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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von extrapyramidalen Bewegungsstörungen
und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten
bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen
und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen
Symptomen (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden.
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(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman,
physiologisch verträgliche Salze
davon (
US 5,767,132 ,
Spalte 9, Zeilen 6 bis 32) und ein Verfahren (
US 5,767,132 , Beispiel 19), durch das
es bzw. sie hergestellt werden können,
sind aus US-Patent
US 5,767,132 bekannt.
Die hier genannte Verbindung ist in dem Patent als kombinierter
selektiver Dopamin-D
2-Rezeptorantagonist
und 5-HT
1A-Rezeptoragonist beschrieben.
Daher ist die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
und seiner physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Bekämpfung der
Auswirkungen von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall
und cerebrale Ischämie,
zur Prophylaxe und Bekämpfung
cerebraler Störungen,
beispielsweise Migräne,
insbesondere in der Geriatrie, auf ähnliche Weise wie bestimmte
Mutterkorn-Alkaloide, die Behandlung von Angst, Spannungs- und Depressionszuständen, Sexualfunktionsstörungen,
die durch das Zentralnervensystem verursacht werden, für Schlafstörungen oder
Nahrungsaufnahme oder zur Behandlung von Psychose (Schizophrenie)
offenbart.
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Zudem
eignen sie sich zur Eliminierung kognitiver Defizienzen, zur Verbesserung
der Lern- und Gedächtnisleistungen
und zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit. Sie lassen sich darüber hinaus
zur Behandlung von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Hypertonie,
in der Endokrinologie und Gynäkologie,
beispielsweise zur Behandlung von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhöe, prämenstrualem
Syndrom oder ungewünschter
puerperaler Lactation verwenden.
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Die
Aufgabe der Erfindung war die Bereitstellung neuer Verwendungen
für (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
und seiner physiologisch verträglichen
Salze.
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Hiermit
wird offenbart, dass (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
und seine physiologisch verträglichen Salze
signifikant bessere pharmakologische Eigenschaften als die Verbindungen
des Standes der Technik haben.
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Man
hat gefunden, dass (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
die physiologisch verträglichen
Salze auch eine therapeutische Wirkung gegenüber extrapyramidalen Bewegungsstörungen,
wie idiopathischer Parkinson-Krankheit, Parkinson-Syndromen, dyskinetischen,
Chorea- oder dystonischen Syndromen, Tremor, Gilles de la Tourette-Syndrom,
Ballismus, Muskelkrampf, Restless-Legs-Syndrom oder Wilsons-Krankheit,
sowie extrapyramidalen motorischen Störungen [synonym für extrapyramidale
Symptome (EPS)], die durch Neuroleptika induziert werden, haben.
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Es
wurde zudem gefunden, dass (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder die physiologisch verträglichen Salze
therapeutische Wirkung gegen Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei
extrapyramidalen Bewegungsstörungen,
insbesondere gegen die dopaminomimetischen Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei
der idiopathischen Parkinson-Krankheit oder bei Parkinson-Syndromen haben.
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Man
hat darüber
hinaus gefunden, dass (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder die physiologisch verträglichen Salze
eine äußerst niedrige
Anfälligkeit
zur Induktion extrapyramidaler Nebenwirkungen aufweisen. Extrapyramidale
motorische Nebenwirkungen beispielsweise bei Nagetieren werden durch
die Fähigkeit
eines Medikamentes zur Induktion von Katalepsie gemessen. Katalepsie
ist definiert als ein Zustand, bei dem ein Tier über eine lange Zeit fortwährend in
einer unnormalen (nichtphysiologischen 'unbequemen') Stellung verweilt (beispielsweise:
M. E. Stanley und S. D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15; 393–394; C.
J. E. Niemegeers und P. Janssen, Life Sci., 1979, 201–2216).
Wird beispielsweise eine Hinterpfote einer Ratte auf einer erhöhten Ebene
untergebracht, beispielsweise auf einer Plattform, die sich 3 cm über der
Bodenebene befindet, zieht eine normale Rate die Hinterpfote sofort
von der Plattform auf die Bodenebene zurück. Eine kataleptische Ratte
verweilt sogar für
Minuten in dieser unnatürlichen
Stellung.
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(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder die physiologisch verträglichen
Salze haben zwar einen Dopamin-Antagonisten-Wirkmechanismus, der
bekanntlich die extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen induziert (C.
J. E. Niemegeers und P. Janssen, Life Sci., 1979, 201–2216),
jedoch induziert (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
unerwartet keine Katalepsie bei Ratten in Dosen, die 500fach höher sind
als diejenigen Dosen, die bei Tiermodellen wirksam sind, welche
die vorstehend genannten therapeutischen Indikationen anzeigen.
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Sogar
noch unerwarteter können (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder die physiologisch verträglichen Salze
darüber
hinaus eine durch herkömmliche
antidopaminerge Medikamente induzierte Katalepsie verhindern und
kehren sogar eine durch herkömmliche
antidopaminerge Medikamente, wie Haloperidol, induzierte, bereits
existierende Katalepsie um; die Dosen für diese antikataleptische Wirkung
liegen in dem gleichen Dosisbereich, von dem gezeigt wurde, dass
er in den Tiermodellen, die die vorstehend genannten therapeutischen
Indikationen anzeigen, wirksam ist.
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Vorteilhafte
Wirkungen auf das extrapyramidale motorische System wurden zuvor
für andere Medikamente
mit 5-HT1A-Agonistenwirkung beschrieben.
Buspiron beispielsweise, ein von Natur aus anxiolytisches Medikament,
weist mäßige antidyskinetische
Eigenschaften bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit
auf (B. Kleedorfer et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1991,
54: 376–377;
V. Bonifati et al., Clin. Neuropharmacol., 1994, 17; 73–82). Der
Hauptwirkmechanismus erfolgt offenbar über die Stimulation von 5-HT1A-Rezeptoren der Wege von Nigra-Raphe und Striatum-Raphe.
Im Gegensatz zu Buspiron, sind (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
und die physiologisch verträglichen
Salze davon weitaus (30fach) leistungsfähigere Agonisten am 5-HT1A-Rezeptor mit einem IC50 von
1 nmol (IC50 von Buspiron; 30 nmol/l).
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Darüber hinaus
weisen (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
und die physiologisch verträglichen
Salze davon einen D2-Antagonismus unter
erhöhten
Dosen auf, was einen zusätzlichen
Vorteil gegenüber
den herkömmlichen
5-HT1A-Agonisten, wie Buspiron, darstellt.
Der D2-Antagonismus senkt einerseits das
Risiko psychotischer Reaktionen, die durch die Stimulation von Serotoninrezeptoren
verursacht wird, andererseits betont er indirekt die D1-Eigenschaften
des gleichzeitig verabreichten nicht selektiven D1/D2-Agonisten L-Dopa. Eine selektivere Stimulation
von D1-Rezeptoren ist bekanntlich vorteilhaft
für die
Behandlung von Dyskinesien bei der Parkinson-Krankheit (P. J. Blanchet
et al., J. Neural Transm, 1995, 45 (Suppl.): 103–112). Daher tragen sowohl
die 5-HT1A-Agonisten- als auch die D2-Antagonisten-Eigenschaften
von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon zu den vorteilhaften Wirkungen auf das extrapyramidale
motorische System bei.
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Das
pharmakologische Profil von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
und seiner physiologisch verträglichen
Salze ist darüber
hinaus durch eine hohe Affinität
gegenüber
dem Dopamin-D3-Rezeptor gekennzeichnet. Der D3-Rezeptor ist offensichtlich an der Pathogenese
von Dyskinesie beteiligt. So wurde vor Kurzem ein Zusammenhang zwischen
einem genetischen Polymorphismus des Dopamin-D3-Rezeptors und
der Anlage zur Entwicklung von tardiver Dyskinesie beschrieben (Segmann
et al., 1999, Mol-Psychiatry 4: 247). Zudem besteht offensichtlich
eine erhöhte Dichte
der Dopamin-D3-Rezeptoren bei Parkinson-Patienten
mit L-Dopa-induzierter Dyskinesie. Daher ist die Wechselwirkung
von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner physiologisch verträglichen
Salze mit dem Dopamin-D3-Rezeptor ein zusätzlicher
wichtiger Mechanismus, der vorteilhaften Wirkungen auf das extrapyramidale
System, insbesondere bei der Behandlung von Dyskinesie, herbei führt.
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Das
atypische neuroleptische Clozapin berücksichtigt die extrapyramidalen
Wirkungen, berücksichtigt
aber nicht die Struktur oder Nebenwirkungen – was mit (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder einem physiologisch verträglichen
Salz davon, insbesondere im Rahmen der antikataleptischen Eigenschaften, übereinstimmt. Neuere
Untersuchungen liefern den Beweis, dass Clozapin Dyskinesien bei
der Parkinson-Krankheit verbessert (F. Perelli et al., Acta Neurol
Scan, 1998, 97: 295–299;
P. Pollak et al., Lancet, 1999, 353; 2041–2041). Daneben hat Clozapin
bekanntlich eine Vielzahl anderer vorteilhafter Wirkungen auf die
extrapyramidalen Bewegungsstörungen,
wie bei der tardiven Dyskinesie, Tremor, Chorea Huntigton, Tourette-Syndrom,
Akathisie und bei der dopaminomimetischen Psychose (C. Pfeiffer
und M. L. Wagner, Am. J. Hosp. Pharm, 1994, 51: 3047–3053). (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches Salz
verbessern diese Arten der Bewegungsstörungen sogar ohne dass es zur Gefahr
von fatalen Nebenwirkungen von clozapinähnlicher Agranulocytose und
akuter Nephritis kommt (J. Alvir et al., N. Engl. J. Med. 1993,
329: 162–167;
T. J. Elias et al., Lancet, 1999, 354: 1180–1181).
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Daher
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, bei denen das pharmakologisch
verträgliche
Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Folglich
betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die
mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner biologisch verträglichen Salze zusammen mit
mindestens einem festen, flüssigen
oder halbflüssigen
Träger
oder Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
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(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon, das sich zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen,
insbesondere zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit,
Parkinson-Syndromen, dyskinetischen, Chorea- oder dystonischen Syndromen,
extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen von Neuroleptika, Tremor,
Gilles de la Tourette-Syndrom, Ballismus, Muskelkrampf, Restless
Legs-Syndrom oder Wilsons-Krankheit eignet, und/oder sich zur Behandlung von
Nebenwirkungen bei idiopathischer Parkinson-Krankheit oder Parkinson-Syndromen
eignet, einschließlich
der nachstehend definierten medizinischen Zusammensetzungen, wird
vorzugsweise in Dosen von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen etwa
1 und 20 mg, verabreicht. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals
täglich
verabreicht werden, beispielsweise 2-, 3- oder 4mal täglich. Die spezifische Dosis
für jeden
Patienten hängt
von allerlei Faktoren ab, beispielsweise von der Aktivität der eingesetzten
spezifischen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht,
Ernährung,
Verabreichungsdauer und -weg, von der Ausscheidungsrate, der pharmazeutischen
Substanzkombination und von der Schwere der jeweiligen Störung, für die die
Therapie vorgesehen ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt,
jedoch lassen sich ebenfalls parenterale Verabreichungswege (beispielsweise
intravenös
oder transdermal) einsetzen.
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Anti-Parkinson-Medikamente
sind herkömmliche
Medikamente wie L-Dopa (Levodopa) und L-Dopa, kombiniert mit Benserazid
oder Carbidopa, Dopamin-Agonisten, wie Bromocriptin, Apomorphin, Cabergolin,
Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid und
sämtlichen
Medikamenten, die über
eine Stimulation der Dopaminrezeptoren wirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyltransferase
(COMT), wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoaminoxidase
(MAO), wie Selegilin und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptoren,
wie Amantadin oder Budipin.
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Nebenwirkungen
dieser Anti-Parkinson-Medikamente sind sämtliche Arten von Dyskinesien,
wie Chorea-, dystonische, ballismische und Muskelkrampf-Dyskinesie,
sowie motorische (Reaktions)-schwankungen oder psychotische Zustände.
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Daher
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen
Parkinson-Krankheit.
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Die
Behandlung von Nebenwirkungen herkömmlicher Anti-Parkinson-Medikamente,
wie sie vorstehend definiert sind, werden in einer Modifikation
des Tiermodells des Parkinson-Cynomolgus-Affen nach P. J. Blanchet
et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214–222, bestimmt. Affen werden
durch wiederholte Injektionen von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
(MPTP) parkinsonisch gemacht. Die Parkinson-Affen werden chronisch
mit der Standard-L-Dopa-Therapie nach P. J. Blanchet et al., Mov.
Disord., 1998; 13: 798–802
behandelt. Die Langzeitbehandlung mit L-Dopa induziert extrapyramidale
motorische Nebenwirkungen und psychotische Zustände, die sowohl qualitativ
als auch quantitativ sind, was durch die Skala der anormalen unfreiwilligen
Bewegung (P. J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798–802) für verschiedene
Körperteile (Gesicht,
Nacken, Leib, jedes Glied) und durch Beurteilung der psychotischen
Zustände
durch Beobachten der Aufmerksamkeit, Reaktivität und Mobilität des Affen
bestimmt wurde. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
reduzierte durchweg choreiforme Dyskinesien und dystonische Kinesien
sowie psychotische Zustände.
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Eine
typische Studie zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen
auf Nebenwirkungen bei der Parkinson-Krankheit ist nachstehend beschrieben.
40 Patienten jedes Geschlechts mit einer durch eine "Peak-Dosis" verkomplizierte
fortgeschrittene idiopathische Parkinson-Krankheit nahmen an einer
Doppelblind-Überkreuzstudie
teil. Die Haupt-Aufnahmekriterien waren eine Hoehn & Yahr-Stufe ≥ 2,5 (Lit.:
Hoehn H. M. et al., Neurology 1967; 17: 427–442), ein Alter zwischen 40
und 75 Jahren, eine Symptomdauer von mindestens 5 Jahren und eine
L- Dopa-Behandlungsdauer von
mindestens 3 Jahren. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid oder Placebo wird als "Add-On" bei der herkömmlichen Parkinson-Behandlung
verabreicht, die während
der gesamten Studie unverändert
blieb. Die Dosis der Blind-Medikation wird über einen Zeitraum von 3 Wochen
in einem Bereich von 2,5 bis 10 mg mg b.i.d titriert. Dann wird
die Medikation für
1 Woche konstant gehalten. Vor dem Start der Titration und am Ende
des Behandlungszeitraums wird eine L-Dopa-Herausforderung gemäß P. Damier
et al. (Movement Disord, 1999, 14 (Suppl. 1), 54–59) unter Einsatz von Videoaufzeichnung
durchgeführt.
Der Haupt-Zielparameter des Protokolls ist die mittlere Bewertung
auf Dyskinesie während
der ersten Stunde des "An"-Zustands nach der L-Dopa-Herausforderung.
Daher bestimmt der untersuchende Wissenschaftler jede Minute die
Schwere der Dyskinesie (0 = fehlend, 4 = schwere lähmende unfreiwillige
Bewegungen) von 0 bis 4 in sieben Teilen des Körpers (obere und untere Gliedmaßen, Gesicht,
Leib, Hals). Nach einer zweiwöchigen
Auswaschperiode werden die beiden Untersuchungsarme überkreuzt,
und das Protokoll wird wiederholt. Die statistische Analyse der
Haupt-Dyskinesie-Bewertungen zeigt eine signifikante klinische Verbesserung
unter der Behandlung mit (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen
Parkinson-Krankheit, wobei das pharmakologisch verträgliche Salz
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Zudem
betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner biologisch verträglichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger oder
Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung der Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten
bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit.
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Darüber hinaus
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von idiopathischer Parkinson-Krankheit.
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Ein übliches
Tiermodell für
die idiopathische Parkinson-Krankheit ist der Parkinson-Cynomolgus-Affe
nach P. J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214–222. Affen
zeigen nach wiederholten Injektionen von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
(MPTP) Parkinson-Symptome. Die Parkinson-Symptome werden durch die
Verwendung der Funktionalitätsskala
der Universität
von Laval (B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144–150) qualitativ
bestimmt, wobei die folgenden Symptome gemessen wurden: Haltung,
Mobilität,
Kletterfähigkeit,
Gang, Beibehalten der Nahrung, Stimmgebung, Pflege, soziale Kompetenz.
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
reduzierte sämtliche
Parkinson-Symptome und steigerte die Gesamtaktivität.
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Eine
typische Studie zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit ist nachstehend beschrieben.
180 Patienten jedes Geschlechts mit idiopathischer Parkinson-Krankheit
nahmen an einer Doppelblindstudie teil. Die Haupt-Aufnahmekriterien
waren eine Hoehn & Yahr-Stufe ≥ 2,0 (Hoehn
H. M. et al., Neurology 1967; 17: 427–442), ein Alter zwischen 50
und 80 Jahren und eine Symptomdauer von mindestens 5 Jahren. (R)-(–)- 2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid oder Placebo wird als "Add-On" bei der herkömmlichen Parkinson-Behandlung verabreicht,
die während
der gesamten Studie unverändert
blieb. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 4 Wochen
in einem Bereich von 2,5 bis 10 mg b.i.d. titriert. Dann wird die Medikation
für 1 Woche
konstant gehalten. Vor dem Beginn der Titration, am Ende des Behandlungszeitraums
und 2 Wochen nach dem Ende des Titrationszeitraums wurde bei allen
Patienten mit der vereinheitlichten Bewertungsskala für Parkinson-Krankheit (UPDRS
Teil I bis V gemäß S. Fahn
et al., in Recent developments in Parkinson's Disease, Bd. 2, MacMillan health information
1987, 153–163)
eine Bestimmung durchgeführt.
Dies ermöglicht
die sirnultane Erfassung einer vorteilhaften Wirkung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, insbesondere (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid auf die globale motorische Funktion, auf Dystonie,
Bewegungsschwankungen und auf Psychose. Darüber hinaus wird die Effizienz
zur Behandlung von Tremor durch die Maßnahmen der UPDRS gezeigt.
Die statistische Analyse der UPDRS-Bewertungspunkte zeigt eine signifikante
klinische Verbesserung unter der Behandlung mit (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes
zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit, wobei das physiologisch
verträgliche
Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Zudem
betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner biologisch verträglichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger oder
Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit.
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Der
begrenzende Faktor der Parkinson-Behandlung mit L-Dopa und/oder
Dopamin-Agonisten ist oft das Auftreten von Psychose oder Dyskinesie und
anderer Bewegungsschwankungen.
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Man
hat entdeckt, dass (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon die Anti-Parkinson-Wirkung
von Anti-Parkinson-Medikamenten, wie oben definiert, steigert, ohne
dass extrapyramidale Nebenwirkungen induziert werden.
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Daher
eröffnet
die Add-On-Therapie mit (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder einem physiologisch verträglichen
Salz davon, insbesondere (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid, nun die Möglichkeit
zur Steigerung der Dosen von L-Dopa und/oder der Dopamin-Agonisten und/oder
sämtlicher
anderer Anti-Parkinson-Medikamente wie oben definiert, damit Perioden
unzureichender Beweglichkeit ("Off"-Phasen) ohne Provokation
der vorstehend genannten Nebenwirkungen entgegengewirkt wird. Dies
stellt einen vollkommen neuen Ansatz bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit
dar, was einen signifikanten Vorteil für die Patienten mit sich bringt.
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Somit
betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
als aktive Prinzipien (i)(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon, und (ii) mindestens ein Anti-Parkinson-Medikament in
Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägern.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung,
umfassend als aktive Prinzipien (i)(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid, und (ii) L-Dopa oder L-Dopa zusammen mit Benserazid oder Carbidopa,
in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägern.
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Die
Verhältnisse
der jeweiligen Mengen von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und des herkömmlichen
Anti-Parkinson-Medikamentes variieren somit hinsichtlich der Folgen.
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Das
Gewichtsverhältnis
von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zum herkömmlichen
Anti-Parkinson-Medikament reicht von 1:1 bis 1:100, vorzugsweise
1:10 bis 1:90 und noch besser von 1:40 bis 1:60.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist zudem die Verwendung
von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder eines
seiner physiologisch verträglichen
Salze in Kombination mit mindestens einem Anti-Parkinson-Medikament,
zur Herstellung einer medizinischen Kombination, die zur Steigerung der
Anti-Parkinson-Wirkung
der Anti-Parkinson-Medikamente vorgesehen ist.
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Erfindungsgemäß soll der
Begriff "medizinische
Kombination" entweder
für eine
pharmazeutische Zusammensetzung wie oben definiert stehen, wobei
die beiden aktiven Prinzipien oder Verbindungen die wesentlichen
Bestandteile der gleichen Zusammensetzung sind, oder für ein Kit,
das zwei separate Zusammensetzungen umfasst, wobei die erste Zusammensetzung
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze als die einzigen
aktiven Prinzipien umfasst, und die zweite Zusammensetzung mindestens
ein Anti-Parkinson-Medikament
als Wirkstoff umfasst.
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Ist
die medizinische Kombination in der Form eines Kits, erfolgt die
Verabreichung der beiden Zusammensetzungen, die dieses Kit ausmachen,
obgleich gesondert ausgeführt,
gleichzeitig für
eine kombinierte Therapie. Das (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist vorzugsweise in Form des Hydrochlorids.
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Nebenwirkungen
von Anti-Parkinson-Medikamenten wie sie vorstehend definiert sind,
sind zudem insbesondere bei Parkinson-Syndromen bekannt.
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Parkinson-Syndrome
sind beispielsweise multiple Systematrophien (MSA), Steele-Richardson-Olszewsky-Syndrom
(= fortschreitende supranukleäre
Lähmung),
corticobasale Degeneration, olivopontocerebelläre Atrophie oder Shy-Drager-Syndrom.
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(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon eignen sich zur Behandlung von Parkinson-Syndromen, insbesondere
von multiplen Systematrophien.
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Daher
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Nebenwirkungen bei Parkinson-Syndromen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Parkinson-Syndromen.
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Ein
typisches Tiermodell ist die mit Reserpin behandelte Ratte oder
Maus (beispielsweise M. S. Starr und B. S. Starr, J. Neural Transm. – Park.
Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133–142; M. Gossel et al., J. Neural.
Transm. – Park.
Dis. Dement. Sect., 1995; 10; 27–39; N. R. Hughes et al., Mov.
Disord., 1998; 13: 228–233).
Reserpin ist ein leistungsfähiges
Abreicherungsmittel von Monoaminen und erzeugt nahezu eine vollständige Akinesie
bei beiden Arten. Auffallende 24 Std. nach der Applikation ist die
zurückgelegte
Entfernung und die aktive Zeit nahezu Null, wie es mittels herkömmlicher
Aktivitätsmessgeräte gemessen
wurde. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon reduzierten dosisabhängig
die Akinesie, d.h. es stellte die zurückgelegte Entfernung und die
aktive Zeit auf etwa den Wert normaler Tiere zurück.
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Ein
weiteres jüngeres
Tiermodell ist der Ansatz der striatonigralen Degeneration bei der
Ratte gemäß G. K.
Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103–113. Ratten
erhalten eine unilaterale Injektion von 6-Hydroxydopamin in das linke mediale
Vorderhirnbündel,
gefolgt von einer Injektion von Chinolinsäure in das ipsilaterale Striatum,
was eine Degeneration des Nigrostriatums auslöst. Die Degeneration führt zu einem
Windungsverhalten auf eine Herausforderung mit Dopaminomimetika,
wie Apomorphin oder Amphetamin. Das Windungsverhalten wird mit einem
Automatikaufzeichnungsgerät gemessen.
Das durch Apomorphin oder Amphetamin induzierte Windungsverhalten
wurde dosisabhängig durch
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon antagonisiert.
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Die
multiple Systematrophie (MSA) beruht auf einer expansiven Neurodegeneration
im extrapyramidalen und autonomen Nervensystem, was zu einem akinetischen
Parkinson-Syndrom mit vegetativen Störungen führt. Im Gegensatz zur idiopathischen
Parkinson-Krankheit, wird die Dichte der zentralen Dopamin-Rezeptoren
erheblich gesenkt, und daher reagieren MSA-Patienten schlecht auf
dopaminerge Medikamente. Da (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon vorwiegend über
Serotonin-Rezeptoren auf dem extrapyramidalen System wirken, können sie
die motorische Leistung bei diesen ansonsten nicht behandelbaren Patienten
verbessern.
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Eine übliche Studie
zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bei MSA-Patienten
umfasst 30 Patienten jeden Geschlechts mit einer Symptomdauer von
mindestens 5 Jahren und einer signifikanten Reduktion der zentralen
Dopamin-Rezeptoren im Positronenemissions-Tomographie-(PET)-Scan.
Der Studienaufbau ist ähnlich
wie oben für
die Parkinson-Krankheit beschrieben. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid oder Placebo wird als "Add-On" zur herkömmlichen Behandlung (Dosisbereich
2,5 bis 20 mg b.i.d.) titriert. Vor dem Beginn der Titration und
am Ende des Behandlungszeitraums wird eine vollständige UPDRS-Bestimmung
bei jedem Patienten durchgeführt
(primärer Zielparameter).
Nach einer zweiwöchigen
Auswaschperiode werden die beiden Untersuchungsarme überkreuzt,
und das Protokoll wird wiederholt. Die statistische Analyse von
UPDRS zeigt eine signifikante klinische Verbesserung unter der Behandlung mit
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung der Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten
bei Parkinson-Syndromen, wobei das pharmakologisch verträgliche Salz
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman Hydrochlorid
ist.
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Zudem
betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner biologisch verträglichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger oder
Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung der Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten
bei Parkinson-Syndromen.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Parkinson-Syndromen, wobei das pharmakologisch
verträgliche
Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Die
Erfindung betrifft zudem die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner biologisch verträglichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger oder
Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung von Parkinson-Syndromen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von dyskinetischen und/oder Chorea-Syndromen.
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Dyskinetische
und/oder Chorea-Syndrome sind beispielsweise Chorea Huntington,
leichte Chorea oder Schwangerschaftschorea. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches Salz
davon eignen sich besonders zur Behandlung von Chorea Huntington.
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Ein übliches
Tiermodell ist das systemische 3-Nitro-propionsäure-(3-NP)-Modell in Ratten gemäß C. V: Borlongan et al., Brain
Res. 1995; 697: 254–257.
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Ratten
werden mit Injektionen des selektiven Striatum-Neurotoxins 3-NP
i.p. an jedem vierten Tag behandelt (C. V. Borlongan et al., Brain
Res. Protocol, 1997; 1: 253–257).
Nach zwei Injektionen von 3-NP zeigen Ratten nächtliche Hyperaktivität, die die Symptome
einer frühen
Chorea Huntington widerspiegelt, wohingegen Ratten, die mit vier
Injektionen 3-NP behandelt wurden, eine nächtliche Akinesie (Hypoaktivität) zeigen,
was die Symptome einer späten
Chorea Huntington wiederspiegelt. Die nächtliche Aktivität wird in
herkömmlichen
Aktivitätskäfigen durch
Infrarotstrahlen automatisch gemessen. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon reduzierte sowohl die nächtliche Hyperaktivität als auch
die Akinesie.
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Ein
typischer Versuch zur Etablierung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
an Chorea, der freiwilligen motorischen Leistung und der funktionellen
Behinderung bei Patienten mit Chorea Huntington umfasst 32 genetisch
diagnostizierte Patienten. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid oder Placebo wird als "Add-On" bei der herkömmlichen Behandlung verabreicht,
die im Verlauf der gesamten Studie unverändert blieb. Die Dosis der
Blindmedikation wird über
einen Zeitraum von 3 Wochen in einem Bereich von 2,5 bis 20 mg b.i.d.
titriert. Dann wird die Medikation für 1 Woche konstant gehalten.
Die Bestimmungen erfolgen in der Woche vor und am letzten Tag der
Untersuchung. Die Chorea wird mit der Skala der anormalen unfreiwilligen
Bewegung (AIMS, W. Guy, in: ECDEU assessment manual, Rockville MD:
US dept. of health, education and welfare, 1976: 534–537), der
vereinheitlichten Bewertungsskala für Chorea Huntington (UHDRS,
Huntington Study group, 1996, Movement Disord. 11: 136–42) und
der Beurteilung von Videoaufzeichnungen bewertet. Die freiwillige
motorische Leistung wird mit der UHDRS Bewegungsskala bestimmt.
Die Patienten und ihre Partner füllten
einen Fragebogen in Bezug auf funktionelle Behinderung aus. Die
statistische Analyse zeigt signifikante Verbesserung der freiwilligen
und unfreiwilligen Bewegungsleistung bei Huntington-Patienten unter
der Behandlung mit (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von dyskinetischen und/oder Chorea-Syndromen, insbesondere
zur Behandlung von Chorea Huntington, wobei das pharmakologisch
verträgliche
Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Zudem
betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner biologisch verträglichen
Salze zusammen mit einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger oder
Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung von dyskinetischen oder Chorea-Syndromen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
dystonischer Syndrome.
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Dystonische
Syndrome sind beispielsweise spastischer Schiefhals, Schreibkrampf,
Blepharospasmus, Meige-Syndrom oder dopasensitive Dystonie. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder ein
physiologisch verträgliches
Salz davon ist besonders geeignet zur Behandlung von spastischem
Schiefhals und/oder Blepharospasmus.
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Ein
typisches Tiermodell ist die dystonische Hamstermutante nach A.
Richter und W. Löscher, Prog.
Neurobiol. 1998; 54: 633–677.
Bei diesem genetisch dystonischen Hamster werden durch Entnahme
des Tiers aus dem Heimkäfig
und Unterbringen auf einer Waage dystonische Anfälle provoziert. Das dystonische
Syndrom besteht aus einer Abfolge von anormalen Bewegungen, und
die Schwere der einzelnen Symptome wird durch ein Punktesystem bewertet.
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon reduzierten dosisabhängig
die Schwere der dystonischen Symptome.
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Zur
Demonstration der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bei dystonischen
Syndromen wurde eine placebogesteuerte Doppelblindstudie an Patienten
mit zervikaler Dystonie (spastischem Schiefhals) durchgeführt, die
die Injektion von Botulinum-Toxin nicht vertragen. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid wird wie oben beschrieben im Bereich von 2,5 mg bis
20 mg b.i.d. titriert. Die Toronto-Western-Bewertungsskala für spastischen
Schiefhals (TWSTRS, C. L. Comella et al., 1997, Movement Disord.
12: 570–575)
wird als primärer
Zielparameter verwendet. Eine signifikante Besserung der TWSTRS-Punkte
wird bei Patienten beobachtet, die mit (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder mit einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze behandelt wurden.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von dystonischen Syndromen, insbesondere spastischem
Schiefhals und/oder Blepharospasmus, wobei das pharmakologisch verträgliche Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Die
Erfindung betrifft zudem die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner biologisch verträglichen
Salze zusammen mit einem festen, flüssigen, oder halbflüssigen Träger oder
Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung dystonischen Syndrome.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
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Extrapyramidale
motorische Störungen,
die durch Neuroleptika induziert werden, sind beispielsweise frühe Dyskinesie,
Dystonie, Akathisie, Parkinsonoid, insbesondere Bradykinesie, oder
tardive Dyskinesie. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon sind besonders geeignet zur Behandlung von Akathisie
und/oder tardiver Dyskinesie und/oder Parkinsonoid.
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Ein übliches
Tiermodell ist die durch Neuroleptika induzierte Muskelstarre in
Ratten gemäß S. Wolfarth
et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209–212. Ratten werden mit dem
herkömmlichen Neuroleptikum
Haloperidol herausgefordert, welches den Muskeltonus steigert. Der
Muskeltonus wird als der Widerstand gegenüber passiver Beugung und Dehnung
der Hinterpfote elektromechanisch gemessen. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon senkten den durch Haloperidol gesteigerten Muskeltonus.
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Ein
weiteres typisches Tiermodell ist der durch Neuroleptika sensibilisierte
Affe nach D. E. Casey, Psychopharmacology, 1996, 124: 134–140. Affen,
die wiederholt mit herkömmlichen
Neuroleptika behandelt wurden, sind sehr empfindlich gegenüber einer
anschließenden
Herausforderungsdosis neuroleptischer Medikamente. Bei der Herausforderung zeigen
die Affen sofort extrapyramidale motorische Nebenwirkungen, wie
Dystonie, Dyskinesien, Akathisie und Bradykinesie, die durch ein
Bewertungssystem bewertet werden. Das herkömmliche neuroleptische Medikament
Haloperidol wird als Herausforderung gegeben. Wenn die vorstehend
genannten extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen eintreten,
wird (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon verabreicht; (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
reduzierte dosisabhängig
die extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen.
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Tardive
Dyskinesie ist eine allgemeine Nebenwirkung der Langzeitbehandlung
mit Neuroleptika. Eine übliche
Studie zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der tardiven Dyskinesie ist nachstehend beschrieben. 32 schizophrene
(DSM-III-R) stationäre
Patienten im Alter von 25 bis 60 Jahren auf einer stabilen Antipsychose-Langzeitbehandlung
(Dauer mindestens 5 Jahre) traten in die Studie ein. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid oder Placebo wird als "Add-On" zur Antipsychosebehandlung gegeben,
welche während
der gesamten Studie konstant gehalten wird. Die Dosis der Blindmedikation
wird über
einen Zeitraum von 3 Wochen in einem Bereich von 2,5 bis 20 mg b.i.d.
titriert. Dann wird die Medikation unter Doppelblind-Bedingungen
für 2 Wochen
gehalten. Nach einer zweiwöchigen
Auswaschperiode werden die Testmedikamente überkreuzt. Bestimmungen der
tardiven Dyskinesie mit Hilfe der Skala für anormale unfreiwillige Bewegung
(AIMS, siehe oben) und der extrapyramidalen Parkinson-Nebenwirkungen
(UPDRS, siehe oben) werden vor und nach der Behandlung durchgeführt. AIMS-Bewertungen
während
der Behandlung mit (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid sind signifikant niedriger als während der Placedo-Periode.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Gegenstand
der Erfindung ist daher die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung der extrapyramidalen Symptome, die durch Neuroleptika
induziert werden, insbesondere von Akathisie und/oder tardiver Dyskinesie,
wobei das pharmakologisch verträgliche
Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner biologische verträglichen Salze zusammen mit
mindestens einem festen, flüssigen
oder halbflüssigen
Träger
oder Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung extrapyramidaler Symptome, die durch Neuroleptika
induziert werden.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Tremor.
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Tremor
umfasst sämtliche
Arten Tremore, wie essentiellen Tremor, aktivierten physiologischen Tremor,
Cerebellum-Tremor, orthostatischen Tremor oder medikamenteninduzierten
Tremor. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder ein physiologisch verträgliches Salz
davon sind besonders geeignet zur Behandlung von essentiellem Tremor
und/oder von medikamenteninduziertem Tremor.
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Typische
Tiermodelle nutzen entweder genetische Tiermutanten oder es handelt
sich um Modelle, bei denen der Tremor durch ein pharmakologisches Mittel
induziert wird (für
einen Überblick
siehe: H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999; 14: 557–571).
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Typische
genetische Modelle bei Tiermutanten sind das Campus-Syndrom beim
Pietrain-Schwein nach A. Richter et al. (Exp. Neurology, 1995; 134:
205–213)
oder die Weaver-Mausmutante nach J. R. Simon und B. Ghetti (Mol.
Neurobiol., 1994; 9: 183–189).
Bei dem Campus-Syndrommodell zeigen diese Schweinemutanten einen
hochfrequenten Tremor beim Stehen und bei der Fortbewegung, jedoch
nicht beim Ruheliegen. Die Bestimmung von Tremor erfolgt mit der
accelerometrischen Aufzeichnung. Bei der Weaver-Mausmutante wird
die degenerative cerebellare Atrophie in Zusammenhang mit Tremor,
Ganginstabilität
und seitlichem Umstürzen nach
einigen wenigen Schritten gefunden. Das Gangbehinderung und das
Umstürzen
führen
zu einer drastisch reduzierten Lokomotor-Aktivität, die durch die zurückgelegte
Entfernung und die in herkömmlichen
Aktivitätskäfigen mit
Bewegung verbrachte Zeit gemessen wird.
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(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze verbesserten
das Campus-Syndrom im Pietrain-Schwein, d.h. sie reduzierten den
behindernden Tremor beim Stehen und bei der Bewegung und steigerten
die Lokomotor-Bewegung bei der Weaver-Mausmutante.
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Ein
typisches Tiermodell für
medikamenteninduzierte Tremore ist der durch Oxotremorin induzierte
Tremor (beispielsweise H. Hallberg und O. Almgren, Acta Physiol.
Scand., 1987: 129: 407–13;
J. G. Clement und W. R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25–36). Oxotremorin
induziert den Tremor, der durch eine Bewertungsskala gemessen wird. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze hemmte die durch
Oxotremorin induzierten Tremore.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Tremoren, insbesondere den essentiellen Tremoren
und/oder medikamenteninduzierten Tremoren, wobei das pharmakologisch
verträgliche
Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Die
Erfindung betrifft zudem die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder
eines seiner biologisch verträglichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger oder
Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung von Tremor.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von extrapyramidalen Bewegungsstörungen,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus dem Gilles de la Tourette-Syndrom,
Ballismus, Muskelkrampf, Restless Legs-Syndrom und der Wilsons-Krankheit.
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Ein übliches
Tiermodell für
Muskelkrampf ist der durch eine akute hypoxische Episode induzierte Muskelkrampf
nach D. D. Truong et al., Mov. Disord. 1994; 9: 201–206). In
diesem Modell für
posthypoxischen Muskelkrampf durchlaufen die Ratten einen Herzstillstand
für 8 Minuten
und werden danach wieder belebt. Myoklonische Zuckungen treten spontan auf,
können
jedoch auch durch Gehörstimulation
provoziert werden, was sich im Verlauf der Tage nach dem Herzstillstand
verschlechtert. (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze reduzierte dosisabhängig die
Anzahl spontaner und der durch das Gehör evozierten myoklonischen
Zuckungen.
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Ein
bevorzugtes Salz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
ist (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid.
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Daher
betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus dem Gilles de la Tourette-Syndrom, Ballismus,
Muskelkrampf, Restless Legs-Syndrom und der Wilsons-Krankheit, wobei
das pharmakologisch verträgliche
Salz (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid ist.
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Die
Erfindung betrifft zudem die Verwendung einer pharmazeutische Zusammensetzung,
die mindestens eine Verbindung von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines seiner biologisch verträglichen Salze zusammen mit
mindestens einem festen, flüssigen
oder halbflüssigen
Träger
oder Hilfsstoff enthält,
zur Behandlung extrapyramidaler Bewegungsstörungen, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus dem Gilles de la Tourette-Syndrom, Ballismus,
Muskelkrampf, Restless Legs-Syndrom und der Wilsons-Krankheit.
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Die
extrapyramidalen Bewegungsstörungen, wie
Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom
(= fortschreitende supranukleäre
Lähmung),
corticobasale Degeneration, olivopontocerebelläre Atrophie, Shy Drager-Syndrom, leichte
Chorea, Schwangerschaftschorea, Schreibkrampf, Blepharospasmus,
Meige-Syndrom, dopasensitive Dystonie, Gilles de la Tourette-Syndrom,
Ballismus, Muskelkrampf, Restless Legs-Syndrom und Wilsons-Krankheit,
sind nicht häufig
genug, als dass man regelmäßige Doppelblind-Versuche
durchführen
kann. Der medizinische Bedarf auf diesem Gebiet ist jedoch zwingend, da
es bisher keine hinreichenden Therapien gibt.
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Daher
sind Open-Level-Beobachtungen an wenigen ausgewählten Patienten ein angemessenes Verfahren
zur Demonstration der Effizienz von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon.
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Sämtliche
pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Behandlung extrapyramidaler
Bewegungsstörungen
und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten
bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen,
einschließlich
der medizinischen Kombination verwendet werden, können als
Pharmazeutika in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
werden vorzugsweise parenteral oder besser noch oral verabreicht
obschon andere Verabreichungswege, beispielsweise die rektale Verabreichung,
nicht ausgeschlossen sind.
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Als
Trägerstoffe
kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich
für die enterale
(z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit
(R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
und/oder mit einem seiner biologisch verträglichen Salze nicht reagieren,
beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Alkylenglykole,
Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie
Lactose oder Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere
Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe,
Säfte oder
Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen
Anwendung Lösungen,
vorzugsweise ölige
oder wässrige
Lösungen, ferner
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung transdermale
Pflaster, Salben, Cremes oder Puder. 1-[4-(Cyanoindol-3-yl)butyl]4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin
und/oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze können auch
lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung
von Injektionspräparaten
verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert
sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder
mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
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Die
Zubereitungen können
gegebenenfalls so ausgelegt sein, dass sich eine langsame Freisetzung
von (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines biologisch verträglichen
Salzes davon ergibt.
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Die
nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
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Beispiel A: Injektionsgläser
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Eine
Lösung
von 100 g (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 Liter zweifach
destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt,
steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen
lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
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Beispiel B: Suppositorien
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Man
schmilzt ein Gemisch von 20 g (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen
und läßt erkalten.
Jedes Suppositorium enthält
20 mg Wirkstoff.
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Beispiel C: Lösung
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Man
bereitet eine Lösung
aus 1 g (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml
zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf
1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann
in Form von Augentropfen verwendet werden.
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Beispiel D: Salbe
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Man
mischt 500 mg (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
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Beispiel E-1: Tabletten
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Ein
Gemisch von 1 kg (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat
wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt,
derart, daß jede
Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel E-2: Tabletten
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Ein
Gemisch von 20 g (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, 1 kg
L-Dopa, 250 g Benserazid, 4 kg Lactose, 1,6 kg Kartoffelstärke, 0,2
kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten
verpreßt,
derart, daß jede
Tablette 0,2 mg (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
Hydrochlorid, 10 mg L-Dopa
und 2,5 mg Benserazid enthält.
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Beispiel F: Dragees
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Analog
Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug
aus Saccharose, Kartoffelstärke,
Talk, Tragant und Farbstoff überzogen
werden.
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Beispiel G: Kapseln
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2
kg (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes werden in üblicher
Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt,
so daß jede
Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
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Beispiel H: Ampullen
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Eine
Lösung
von 1 kg (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert,
in Ampullen abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen.
Jede Ampulle enthält
10 mg Wirkstoff.
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Beispiel 1: Inhalations-Spray
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Man
löst 14
g (R)-(–)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman oder eines
physiologisch verträglichen
Salzes davon in 10 Liter isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.
Die Lösung
kann in Mund oder Nase gesprüht werden.
Eine Betätigung
(etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.