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Die
Erfindung betrifft die Gebiete der pharmazeutischen Chemie und der
Medizin des zentralen Nervensystems und liefert eine Verwendung
zur Behandlung von Ticstörungen.
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Tics
sind unfreiwillige, wiederholte, kurze Bewegungen (motorische Tics)
der Geräusche
(vokale Tics), an denen Kinder und Erwachsene leiden, die sich bei
etwa 18 % aller Kinder zu einem Zeitpunkt in ihrer Entwicklung manifestieren
(Kurlan et al., Neurology, 57, 1383-1388 (2001)). Ticstörungen können vorübergehend, das
heißt
für weniger
als 1 Jahr vorkommen oder chronisch sein, das heißt für ein Jahr
oder mehr vorkommen. Das Tourette Syndrom ist eine schwere Ticstörung, die
sowohl durch motorische als auch vokale Tics für mindestens ein Jahr gekennzeichnet
ist. Allgemeine einfache Tics umfassen Augenzwinkern, Schulterzucken, Greifbewegungen,
Grunzen, Schnüffeln
und Bellen. Komplexe Tics umfassen Gesichtsgrimassen, Armschlagen,
Coprolalia (Verwendung obszöner
Worte), Palilalia (Wiederholung seiner eigenen Worte) oder Echolalia (Wiederholung
der Worte oder Sätze
eines anderen) (Bagheri et al., American Family Physician, 2263-2273 (15.
April 1999)). Ticstörungen
stellen eine signifikante Barriere für die Ausbildungserfolge des
Patienten dar, wobei solche Patienten fünfmal häufiger einen speziellen Erziehungsservice
benötigen
(Kurlan auf Seite 1384).
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Derzeit
werden Ticstörungen
hauptsächlich
mit den traditionellen Antipsychotika, speziell Haloperidol behandelt.
Obwohl manche Patienten von der Haloperidolbehandlung profitieren,
erleben viele Nebenwirkungen, wie Sedierung, Akathisie, extrapyramidale
Symptome, Gewichtszunahme und seltener tardive Dyskinesie (Sallee,
J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 39 (3), 292-299 (2000)).
Andere Behandlungen umfassen das traditionelle Antipsychotikum Pimozid
und α2-Agonisten, wie Clonidin und Guanfacin.
Die atypischen Antipsychotika Risperidon, Olanzapin und Ziprasidon
werden ebenfalls als brauchbar zur Behandlung von Ticstörungen angegeben.
Obwohl die individuellen pharmakologischen Profile der atypischen
Antipsychotika unterschiedlich sind, teilen sie eine relativ höhere Affinität für die 5-HT2 und
D2 Rezeptoren als traditionelle antipsychotische
Mittel und verursachen eine geringere Häufigkeit an extrapyramidalen
Effekten.
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Es
werden zusätzliche
Behandlungsoptionen für
Ticstörungen
benötigt,
die gut toleriert werden und weniger Nebenwirkungen aufweisen.
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Die
vorliegende Erfindung liefert die Verwendung eines selektiven Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors,
der aus der Gruppe ausgewählt
ist, welche besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prävention
von Ticstörungen
brauchbar ist.
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Die
vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung eines selektiven
Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors, der aus der Gruppe ausgewählt ist,
die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Ticstörungen mit comorbider
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung brauchbar ist.
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Viele
Verbindungen, einschließlich
der ausgiebig unten diskutierten, sind selektive Norepinephrinwiederaufnahmeinhibtoren
und ohne Zweifel werden in der Zukunft weitere identifiziert werden.
Bei der Ausführung
der vorliegenden Erfindung ist es beabsichtigt, Wiederaufnahmeinhibitoren
zu umfassen, die 50 % Effektivitätskonzentrationen
von etwa 1000 nM oder weniger im Protokoll zeigen, das von Wong
et al., Drug Development Research, 6, 397 (1985) beschrieben ist.
Die Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren, die zur Herstellung
der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind dadurch gekennzeichnet,
dass sie zur Hemmung der Neurotransmitterwiederaufnahme relativ
zu ihrer Fähigkeit
zur Wirkung als direkte Agonisten oder Antagonisten an anderen Rezeptoren
selektiv sind. Es ist bevorzugt, dass die für die vorliegende Erfindung
brauchbaren Verbindungen selektiv zur Hemmung der Norepinephrinwiederaufnahme
relativ zur direkten Agonist- oder Antagonistaktivität an anderen
Rezeptoren um einen Faktor von mindestens 10 sind. Vorzugsweise
sind die für die
vorliegende Erfindung brauchbaren Verbindungen selektiv zur Hemmung
der Norepinephrinwiederaufnahme relativ zur direkten Agonist- oder
Antagonistaktivität
an anderen Rezeptoren um einen Faktor von mindestens 100. Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren,
die für
die vorliegende Erfindung brauchbar sind, umfassen:
Atomoxetin
(früher
bekannt als Tomoxetin), (R)-(-)-N-Methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin,
das gewöhnlich
als Hydrochloridsalz verabreicht wird. Atomoxetin wurde zuerst in
US 4 314 081 A beschrieben. Das
Wort „Atomoxetin" wird hierin verwendet,
um jedes Säureadditionssalz
oder die freie Base des Moleküls zu
bezeichnen. Siehe beispielsweise Gehlert et al., Neuroscience Letters,
157, 203-206 (1993) für
eine Diskussion über
die Aktivität
von Atomoxetin als Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitor und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon. (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
ist in
US 5 281 624
A von Gehlert, Robertson und Wong und in Gehlert et al.,
Life Sciences, 55 (22), 1915 bis 1920 (1995) beschrieben. (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
wird hier als Inhibitor der Norepinephrinwiederaufnahme im Gehirn
beschrieben.
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Während alle
Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Atomoxetin
und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
besteht, brauchbar für
die vorliegende Erfindung sind, sind bestimmte bevorzugt. Die Verwendung
von Atomoxetinhydrochlorid für
die vorliegende Erfindung ist die am meisten bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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Der
geschulte Leser versteht, dass die meisten oder alle Verbindungen,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, zur Salzbildung
fähig sind
und dass die Salzformen der Pharmazeutika herkömmlich verwendet werden, weil
sie oft leichter kristallisiert und gereinigt werden als die freien
Basen. In allen Fällen
ist die Verwendung der hierin oben beschriebenen Pharmazeutika als
Salze in der Beschreibung hierin umfasst und ist oft bevorzugt und
die pharmazeutisch annehmbaren Salze aller Verbindungen sind in
deren Namen enthalten. Speziell bevorzugte pharmazeutisch annehmbare
Salze sind jene, die mit Chlorwasserstoffsäure gebildet werden.
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Die
Dosierungen der Arzneimittel, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, müssen
letztlich durch den mit dem Fall beschäftigten Arzt unter Verwendung
des Wissens über
die Arzneimittel, die Eigenschaften der Arzneimittel in Kombination,
wie dies in klinischen Versuchen bestimmt wird und den Eigenschaften
des Patienten einschließlich
anderer Krankheiten als die, auf die der Patienten behandelt wird,
eingestellt werden. Allgemeine Anleitungen und einige bevorzugte
Dosierungen können
und werden hier bereitgestellt.
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Atomoxetin:
Bei Erwachsenen und älteren
Jugendlichen von etwa 5 mg/Tag bis etwa 200 mg/Tag, vorzugsweise
im Bereich von etwa 60 bis etwa 150 mg/Tag, bevorzugter etwa 60
bis etwa 130 mg/Tag und vor allem etwa 50 bis etwa 120 mg/Tag, bei
Kindern und jüngeren
Jugendlichen von etwa 0,2 bis etwa 3,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise im
Bereich von etwa 0,5 bis etwa 1,8 mg/kg/Tag.
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(R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg, wobei bevorzugte Tagesdosen
etwa 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg, idealerweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa
5 mg/kg umfassen.
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Alle
erwähnten
Verbindungen sind oral verfügbar
und werden normalerweise oral verabreicht und somit ist die orale
Verabreichung bevorzugt. Jedoch ist die orale Verabreichung nicht
der einzige Weg oder der einzig bevorzugte Weg. Beispielsweise kann
eine transdermale Verabreichung für Patienten sehr erwünscht sein,
die vergesslich oder abgeneigt sind, orale Arzneimittel einzunehmen.
(R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
kann unter bestimmten Umständen
auf perkutanem, intravenösem,
intramuskulärem,
intranasalem oder intrarektalem Weg verabreicht werden. Der Verabreichungsweg
kann auf jede Weise variiert werden, wobei dies durch die physikalischen
Eigenschaften der Arzneimittel, der Bequemlichkeit des Patienten
und des Pflegepersonals und anderer relevanter Umstände beschränkt wird
(Remington's Pharmaceuical
Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990)).
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen
Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann
ein festes, halbfestes oder flüssiges
Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete
Träger
oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische
Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parenteralen oder
topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten,
Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen
an den Patienten verabreicht werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel
für Kapseln
oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen
Verabreichung können
die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form
von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen,
Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen
sollten mindestens 4 % der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff
enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit
der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4 % bis etwa 70
% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen
vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung
erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
durch den Fachmann bestimmt werden.
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Die
Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch
einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel,
wie mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine, Hilfsstoffe wie
Stärke
oder Lactose, Zerfallshilfsstoffe, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und
dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex,
Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid und Süßstoffe,
wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminze,
Methylsalicylat oder Orangenaroma können zugegeben werden. Wenn
die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen
Typs einen flüssigen
Träger,
wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungsformen können andere
verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der
Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen.
Daher können
Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Beschichtungsmitteln
beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden
Verbindungen Saccharose als Süßstoff und
bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe
enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen
Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein
und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
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Eine
Formulierung, die zur Verabreichung von R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid
(Atomoxetin) brauchbar ist, umfasst ein trockenes Gemisch aus R(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid
mit einem Verdünnungsmittel
und einem Schmiermittel. Eine Stärke,
wie eine vorgelatinisierte Maisstärke ist ein geeignetes Verdünnungsmittel
und ein Siliconöl,
wie Dimethicon, ein geeignetes Schmiermittel zur Verwendung in Hartgelatinekapsein.
Es werden geeignete Formulierungen hergestellt, die etwa 0,4 % bis
26 % an R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid,
etwa 73 bis 99 % Stärke
und etwa 0,2 bis 1,0 % Siliconöl
enthalten. Die folgenden Tabellen erläutern besonders bevorzugte
Formulierungen:
| Inhaltsstoff (%) R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid | 2,5
mg | 5
mg | 10
mg | 18
mg | 20
mg | 25
mg | 40
mg | 60
mg |
| 1,24 | 2,48 | 4,97 | 8,94 | 9,93 | 12,42 | 19,87 | 22,12 |
| Dimethicon | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Vorgelatinisierte Stärke | 98,26 | 97,02 | 94,53 | 90,56 | 89,57 | 87,08 | 79,63 | 77,38 |
| | | | | | | | | |
| Inhaltsstoff (mg/Kapsel) | 2,5
mg | 5
mg | 10
mg | 18
mg | 20
mg | 25
mg | 40
mg | 60
mg |
| R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid | 2,86 | 5,71 | 11,43 | 20,57 | 22,85 | 28,57 | 45,71 | 68,56 |
| Dimethicon | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,55 |
| Vorgelatinisierte Stärke | 225,99 | 223,14 | 217,42 | 208,28 | 206,00 | 200,28 | 183,14 | 239,89 |
| Kapselfüllgewicht (mg) | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 310 |
| Kapselgröße | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 |
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Für die Zwecke
der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in eine Lösung
oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparationen enthalten typischerweise
mindestens 0,1 % einer erfindungsgemäßen Verbindung, können aber
zwischen 0,1 und etwa 90 % des Gewichts hiervon variiert werden.
Die Menge an (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin, die
in solchen Zusammensetzungen vorkommt, ist so, dass eine geeignete
Dosis erhalten wird. Die Lösungen oder
Suspensionen können
auch ein oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe enthalten: Sterile
Verdünnungsmittel,
wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole,
Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösemittel,
antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidationsmittel,
wie Ascorbinsäure
oder Natriumbisulfit, Chelatmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer,
wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der
Tonizität,
wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation
kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosierungsgläschen eingeschlossen werden,
die aus Glas oder Plastik hergestellt sind. Bevorzugte Zusammensetzungen
und Präparationen
können
durch den Fachmann bestimmt werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht
werden und wenn dies so ausgeführt
wird, kann der Träger
geeigneterweise eine Lösungs-,
Salben – oder
Gelgrundlage enthalten. Die Grundlage kann beispielsweise aus einem
oder mehreren der folgenden bestehen: Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole,
Bienenwachs, Mineralöl,
Verdünnungsmittel,
wie Wasser und Alkohol und Emulgiermittel und Stabilisationsmittel.
Topische Formulierungen können
eine Konzentration an (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
oder eines pharmazeutischen Salzes hiervon mit etwa 0,1 bis etwa
10 % G/V (Gewichtsprozent pro Volumen) enthalten.
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Hemmung der Norepinephrinwiederaufnahme
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Die
Fähigkeit
der Verbindungen zur Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin
kann durch das allgemeine Verfahren von Wong et al, siehe obige
Literaturstelle gemessen werden.
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Männliche
Sprague-Dawley Ratten, die 150 bis 250 g wiegen, werden enthauptet
und ihre Gehirne werden unmittelbar entfernt. Die cerebralen Cortices
werden in 9 Volumina eines Mediums homogenisiert, das 0,32 M Saccharose
und 10 mM Glucose enthält.
Rohe synaptosomale Präparationen
werden nach einer Differentialzentrifugation bei 1000 × g für 10 Minuten
und 17 000 × g
für 28
Minuten isoliert. Die schließlichen Pellets
werden im selben Medium suspendiert und auf Eis gehalten, bis sie
am selben Tag verwendet werden.
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Die
Synaptosomale Aufnahme von 3H Norepinephrin
wird folgendermaßen
bestimmt. Corticale Synaptosome (äquivalent mit 1 mg Protein)
werden bei 37°C
für 5 Minuten
in 1 ml Krebs-Bicarbonatmedium
inkubiert, das auch 10 mM Glucose, 0,1 mM Ipronidazid, 1 mM Ascorbinsäure, 0,17
mM EDTA und 50 nM 3H Norepinephrin enthält. Das
Reaktionsgemisch wird sofort mit 2 ml an eiskaltem Krebs-Bicarbonat
Puffer verdünnt und
unter Vakuum mit einem Zellerntegerät filtriert (Brandel, Gaithersburg,
MD). Die Filter werden zweimal mit etwa 5 ml eiskalter 0,9 % Kochsalzlösung gewaschen
und die Aufnahme von 3H Norepinephrin wird
durch Flüssigscintillationszählung untersucht.
Die Anhäufung
von 3H Norepinephrinbei 4°C wird als
Hintergrund betrachtet und wird aus allen Messungen abgezogen. Die
Konzentration der Testverbindung, die zur Hemmung von 50 % der 3H Norepinephrinanhäufung erforderlich ist (HK50 Werte) wird durch eine lineare Regressionsanalyse bestimmt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert die Verwendung eines selektiven Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors,
der aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ticstörungen.
Die Ticstörungen,
die von der Verwendung der vorliegenden Erfindung umfasst werden,
werden im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
4. Version, herausgegeben von der American Psychiatric Association (DSM-IV)
klassifiziert. Die diagnostischen Kriterien und die DSM Codenummern
werden im folgenden zur Vereinfachung für den Leser bereitgestellt.
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Diagnostische Kriterien für die Tourette
Störung
(DSM 307.23)
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- A. Sowohl multiple motorische als auch ein
oder mehrere vokale Tics sind während
der Krankheit vorhanden, obwohl sie nicht notwendigerweise gleichzeitig
auftreten.
- B. Die Tics treten sehr oft am Tag (gewöhnlich in Abfolgen) fast jeden
Tag oder intermittierend während
einer Periode von mehr als 1 Jahr auf und während dieser Periode kommt
nie eine Tic-freie Periode von mehr als 3 aufeinderfolgenden Monaten
vor.
- C. Die Störung
verursacht einen deutlichen Stress oder eine signifikante Störung in
sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Bereichen des täglichen
Lebens.
- D. Der Beginn ist vor dem 18 Lebensjahr.
- E. Die Störung
beruht nicht auf den direkten physiologischen Effekten einer Substanz
(beispielsweise Stimulantien) oder einem allgemeinen medizinischen
Zustand (beispielsweise Huntington Erkrankung oder postvirale Encephalitis).
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Diagnostische Kriterien für chronisch
motorische oder vokale Ticstörung
(DSM 307.22)
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- A. Einzelne oder multiple motorische oder vokale
Tics (das heißt
plötzliche,
schnelle, wiederkehrende, nicht-rhythmische, stereotype motorische
Bewegungen oder Lautäußerungen)
aber nicht beide sind zu einer Zeit während der Krankheit vorhanden.
- B. Die Tics treten sehr oft am Tag fast jeden Tag oder intermittierend
während
einer Periode von mehr als 1 Jahr auf und während dieser Periode kommt
nie eine Tic-freie Periode von mehr als 3 aufeinderfolgenden Monaten
vor.
- C. Die Störung
verursacht einen deutlichen Stress oder eine signifikante Störung in
sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Bereichen des täglichen
Lebens.
- D. Der Beginn ist vor dem 18 Lebensjahr.
- E. Die Störung
beruht nicht auf den direkten physiologischen Effekten einer Substanz
(beispielsweise Stimulantien) oder einem allgemeinen medizinischen
Zustand (beispielsweise Huntington Erkrankung oder postvirale Encephalitis).
- F. Die Kriterien für
das Tourette Syndrom wurden niemals erreicht.
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Diagnostische Kriterien für eine transiente
Ticstörung
(DSM 307.21)
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- A. Einzelne oder multiple motorische und/oder
vokale Tics (das heißt
plötzliche,
schnelle, wiederkehrende, nicht-rhythmische, stereotype motorische
Bewegungen oder Lautäußerungen).
- B. Die Tics treten sehr häufig
am Tag auf, fast jeden Tag für
mindestens 4 Wochen, aber nicht länger als 12 aufeinanderfolgende
Monate.
- C. Die Störung
verursacht einen deutlichen Stress oder eine signifikante Störung in
sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Bereichen des täglichen
Lebens.
- D. Der Beginn ist vor dem 18 Lebensjahr.
- E. Die Störung
beruht nicht auf den direkten physiologischen Effekten einer Substanz
(beispielsweise Stimulantien) oder einem allgemeinen medizinischen
Zustand (beispielsweise Huntington Erkrankung oder postvirale Encephalitis).
- F. Die Kriterien für
das Tourette Syndrom oder die chronisch motorische oder vokale Ticstörung werden
niemals erreicht.
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Nicht anderweitig spezifizierte Ticstörung (DSM
307.20)
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Diese
Kategorie ist für
Störungen,
die durch Tics gekennzeichnet sind, die nicht die Kriterien für eine spezifische
Ticstörung
erfüllen.
Beispiele umfassen Tics, die weniger als 4 Wochen dauern oder Tics
mit einem Einsetzen nach dem Alter von 18 Jahren.
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Obwohl
Patienten, die an Ticstörungen
leiden, auch gleichzeitig an Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperakivitätsstörung leiden,
ist der Verlauf der zwei Störungen
unterschiedlich und sie sind getrennte klinische Einheiten (Biederman
et al., Arch. Gen. Psychiatry, 56, 842-847 (1999)). Der Patient
erhält
den Nutzen aus der Verwendung der Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren
in der Linderung der Symptome der Ticstörungen ohne Rücksicht
darauf, ob co-morbide Zustände
vorhanden sind. Ferner erhält
ein Patient, der an Ticstörungen
und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung leidet den Nutzen durch
die Linderung der Symptome beider Zustände durch die Verwendung der
vorliegenden Erfindung. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist daher eine Verwendung eines selektiven Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors,
der aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ticstörungen mit
co-morbider Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung.
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Die
Verwendung der vorliegenden Erfindung ist bei der Behandlung von
Patienten wirksam, die Kinder, Jugendliche oder Erwachsene sind
und es besteht kein signifikanter Unterschied bei den Symptomen
oder den Details der Art der Behandlung unter den Patienten unterschiedlichen
Alters. Allgemein wird jedoch für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Kind als Patient im Alter
vor der Pubertät
betrachtet, ein Jugendlicher wird als Patient vom Alter der Pubertät bis zu
einem Alter von etwa 18 Jahren betrachtet und ein Erwachsener wird
als Patient mit einem Alter von 18 Jahren oder älter betrachtet.
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Beispiel 1
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Ein
12 Jahre alter Junge wird mit ADHD und Tics vorgestellt. Der Patient
hat eine Historie von ADHD, motorischen und vokalen Tics und einige
Angst-bezogene Bewegungen, die entweder komplexe Tics oder compulsive
Verhaltensweisen sind, die bei OCD beobachtet werden. Zusammengefasst
umfassen die Tics multiple motorische und multiple vokale Tics,
einige komplex oder in Abfolgen. Seine vokalen Tics sind besonders
problematisch und disruptiv, was Schwierigkeiten für den Jungen
in der Schule, in sozialen Situationen und wenn die Familie sich
in der Öffentlichkeit
bewegt (beispielsweise in einem Restaurant) verursacht. Die klinische
Allgemeineindrucks-Schwere-Bewertung (CGI-S) ist eine Skala mit
7 Werten (1 = normal, 7 = sehr schwer krank), die den Gesamteindruck
eines Klinikarztes zusammenfasst, wie schwer eine Erkrankung eines Patienten
im Vergleich zu anderen Patienten ist, die der Klinikarzt behandelt
hat. Aufgrund der Berichte der Mutter beträgt die retrospektive CGI-S
Bewertung für
die Tics des Jungen zusammengefasst 5, deutlich krank. Die YGTSS
ist die Yale Global Tic Severity Scale und fasst die Anzahl, Schwere
und Häufigkeit
der Tics eines Patienten zusammen. Die Minimalbewertung bei YGTSS
ist 0 und das Maximum beträgt
50. Auf der Grundlage der Beschreibung der Mutter beträgt die YGTSS
Grundlinie des Patienten etwa 30.
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Nach
dem Beginn mit Atomoxetin zeigt der Patient einen dramatischen Abfall
der Tics. Nach 2 bis 3 Wochen Atomoxetinbehandlung berichtet die
Mutter des Patienten einen einzelnen Kopftic und wenige Augenzwinkertics
in der vorhergehenden Woche und keine vokalen Tics. Die Mutter berichtet
auch, dass die komplexen Tics des Patienten oder dessen kompulsive
Verhaltensweisen (die ihn zum Spielen mit Türen mit seinen Füßen in einer
etwas stereotypen Weise veranlasst haben) ebenfalls aufgehört haben.
Seine ADHD verbesserte sich ebenfalls. Die CGI-S Bewertung für die Tics
des Jungen basierend auf dem Interview mit seiner Mutter beträgt 2, minimal
erkrankt. Basierend auf demselben Interview beträgt die YGTSS Gesamtbewertung
für den
Jungen 8. Die Bewertung der klinischen Gesamteindrucksverbesserung
(CGI-I) ist eine Skala mit 7 Punkten (1 = sehr stark verbessert,
7 = sehr stark verschlechtert), die den Gesamteindruck des Klinikarztes
zusammenfasst, wie stark sich ein Patient mit der Behandlung verbessert
hat im Vergleich dazu, wo er sich am Ausgangszustand befand. Die
CdI-I Bewertung für
die Tics des Patienten beträgt
1, sehr stark verbessert.