DE69106008T2 - Behandlung von Schlaf-Apnoea mit Azapironderivaten. - Google Patents
Behandlung von Schlaf-Apnoea mit Azapironderivaten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Körperbehandlungsverfahren unter Verwendung eines biologisch wirksamen Arzneimittels, wobei man Mitglieder der allgemeinen strukturellen Klasse der "Azapirone" als psychotrope Mittel einsetzt. Die archetypische Verbindung der Mittel der Azapiron-Klasse besitzt folgende Strukturformel:
- und ist als Buspiron bekannt. Das Hydrochlorid wurde im Stand der Technik als MJ 9022-1 und als Buspiron-Hydrochlorid bezeichnet. Weitere Säureadditionssalze davon werden, wie beim "Buspiron-Hydrochlorid" durch Kombinieren von "Buspiron" mit dem zur Definition der Säure, aus der sie hergestellt werden, geeignetem Wort benannt. Buspiron-Hydrochlorid ist der United States Adopted Name (USAN); siehe J. American Med. Assoc. 225, 520 (1973).
- Die Synthese der Verbindung und ihre psychotropen Eigenschaften sind in den folgenden Patenten und Publikationen beschrieben.
- 1. Y.H. Wu, et al., J. Med. Chem., 15,477 (1972)
- 2. Y.H. Wu, et al., U.S. Pat. Nr.. 3,717,634, erteilt am 20. Februar 1973
- 3. L.E. Alen et al., Arzneium. Forsch., 24, Nr. 6, 917-922 (1974)
- 4. G.L. Sathananthan, et al., Current Therapeutic Research, 18/5, 701-705 (1975)
- 5. Y.H. Wu et al., U.S. Pat. Nr. 3,976,776, erteilt am 24. August 1976
- Die folgenden Patentpublikationen offenbaren und beanspruchen weitere Verwendungen, die sich auf die pharmakologischen Effekte von Buspiron auf das Zentralnervensystem beziehen.
- 6. Die Verwendung von Buspiron-Hydrochlorid als neuartiges Antiangst-Mittel für die Behandlung neurotischer Patienten wird beschrieben in G.P. Casten, et al., U.S. Patent Nr. 4,182,763, erteilt am 9. Januar 1980.
- 7. Allen, et al., offenbart die Verwendung von Buspiron zur Behandlung extrapyramidaler motorischer Störungen in U.S. 4,438,119, erteilt am 20. März 1984
- 8. Die Verwendung von Buspiron bei sexueller Dysfunktion wurde beschrieben von Othmer, et al., in U.S. 4,640,921, erteilt am 3. Februar 1987.
- 9. Kurtz, et al., in U.S. 4,634,703, erteilt am 6. Januar 1987, offenbart die Verwendung von Buspiron bei der Behandlung von panischen Störungen
- 10. Aderdice offenbart die Verwendung von Buspiron zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses in U.S. 4,687,772, erteilt am 18. August 1987
- 11. U.S. 4,777,173, erteilt am 10. Oktober 1988 an Shrotriya und Casten, offenbart und beansprucht die Verwendung von Buspiron zur Behandlung von Alkoholmißbrauch.
- Buspiron und die verwandten psychotropen Mittel der Azapironklasse haben, vielleicht aufgrund der ähnlichen Interaktionen dieser Verbindungen mit den monoaminergen Wegen in bestimmten Bereichen des Gehirns, gemeinsame pharmakologische Wirkungen. Die funktionelle Bindung dieser Mittel an den monoaminergen Rezeptoren im Gehirn zeigt insbesondere ein mehr oder weniger übliches neuropharmakologisches Profil für Azapirone, das die Mitglieder dieser Klasse bei pharmokologischen Applikationen mit neuralen Mechanismen zu brauchbaren Äquivalenten macht. Die zur Anwendung im erfindungsgemäßen Verfahren vorgesehenen spezifischen Azapirone sind unten in Tabelle 1 gezeigt.
- Die vorliegende Erfindung resultierte aus dem ursprünglichen unerwarteten Befund, daß das repräsentative Azapiron Buspiron bei der Behandlung von Patienten, die an Schlafapnoe leiden, wirksam war. Die einzige Literatur, die sich auf die Effekte eines Azapirons auf die Respiration im allgemeinen bezieht, offenbart, daß Buspiron einen stimulierenden Effekt auf die Respiration bei Katzen (Garner, et al., Am. Rev. Respir. Dis., 137:4, Seiten 946-950 (1989)) und bei normalen männlichen freiwilligen Personen (Rapoport, et. al., Fed. Am. Soc. Exp. Biol., J 2:5, Abstract 7030 (1988) hat.
- Zusätzlich schlugen Rapoport et al., Am. Rev. Respir. Dis., 139 (4), Seite A 625 (1989) vor, daß Buspiron ein Ventilationsstimulans bei der "unrestrained intact" Ratte sein kann und bei Menschen mit Hypoventilationssyndromen wirksam sein kann.
- Es hat sich gezeigt, daß Schlafapnoen ein Spektrum verwandter Störungen mit unterschiedlicher Schwere und Morbidität umfassen. Schlafapnoen werden üblicherweise als obstruktive, zentrale oder gemischte Apnoe klassifiziert, in Abhängigkeit von der Anwesenheit oder dem Fehlen von Respirationsbemühungen während der Perioden, bei denen der Luftstrom aufgehört hat. Obstruktive und gemischte Apnoe treten mit größter Häufigkeit auf, wobei das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom am geläufigsten ist, bei dem ein sporadischer wiederauftretender Kollaps der oberen Luftwege des Patienten während des Schlafs erfolgt. Wenn der Kollaps vollständig ist, besteht kein Luftaustausch an der Nase und dem Mund und das Atmen ist unterbrochen. Das übliche Ergebnis ist ein teilweises Erwachen aus dem Schlaf und die Rückkehr zu normaler Atmung. In den meisten Fällen hat der Patient keine Kenntnis von oder keine Erinnerung an diese Apnoe-Episoden, aber er findet, daß er ständig unter Müdigkeit und Tagesschläfrigkeit aus unersichtlichen Gründen leidet. Diese rekurrierenden Apnoe-Episoden mit daraus resultierender Hypoxemie und fragmentiertem Schlaf können ernste neurologische und das Herz betreffende Konsequenzen haben. In den letzten Jahren war man sich in steigendem Maße der Ernsthaftigkeit des Schlafapnoe-Problems aufgrund seines weiten Auftretens und des Fehlens einer anerkannten effektiven Behandlung bewußt.
- Chirurgische und mechanische Interventionen sowie Sauerstoffverabreichung wurden zur Behandlung herangezogen. Keine davon ist sehr brauchbar. Die Behandlung von Schlafapnoe durch pharmakologische Intervention hatte auch nur geringen Erfolg. Respiratorische Stimulantien, Theophyllin, Antidepressiva und Progestionsmittel wurden zur Behandlung von Schlafapnoe eingesetzt, sie haben sich jedoch nicht als sehr wirksam erwiesen.
- Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß im Stand der Technik, einschließlich der oben erwähnten Publikationen, nichts vorhanden ist, was die Verwendung von Buspiron oder anderen Azapironen zur Behandlung von Schlafapnoe vorschlagen wurde.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung eines Azapirons oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Patienten, die an Schlafapnoe leiden. Die pharmazeutischen Mittel können an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung verwendet man üblicherweise eine Dosis von etwa 10 bis 60 mg Azapiron zur Schlafenszeit.
- Die Erfindung resultiert aus dem ursprünglichen Befund, daß die Verabreichung von Buspiron eine wirksame Behandlungsweise zur Verhinderung oder Reduktion des Auftretens von Schlafapnoe darstellt. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung umfassen Schlafapnoen alle Unterkategorien, wie diejenigen, die durch Obstruktion der oberen Luftwege verursacht werden; diejenigen, deren Ursprung im zentralen Nervensystem liegt; und diejenigen vom Mischtyp, wobei beide Komponenten einen Beitrag liefern. Die vorliegende Erfindung ist auch für verwandte Respirationsstörungen gedacht, wie zur Anwendung beim "plötzlichen Kindstod-Syndrom" (SIDS).
- Es ist zu beachten, daß keine etablierte Therapie für Schlafapnoe existiert. Zu den Behandlungsmodalitäten für den üblichsten Subtyp dieser Klasse von Erkrankungen, nämlich der chronischen obstruktiven Schlafapnoe, zählen Gewichtsabnahme, chirurgische Entfernung des Gewebes, das die Obstruktion verursachen kann, Vermeidung aller Sedativa, mechanische Interventionen und Sauerstoffmasken. Keine dieser Maßnahmen war in konsistenter Weise wirksam. Bei dieser und anderen Schlafapnoen wurde bereits eine pharmakologische Intervention angewandt, eine Wirksamkeit wurde jedoch nicht festgestellt. Respirationsstimulantia, Antidepressiva, Theophyllin und verschiedene Progestionsmittel wurden versucht, haben sich jedoch nicht als sehr wirksam erwiesen.
- Ein jüngerer Übersichtsartikel (Guilleminault, "Obstructive Sleep Apnoe Syndrome", in "Psychiatric Clinics of North America" - Band 10, Nr. 4, Seiten 607 - 618 (1987)) zeigt ein verbreitetes Auftreten sowie einen Bereich ernsthafter medizinischer Folgeerscheinungen auf.
- Das erfindungsgemaße Verfahren umfaßt die Verwendung der Azapiron-Verbindungen der Formeln I und II. In der Formel I steht Z für
- wobei R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C&sub1;&submin;&sub4;-Akyl und Wasserstoff.
- A kann für -CH&sub2;-, -O-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- stehen. Die gepunktete und die durchgezogene Linien bedeuten entweder eine chemische Einfach- oder Doppelbindung.
- Die Verbindung der Formal II ist strukurell etwas verschieden, besitzt aber ein ähnliches pharmakologisches Profil.
- Die bevorzugten Azapirone sind die folgenden, in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen, die als psychotrope Mittel mit brauchbaren anxiolytischen Eigenschaften vorbeschrieben sind. Tabelle 1 Spezifische Azapiron-Verbindungen STRUKTUR REFERENZ GEPIRONE IPSAPIRONE US 4,423,049 EP 129, 128A US 4,507,303 J.Med.Chem., 1988 1392-1392 US 4,612,312
- Es gibt zwei Aspekte zur Anwendung von Azapironen bei der Behandlung von Schlafapnoen. Der erste besteht darin, daß die Verabreichung eines Azapirons die Frequenz und die Schwere der Apnoe-Episoden während des Schlafs wirksam reduziert. Dies zeigt sich in einem signifikant verlängerten ungestörten Schlaf und einem signifikanten Anstieg des Sauerstoffgehaltes im Blut. Der zweite Aspekt umfaßt die Linderung der Symptomatologie, die mit dem Auftreten von Schlafapnoe assoziiert ist, durch Azapiron. Die Azapironbehandlung lindert die mit Schlafapnoe in Zusammenhang stehenden Symptome Angst, Depression, Müdigkeit, Unpäßlichkeit, Reizbarkeit, Ärger und Feindseligkeit.
- Die klinische Erfahrung mit ausgewählten Azapironen zeigt, daß ein maximales Ansprechen auf die Azapiron-Verabreichung eine Periode chronischer Verabreichung, in einigen Fällen in der Größenordnung von 2 bis 4 Wochen, erfordern kann. Dem Fachmann ist klar, daß die Zeit bis zum Auftreten des vollen therapeutischen Ansprechens sowie die erforderliche Dosierung von Patient zu Patient variieren kann.
- Die Wirksamkeit der Azapiron-Behandlung von Patienten, die an Schlafapnoe leiden, kann anhand der klinischen Erfahrung mit Buspiron beispielhaft gezeigt werden. Die Verabreichung einer Buspiron-Einzeldosis zur Bettzeit an Patienten, die an obstruktiver Schlafapnoe leiden, führte zu einer erhöhten Schlafeffizienz, wobei die experimentell erhaltenen Messungen eine Zunahme der Gesamtschlafdauer und eine ausgeprägte Verringerung der Episoden mit Schlafstörung zeigten. Eine der am meisten konsistenten physiologischen Verbesserungen war ein 10 bis 20-prozentiger Anstieg des Blutsauerstoffgehaltes, was ein Anzeichen für eine verbesserte Respirationseffizienz ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft also die Verwendung eines Azapirons zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Schlafapnoe, umfassend obstruktive, zentrale und gemischte Apnoe, bei einer Patientenpopulation, die von Säuglingen bis zu Personen im geriatrischen Alter reicht. Die Behandlung umfaßt die Verabreichung eines Azapirons als Azapironbase oder als eines der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, in Form eines pharmazeutischen Mittels, entweder alleine oder begleitend zu ihrer Therapie.
- Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze von Buspiron und pharmazeutische Formulierungsverfahren sind in den Patenten von Wu, et al., U.S. 3,717,634 und U.S. 3,976,776 beschrieben. Der Ersatz durch andere Azapironmittel kann unter geringer Variation der Methode oder wie in den oben erwähnten relevanten Publikationen erfolgen.
- Die Verabreichung von Azapiron gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf parenteralem, oralem oder rektalem Weg erfolgen. Die parenterale Verabreichung umfaßt eine Injektion, z.B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion, sowie jeden anderen parenteralen Verabreichungsweg. Der orale Weg ist bevorzugt. Der klinische Dosisbereich zur Behandlung von Schlafapnoe hängt vom Alter des Empfängers, Körpergewicht, allgemeinen physischen Zustand und der Schwere der Schlafapnoestörung ab. Im allgemeinen erfolgt die Arzneimittelbehandlung zur Schlafenszeit und beträgt etwa 20 bis 60 mg bei einem Durchschnittserwachsenen. Die Dosierung wird gemäß der klinischen Bewertung des behandelnden Arztes für Säuglinge und Kleinkinder entsprechend reduziert. In Übereinstimmung mit guter klinischer Praxis erfolgt die Anpassung der Dosis nicht nur im Hinblick auf den einzelnen Patienten und der Respirationsstörung, sondern auch im Hinblick auf das zur Anwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren ausgewählte spezifische Azapiron. Derartige Dosisanpassungen sind dem Fachmann in der klinischen Pharmakologie und der Medizin bekannt.
Claims (11)
1. Verwendung einer Azapironverbindung der Formel I:
worin
Z ausgewählt ist unter
wobei die gepunktete und die durchgezogene Linie eine
chemische Einfach- oder Doppelbindung darstellt; A
ausgewählt ist unter O- CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2; und CH=CH; und
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter
Wasserstoff und C¹&supmin;&sup4;-Alkyl,
oder eines pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalzes
davon zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Behandlung von Schlafapnoen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Z in der Verbindung der
Formel I für
steht.
3. Verwendung geinäß Anspruch 1, worin Z in der Verbindung der
Formel I für
steht.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Z in der Verbindung der
Formel I für
steht.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Z in der Verbindung der
Formel I für
steht.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung der Formel I um Gepiron handelt.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung der Formel I um Ipsapiron handelt.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung der Formel I um SM 3997 handelt.
9. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung der Formel I um WY 47846 handelt.
10. Verwendung einer Azapironverbindung der Formel II
oder eines pharinazeutisch wirksamen Säureadditionssalzes
davon zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Behandlung von Schlafapnoe.
11. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
die Azapironverbindung als Hydrochloridsalz verwendet
wird.
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