SK286933B6

SK286933B6 - Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3- pyridylmetylaminometyl]chrománu a jeho fyziologicky prijateľných solí

Info

Publication number: SK286933B6
Application number: SK1264-2002A
Authority: SK
Inventors: Gerd Bartoszyk; Hermann Russ; Christoph Seyfried; Frank Weber
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2009-07-06
Also published as: CA2402402C; RU2278663C2; UA73981C2; HK1054198A1; EP1645273A3; ZA200208133B; SK12642002A3; CA2402402A1; CZ20022951A3; EP1645273A2; DK1299099T3; BR0109119A; EP1299099A2; AR033807A1; ATE307578T1; PL356428A1; DE60114419T2; PL200781B1; US7928128B2; HUP0300079A2

Abstract

Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3- pyridylmetylaminometyl]chrománu, t. j. sarizotanu, a jeho fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie extrapyramidových pohybových porúch, idiopatickej Parkinsonovej choroby, parkinsonských syndrómov, dyskinetických a choreatických syndrómov, dystonických syndrómov, extrapyramidových symptómov navodených neuroleptikami, trasu a nepriaznivých vplyvov liekov proti Parkinsonovej chorobe v prípade idiopatickej Parkinsonovej choroby a parkinsonských syndrómov. Opísaný je tiež farmaceutický prostriedok obsahujúci sarizotan alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno liečivo proti Parkinsonovej chorobe, výhodne L-dopu samotnú alebo v kombinácii s benserazidom alebo karbidopou, spolu s jedným alebo niekoľkými farmaceuticky prijateľnými excipientmi.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu a jeho fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiv na liečenie extrapyramidových pohybových porúch a/alebo na výrobu liečiv na liečenie nepriaznivých vplyvov liekov proti Parkinsonovej chorobe a/alebo na výrobu liečiv na liečenie extrapyramidových symptómov (EPS) navodených neuroleptikami.

Doterajší stav techniky (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-chromán a jeho fyziologicky prijateľné soli sú známe z patentového spisu US 5 767132 (stĺpec 9, riadok 6 až 32) a spôsob, ktorým sa môže pripraviť: je známy z patentového spisu US 5 767132 (príklad 19). Táto zlúčenina sa v týchto patentových spisoch opisuje ako kombinovaný selektívny dopamín D2 receptorový antagonista a 5-HT_1A receptorový agonista. Preto je opísané použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl] chrománu a jeho fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami na výrobu liečiv na profylaxiu a liečenie následkov mozgového infarktu (apoplexia cerebri) ako sú mŕtvicová a mozgová ischémia, na profylaxiu a liečenie mozgových porúch, ako je migréna, predovšetkým v geriatrii podobným spôsobom ako určitých ergotových alkaloidov, na liečenie úzkostných stavov, napätia a depresívnych stavov, sexuálnej dysfunkcie spôsobenej centrálnym nervovým systémom, porúch spánku a absorpcie potravy alebo na liečenie psychóz (schizofrénie).

Okrem toho je táto zlúčenina vhodná na odstraňovanie kognitívnej deficiencie, na zlepšenie schopnosti učenia a pamäti a na liečenie Alzheimerovej choroby. Môže sa ďalej používať na liečenie vedľajších účinkov liekov na vysoký krvný tlak, v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na liečenie akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu alebo nežiaducej puerperálnej laktácie.

Úlohou vynálezu je nájsť nové možnosti použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-chrománu a jeho fyziologicky prijateľných solí.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu a jeho fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiv na liečenie extrapyramidových pohybových porúch.

Zistilo sa totiž, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho fyziologicky prijateľné soli majú výrazne lepšie farmakologické vlastnosti ako zlúčeniny známe zo stavu techniky.

Tak sa zistilo, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľné soli sú tiež terapeuticky účinné pri ošetrovaní extrapyramidových pohybových porúch, ako sú idiopatická Parkinsonova choroba, parkinsonské syndrómy, dyskinéza, choreatické alebo dystonické syndrómy, tras, Gilles Tourettov syndróm, balizmus, myoklonus, syndróm nepokojných nôh alebo Wilsonova choroba, ako tiež na liečenie extrapyramidových pohybových porúch (synonymne extrapyramidových symptómov EPS) navodených neuroleptikami.

Okrem toho sa zistilo, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľné soli sú tiež terapeuticky účinné pre prípad nepriaznivých vedľajších účinkov liekov proti Parkinsonovej chorobe s ohľadom na extrapyramidové pohybové poruchy, predovšetkým na dopaminomimetické nepriaznivé vedľajšie účinky liekov proti Parkinsonovej chorobe v prípade idiopatickej Parkinsonovej choroby alebo Parkinsonových syndrómov.

Ďalej sa zistilo, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľné soli majú mimoriadne nízku náchylnosti k navodzovaniu extrapyramidových vedľajších javov. Extrapyramidové pohybové vedľajšie javy napríklad pri hlodavcoch sa meria schopnosťou liku navodzovať katalepsiu. Katalepsia sa definuje ako stav zvieraťa kontinuálne zotrvávať: v nenormálnej (nefyziologickej „nepohodlnej“) pozícii dlhší čas (napríklad M.E. Stanley a S. D. Glick, Neuropharmacology, 15, str. 393 až 394, 1996; C. J. E. Niemegeers a P. Janssen, Life Sci., str. 201 až 2216, 1979). Napríklad pokiaľ sa zadná labka potkana umiestni do zvýšenej polohy, napríklad na dosku 3 cm nad základnou plochou, normálny potkan okamžite zadnú labku z dosky stiahne na základnú plochu. Kataleptický potkan ju nechá v neprirodzenej polohe počas niekoľkých minút.

Hoci (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho fyziologicky prijateľné soli majú dopamín antagonistický mechanizmus pôsobenia, o ktorom je známe, že navodzuje extrapyramidové pohybové vedľajšie účinky (C. J. E. Niemegeers a P. Janssen, Life Sci., str. 201 až 2216, 1979), neočakávateľne (R)-(-)-2-[5-(4-íluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán nenavodzuje žiadnu katalepsiu pri potkanoch v dávke až 500-krát vyššie v porovnaní s dávkami účinnými pri zvieracích modeloch indikatívnych pre uvedené terapeutické indikácie.

Rovnako je ešte viac neočakávateľné, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľné soli sú navyše schopné predchádzať: katalepsii navodenou bežnými antidopamínergickými drogami a dokonca odstráňujú už existujúcu katalepsiu navodenú bežnými antidopamínergickými liekmi, ako je haloperidol; dávky pre tento antikataleptický účinok sú v rovnakom rozsahu ako pre účinok v prípade zvieracích modelov indikatívnych pre uvedené terapeutické indikácie.

Priaznivé pôsobenie na extrapyramidový pohybový systém bolo už opísané pre iné lieky s 5-HT_1A a agonistickou účinnosťou. Napríklad buspirón, ktorý je anxiolytickým liekom, má mierne antidyskinetické vlastnosti v prípade pacientov s pokročilou Parkinsonovou chorobou (B. Kleedorfer a kol., J. Neurol Neurosurg Psychiatry, 54, str.376 až 377, 1991; V. Bonifati a kol., Clin. Nuropharmacol. 17, str. 73 až 82, 1994). Hlavný mechanizmus pôsobenia je zrejme cestou stimulácie 5-HTi_A receptorov dráhy švu masy šedej hmoty mozgovej a švu masy bielej a šedej pruhovanej hmoty v mozgu. Na rozdiel od buspirónu (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho fyziologicky prijateľne soli sú približne 30-krát väčšími agonistami na 5-HT_JA receptor s IC₅₀ nmol/1 (IC₅₀ buspirónu je 30 nmol/1).

Okrem toho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyrídylmetylaminometyl]chromán a jeho fyziologicky prijateľné soli majú D₂ antagonizmus za zvýšených dávok, čo znamená prídavnú výhodu v porovnaní s bežnými 5HT_!A agonistami, ako je buspirón. Na jednej strane D₂ antagonizmus znižuje nebezpečie psychotických reakcií spôsobených stimuláciou serotonínových receptorov a na druhej strane zvýrazňuje nepriamo D₂ vlastnosti súčasne podávaného neselektívneho D!/D₂ agonistu 1-dopa. Oveľa selektívnejšia stimulácia D₂ receptorov je, ako je známe, priaznivá pri ošetrovaní dyskinézy pri Parkinsonovej chorobe (P. J. Blanchet a kol., J. Neural Transm, 45 (Suppl) 45, str. 103 až 112, 1995). Preto ako 5-HTi_A agonisty a D₂ antagonistické vlastnosti (R)(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu a jeho fyziologicky prijateľných solí prispievajú k priaznivému pôsobeniu na extrapyramidový pohybový systém.

Farmakologický profil (R)-(-)-2-[5-(4-fhiórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu a jeho fyziologicky prijateľných solí je ďalej charakterizovaný vysokou afinitou k dopamín D₃ receptoru. Receptor D₃ je zrejme zahrnutý do patogenézy dyskinézy. Tak asociácia medzi genetickým polymorfizmom dopamín D₃ receptora a dispozíciou vyvinúť pozvoľna sa vyvíjajúcu dyskinézu bola nedávno opísaná (Segmann a kol., Mol-Psychiatry 4, str. 247, 1999). Prídavné je zrejmá vzrastajúca hustota dopamín D₃ receptora v prípade nemocných Parkinsonovou chorobou s 1-dopa navodenou dyskinézou. Preto interakcia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí s dopamín D3 receptorom je prídavným dôležitým mechanizmom vedúcim k priaznivému pôsobeniu na extrapyramidový systém, predovšetkým pri ošetrovaní dyskinézy.

Atypický neuroleptický klozapin sa považuje z hľadiska extrapyramidových javov - nie však z hľadiska štruktúry alebo vedľajších pôsobení - zhodný s (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománom a s jeho fyziologicky prijateľnými soľami predovšetkým z hľadiska antikataleptických vlastností. Najnovejšie štúdie doložili, že klozapin zmierňuje dyskinézu pri Parkinsonovej chorobe (F. Perelli a kol., Acta Neurol Scan., 97, str. 295 až 299, 1998; P. Poliak a kol., Lancet 353, str.2041 až 2041,1999). Okrem toho je známe, že klozapin má najrôznejšie iné priaznivé pôsobenia na extrapyramidové pohybové poruchy, ako pri tardívnej dyskinéze, trase, Huntingtonovej chorobe, Tourettovom syndróme, akatisii a dopaminomimetickej psychóze (C. Pfeiffer a M. L. Wagner, Am.J. Hosp. Pharm. 51, str. 3047 až 3053, 1994). (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ zlepšuje tieto druhy pohybových porúch i bez nebezpečia fatálnych vedľajších účinkov klozapinu, ako je agranulocytóza a akútna nefritída (J. Alvir a kol., N. Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167,1993; T. J. Elias a kol., Lancet 354, str. 1180 až 1181,1999).

Vynález sa teda týka použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylammometyl]chrománu a jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiv na liečenie extrapyramidových pohybových porúch.

Výhodnou soľou (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetyl-aminometyl]chrománu je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3 -pyridylmetylaminometyl ] chrománhydrochlorid.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na liečenie extrapiramidových pohybových porúch, pričom je farmakologicky prijateľnou soľou (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchromán a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie extrapyramidových pohybových porúch. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľné soli, užitočné pri ošetrovaní extrapiramidových pohybových porúch, najmä pri ošetrovaní idiopatickej Parkinsonovej choroby, Parkinsonovho syndrómu, dyskinézy, choreatických alebo dystonických syndrómov, extrapyramidových pohybových porúch navodených neuroleptikami, trasu, Gilles Tourettovho syndrómu, balizmu, myoklonu, syndrómu nepokojných nôh alebo Wilsonovej choroby, a/alebo užitočné pri ošetrení nepriaznivých javov pri idiopatickej Parkinsonovej chorobe, parkinsonského syndrómu, vrátane definovaných medicinálnych prostriedkov, sa výhodne podávajú v dávke 0,1 až 100 mg, výhodne približne 1 až 20 mg. Prostriedok sa môže podávať raz alebo niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3 alebo 4-krát denne. Špecifická dávka pre každého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, ako sú napríklad účinnosti určitej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosti, všeobecný zdravotný stav, sex, diéta, čas a cesta podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácia farmaceutický účinných látok a závažnosti určitých porúch, ktorých sa terapia týka. Výhodné je orálne podanie, je však možné tiež parenterálne podanie (napríklad intravenózne alebo transdermálne).

Lieky proti Parkinsonovej chorobe sú bežné lieky ako 1-dopa (levodopa) a 1-dopa v kombinácii s benserazidom alebo karbidopou, dopamínové agonisty, ako sú bromocriptin, apomorfm, cabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydro-d-ergocriptin alebo lisurid, ako aj všetky lieky pôsobiace prostredníctvom stimulácie dopamínových receptorov, inhibítorov katechol-O-metyltransferázy (COMT), ako sú entacapone alebo tolcapone, inhibítory monoaminoxidázy (MAO), ako je selegilin a antagonisty N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorov, ako sú amantadin alebo budipin.

Nepriaznivé pôsobenie takých liekov proti Parkinsonovej chorobe zahŕňajú všetky typy dyskinézy, ako sú choreatická, dystonická, balistická, myoklonická dyskinéza, ako tiež pohybové (odozvové) výkyvy alebo psychotické stavy.

Vynález sa preto týka použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie nepriaznivých účinkov liekov proti Parkinsonovej chorobe pri idiopatickej Parkinsonovej chorobe.

Liečenie nepriaznivých účinkov uvedených obvyklých liekov proti Parkinsonovej chorobe sa stanovuje modifikáciou zvieracieho modelu opíc Parkinsonian cynomolgus monkey podľa P. J. Blancheta (J. P. Blanchet a kol., Exp. Neurology 153, str. 214 až 222, 1998). Opice sa stali nemocné Parkinsonovou chorobou opakovanými injekciami l-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (MPTP). Opice nemocné Parkinsonovou chorobou sa liečia dlhodobo štandardnou 1-dopa terapiou podľa autorov P. J. Blanchet a kol. (Mov. Disord. 13, str. 798 až 802, 1998). Dlhodobé liečenie drogou 1-dopa vyvoláva extrapyramidové pohybové vedľajšie účinky a psychotické stavy, ktoré sa môžu posudzovať, kvalitatívne a kvantitatívne stupnicou Abnormal Involutary Movement Scale (PJ. Blanchet a kol. Mov. Disord. 13, str. 798 až 802, 1998) pre rôzne časti tela (tvár, krk, trup, končatiny) sledovaním psychotických stavov pozorovaním pozornosti, reaktivity a pohyblivosti opíc. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl-3-pyridylmetylaminometyl]chromán znižuje celkové choreatické dyskinézy a dystonické dyskinézy, rovnako ako psychotické stavy.

Spravidla sa testuje účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na nepriaznivé účinky v prípade Parkinsonovej choroby nasledujúcim spôsobom: Krížového testu sa účastní 40 pacientov rôzneho pohlavia s pokročilou idiopatickou Parkinsonovou chorobou komplikovanou peak dose dyskinézou. Hlavnými zahrnutými kritériami sú Hoehn & Yahrov stav > 2,5 (Hohn H. M. a kol., Neurology 17, str. 427 až 442,1967), vek 40 až 75 rokov, trvanie symptómov najmenej 5 rokov a čas liečenia 1-dopa najmenej 3 roky. K bežnému liečeniu Parkinsonovej choroby sa „prídavné“ podáva (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl-3-yridylmetyl-aminometyl]chrománhydrochlorid alebo placebo bez zmeny po celý čas testu. Dávka slepej medikácie sa titruje počas troch týždňov v rozsahu 2,5 až 10 mg b.i.d. Potom je medikácia konštantná počas jedného týždňa. Pred začiatkom titrácie a na konci liečebnej periódy sa vykoná 1-dopa podľa P. Damiera a kol. (Movement Disord. 14, (Suppl. 1) str. 54 až 59, 1999) pri použití videozáznamu. Hlavným výstupom protokolu je stredný výsledok pre dyskinézu počas prvej hodiny v stave „on“ po vyvolaní odozvy 1-dopa. Odborník hodnotí každú minútu závažnosti dyskinézy (0=chýba, 4=závažná neovládateľnosť nechcených pohybov) od 0 do 4 v siedmich miestach tela (horné a dolné končatiny, tvár, hruď, krk). Po dvojtýždennej vymývacej perióde sa študované oblasti prekrížia a protokol sa opakuje. Štatistická analýza hlavných ukazovateľov choroby dokladá významné klinické zlepšenie pri ošetrení (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)- 3-yridylmetylaminometyl]chrománhydrochloridom.

Výhodnou soľou (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetyl-aminometyl]chrománu je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl-metylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na ošetrovanie nepriaznivých účinkov liekov proti Parkinsonovej chorobe pri ošetrovaní idiopatickej Parkinsonovej choroby, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie nepriaznivých účinkov lieku proti Parkinsonovej chorobe pri liečení idiopatickej Parkinsonovej choroby.

Vynález sa tiež týka použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečivana liečenie idiopatickej Parkinsonovej choroby.

Typickým zvieracím modelom pre idiopatickú Parkinsonovu chorobu je opica nemocná Parkinsonovou chorobou Parkinsonian cynomolgus monkey (P. J. Blanchet a kol., Exp. Neurology 153, str. 214 až 222, 1998). Opice sa stali nemocné Parkinsonovou chorobou opakovanými injekciami l-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (MPTP). Parkinsonské symptómy sa kvalitatívne posudzujú použitím univerzitnej stupnice Laval University Disability Scale (B. Gomez-Mancilla a kol., Mov. Disord. 8, str. 144 až 150,1993) meraním nasledujúcich symptómov: postoj, mobilita, šplhanie, chôdza, zaobchádzanie s krmivom, zvukové pre javy, starostlivostí o vonkajšok, sociálna interakcia. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán znižuje všetky parkinsonálne symptómy a zvyšuje celkovú aktivitu.

Spravidla sa účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na nepriaznivé účinky idiopatickej Parkinsonovej choroby testuje nasledujúcim spôsobom: Posudzuje sa 180 pacientov oboch pohlaví s idiopatickou Parkinsonovou chorobou účastniacich sa dvojitého slepého testu. Hlavnými zahrnutými kritériami sú Hoehn & Yahrov stav ž 2,0 (Hohn H.M. a kol., Neurology 17, str. 427 až 442,1967), vek 50 až 80 rokov, trvanie symptómov najmenej 5 rokov.

K bežnému liečeniu Parkinsonovej choroby sa prídavné podáva (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl-3-pyridylmetylaminometyl]-chrománhydrochlorid alebo placebo bez zmeny po celý čas testu. Dávka slepej medikácie sa titruje počas štyroch týždňov v rozsahu 2,5 až 10 mg b.i.d. Potom je medikácia konštantná počas jedného týždňa. Pred začiatkom titrácie, na konci liečebnej periódy a dva týždne po ukončení titrácie sa vykoná posúdenie každého pacienta pri použití unifikovanej hodnotiacej stupnice Parkinsonovej choroby (UPDRS časť I až V podľa autorov S. Fahn a kol., Recent Developments in Parkinson's disease, zväzok 2, Mac Millan health information, str. 153 až 163, 1987). Tak je možné doložiť súčasné priaznivé pôsobenie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky vhodnej soli, predovšetkým (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochloridu na celkovú motorickú funkciu, na dystóniu, na motorické výkyvy a na psychózy. Použitím stupnice UPDRS je možné doložiť účinnosť pri liečení trasu. Štatistická analýza UPDRS stupnice dokladá významné klinické zlepšenie pri ošetrení (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl-metylaminometyl]chrománhydrochloridom.

Výhodnou soľou (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetyl-aminometyl]chrománu je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3 -pyridylmetylaminometyl] chrománhydrochlorid.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na liečenie nepriaznivých účinkov liekov proti Parkinsonovej chorobe pri ošetrovaní idiopatickej Parkinsonovej choroby, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2 -[5 -(4 - fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie idiopatickej Parkinsonovej choroby.

Obmedzujúcim faktorom ošetrovania Parkinsonovej choroby pri použití 1-dopa a/alebo dopamínových agonistov je často výskyt psychóz alebo dyskinézy a iných pohybových výkyvov.

Zistilo sa, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl-metylaminometyl]chromán a jeho fyziologicky prijateľné soli podporujú účinok proti Parkinsonovej chorobe a pôsobenie liekov proti Parkinsonovej chorobe, ako je uvedené, bez navodzovania extrapiramidových vedľajších javov.

Preto prídavná terapia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománom a jeho fyziologicky prijateľnou soľou, predovšetkým (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochloridom otvára možnosť zvýšenia dávok 1-dopa a/alebo dopamínových agonistov, a/alebo všetkých iných liekov proti Parkinsonovej chorobe, ako je uvedené, pretože pôsobí proti periódam pohybovej nedostatočnosti („ofŤ‘ fázy) bez vyvolávania uvedených vedľajších javov. To predstavuje celkom nový prístup k liečeniu Parkinsonovej choroby vedúci k výraznému zlepšeniu pre pacienta.

Vynález sa teda týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako účinnú látku (i) (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a (ii) aspoň jeden liek proti Parkinsonovej chorobe spolu s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi.

Osobitne sa vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako účinnú látku (i) (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid a (ii) aspoň jeden liek proti Parkinsonovej chorobe spolu s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi.

Pomer alebo množstvo (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a obvyklého lieku proti Parkinsonovej chorobe sa môže meniť.

Výhodne je hmotnostný pomer (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a obvyklého lieku proti Parkinsonovej chorobe 1 : 1 až 1 : 100, výhodnejšie 1 : 10 až 1 : 90 a ešte výhodnejšie 1 : 40 až 1: 60.

Vynález sa ďalej týka použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a aspoň jedného lieku proti Parkinsonovej chorobe na prípravu medicinálnej kombinácie na podporu antiparkinsonovského účinku lieku proti Parkinsonovej chorobe.

Medicinálna kombinácia je buď definovaný farmaceutický prostriedok, v ktorom dve účinné látky alebo zlúčeniny sú podstatnými zložkami rovnakého prostriedku, alebo kit, obsahujúci dve oddelené kompozície, prvú obsahujúcu (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jednu z jeho fyziologicky prijateľných solí ako samostatnú účinnú látku a druhú obsahujúcu aspoň jeden liek proti Parkinsonovej chorobe ako účinnú látku.

Pokiaľ je medicinálnou kombináciou forma kitu, podávanie dvoch zložiek vytvárajúcich kit, akokoľvek oddelených, je súčasné pre kombinovanú terapiu. Je výhodné používať (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchromán vo forme hydrochloridu.

Nepriaznivé pôsobenie liekov proti Parkinsonovej chorobe, definované, je ďalej známe predovšetkým v prípade parkinsonských syndrómov.

Ako parkinsonské syndrómy sa príkladne uvádzajú multiplicitná systémová atrofia (MSA), syndróm Steele-Richardson-Olszewski (= progresívna supranukleáma paralýza), kortikobazálna degenerácia, olivoponto celebeláma atrofia alebo Shy Dragerov syndróm.

(R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľné soli sú užitočné pri liečení Parkinsonových syndrómov najmä multiplicitnej systémovej atrofie.

Preto sa vynález týka použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiv na liečenie nepriaznivých javov parkinsonských syndrómov.

Vynález sa týka tiež použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiv na liečenie parkinsonských syndrómov.

Typickým zvieracím modelom je rezerpinizovaný potkan alebo myš (napríklad M.S. Starr a B. S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect. 7, str. 133 až 142, 1994; M. Gossel a kol., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect. 10, str. 27 až 39, 1995; N. R. Hughes a kol., Mov. Disord. 13, str. 228 až 233, 1998). Reserpin je silné zbavovacie činidlo monoamínov a spôsobuje takmer kompletnú akinézu pri obidvoch druhoch zvierat. Významne 24 hodín po aplikácii prekonaná vzdialenosť a čas aktivity je takmer nulová pri meraní obvyklými spôsobmi aktivity. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky vhodné soli v závislosti od dávky znižujú akinézu, to znamená obnovujú prekonanú vzdialenosť a čas aktivity na takmer úroveň normálnych zvierat.

Iným novým zvieracím modelom je striatonigrálna degenerácia potkanov podľa G. K. Wenninga a kol. (J. Neural Transm. Suppl. 55, str. 103 až 113, 1999). Potkanom sa dáva unilaterálna injekcia 6-hydroxydopaminu do ľavého mediálneho laloku predného mozgu, nasledovaná injekciou chinolínovej kyseliny do ipsilaterálneho corpus striatum, výsledkom je vyvolanie nigrostriatálnej degenerácie. Výsledkom degenerácie je otáčavé správanie vyvolané odozvou na dopaminomimetiká, ako je apomorfín alebo amfetamín. Otáčavé správanie sa mieri automatizovaným záznamom. Otáčavé správanie, vyvolané apomorfínom alebo amfetamínom, je v závislosti od dávky antagonizované (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl-metylamino-etyl]chrománom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou.

Systémová násobná atrofia (Multiple systém atrophy, MSA) je spôsobená expanzívnou neurodegeneráciou v extrapyramidovom a autonómnom nervovom systéme, čo vedie k akinetickému Parkinsonovému syndrómu spolu s vegetatívnymi poruchami. Na rozdiel od idiopatickej Parkinsonovej choroby je hustota centrálnych dopamínových receptorov výrazne znížená, a preto MSA pacienti reagujú slabo na dopamínergické drogy. Pretože (R)-(-)-2-[5-(4-fluórofenyl)-3-pyridylmetylaminoetyl]chromán alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ pôsobí prevažne cestou receptorov serotonínu na extrapyramidový systém, sú schopné zlepšovať motorickú výkonnosť pri inak väčšinou neliečiteľných pacientoch.

Typická štúdia, zameraná na účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri MSA pacientoch, zahŕňa 30 pacientov akéhokoľvek pohlavia s trvaním príznakov najmenej 5 rokov a má významné zníženie centrálnych dopamínových receptorov v pozitrónovej emisnej tomografii (PET). Test je podobný ako opísaný test pre Parkinsonovu chorobu. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminoetyl]chrománhydrochlorid alebo placebo sa titruje prídavné do bežnej liečby (dávka 2,5 až 20 mg b.i.d.). Pred začatím titrácie a po ukončení liečebnej periódy sa vykoná úplné vyhodnotenie UPDRS pri každom pacientovi (primary outcome measure). Po dvojtýždennej vymývacej perióde sa obidve oblasti prekrížia a protokol sa opakuje. Štatistická analýza OPDRS ukazuje významné klinické zlepšenie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminoetyl]chromán-hydrochloridom.

Výhodnou soľou (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na liečenie nepriaznivých účinkov liekov proti Parkinsonovej chorobe pri ošetrovaní parkinsonských syndrómov, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie nepriaznivých účinkov lieku proti Parkinsonovej chorobe pri ošetrovaní parkinsonských syndrómov.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiva na liečenie parkinsonských syndrómov, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli

SK 286933 Β6 spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie parkinsonských syndrómov.

Vynález sa tiež týka použitia (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie dyskinetických a/alebo choreatických syndrómov.

Dyskinetickými a/alebo choreatickými syndrómami sú napríklad Huntingtonova choroba, minorchorea alebo tehotenská chorea. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho fyziologicky prijateľná soľ sú preto osobitne užitočné pri ošetrovaní Hungtingtonovej choroby.

Typickým zvieracím modelom je systémový model využívajúci 3-nitroproiónovú kyselinu (3-NP) v prípade potkanov (C. V. Borlongan a kol., Brain Res. 697, str. 254 až 257, 1995). Potkany sa ošetrujú injekciami selektívneho striatového neurotoxínu 3-NP i. p. každý štvrtý deň (C.V. Borlongan a kol., Brain Res. Protocols 1, str. 253 až 257,1997). Po dvoch injekciách 3-NP potkany vyvíjajú nočnú hyperaktivitu reflektujúcu symptómy časnej Hungtingtonovej choroby, pričom potkany ošetrené štyrmi injekciami 3-NP vyvíjajú nočnú akinézu (hypoaktivitu) reflektujúcu symptómy neskorej Hungtingtonovej choroby. Nočná aktivita sa automaticky mieri v aktivitnej klietke, infračervené osvetlenej. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchromán alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ znižuje tak nočnú hyperaktivitu ako akinézu.

Typický test na stanovenie vplyvu zlúčeniny podľa vynálezu na choreu, vôľou ovládateľné pohybové charakteristiky a funkčná neschopnosť nemocných Hungtingtonovou chorobou zahŕňa 32 geneticky diagnostikovaných pacientov. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid alebo placebo sa podávajú prídavné k obvyklému ošetreniu, ktoré sa počas celého testu nemení. Dávka slepej medikácie sa titruje počas troch týždňov v rozmedzí 2,5 až 20 mg b.i.d. Potom sa medikácia udržuje konštantná jeden týždeň. Hodnotenie sa uskutočňuje týždeň predtým a v posledný deň pokusu. Chorea sa zatried’uje podľa stupnice abnormálnych nevedomých pohybov (AIMS, W. Guy v príručke hodnotenia ECDEU, Rockville MD:US dept of health education and welfare, str. 534 až 537,1976), jednotnej stupnice na hodnotenie Huntingtonovej choroby (UHDRS, Huntington study group, Movement Disord. 11, str. 136 až 142, 1996) a podľa posudkov záznamov videa. Vedomá motorická výkonnosť sa posudzuje podľa stupnice UHDRS motor scale. Pacienti a ich partneri vyplňujú dotazník týkajúci sa funkčnej neschopnosti. Štatistická analýza potvrdzuje významné zlepšenie vedomej a nevedomej motorickej výkonnosti pacientov s Huntingtonovou chorobou pri liečení (R)-(-)-2-[5-(4-íluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománom alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou.

Výhodnou soľou (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylammometyl]chiománu je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na liečenie dyskinetických a/alebo choreatických syndrómov, najmä pri ošetrovaní Hungtingtonovej choroby, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyhnetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie dyskinetických a/alebo choreatických syndrómov.

Vynález sa tiež týka (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl] chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie dystonických syndrómov.

Dystonickými príznakmi sú kŕčovité stŕpnutia šije, pisársky kŕč, tonický kŕč očného viečka, Meigeov syndróm alebo dopasenzitívna porucha napätia. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ sa osobitne dobre hodia na liečenie kŕčovitého stŕpnutia šije a/alebo tonického kŕča očného viečka.

Typickým zvieracím modelom je mutantný dystonický chrček podľa A. Richtera a W. Lôschera (Prog. Neurobiol. 54 str. 633 až 677, 1998). Pri geneticky dystonických chrčkoch sa dystonický záchvat vyvolá vyberaním chrčka z klietky a umiestnením na váhu. Dystonický syndróm sa skladá zo sekvencie abnormálnych pohybov a závažnosť jednotlivých príznakov sa zaraďuje do systému stupnice. Od dávky závislo (R)-(-)- 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ znižujú závažnosť dystonických symptómov.

Na predvedenie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu na dystonické symptómy sa uskutočňuje dvojito-slepá placebo kontrolovaná štúdia pri pacientoch s mozgovou dystóniou (spasmodic torticollis), ktoré neznášajú injekciu botulotoxínu. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid sa titruje, opísaným spôsobom, v rozmedzí 2,5 mg až 20 mg b.i.d. Ako primárny výstup sa použije stupnica Toronto westem spasmodic torticollis (TWSTRS, C. L. Comella a kol., Movement Disord. 12, str. 570 až 575, 1997). Pozoruje sa významné zlepšenie TWSTRS pri pacientoch ošetrených (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrománom alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou.

SK 286933 Β6

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na liečenie dystonických syndrómov, predovšetkým spazmového stŕpnutia šije a/alebo blefarospazmu, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl] chrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru 5 zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie dystonických syndrómov.

Vynález sa tiež týka (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie extrapyramidových syndrómov navodených neurolepti10 kami.

Extrapyramidové pohybové poruchy navodené neuroleptikami sú napríklad časná dyskinéza, dystónia, akatisia, parkinsonoid a predovšetkým bradykinéza a tardívna dyskinéza. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchromán a jeho fyziologicky prijateľná soľ sú preto osobitne užitočné pri liečení akatisie a/alebo tardívnej dyskinézy, a/alebo parkinsonoidu.

Typickým zvieracím modelom je neurolepticky vyvolané stuhnutie svalov pri potkanoch podľa S. Wolfarta a kol. (Árch. Pharmacol. 345, str. 209 až 212,1902). Potkanom sa podá obvyklá neuroleptická droga haloperidol, ktorý podporuje svalové napätie. Svalové napätie sa elektromechanický mieri ako odpor proti pasívnemu ohnutiu a pretiahnutiu zadnej končatiny. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ znižuje svalové napätie vyvolané haloperidolom.

Iným typickým zvieracím modelom je neurolepticky senzitivovaná opica podľa autora D. E. Casey (Psychopharmacology 124, str. 134 až 140, 1996). Opice, ošetrené opakovane bežnými neuroleptikami, sú vysoko citlivé na následnú vyvolávaciu dávku neuroleptických liekov. Po vyvolaní majú opice okamžite extrapyramidové pohybové vedľajšie účinky, ako je porucha napätia, porucha pohyblivosti, nepokoj, extrémne spomalenie pohybu, ktoré sa riadi do stupnicového systému. Ako vyvolávacia sa použije bežná neuroleptická 25 droga haloperidol. Keď sa objavia uvedené extrapyramidové motorické vedľajšie účinky, podá sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán znižuje v závislosti od dávky extraparamidálne vedľajšie účinky.

Tardívna dyskinéza je obvyklým nepriaznivým javom pri dlhodobom liečení neuroleptikami. Typická 30 štúdia zameraná na výskum tardívnej dyskinézy je opísaná v štúdii s 32 schizofrénnymi (DSM-III-R) pacientmi vo veku 25 až 60 rokov, pri dlhodobom antipsychotickom liečení (v trvaní najmenej 5 rokov).

(R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo placebo sa podávajú prídavné s antipsychotickým liečením, ktoré sa počas celého testu udržuje konštantné. Dávka slepej medikácie sa titruje počas troch týždňov v rozmedzí 2,5 až 20 mg b.i.d. Potom sa medikácia udržuje konštantná za podmienok 35 dvojitej slepej skúšky dva týždne. Po dvojtýždennej vymývacej perióde sa testované drogy prekrížia. Pred ošetrením a po ošetrení sa vykoná hodnotenie tardívnej dyskinézy stupnicou abnormálnych nevedomých pohybov (AIMS, ako je uvedené) a parkonsonoidných extrapyramidových vedľajších javov (UPDRS, ako je uvedené). Stupnica AIMS pri ošetrovaní (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománom je výrazne nižšia ako pri perióde placebo.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na ošetrovanie extrapyramidových symptómov navodených neuroleptikami, najmä akatisie a/alebo tardívnej dyskinézy, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie extrapyramidových symptómov navodených neuroleptikami.

Vynález sa tiež týka (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl] chrománu alebo jeho fyziolo50 gicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie trasu.

Tras zahŕňa všetky typy trasu, ako sú esenciálny tras, aktivovaný fyziologický tras, mozgový tras, ortostatický tras alebo drogou navodený tras. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho fyziologicky prijateľná soľ sú preto osobitne užitočné pri ošetrovaní esenciálneho trasu a/alebo drogou navodeného trasu.

Typické zvieracie modely používajú buď genetické mutantné zvieratá alebo modely, kde sa tras vyvoláva farmakologickým činidlom (H. Wilms a kol. Mov. Disord. 14, str. 557 až 571, 1999).

Typickými genetickými modelmi mutantných zvierat sú Cam-pus Syndróm Pietrainova ošípané podľa A. Richtera a kol. (Exp. Neurology 134, str. 205 až 213, 1995) alebo Weaverova mutantná myš podľa J. R. Šimona a B. Ghettiho (Mol. Neurobiol. 9, str. 183 až 189, 1994). Pri modeli Campusovho syndrómu majú tieto 60 mutantné ošípané tras s vysokou frekvenciou pokiaľ stoja alebo sa pohybujú, ale nie, keď ležia a oddychujú.

Tras sa posudzuje akcelometrickým záznamom. V prípade Weaverovej mutantnej myši je v súvislosti s trasom zisťovaná celeberálna atropia, nestabilita pri chôdzi a padanie do strán po niekoľkých krokoch. Neschopnosť chôdze a padanie vedú k dramaticky zníženej pohybovej aktivite meranie vykonanou vzdialenosťou a časom stráveným chodením v bežných klietkach na meranie aktivity.

(R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-chromán a jeho farmaceutický prijateľné soli zlepšujú Campus Syndróm Pietrainových ošípaných, to znamená, že znižujú tras, pokiaľ zvieratá stoja alebo sa pohybujú a podporujú pohybovú aktivitu Weaverovej mutantnej myši.

Typickým zvieracím modelom pre tras vyvolaný drogou je oxotremorinom vyvolaný tras (H. Haliberg a 0. Almgren, Acta Physiol. Scand. 129, str. 407 až 413, 1987; J. G. Clement a W. R. Dyck, J. Pharmacol. Meth. 33, str. 25 až 36,1989). Oxotremorin vyvoláva tras, ktorý sa mieri zaradením do stupnice. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho farmaceutický prijateľné soli inhibujú chvenie vyvolané exotremorinom.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na liečenie trasov, predovšetkým esenciálneho trasu a/alebo drogou navodeného trasu, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie trasu.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu aspoň s jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie extrapyramidových pohybových porúch zo súboru zahŕňajúceho Gilles Touretov syndróm, balizmus, myoklonus, syndróm nepokojných nôh a Wilsonovu chorobu.

Typický je zvierací model pre myoklonus v prípade myoklonu navodeného akútnou hypoxickou príhodou podľa D. D. Truonga (D. D. Truong a kol., Mov. Disord 9, str. 201 až 206, 1994). Podľa tohto modelu postypoxického myoklonu podlieha potkan zástave srdca na osem minút a následnej resuscitácii. Spontánne dochádza k myoklonovému trhnutiu, môže však byť vyvolaný sluchovou stimuláciou prídavné zhoršenou počas dňa nasledujúcom po zástave srdca. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ v závislosti od dávky znižuje počet spontánnych a sluchovo vyvolaných myoklonových trhnutí.

Výhodnou soľou (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3 -pyridyl-metylaminometyl] chrománhydrochlorid.

Vynález sa teda týka použitia na výrobu liečiv na liečenie extrapyramidových pohybových porúch zo súboru zahŕňajúceho Gilles Tourettov syndróm, balizmus, myoklonus, syndróm nepokojných nôh a Wilsonovu chorobu, pričom farmakologicky prijateľnou soľou je (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrománhydrochlorid.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a jeho biokompatibilné soli spolu s aspoň jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou látkou alebo adjunktom na liečenie extrapyramidových pohybových porúch zo súboru zahŕňajúceho Gilles Touretov syndróm, balizmus, myoklonus, syndróm nepokojných nôh a Wilsonovu chorobu.

Extrapyramidové pohybové poruchy, ako je syndróm Steele-Richardson-Olszewski (=progresívna supranukleáma paralýza), kortikobazálna degenerácia, olivo-ponto celebeláma atrofia, Shy Dragerov syndróm, minor chorea, tehotenská chorea, pisárske stŕpnutie šije, blepharospasmus, syndróm Meige, dopa-senzitívna dystónia, Gilles Tourettov syndróm, balizmus, myoklonus, syndróm nepokojných nôh a Wilsonova choroba, nie sú niekedy dostatočne početné na uskutočnenie dvojitých slepých testov. Mediálna potreba v tomto odbore je však nutná, pretože dosiaľ nie je k dispozícii dostatočná terapia.

Preto je pozorovanie niekoľkých vybraných pacientov primeraným spôsobom na doloženie účinnosti (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu a jeho fyziologicky prijateľnej soli.

Všetky farmaceutické prostriedky, používané na liečenie extrapyramidových pohybových porúch a/alebo na liečenie nepriaznivých javov spojených s podaním liekov proti Parkinsonovej chorobe pri extrapyramidových pohybových poruchách zahŕňajú medicinálne kombinácie, ktoré sa môžu používať vo forme farmaceutických prostriedkov v humánnej i vo veterinárnej medicíne.

Prostriedky podľa vynálezu sa výhodne podávajú parenterálne, ale vždy výhodnejšie orálne, hoci iné cesty podania, napríklad rektálna, nie sú vylúčené.

Vhodnými excipientmi sú organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne), parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú s (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrománom a/alebo s jeho biokompatibilnými soľami, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhľohydráty ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, vazelína. Ako formy na orálne podávanie sa príkladne uvádzajú najmä tablety, pilulky, cukrom potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuly, sirupy, kvapaliny alebo kvapky, ako formy na rektálne podanie sa predovšetkým uvádzajú čapíky, ako formy na parenterálne podanie predovšetkým roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, a ako formy na topické podanie transdermálne náplasti, masti, krémy alebo púdre. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchromán a/alebo jeho farmaceutický prijateľné soli sa tiež môžu lyofilizovať, lyofilizáty sa môžu používať na prípravu vstrekovateľných produktov. Uvedené farmaceutické prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné prísady, ako sú činidlá klzné, konzervačné, stabilizátory a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na modifikáciu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, ochucovacie prísady a/alebo iné účinné látky, ako sú napríklad jeden alebo niekoľko vitamínov.

Prostriedky môžu byť prípadne upravené na pomalé uvoľňovanie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho biokompatibilnej soli.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady farmaceutických prostriedkov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a 5 g dinátriumhydrogénfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť ako očné kvapky.

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E-1

Tablety

Zmes 1 kg (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad E-2

Tablety

Zmes 20 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománhydrochloridu, 1 kg 1-dopa, 250 g benserazidu, 4 kg laktózy, 1,6 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 0,2 mg R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrománhydrochloridu, 10 mg 1-dopa a 2,5 mg benserazidu.

Príklad F

Dražé

Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly kg (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl známym spôsobom, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g (R)-(-)-2-[5-(4-fhiórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastriekanie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie extrapyramidových pohybových porúch.
2. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie nepriaznivých vplyvov liekov proti Parkinsonovej chorobe v prípade idiopatickej Parkinsonovej choroby.
3. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie idiopatickej Parkinsonovej choroby.
4. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie nepriaznivých vplyvov liekov proti Parkinsonovej chorobe v prípade parkinsonských syndrómov.
5. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chroniánu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie parkinsonských syndrómov.
6. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie dyskinetických a choreatických syndrómov.
7. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie dystonických syndrómov.
8. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie extrapyramidových symptómov navodených neuroleptikami.
9. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie trasu.
10. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie extrapyramidových pohybových porúch vybraných z Gilles Tourettova syndrómu, balizmu, myoklonu, syndrómu nepokojných nôh a Wilsonovej choroby.
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku (i) (R)-(-)-2-[5-(4-fluór-fenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a (ii) aspoň jeden liek proti Parkinsonovej chorobe spolu s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými excipientmi.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 na podporu antiparkinsonového pôsobenia lieku proti Parkinsonovej chorobe.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že účinná látka (i) je vo forme hydrochloridu a (ii) konvenčným liekom proti Parkinsonovej chorobe je 1-dopa.

SK 286933 Β6
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že účinná látka (i) je vo forme hydrochloridu a (ii) konvenčným liekom proti Parkinsonovej chorobe je 1-dopa v kombinácii s benserazidom.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že účinná látka (i) je 5 vo forme hydrochloridu a (ii) konvenčným liekom proti Parkinsonovej chorobe je 1-dopa v kombinácii s kar- bidopou.
16. Použitie (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli v kombinácii aspoň s jedným liekom proti Parkinsonovej chorobe na prípravu medicinálnej kombinácie na podporu antiparkinsonského pôsobenia lieku proti Parkinsonovej chorobe.