.) betäubt und mit Gallamine (10 mg/kg i.m.) gelähmt. Die Tiere werden mittels einer Luftröhrenkanüle (8 ml/kg, 1 Hz) beatmet. Die Beatmung wird durch einen Fleisch-Strömungsüberträger (Flow transducor) im Einklang mit einem Beatmungskreislauf gesteuert. Bei Durchflußmessungen, werden die gleichzeitigen Druckänderungen in der Lunge direkt über ein intrathorakales Trochar gesteuert, wobei die Darstellung des unterschiedlichen Druckes relativ zu der Luftröhre ermöglicht wird. Aufgrund dieser Werte werden der Widerstand und die Nachgiebigkeit bei jedem Atemzug berechnet. Eine intravenöse Injektion einer geringen Dosis Bombesin (240 ng/kg) schafft eine Atemwegs-Sensitivität gegenüber krampfartigen Kontraktionen. Es erfolgt eine Infusion von PAF (platelet activating factor) über eine Stunde verteilt, wobei die gesamte Dose 600 ng/kg beträgt. Eine erneute Injektion einer geringen Dosis Bombesin oder Histamin zeigt die Entwicklung einer Atemwegs-Hyperreaktivität, die üblicherweise als die Differenz zwischen der Reaktionsamplitude vor und nach der Exposition von PAF ausgedrückt werden kann.

Die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. Verbindungen wie sie unter dem zuvor definierten Punkt A beschrieben sind, also z. B. PCO 400) in Form von Pillen oder von dauernden Infusionen während der Behandlung mit PAF in einer Dosis von etwa 0,06 bis etwa 1 mg/kg unterdrücken die Zunahme der Reaktion auf Bombesin/Histamin.

Klinische Versuche 1. Verwendung bei einer obstruktiven, entzündlichen Atemwegs-Krankheit, z. B. Asthma

Die vorbeugende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. Verbindungen, wie sie unter A beschrieben sind, z. B. PCO 400) kann in klinischen Versuchen mit klassischer Ausgestaltung bestimmt werden. Z. B. zeigen die in den Test einbezogenen Patienten eine allergische (atopische) bronchokonstriktorische Reaktion, wenn das Testmedikament oder die Placebo-Substanz 1 bis 2 Stunden vor dem Kontakt mit dem Allergen verabreicht wird oder wenn das Testmedikament bei regulären Dosisraten (z. B. 2 oder 3 mal täglich) oder die Placebo-Verbindung über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen vor dem Kontakt mit dem Allergen verabreicht wird.

Geeignete individuelle Dosen in solchen klinischen Versuchen betragen z. B. für die Substanzen wie sie unter A definiert sind. Z. B. PCO 400 von ca. 0,5 bis 1,0 mg (für eine einzelne Verabreichung oder für die Verabreichung 2 bis 3mal täglich).

Sowohl der akute (0 bis 1 Stunde) als auch der langandauernde (bis zu 12 Stunden) Wechsel bei der Lungenfunktion ist bestimmend für die Medikamenten-Verabreichung durch Messung der Lungenfunktionsparameter, wie es im folgenden gezeigt wird;

a) FVC; FEV 0,5; FEV 1,0; FEV 3,0;
b) FEV 0,5/FVC; FEV 1/FVC; FEV 3/FVC;
c) PEF, FEF 25-75%; FEF 75-85%; FEF 25%; FEF 50%; FEF 75%; FEF 0,2-2,2;
d) Ausatmungs- und Einatmungs-Fl β-Kurve.

Toleranz gegenüber der Medikamentenverabreichung und ein mögliches Auftreten von Nebeneffekten werden ebenso beschrieben.

Zusätzlich zu der Überwachung der Lungenfunktion werden die Flut-Eosinophil-Werte überwacht und das Auftreten von aktivierten eosinophilen Zellen und von eosinophil-sekretorischen Proteinen wird bestimmt. In einzelnen Untersuchungen werden Patienten ebenfalls einer Lungen-Reinigung unterworfen. Dabei wird die Anwesenheit von eosinophilen Zellen und Blutplättchen und deren entsprechenden sekretorischen Produkte vor und nach dem Kontakt mit dem Allergen bestimmt.

Bei klinischen Versuchen, die in Übereinstimmung mit den oben genannten Prinzipien durchgeführt werden, liefern Verbindungen, wie sie zuvor unter A definiert worden sind, z. B. PCO 400, einen vorläufigen Schutz gegen eine bronchokonstriktorische Reaktion auf ein Allergen bei einer Verabreichung von zuvor genannten Dosen. Dieser vorläufige Schutz tritt bei einem Vergleich mit Kontrollpatienten auf, die lediglich Placebo erhalten haben. Ähnliche Ergebnisse werden mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen bei vergleichbaren und ähnlichen Dosen erhalten.

2. Prophylaktische Wirkung bei Asthma

Eine prophylaktische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann ebenso in klinischen Versuchen gezeigt werden, in denen die Verbindungen an Gruppen von asthmatischen Patienten in einer regulären täglichen Medikamenten-Dosierung über einen Zeitraum von wenigstens 2 vorzugsweise 3 Monaten, bis hin zu 6 Monaten und mehr, verabreicht werden. Anfängliche Dosiswerte für eine Verbindung, wie sie unter A zuvor beschrieben worden ist, z. B. PCO 400, werden in der Größenordnung von 0,5 bis 1,0 mg auf einmal oder in aufgeteilten Dosen 2- oder 3mal täglich verabreicht. Diese Verabreichung erfolgt oral mit einer späteren Erniedrigung in einigen geeigneten Fällen auf eine Erhaltungsdosis von 0,25 bis 0,5 mg pro Tag. Während des Verlaufs der Versuche werden die Patienten kontinuierlich überwacht und alle bedeutsamen Meßwerte werden festgehalten. Dieses umfaßt die Lungenfunktion, die Veränderungen in dem Auftreten von aktivierten eosinophilen Zellen oder die Freisetzung von eosinophilen Produkten in das Blut oder in die Bronchialflüssigkeit und/oder die Veränderungen in den Funktionen der Blutplättchen ex vivo und insbesondere die Frequenz und die Schwere der Verschlechterung des Asthmazustandes und der Asthmaanfälle. Eine zusätzliche bronchodilatorische Therapie wird im Falle eines solchen Anfalles angeboten.

Patienten, die eine Therapie erhalten, welche eine Verbindung, wie sie zuvor unter A definiert worden ist, wie z. B. PCO 400, in einer oben angegebenen Dosis oder andere erfindungsgemäße Verbindungen in ähnlichen oder gleichen Dosen umfassen, zeigen eine deutliche Reduktion der Häufigkeit von Verschlechterungen des Asthmazustandes, was im Laufe der Behandlung dazu führt, daß die Patienten frei von Anfällen sind, im Vergleich zu Patienten, die eine alternative nicht-vorbeugende Therapie erhalten haben.

Wenn die teilnehmenden Patienten anfänglich von der gleichzeitigen Verabreichung von Bronchodilatatoren abhängig sind, so z. B. von Methyl-Xanthine oder β₂-Agonisten, wird ebenso eine stetige Abnahme der Notwendigkeit einer begleitenden Therapie beobachtet.

3. Verwendung bei der Behandlung der Pneumokoniosis

Der Versuch wird analog zu der Versuchsanordnung, wie sie unter 2 zuvor beschrieben worden ist, durchgeführt, jedoch besitzt die Gruppe von Patienten eine Krankheitsgeschichte über Pneumokoniosis. Diese Krankheit ist z. B. charakterisiert durch eine eingeschränkte Lungenfunktion, z. B. durch Schwierigkeiten beim Atmen, durch Keuchen, durch Dyspnea oder gelegentliche bronchokonstriktorische Anfälle und weiterhin durch pneumokoniosis-verursachte Arbeitsausfälle. Geeignete Patienten sind Arbeiter aus Wollmühlen, die eine ernsthafte Bysinosis entwickelt haben.

Eine erfindungsgemäße Verbindung wird täglich in einer Dosis, wie sie unter der Versuchsbeschreibung 2 beschrieben ist, über einen Zeitraum von 2, vorzugsweise in einem Zeitraum von 3 Monaten verabreicht.

Während des Verlaufs des Versuches werden die Patienten dauernd überwacht und alle bedeutsamen Werte werden aufgezeichnet, so z. B. die basale Lungenfunktion, die Häufigkeit der Anfälle mit Verschlechterung der Lungenfunktion, die Erfordernis von weiteren Medikamenten und die Häufigkeit von Arbeitsausfällen, die der Krankheit Pneumokoniosis zuzuordnen sind.

Patienten die im Einklang mit der Erfindung therapiert werden, weisen durchgängig eine Verbesserung in der basalen Lungenfunktion im Verlauf des Versuchs auf. Weiterhin wird der Versuchsverlauf von einer Verminderung der Häufigkeit von Anfällen und Arbeitsausfällen begleitet, ebenso wird in Fällen, in denen eine häufiger Gebrauch von alternativen Medikamenten zu Versuchsbeginn beschrieben wird, eine verringertes Bedürfnis nach einer anderen begleitenden Medikamentierung beobachtet.

Bei den oben beschriebenen klinischen Versuchen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, so z. B. mit den unter A definierten Substanzen, z. B. PCO 400 wurde gefunden, daß diese Substanzen bei Berücksichtigung sowohl der berichteten als auch der selbst beobachteten Erscheinungen von Nebeneffekten sehr gut verträglich sind.

4. Verwendung bei der Behandlung von "Morning dipping"

Die vorbeugende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann weiterhin in klinischen Versuchen dargestellt werden, die die Verabreichung der Verbindungen an Patienten umfassen, welche besonders zu dem Symptom "Morning dipping" neigen. Der Versuch ist entsprechend der Versuchsserie, wie sie unter 2. beschrieben worden ist, durchgeführt worden.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist an Gruppen von Patienten täglich über einem Zeitraum von z. B. 2 Wochen bis 3 Monaten in einer Dosis verabreicht worden, wie sie zuvor unter 2. beschrieben worden ist.

Während des Versuchsverlaufs werden die Patienten kontinuierlich überwacht und alle bedeutsamen Werte, insbesondere die Lungenfunktionsparameter wie, PEF und FEV1, werden festgehalten.

Patienten, die im Einklang mit der Erfindung therapiert werden, die z. B. eine erfindungsgemäße Verbindung wie, sie z. B. unter A beschrieben worden ist, z. B. PCO 400, erhalten, weisen eine andauernde Verbesserung der Lungenfunktionsparameter auf, insbesondere wird diese Verbesserung dadurch sichtbar, daß die im Tagesverlauf auftretende Veränderung der PEF-Rate, die morgens und abends gemessen wird, vermindert wird.

Weiterhin wird beobachtet, daß die Asthmasymptome wie Keuchen, Engegefühl des Brustkorbs, Husten usw. und die Häufigkeit und Schwere der Asthmaanfälle verringert werden. Im Laufe der Zeit wird die verstärkte Reaktion auf verschiedene bronchokonstriktorische Reize, z. B. Histamine, Methacholine usw., bei den Patienten, die eine Behandlung erfahren, verringert.

Die Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die bei der Verwendung der Methoden gemäß der Erfindung gebraucht werden, variieren in Abhängigkeit von z. B. den bestimmten ausgewählten Verbindungen, in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung (z. B. ob oral eingenommen wird oder ob inhaliert wird), in Abhängigkeit von bestimmten Bedingungen, wie die Behandlung vorgenommen wird, in Abhängigkeit von der Ernsthaftigkeit der Krankheitsbedingungen und in Abhängigkeit von der gewünschten Therapieform.

Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen zufriedenstellende Ergebnisse bei der Methode gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie zuvor beschrieben worden ist, bei Dosen, die im wesentlichen gleich oder vorzugsweise geringer sind als die Dosen, die für die einzelnen erfindungsgemäßen Verbindungen im Stand der Technik, z. B. in den Basistexten, angegeben sind. Entsprechende Dosen liegen am unteren Ende der Dosis-Bereiche, die in den Basis-Texten angegeben sind oder liegen etwa 5% unter den dort beschriebenen Werten.

Bei Verwendung von Verbindungen wie sie unter A zuvor beschrieben worden sind, und insbesondere der Verbindung PCO 400, werden zufriedenstellende Ergebnisse bei der oralen Verabreichung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis zu 2 mg/Tag, erhalten, geeigneter sind Werte von 0,2 bis etwa 1 mg/Tag, z. B. von 1 mg/Tag, z. B. in einer einmaligen oder in einer aufgeteilten Dosis 2 bis 3mal täglich oder auch in Retard-Form. Geeignete Dosisformen enthalten daher z. B. 0,03; 0,1; 0,25; 0,5; 0,75 oder 1 mg der aktiven Substanz pro Einheitsdosis.

Wenn die Verabreichung durch Einatmen erfolgt, ist die Dosierung generell niedriger, so z. B. in der Größenordnung von 50 to 500 µg/Tag, bevorzugt in der Form von 50 bis 200 µg/Tag.

Um eine vorbeugende Therapie zu erzielen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen, wie sie unter A zuvor beschrieben worden sind, z. B. PCO 400, regelmäßig täglich über eine längere Zeitspanne, z. B. 2 oder 3mal täglich oder in Retard-Form, verabreicht. Bei der vorbeugenden Behandlung von "Morning dipping" ist eine geeignete tägliche Menge der Verbindung ausreichend, wenn diese Verabreichung einmal am Tag erfolgt, z. B. im Bereich von ca. 0,2 mg bis 2,0 mg insbesondere z. B. von 0,5 mg. Die Verabreichung erfolgt am Abend passenderweise kurz vor dem Schlafengehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie unter B bis M beschrieben sind und insbesondere die entsprechenden, bevorzugten Verbindungen der Punkte B bis M können gemäß der vorliegenden Erfindung in Dosen verabreicht werden, die ähnlich den Dosen sind, die im Zusammenhang mit den Verbindungen, welche unter A definiert worden sind, beschrieben worden sind.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können in üblicher Art und Weise hergestellt werden, z. B. durch das Hinzumischen von üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Lösungen und Trägern und Einschließungen.

Solche Zusammensetzungen enthalten üblicherweise mehr als 1 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen Verbindung und sie werden aufgrund von herkömmlichen Techniken in übliche Darreichungsformen umgewandelt. Derartige Darreichungsformen können z. B. Kapseln, Tabletten, feine Puder, Suspensionen, Lösungen oder dergleichen sein. Entsprechende pharmazeutische Lösungen und Träger beinhalten z. B. Wasser, Alkohol, natürliche oder künstliche Öle oder Wachse, Kalzium oder Natriumkarbonate, Kalziumphosphate, Porzellanerde, Talk und Laktose, weiterhin auch verträgliche Konservierungsmittel, wie Ethyl-p-Hydroxy-Benzoate Suspensionsmittel, wie Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, Befeuchtungsmittel wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und Polyoxyethylensorbitan Mono-Oleat, Granulierungs-Substanzen und Zersetzungsmittel wie Stärke, Aginsäure, Bindmittel wie Stärke, Gelatine und Acacia und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, um eine sowohl für die Einnahme als auch für die Resorption geeignete Darreichungsform anzubieten. Die Zusammensetzung in Tablettenform kann durch übliche Techniken beschichtet werden, um eine verzögerte Auflösung der Tablette und der Absorption der aktiven Substanz in dem gastro-intestinalem Bereich und um dadurch eine stetige Aktivität über einen langen Zeitraum zu erzielen. Dosen der Verbindungen, wie sie unter A beschrieben worden sind, z. B. PCO 400, und ebenso der Anteil der Wirkstoffe in den Zusammensetzungen insbesondere der Einheitsdosisform, für die Verwendung bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Methode, sind durch die ungewöhnliche und neue Anwendung definiert. Die Dosisangaben der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zutreffend, wenn die Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet werden. Die speziellen Dosierungsformen sind weder bekannt noch durch die Lehre, die aufgrund des Standes der Technik vermittelt worden ist, nahegelegt. Solche Zusammensetzungen bilden einen integralen Teil der vorliegenden Erfindung.

Entsprechend einer weiteren Reihe an speziellen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung folgendes:

• HH. Eine pharmazeutische Zusammensetzung (z. B. zur Verwendung nach jeder der Methoden wie sie von AA bis EE der Verwendungsangaben definiert worden sind) in Einheits-Dosis-Form und eine Verbindung, wie sie unter Punkt A definiert worden ist, z. B. PCO 400 umfassend, als aktiver Bestandteil in einem Bereich von 0,1 bis 2 mg/ Einheitsdosis, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln oder Trägern.
• II. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach HH wie in dem Absatz zuvor beschrieben worden ist, zur oralen Verabreichung.
• JJ. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach HH oder II entsprechend der beiden vorausgehenden Absätze, eine Verbindung umfassend, wie sie unter A zuvor definiert worden ist, z. B. PCO 400, als aktiver Bestandteil in einem Bereich von 0,03 bis 1 mg/Einheitsdosis, insbesondere 0,1; 0,25; 0,5 oder 0,75 mg/Einheitsdosis.
• KK. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form und geeignet und angepaßt zur Verabreichung in Sprühform oder in anderen Flüssig/Festformen, um die mit der Außenwelt in Verbindung stehende Oberfläche der Lunge zu erreichen, und eine Verbindung enthaltend, wie sie unter A zuvor definiert worden ist, z. B. PCO 400, als aktiver Bestandteil zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Lösungsmitteln oder Trägern davon.
• LL. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie in einem der Punkte HH bis KK zuvor definiert worden ist, wobei das Verfahren eine intensive Vermischung einer Verbindung, wie sie zuvor unter A definiert worden ist, z. B. PCO 400, mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln oder Trägern davon umfaßt.

Die Zusammensetzungen, wie sie unter LL oben definiert worden sind können im wesentlichen auf an sich übliche Weise hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen schließen z. B. Lösungen oder feine Dispersionen einer Verbindung, wie sie unter A zuvor definiert worden sind, z. B. PCO 400, insbesondere wäßrige Lösungen oder Dispersionen ein. Solche Lösungen oder Dispersionen schließen besonders bevorzugt eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen ein, z. B. um die Verneblung oder Verteilung zu unterstützen und zu beschleunigen, um für die Absorption an der zur Außenwelt gekehrten Oberfläche der Lunge die Substanzen bei der Inhalation zu verteilen. Solche Zusammensetzungen werden bevorzugt in einer geeigneten, lieferbaren Vorrichtung, z. B. einem Aerosol-Zerstäuber, einem Vernebler oder einem Zerstäuber angeboten werden. Solche Vorrichtungen sind vorzugsweise so angepaßt, daß eine festgelegte Menge an Spray-Volumen bei einem oder mehrfachem Betätigen, z. B. doppel oder dreifach Betätigen, verabreicht wird. Dabei wird die gesamte Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in dem genannten festgelegten Spray-Volumen wie zuvor beschrieben abgegeben.

Solche eine Vorrichtung wird besonders bevorzugt zur Verfügung gestellt um eine Verabreichung der enthaltenen Zusammensetzung bei der Inhalation zu erleichtern, z. B. wie es im Stand der Technik für andere Medikamente bekannt ist, die über die Atemwege zur nach Außenwelt gekehrten Oberfläche der Lunge gelangen und dorthin auf diesem Weg verabreicht werden. Solche Mittel umfassen z. B. Ansatzstücke für eine Auslaßöffnung, z. B. ein Mundstück, das mit einem Behälter verbunden ist. Der Behälter selbst ist derart gestaltet und ausgebildet, daß er für die Verabreichung der Zusammensetzung geeignet ist und den Austritt der Zusammensetzung ermöglicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Dosen die für die Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung erforderlich sind gut verträglich. Daher werden die Verbindungen, die unter A zuvor definiert worden sind, z. B. PCO 400, als Substanzen angesehen, die minimale Nebeneffekte besitzen und im wesentlichen nicht-toxisch bei Dosen bis zu 318 mg/kg/Tag bei der Ratte und bei Hunden sind. Bei diesen Tieren ist gezeigt worden, daß sie tolerant gegenüber einem Dosis-Niveau von einem 1 mg/kg/Tag sind.

Claims (8)

1. Verwendung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung zur vorbeugenden Behandlung einer obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Störung bei einem die Behandlung benötigenden Patienten, wobei die Verbindung aus einer Gruppe folgender Substanzen ausgewählt ist:

• A) Verbindungen der Formel I worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:
  • aa) V bedeutet R₁-C, T bedeutet R₂-C und W bedeutet H-C, wobei R₁ für Wasserstoff, für Halogen, für Ethynyl, für Hydroxy, für Cyano oder für die Gruppen der Formeln -NR₆R₈, -COOR₆ oder -CONR₆R₇ und
    R₂ für Wasserstoff, für Halogen, für (C_1-4)Alkoxy, für Hydroxy oder für die Gruppe der Formel -NR₆R₈ stehen,
    wobei die Reste R₆ und R₇ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl bedeuten und
    R₈ Wasserstoff, (C_1-4)Alkyl, eine Formyl-, eine Acetyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet,
    oder der eine der Reste R₁ und R₂ für Nitro steht und der andere der Reste R₁ und R₂ die oben für R₁ und R₂ angegebene Bedeutung besitzen;
  • bb) V bedeutet N, T bedeutet R₂-C, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und W steht für CH; oder
  • cc) V bedeutet R₁′-C, T bedeutet H-C und W bedeutet N, wobei R₁′ für Wasserstoff, eine Cyano- oder eine Nitro-Gruppe steht; oder
  • dd) V bedeutet N, T bedeutet H-C und W bedeutet N,
    R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl bedeuten, oder
    R₃ und R₄ zusammen für eine Gruppe -(CH₂)_n- stehen, wobei n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
    R₅ Wasserstoff oder OR₈ bedeutet, wobei R₈ die oben genannte Bedeutung besitzt,
    R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder gemeinsam für eine Oxo- oder eine Thio-Gruppe stehen,
    m eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
    X Sauerstoff oder NR₁₁ bedeutet, wobei R₁₁ für Wasserstoff, für (C_1-4)Alkyl, für eine Formyl-, für eine Acetyl- oder für eine Hydroxymethyl-Gruppe steht,
    Y CH, C-Halogen, N, C-Formyl oder C-Hydroxymethyl bedeutet und
    Z CH₂, Sauerstoff, Schwefel, CH-Halogen oder NR₆ bedeutet, wobei R₆ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    und deren N-Oxide,
    ebenso auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze davon;
• B) Verbindungen der Formel II wobei R₁₂ Halogen bedeutet und R₁₃ (C_1-4)Alkyl ist;
• C) Die Verbindung der Formel III und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze;
• D) Verbindungen der Formel IV wobei R₁₄ eine Gruppe der Formel ist,
  wobei R₁₆ und R₁₇ Wasserstoff, (C_1-8)Alkyl, (C_2-8)Alkenyl, (C_7-14)Aralkyl, (C_3-10)Cycloalkyl oder (C_3-10)Alkylcycloalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholino- oder 4-Nieder-Alkylpiperazinyl-Gruppe sind, wobei jede der genannten heterozyklischen Gruppen gegebenenfalls an deren Kohlenstoff-Atomen gleichzeitig ein bis drei (C_1-8)Alkyl-Gruppen als Substituenten besitzen, und jede der genannten heterocyclischen Gruppen über das Stickstoffatom an den Ring gebunden ist und R₁₅ Wasserstoff, (C_1-8)Alkyl, (C_2-8)Alkenyl, (C_3-10)Alkoxyalkyl, (C_3-10)Cycloalkyl oder (C_3-10)Alkylcycloalkyl, ein Phenyl oder Naphthylrest, (C_7-14)Aralkyl, (C_7-14)Alkaryl, (C_8-15)Alkaralkyl, (C_8-15)Alkoxyaralkyl oder (C_7-14)Haloaralkyl ist,
  sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon;
• E) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 des britischen Patentes des Nr. 14 89 879, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze;
• F) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 314 446, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze;
• G) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 273 262, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• H) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 298 452, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• I) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 339 562, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• J) Verbindungen gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 344 747, ebenso wie deren die pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• K) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 296 975 oder der europäischen Offenlegung Nr. 312 432, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze;
• L) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 327 127, ebenso wie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; und
• M) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 der europäischen Offenlegung Nr. 277 612.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die verabreichte Verbindung aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Substanzen besteht:

• a) (-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo- 1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril;
• b) 7-Chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-,1-dioxid;
• c) N-[2-(Nitrooxy)ethyl]-3-pyridincarboxamid;
• d) 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- piperidinopyrimidin;
• e) N-Cyano-N′-4-pyridinyl-N′-(1,2,2-trimethylpropyl)- guanidin;
• f) Trans-2-[2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluoromethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl]-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on;
• g) 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyano-2H-chromen;
• h) 2-(6-Cyano-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-pyridin-N- oxid;
• i) die folgende Verbindung der Formel IXa; und
• j) die folgende Verbindung der Formel Xa;

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die zu verabreichende Verbindung (-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 4-(2-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6- carbonitril ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zur Unterdrückung einer akuten Reaktion bei hypersensitiven Patienten, wobei die Reaktion durch ein Allergen oder einen anderen Reiz auf das Immunsystem hervorgerufen wird und eine hypersensitive Reaktion zur Folge hat.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zur Unterdrückung der Entstehung einer Atemwegs-Überreaktion, die durch ein Allergen oder einen anderen Reiz auf das Immunsystem hervorgerufen wird und eine hypersensitive Reaktion zur Folge hat.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 für die Unterdrückung von Ausbrüchen von Atemwegs-Überreaktionen.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zur Verminderung der basalen Atemwegs-Überreaktion.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von "morning dipping" bei einem die Behandlung benötigenden Patienten, wobei eine zum Vorbeugen wirksame Menge einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 beschrieben, dem genannten Patienten verabreicht wird.