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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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In
den letzten zwei Jahrzehnten fand eine intensive pharmakolische
Forschung betreffend Gamma-Aminobuttersäure (GABA), ein Neurotransmitter in
dem Zentralnervensystem statt.
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Verbindungen,
welche die GABA Aktivität
erhöhen,
sind nützlich
in der Behandlung von Angst, Epilepsie und Muskel- und Bewegungserkrankungen.
Desweiteren können
diese Verbindungen als Sedativa verwendet werden.
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In
U.S. Patent Nrn. 4,383,999 und 4,514,414 (Smithkline Beckman Coporation)
sind einige Derivate von N-(4-Phenylbuten-3-yl)azaheterocyklischen carbozyklischen
Säuren
beschrieben, welche weiterhin, unter anderem, Phenyl, 4-Fluorphenyl,
Cyclohexyl oder Thienyl in der 4-Position haben. Es wird darin angegeben,
dass die Verbindungen nützlich
sind als Inhibitoren der GABA Aufnahme.
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Gemäß J. Pharm.
Exp. Therap., 228 (1984), 109 und folgende sind N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)nipekotinsäure (bezeichnet
als SK&F 89976A), N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)guvacin
(bezeichnet als SK&F
100330A), N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-B-homprolin (bezeichnet als
SK&F 100561)
und N-(4-Phenyl-4-(2-thienyl)-3-butenyl) nipekotinsäure (bezeichnet
als SK&F 100604J)
aktive Inhibitoren der GABA Aufnahme.
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Es
ist im Fachgebiet weiterhin wohl anerkannt, dass B-homo-Prolin, Nipikotinsäure und
Guvacin biologische Äquivalente
sind, zumindest was ihre GABA ähnlichen
Effekte betrifft. Siehe zum Beispiel Progress in Medicinal Chemistry
21, 67-120 (1985); Herausgeber Ellis West; Elsevier Science Publishers;
Molecular and Cellular Biochemistry 31, 105-121 (1980), und J. Pharm.
Exp. Therap., 228 (1984), 109 und folgende.
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US 5,010,090 lehrt die Verwendung
von N-(Butenyl substituierten) Aza-heterozyklischen Carbonsäuren als
Substanzen, die GABA Aufnahme-inhibitorische Eigenschaften zeigen.
Insbesondere sind N-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]nipekotinsäure und
Salze davon wirksame GABA Aufnahme-inhibitorische Verbindungen.
Diese Verbindungen wurden als in der Behandlung von chronischem Schmerz
wirksam befunden.
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Eine
Studie bewertete Tiagabin HCl in Tiermodellen von neuropathischem
und nociceptivem Schmerz. Eine Bewertung der GABA Aufnahmeblocker
Tiagabin in Tiermodellen von neuropathischem und nociceptivem Schmerz,
A. Giardina et al. Die Studie bewertete nicht die Effekte von Tiagabin
HCl in der Behandlung von Menschen oder Schmerz, in Zusammenhang
mit diabetischer Polyneuropathie und Migräne.
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FIGUREN
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1 stellt
eine Liste dar, der BPI Punkte und die Änderung in der kurzen Schmerzbestandsaufnahme
(Brief Pain Inventory) in der Doppelblindstudie, die Tiagabin XR
gegenüber
Placebo vergleicht. Die Bewertungen für die BPI Punkte können im
Bereich von 0-10 liegen (außer
0%-100% für Punkt
3). Die Ergebnisse zeigten an, dass Tiagabin XR die Werte in allen
12 Parametern verbesserte und das der positive Effekt von Tiagabin
XR statistisch signifikant war in Punkten 3 und 11. Mittlere Änderungen
in den zwei Werten werden als Verbesserungen von der Basislinie
angezeigt, so dass eine positive Änderung eine Verbesserung zeigt
und eine negative Änderung
eine Verschlechterung zeigt.
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2 ist
eine Auflistung der BPI Punkte, die während der Doppelblindstudie
abgefragt wurden.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DIESER
ERFINDUNG
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Es
wurde herausgefunden, dass (R)-N-[4,4-Bis(3-Methyl-2-thienyl)-3-butenyl]nipecotinsäure und
Salze davon wirksame GABA Aufnahme-hemmende Verbindungen sind, und
pharmakolische Effekte auf Schmerzen zeigen, die mit diabetischer
Neuropathie im Zusammenhang stehen. (R)-N-[4,4-Bis3-Methyl-2-thienyl)-3-butenyl]
nipecotinsäurehydrochlorid
(Tiagabin HCl (Gabitril
®) wird kommerziell als
ein anti-Eplieptikum verkauft. Es soll verstanden werden, dass Isomere,
einschließlich
Enantiomere innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung eingeschlossen
sind.
US 5,010,090 lehrt
die Synthese und die Verwendung von N-(Butenyl substituierten) Aza-heterozyklischen
Carbonsäuren,
die GABA Aufnahme-hemmende Eigenschaften zeigen.
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Eine
Formulierung mit verlängerter
Freisetzung von (R)-N-[4,4-Bis(3-Methyl-2-thienyl)-3-butenyl]nipecotinsäurehydrochlorid
(Tiagabin XR) (Formel G, 7507-9; Abbott Laboratories, IL) wurde
für die Behandlung
von Schmerzen, die mit diabetischer Polyneuropathie einhergehen,
verwendet. Nützliche
Tiagabin XR Formulierungen schließen Tiagabin und hoch molekulargewichtige
Polyethylenoxidformulierungen ein, die
WO 99/37302 beispielhaft dargestellt sind,
welches am 29. Juli 1999 veröffentlicht
wurde.
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Eine
Einzelzentrum-Pilotstudie mit einer anfänglichen offenen Markerphase,
gefolgt von einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten,
zwei-periodischen, Überkreuzphase,
für Personen,
welche eine Reduktion ihrer Schmerzen während der offenen Markerphase
zeigten. Die offene Markerphase bestand aus einem Screeningzeitraum von
bis zu 14 Tagen und einem bis zu 6-wöchigen Dosisbewertungszeitraum.
Die doppelblinde Phase bestand aus zwei 1 bis 5 wöchigen Behandlungszeiträumen, denen
jeweils ein einwöchiger
Auswaschzeitraum voran ging. Die tatsächliche Dauer der Studie sollte
von Person zu Person variiert werden, und sollte im Bereich von
9 bis 19 Wochen liegen, für
diejenigen, die sich für
die doppelblinde Phase qualifiziert hatten, abhängig von der maximal tolerierten Dosis
(MTD) von Tiagabin XR, die sich während der offenen Markerphase
herausgestellt hatte.
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Die
offene Markerphase-Studie bewertete 35 Patienten mit schmerzhafter
diabetischer Polyneuropathie. Patienten wurden anfangs auf ihre
maximal tolerierte Dosis einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung
von Tiagabinhydrochlorid titriert (Tiagabin XR) (Abbott Laboratories,
Abbott Park, IL) und wurden durch das kurze Schmerzverzeichnis (Brief Pain
Inventory, BPI) bewertet. Patienten, die eine tägliche Dosis von mindestens
12 mg (maximal 60 mg) erfolgreich tolerierten, welche eine Schmerzlinderung
von mindestens drei Einheiten auf den schlechtesten/durchschnittlichen
Schmerzpunkten des BPI zeigten, wurden zufällig ausgewählt, ausgewaschen, und wieder
auf ihre zuvor tolerierte Dosis titriert, in einer zwei-periodischen,
doppelblinden Placebo-kontrollierten Überkreuzphase.
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Männer oder
nicht schwangere, nicht stillende Frauen von mindestens 18 Jahren,
denen ein stabiler chronischer Schmerz für mindestens 3 Monate diagnostiziert
wurde, die die diagnostischen Kriterien für eine generalisierte, symmetrische,
schmerzhafte diabetische Polyneuropathie erfüllten, und eine Schmerzbewertung
von 3 Einheiten oder mehr auf dem schlechtesten Schmerzpunkt des
BPIs bei Visite 1 hatten, waren für die Studienteilnahme aufwählbar. 2 stellt
eine Liste der BPI Punkte bereit. Zusätzlich müssen Personen, die auf einem
analgetischen Regim mit festem Zeitplan waren, auf einer stabilen Dosis
sein, für
14 Tage vor Visite 1. Personen mit einem gegenwärtigen Anfallsleiden oder mit
einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Krankheit
oder Behinderung waren für
die Studienteilnahme nicht auswählbar.
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Personen,
die in die Dosisbewertung einstiegen, starteten die Tiagabin XR
Dosierung bei 12 mg/Tag für
1 Woche. Jede Woche danach wurde die Dosis von Tiagabin XR um 12
mg/Tag erhöht,
bis zu einem Maximum von 60 mg/Tag. Der Dosis-Bewertungszeitraum
endete nach einer Woche stabiler Dosierung bei dem MTD. Personen,
die eine Reduktion von Visite 1 von mindestens 2 Einheiten in entweder den
schlechtesten Schmerz- oder durchschnittlichen Schmerzpunkten des
BPI zeigten, und alle anderen Randomisierungskriterien erfüllten, traten
in die doppelblinde Phase ein.
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Personen,
die die Kriterien für
den Eintritt in die doppelblinde Phase erfüllten, wurden zufällig in gleichen
Anzahlen einer der zwei Behandlungssequenzen zugeteilt:
- Sequenzgruppe 1: Placebo (Behandlungszeitraum I): Tiagabin XR
(Behandlungszeitraum II)
- Sequenzgruppe 2: Tiagabin XR (Behandlungszeitraum I): Placebo
(Behandlungszeitraum II)
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Die
doppelblinde Phase bestand aus zwei Behandlungszeiträumen gleicher
Länge;
jeder ging ein einwöchiger
Auswaschzeitraum voran. Durch die Studie hindurch wurde der BPI
verwendet, um den Schmerz des Patienten zu bewerten.
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Siebzehn
Personen vervollständigten
den offenen Markerdosisbewertungszeitraum. Fünf bemerkten keine ausreichende
Schmerzreduktion (3 Einheiten in entweder den schlechtesten Schmerzpunkten
oder den durchschnittlichen Schmerzpunkten des BPI), um sich für die zufällige Auswahl
zu qualifizieren. Einer lehnte ab aus persönlichen Gründen. Alle 11 zufällig ausgewählten Personen
vervollständigten
die doppelblinde Phase der Studie.
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Statistisch
signifikante Unterschiede, die Tiagabin XR begünstigen, wurden für folgendes
beobachtet: 1) Änderung
in der prozentualen Schmerzlinderung in den letzten 24 Stunden,
und 2) Ausmaß,
in welchem der Schmerz den Schlaf störte während der letzten 24 Stunden
(siehe 1). Trends der Verbesserung die Tiagabin XR begünstigen,
wurden in allen geplanten BPI Variablen beobachtet. Alle zufällig ausgewählten Personen
vervollständigten
die Studie. In dieser Studie war Tiagabin sicher und zeigte einen gleichmäßigen Trend
in der Schmerzverbesserung in Patienten mit diabetischer Polyneuropathie.
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Die
statistisch signifikanten Unterschiede (P ≤ 0,05) während der doppelblinden Phase,
die Tiagabin XR begünstigen,
wurden beobachtet für
die Änderungen
in der prozentualen Schmerzlinderung, die die Behandlung in den
letzten 24 Stunden bereitgestellt hatte und dem Ausmaß in welchem
der Schmerz den Schlaf in den letzten 24 Stunden gestört hatte.
Die Verbesserungen, die Tiagabin XR bevorzugen, wurden, obwohl sie
sich nicht statistisch signifikant von Placebo unterschieden, in
allen anderen vorgeplanten BPI Variablen beobachtet. Die bemerkenswertesten
Behandlungsunterschiede traten in den BPI Punkten auf, die sich
auf das Ausmaß bezogen,
in welchem der Schmerz in den letzten 24 Stunden die Verhältnisse
zu Menschen, die allgemeine Aktivität, den Genuss des Lebens und
die Stimmung gestört
hatte. Tiagabin XR zeigte positive Effekte sowohl in dem Dosis-Bewertungszeitraum
(offene Markerbehandlung) als auch in der doppelblinden Phase.