HU229309B1 - Novel use of (r)-(-)-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its salts - Google Patents
Novel use of (r)-(-)-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU229309B1 HU229309B1 HU0300079A HUP0300079A HU229309B1 HU 229309 B1 HU229309 B1 HU 229309B1 HU 0300079 A HU0300079 A HU 0300079A HU P0300079 A HUP0300079 A HU P0300079A HU 229309 B1 HU229309 B1 HU 229309B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- treatment
- acceptable salt
- fluorophenyl
- salt
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 88
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 47
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 17
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 7
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000205585 Aquilegia canadensis Species 0.000 claims 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims 2
- QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-2-azaniumyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 241000985630 Lota lota Species 0.000 claims 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 1
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- 229960001104 droxidopa Drugs 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- YQYUWUKDEVZFDB-UHFFFAOYSA-N mmda Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC2=C1OCO2 YQYUWUKDEVZFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 abstract description 6
- QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]azanium;chloride Chemical group Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 11
- -1 5- (4-fluorophenyl) -3-dimethylaminophenylmethyl Chemical group 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 3-nitropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[N+]([O-])=O WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 3
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 2
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 2
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- 235000016936 Dendrocalamus strictus Nutrition 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 101100066295 Escherichia coli fanB gene Proteins 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009353 Pallister-W syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 241001310793 Podium Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000037055 W syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- KUCISDUQDQAGRU-UHFFFAOYSA-N benzene;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C1=CC=CC=C1 KUCISDUQDQAGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001320 chromium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- JNSGIVNNHKGGRU-JYRVWZFOSA-N diethoxyphosphinothioyl (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 JNSGIVNNHKGGRU-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical class CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000012851 eutrophication Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- PVOAERJSKVCGHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amine;5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione;3-ethyl-3-phenylpiperidine-2,6-dione Chemical group CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O.C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PVOAERJSKVCGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ÉS ÉtETTAHitAe ELFOGADHATÓ SŐÍHAK ÚJ ALKALMAZÁSA
Jeten találmány az (PH)-2(fe(40loorfeoll>3-piridli~matllamloometilj-krománnek vagy egy étefianllag elfogadható sójának alkalmazására vooetkezik az eztraplramídáiís mos^zavarok és/vagy az anikParkinson gyógyszerek metiékhaíá.mskénf jelentkező exhapimmldáíts nwgás.z.avarok émVagy e neooáeptlkumok óö etéklézeít extrapíramídáíh azimptémák (EPS) kezelésére haaznáthafe gyógyszerkészítmény előállítására.
Az (ΗΗ->2-(5·'(ΑόΙοοΗοοΙΙ}-3''ρΐηόΐΙηηο)ΐΐζοό?ν3θ)οΐίΟΑόνοόηί ée éiettamieg elfogadható sok az. US §,762,132 számú szabadalmi bejelentés a 9. oszlop E-32 soraiban. míg az előállításukra szolgáló eljárásokat ugyanezen beletenlés 19, példája ismereti. A vegyéteíei, amelyre a jelen találmányban hivatkozunk, az emkteé szabadalmi bejetentás kombinált depsmin Dj receptor szelektív anfo^onteMkérd és §~HTU retzepfer agenlaáskéot mafetja be. Ezért az wtinomeöíj-kmmánt és éíeftaoitag elfogadható. sav addklos ebit úgy ismertetik, mint amelyek alkalmasak az agyi Infarktus (epogfems oerebH), példáét az agyvérzés és az agyi iszkémia következményes babrgségeinek és az agyi működési zavaroknak, példáid a migrénnek {különösen a geriátriában bizonyos argót alkakádakhoz hasonló médan) a megelözésém ás ellenérzésére, a szorongáe, a feszükséggel járó ás a depressziós állapotok, a központi teegrendszer által okozott szexuális mdködásl zavarok, az alvászavarok vagy a fetszívódéei problémák vagy a pszichózis (szkizoéónia) kezelésére szolgáié gyógyszarkóaztfntények eiééliílésáro.
Ezen kéül ezek a vegydlotek aikelnwhafék a kognitív működési zavarok elhérltésére, a fenelésl és emlékezési fenkdék javításéra és az Aízhetrw-kér kezelésére. Aíteámazhafók továbbá e magas vérnyomás ferápiéjábeo a mellékhatások kezelésére, valamint az endekrinoiégiében és a négyégyászátbáh, például az atamegálte, a bipogonadtzmos, a másodlagos amenorrhoe, a prémem sirnácíóe szindróma vagy a nemkívánatos gyermekágyi laktádő esetén,
A találmány az (RK->á-(30feénoífenil>-3-pthél|-’metii-'amisometilkisromáon.ak és átotteollag eb fogadható sélnek öj alkalmazásaira vonatkozik,
A találmány feltárja, hogy ez {RjAA-k'jóAé-íluoh'enityS-'pIndlf-metiiaounomotíljferoroén és élei tanliag elfogadható aél lényegesen jobb farmrómiégial toisjdonságokkal rendelkeznek, mint a jelenleg alkalmazott vegyületek..
Azt találtok, hogy az (RK-j~2-<ó<éO«»^8>3i^ldH«Wemin(ttne^j-ki^^ W éiettenilog elfogadható sél terápiás hatással rendelkeznek az olyan axbaplramldálla mozgászavarokhen is, mint példáéi az Idlepetiás Pm'klnson-kér, a FsrklnserwsimjsAme, a dlszldnázláe, a ehoroés vagy a dlsztónlás ezindrémák, a roszketés, a Giltes de le Teoretfe szindróma, a baikamoa, a míokfeooa, a „nyugtalan táh* szindréom vagy a Wilson-kór, valamint e neurolepűkumok álfai okozott extraplramldélls mozgássavarokban is (az eztrepkamldáíls szlmpfémák (EPE) szinonimája).
Azt találtuk továbbá, hegy az (RH“H-(H^bMen8>3iís1d8ri«altotemneÖlj«iawián vegy élellanSag alfegstehetó sál terápiásán hetékenyak az nntl-Perklnsen gyógyszerek exkapkamídélis §7339-903 St **«* mozgászavarokat okozó mellékhatásai ellen, különösen az antl-Parkinson gyógyszerek dopaminomimetikus mellékhatásai esetén az Idiopátlás Parkinson-körban vagy a Parklnson-színdrómában.
Ezen felül az találtok még, hogy az (R)-(-)~2-[5-(4-fluodenií)-3-piridi!-metiÍaminometil]krománnak vagy élettanilag elfogadható sóinak csak rendkívül kis mértékben vannak extrapiramidális mellékhatásai. Az extrapiramidális motoros mellékhatásokat a hatóanyag katalepsziát okozó képességével mérjük példáéi rágcsálókon. A katalepsziát úgy határozhatlak meg, mint egy olyan állapotot, amikor az állat hosszá ideig abnormális (nem fiziológiás, azaz kényelmetlen) testhelyzetben marad (példáéi: Μ. E, Stanley and S, D, Gilck, Neuropharmacoiogy (1996), 15:393-394; C. J. E, Niemegeers and P. Janssen, Life Sei. (1979), 201-2216), Például, ha egy patkány hátsó lábát felemeljük a padlóról és egy 3 cm magas dobogóra helyezzük, akkor egy normális állal azonnal visszahúzza a hátsó lábát a dobogóról, és leteszi a padlóra. A kataieptikus állat percekig eltöri, hogy a iába a természetellenes helyzetben maradjon.
Sár az (R)-(~)-2.-(5-(4~fluorfeníi)-3-piridli-metilaminorneiil]-krománnak és élettanilag elfogadható sóinak dopamin antagonista hatása van, amiről köztudott, hegy extsapiramldális motoros mellékhatásokat okoz ÍC, J. E, Niemegeers and P, Janssen, Life Scl, (1979), 201-2216], Meglepetésünkre az (R)-(-)-2-(5-(4-noorfenli)-3-pihdll-metílamir:omefilj-kromán azoknál az adagoknál, amelyek a ferdébb említett terápiás Indikációkra vonatkozó állatkísérletes modellekben hatékonynak bizonyultak, még 500-szor magasabb adagokban sem okoz katalepsziát a patkányoknál.
Talán még ennél is váratlanabb volt az, hogy az {R}-(-)~2-[5~(4-ilooríenit)-3-píddíl~ metilamlnomefllj-kromán vagy élettanilag elfogadható sói ezen felül képesek meggátolni a hagyományos antidopaminerg hatóanyagok által okozott katalepszla kialakulásét, séf megszüntetik az olyan hagyományos antidopaminerg hatóanyagok, mint például a haioperidoi, által okozott, már kialakult katalepsziát is. Az antíkatalepsziás dózis-tartomány megegyezik a fentebb említett terápiás indikációkra vonatkozó állatkísérletes modellekben hatékonynak bizonyult dózis-tartománnyal.
Korábban már ismertették más, 5-HTtA agonísta hatású vegyületek jótékony hatását az extrapiramidális motoros rendszerre. Például a buspiron, amely természetét tekintve anxlolítikus hatású vegyület, enyhe antí-dlszkinéziás hatású az előrehaladott Parkinson-kóros betegeknél (8. Kieedorfer et al,, d. Neuroi. Neurosurg. Rsychlatry (1991), 54: 376-3??; V. Borsfát! et ai,, Gin. Neuropharmacoi. (1994), 17; 73-82], A fö hatásmechanizmus nyilvánvalóan az. 5-,HT-:A receptorok ingerlése a raphe magvakból a suhstantia nigra és a striatum felé húzódó pályákban.. A buspíronnal szemben az (R)-(-)-2-[S-(4~fiuorfenii)~3-ptridii-metilamínometil]-krom3n és élettanilag elfogadható sói sokkal (30-szor) hatékonyabb 5-HT-;A receptor agonisták, és az iC® értékük 1 nmól/i ( a buspiron IC® értéke 39 nmöl/i).
Ezen felül az (RjT-j-S-fS-Cé-fluorfenllj-S-pirídíi-metiiaminometiij-kromán és élettanilag elfogadható söl megemelt adagok esetén D:í receptor antagonizmust mutatnak, ami újabb előnynek számit az olyan hagyományos 5-HTiA receptor agonistákkal szemben, mint a buspiron. A antagonlzmus egyrészt csökkenti a szerotonin receptorok Ingerlése által okozott pszicbotlkus reakciók kockázatát, másrészt indirekt módon érvényre juttatja az együtt adott nem szelektív DáD2 agonísta l-dopa D-i tulajdonságait. ismert, bogy a D< receptorok minél szelektívebb ingerlése előnyős a diszkínéz-ák kezelésében Parkinson-körban (P. J. Bianchet et al,, J. Neural Transm, (1996), 45 (Suppl,): 193-112], Ezért az (R)3 * X**# (')-2i5-(4-floorfenil)-3plddil-metilemlnometllj-krománnek vagy éfottenllag elfogadható sóinak Ő-HT-ja agoniste és ös entagonista tulajdonsága egyaránt hozzájárul az extraplramldális motoros rendszerre gyakorolt előnyős hatásukhoz.
Az (RH-)-2-(5-(4-fiu^fenil)-3-piddii-mefilaminometiIHrománnak és éiettanilsg elfogadható sóinak farmakológia! profilját őzen felül a O3 dopamin receptorhoz való nagy affinitásuk jellemzi, A O3 receptor nyilvánvalóan szerepet játszik a dlszklnézla patoganezisében. A közelmúltban leközöllek a Ds dopamin receptor genetikai polimorfizmusa és a tardlv diszkinézls kifejlődésére való hajlam közötti összefüggést (Segmann et ai., IViol-Psyshiairy (1000), 4: 247]. Ezen felöl azon Parkinson-kéros betegeknél, akik l-dopa éltei előidézőit diszkinéziában szenvednek, megfigyelhető egy nyilvánvalóan megnövekedőit dopamin Ds receptor söröség. Ezért az (R)-(-)-2-(5-(4’fiuortenil>3-pihdibmetllaminometiOkrománnak vagy egyik éiettanilag elfogadható sójának interakciója a dopamin Ds receptorai agy további fontos mechanizmust jelent, ami kedvezően hat az extmpíramidáOs rendszeme, főleg a dlszklnézla kezelése sorén.
Az aíípusos neuroleptikus hatású klozapln és az (RH->-2-{5~(4-f'iuödenll)-3~pihdilmetilaminometilj-kromán vagy annak egy étettanüag elfogadható sója ez extrapiramidális hatásukat illetően egymásnak megfelelőek agyén, de a szerkezetük vagy a mellékhatásaik tekintetében nem azok, főleg az antikatóleptikus talajdonságek tekintetében nem. A közelmúltban a szakirodalomban leközölték, hogy a klozapln enyhíti a díszkinéziát a Parkinson-kéros betegeknél (F. Perolll et el., Acte
Ménről, Scan, (1993), 97; 29S-2S0; P. Pofiak et al,, Láncét (193Ü), 353; 2041-2041.]. Emellett ismert, hogy a klozapln számos egyéb előnyős tulajdonsággal is rendelkezik az extraplramldális mozgészave»· rok, például a tardlv diszkinézfa, a reszketős, a Huntlngton-cborea. a Toorette-szindröma, az akathisia és dopamlnomlmotikus pszichózis esetén [C. Pfeiffor and M. L. Wagner, Ám. J. Hosp. Phorm. (1994), 51: 3047-3053]. Áz (R)-(-)2'|5(4-fiuorfenii>3-öiddll-metlfominometli]-kromán vagy egy élelianilag elfogadható sója javítja ezeket a mozgászaverokef a klozapln olyan halálos kimenetelő mellékhatásainak kockázata nélkül, mint az sgranotodtózis és ez akut vesegyuliadás y. Aivir et ah, N. Eng. 3. Mad. (1993), 323:162-167; T. d, Elles et al., Láncéi (1339), 354:1180-1131],
Ezért a jelen találmány az (RH^Tő-fé-fiuorfaniij-S^iddil-metilaminomefilj-krománnak vagy egy éiettanilag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik az axtrapiramldálls mozgászavarok kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Az (PH-H-Có-Cé-lluorfonlij-S-pIridli-metiiamlnomeillj-kromén előnyős sója az (RH-)-2-{S(4hoonenlii-S-piridlI-motilaminometiij-kromán-hidroklodd.
Ezért a találmány az (R)-(~)-2-(S-(4~fiuorfenli)-3-piridii-mötilamlnöm8tiij-kromán gyógyszerészotiieg elfogadható hidroklorid sójának alkalmazásra vonatkozik ez eztrepiramidális mozgászaverok kezelésére használható gyögyszerkászitmény előállítására.
Ezen felül a találmány agy olyan gyógyszerkészítmény alkalmazására is vonatkozik, amely legalább sgy (R)-(~}-2-(S-(4-fiusnenli)-3-pihd5l-?nstllemlnamallQ-kromán vegyüleíet vagy annak egyik biokompatibilis sóját tartalmazza, együtt legalább egy szilárd, folyékony vagy félfotyáksny hordozóvagy segédanyaggal az oztrepiremldáils mozgászaverok kezelésére.
Az (RH->-2-(3-(4-3oorfenii)-3-plndll“mefiiamlnometlij-krománt vagy éiettanilag elfogadható sölt, amelyok lói használhatók az exirapiramidáiis eredetű mozgészavamk kezelésére, különösen az
ΦΦΧ* χ Φ Φ » ΦΦΦ χ* ΦΦΦ idiopatlás Parkinson-kör, a Parklnson-szlndrőfna, a diszkinéziás, a choroés vagy a dlsztóniás szindrómák, a reszketős, a Gifíes de ta Teuratte szindróma, a baHIxmus, a miokiénus, a «nyugtalan láb’ szindróma vagy a Wilson-kár kezelésére és/vagy jói használhatók az idlepátiás Parkinson-kéróan vegy Parkinson-szsndrómában a mellékhatások kezelésére, beleértve az alább Ismertetett gyógyszerkészítményeket is, lehetőleg 0,1 mg-tói 100 rng-íg terjedő dózisban, előnyösen körülbelül 1,0 reg-tél 20 mg-lg terjedő dózisban adagoljuk. A gyógy szer készítményt naponta egyszer vagy többször adhat» juk, például naponta kétszer, háromszor vagy négyszer, Minden egyes beteg esetében a specifikus adag a különféle fényezőktől függ, mint például az adott hatóanyag aktivitása, az életkor, a testsúly, ez általános egészségi állapot, a nem, a diéta, az adagolás Ideje ás módja, a kiválasztódás mértéke, a gyógyszerészeti anyagok kombinációja es a konkrét betegség súlyossága, amelyre a kezelés irányul. Előnyös az orális adagolás, de a parenteráiis adagolás (például az intravénás vagy transzdermális} ugyancsak használható.
Az „antl-Parkinson gyógyszerek kifejezés eleit a hagyományosén használt gyógyszereket értjük, mint ez l-dope (levodope) és az l-dopa benseraziddei vagy ksrhldopável kombinálva, a dopamin agonisták, mint a bromekriptln, apomorhn, kábergolin, premlpexol, ropimrol, pergolid, dlhlőro-uergokdpün vagy a iizurtd, valamint a dopamin receptorok ingerlése révén ható összes gyógyszerek, a ketechoi-ö-metii-transzfaráz (CÖMT) bánfták, például az enfekapon vegy fölkapom a monoaminooxldáz (MAO) bánitók, mint a szeiegiiin és az N-metll-d-aszpartéí (NMDA) receptor antagonisták, mint az amantadin vagy budién.
Az említett antl-Parkinson gyógyszerek mellékhatásai közé tartoznak a különféle típusú dlszklnéziák, mint a choreás, a disztánlás, a ballisztikus és a mlokióniás diszklnézia, valamint a motoros (vétesz) fluktuációk vegy a pszsohotlkus állapotok Is.
Ezért a jelen találmány ez (PH~)-2-(5-(4-8uorfenil)-3“plrldll-mafilaminomefll]-kromáoriak vagy egy élettanilag elfogadható sóiénak alkalmazására vonatkozik ez idlopéílés Parkinson-kórban ez antlPsrklnson gyógyszerek mellékhatásainak kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
A hagyományos antl-Parkinson gyógyszerek fentebb megadott mellékhatásainak kezelési eljárását P. J. Slanchet és munkatársai (Exp. Neurology (129S), 133: 214-222.} által ismertetett állatkísérletes modell egy módosított változatával határoztuk meg parkinzonizmusban szenvedő cynomolgus majmokon. A majmokon 1-metii-4-fenlM ,2,.3,6-tefrahldroplhdio (MPTP) megismételt Injekciójával idéztük elő a parklnzonizmust A parkinzonizmusban szenvedő majmokat P, d. Biancheí ás munkatársai [Mov. Disoró. (1888), 13; 793-802.) módszerének megfelelően standard i-dope terápiával krónikus kezelésben részesítettük. A hosszú időtartamú l-tíopa kezelés extrapiramidális motoros mellékhatásokat és psziohotikus állapotokat eredményez, amelyek közül a mozgásxavarokaí mind minőségileg, mind mennyiségileg értékelhetjük ez. Abnormal invoiuntery Movement Scale (káros akaratlan mozgási skála) segítségévei (P. d. Blanobei et ei., Mov, Disord, (Ί938), 13; 738-802,} a különböző testtájakon (ars, nyak, törzs, végtagok), míg a majmok pszlchotlkus állapotának megítélésére a figyelem, a reaktivitás és a mozgékonyság megfigyelése szolgái. Az (R)-(-)-2-(S-(4-f1uorfenil)-8-pindií-,mefllaminemotiijkromén csökkentette az összes chorelfonn dlszklnézláí és a dlsztóniás diszkinézlákaí, valamint a psxlchoíikos állapotokat is.
A következőkben ismertetőnk egy jellemző vizsgálatot amelyben a találmány szerinti hatóanyagoknak a Parkinscn-kőrban előforduló mellékhatásokra gyakorolt hatékonyságát tanulmányoztuk. Negyven előrehaladott idiopátiás Parkinson-kőrban szenvedő, u.n. „csúcs-adag* diszkinézlás, mindkét nembeli beteg vett teszt a kertős vak, keresztezett elrendezésű vizsgálatban. A kiválasztás fő szempontjai: &2>δ Hoehn&Yahr stádium (Hoehn Η. M. el al., Neumfogy <1967). 17:. 427-442.], 40-75 év közötti életkor, a tünetek fennállásának időtartama legalább S év és az l-dopa kezelés időtartama legalább 3 év. (RH”)“2“(S“(4«^uorfeni!>3-pirtdll4nedlaminometilj“te<»nán“hidrokioridot vagy piacéból adagoltunk mint járulékos* kezelést a hagyományos Parkinson-kór kezeléshez, amit az egész vizsgálat alatt változatlanéi fenntartottunk. A gyógyszerelést vak vizsgálatban egy 3 hetes periódus alatt állítottuk be az adagok fokozatos emelésével 2,5 mg b.i.d.-röf 10 mg b.Ld.-re (P.i.d.-nsponfs kétszer). Ezután a gyógyszerelést további egy héten át azonos szinten folytattak, A gyógyszereiés kezdete előtt és a kezelési periódus végén egy l-dopa provokációs tesztet végeztünk P. Damler és munkatársai által leírt eljárás szerint [Movement Disord. (1999), 14 (Suppl, 1.}: 54-52] video-f'eivétel alkalmazásával. A protokoll legfontosabb mérési végeredménye a diszkinézia átlagos pontszámú az első éra alatt az Idopa provokációs feszt „on* fázisában. Ezért percenként meghatároztuk a diszkinézia súlyosságát 0tói 4-lg terjedő skálán {0~nincs, 4~ súlyosan korlátozó akaratlan mozgások) hét tesltélékon (felső és alsó végtagok, aro, törzs, nyak), Két hetes kimosási periódus után keresztezett vizsgálati elrendezésben megismételjük a protokollt. Áz átlagos diszkinézia pontszámok statisztikai vizsgálata jelentős klinikai javulást mutatott ki az (R)-(-}~2-jA{4-ffoorfenil j-3~pirtdii-meíiteminorneíil]-kromárehiöroklohd kezelés alatt.
Az (R)-(-)-2~[5-(4-ffooríenii)-3-pihdli-msfllsmkmrrmfllj-kmmsn előnyős sója az (8)-(-)-2-(544fiuortenll)-3-plrldil-mefilaminometii]-kromán-hldroklodd.
Ezért a találmány az (R)-(-)2-(S-(4-floofienii)-3-pirldii-níet.lismir?ometlIj-kromán gyógyszerészetileg elfogadható hidroklorid sójának alkalmazásra vonatkozik az idiopátiás Parkinson-kórPsn az antPParkinson gyógyszerek mellékhatásainak kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Ezen felöl a találmány egy olyan gyógyszerkészítmény alkalmazására Is vonatkozik, amely legalább egy (8)-(~)-2-(5-(4-floorfenli)-3-pindii-mefiieminomefll]-kromán vegyületet vagy annak egyik biokompatibilis sóját tartalmazza, együtt legalább egy szilárd., folyékony vagy félfolyékony hordozóvagy segédanyaggal az Idiopátiás Perkinson-kőrbsn az anti-Parkinson gyógyszerek mellékhatásainak kezelésére..
A jelen találmány vonatkozik továbbá az (8)-(-)-2-(5-(4-őoorfonii)-3-plhdii-metilamlnometlIjkromáonak vagy egy életfonileg elfogadható sójának alkalmazására az idiopátiás Parkinson-kór kezeléséra használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Áz ídiöpátiás Parkinson-kár jellemző állatkísérletes modellje a pérkinxonizrousbán szenvedő cynomolgos majom modell, amelyet P. 3. Blanehet és munkatársai Ismertettek (Exp. Meorefogy (1338), 153: 214-222.), A majmokon lHnatil-4-fenll-1>2,3,8-tekahidropiridin (MPTP) megismételt injekciójával idéztek alő a parkinzonizmust. A Parktnson-kóros tünetek minőségi megítélését a havai Unlversity Dlsablllfy Sasié (δ. Gomez-Manciila ei sl., Mov. Disord, (1223), §: 144-130,.] alkalmazásával végeztük s következő tünetek felmérésével: testtartás, mozgékonyság, felkapaszkodóéi képesség, járés, a táplálék tartása, hangadóképesség, tisztálkodás, szociális kölcsönhatások. Az (P)-(~}-2-(5-(4fiutMfenOj-S-pjrtdíí-matílsminanietiij’kromén valamennyi Parkínson-kóros tünetet csökkentette, és fo* Φ«ΦΦ Φ* ΦΦ φφφ φ φ· Φ
Φ # χ * χ*Φ ΦΦ ΦΦΦΦ *Φ*« «« kozta az össz-aktlvltést.
A kővetkezőkben ismertetünk egy jellemző vizsgálatot, amelyben a találmány szerinti hatóanyagok hatékonyságát tanulmányoztok az Idiopátiés Petkinson-kér kezelésében, 180 lölőpáfiás Parkinson-kórben szenvedő, -mindkét nembeli beteg vett részt a kettős vak vizsgálatban, A kiválasztás fö szempontjai: 42,0 Hoehn&Yahr stádium [Heebn Η. M, atal., Neuroiogy (1987), 17.: 427-442.], SÖ-8Ö év közepi életkor, a tünetek fennállásának időtartama legalább ö év. (P)-(~}-2~(5-(4-tíuorfenli)~3-plrldil~ metüaminometííj-kromán-hidroklorldot vagy piacéból adagolfonk mint Járulékos* kezelést a hagyományos Parkinson-kőr kezelés mellett, amit az egész vizsgálat alatt váifezatlenul fenntartottunk,. A gyógyszereiést vak vizsgálatban egy 4 hetes periódus alstt állítottuk be az adagok fokozatos emelésével 2,5 mg b.i,ö-röi W mg b.i.d.-re, Ezután a gyógyszereiést további egy héten át változatlan adagokkal folytattuk. A gyógyszereies kezdete előtt, a kezelési pedédus végén és 2 héttel a gyogyszerelésí adag beállítására szolgáló periódus vége után mindegyik betegnél elvégeztük az értékelést az S. Pabn ás munkatársai által kidolgozott Unlfled Parkínson’s Olsease Pafing Soale skála (UPORS l-V rész) alkalmazásával [Haoant devsiopmsnts in Parkinson’s diseese, vei, 2s, MacMIilan heaith Information (1937), 153-183.]. Ez lehetővé teszi, hogy egyidejűleg értékeljük az (R)-(-)-2-(8-(4öuorfenll)-3-plhdíi~mstiiaminomefilj-krománnek vagy egy élettanllag elfogadható sóiénak, különösen az (P)-(~p2-[ű~(4-üoorfenll)-3'-pindii''metiiamínomefilj-kröntáo-hídroklondnsk jótékony hatását a teljes motoros funkcióra, a diszfőníára, a motoros fluktuációra és a pszichózisra. Ezen felül az UPDRS révén kimutatható a hatékonyság a reszketés kezelésében is. Az UPDRS pontszámok statisztikai vizsgálata jelentős klinikai javulást mutatott ki az, (PH~)-2~(5-(4-óuorfenil)-3-plddli-mefiiamlnomefií]krománbidroklond kezelés elett, .Az (R)-{-)~2-(ü-(4-?joorfonii>'3-plndll-metilemiocmetíl]-kromán előnyös sója sz (R)-(-)-2-(8-(4I1uorfeníí)-3mlridlhmetíleminometiij-kromárehidrokiond.
Ezért a találmány az (R)-(-)~2-(3-(4-fiuorfenil)-3-plndll-met.llamlnometli]-k.remán élettanllag elfogadható hidroklorid sójának alkalmazásra vonatkozik ez idtopétlás Parkinson-kör kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Ezen felül a találmány egy olyan gyógyszerkészítmény alkalmazáséra is vonatkozik, amely legalább agy (RX->-2-(§-{4-ftnorfenll)-3-pindli-metllemlnometlÍ]-kromén vegyületet vagy annak egyik biokompaíipííís sóját tartalmazza, együtt legalább egy szilárd, folyékony vagy féifolyékeny hordozóvagy segédanyaggal, az idiopátíás Parklnson-kér kezelésére,
A Parkinson-kör kezelésében az 1-dopa és/vagy a dopamin agonísták alkalmazásénak kodéfozö tényezője gyakran a pszichózis vagy a dlszkínézla és más egyéb motoros llnktuásiék n^egfolenése.
Azt találtuk, hogy az (P)-t->'2-(S-(4-fluo.rfenli)-3-pÍridli-metilaminometiij-kromán vagy annak agy élettanllag elfogadható fokozza az anti-Parklnson gyógyszerek antl-Parklnsen hatékonyságát, amint azt fentebb megállapítottuk, mégpedig extrepirsmldáiie mellékhatások előidézése nélkül.
Ezért az (R}~(-}~2-(ö-{4-ttuí3riénll)3-pindii-mefilaminomstiij-kroménnal vagy egy éleUsailag elfogadható sójával, különösen az (RH-j-á-ió-té-f'iuodenilEá-plhdií-motilaminometilj-kromán-hldmklédd. Φ « * φ * ν l· Λ Α t V X * * * ♦ * * χχ ** *’·** ” Λ* dai történő gérulékm* kezelés most megnyitja a iehatöesget arra, hogy növeljük aa l-dopa éa?fvagy a «topámé agonlsiék ésAmgy aa összes léből anti-Parklnson gyfeyszer adagját, amint ssd fentebb meghatároztuk, énnek érdekében, hogy aűamölyaouk a nem kielégítő mozgékonyság („ofP felsők) periódusak anélkül, hogy kiváltanánk a fentebb említett meilekbsfásoket Ée egy teljesen öj megkézfeést jelent a Parkinson-kér kezelésében, ami a betegek számára jelentbe fenyőkkel jár.
így tehát e találmány egy gyégyszerkészltmányre vonatkozik, amely hatóanyagként 1) aa (RK~ )-2-[fe4-duoHanll>3--glnöll-medlamsmmetlij-krmmánt vegy ennek egy élaitanliag elfegeöbeté sóját ée 11) legalább egy anö-Patkihson gyégyezert tarteimez egy vegy főbb győgyazeréazatilog etfejeőhetö segédanyaggal együtt
A találmány különösön vonatkozik sgy eiyen gyfeymzetkésziéhényre, amely batóenysgkónt 1) az fP)-f-j-ééő(é-éoorfenll>'3-plhdif-mefÍieminometllj-kremán-hidroklnrldot és 11) l-öapát vagy ez l-doga ée a benserszid komblnéelöját vegy kerbidepát tartalmaz egy vegy több győgyszarászatileg elfogadható segérfeyagget együtt.
Az vegy egy éteitantieg elfogadható sójának a hagyományos anti-Pmktnson gyógyszedtez viszonyított aránya változó lehet.
Az (fkH''H4Mfeineóenli>é'plrktihmeWmsxsnastit|'kre?hénnak vagy egy éteitsallag elfogadható sójának és a hagyományos erét-Park lesen gyógyszernek a tömeg-aránya etényősen az 1;í-töi az 1 HÜÖ-lg terjedő tartományban, előnyösen az tlü-töi f:éö-lg ée még előnyösebben aa 1:40-tól az 1 :öü-ig terjedő tartományben lehet.
A Isién taiáteány az (RH4”HS4^»^míH)fefeil-nmtliemtnonietkj-teíménns*k vagy egy fetlanllag elfegadbatő sójának és legalább egy anli-Parhioson gywszennek ez alkalmazáséra Is vonatkazlk egy gyógyszerkészltmény-keniblnáeiö elóéllitésára azzal a oéliai, hogy as említett antiFerklnson gyógyszer anti-Parkineon hatása tókezódják,
A találmány szerint a gyyég>ea'mfeszltrnény'kamblrfeié,í kifejezés vagy egy fentebb mér elhatározott gyögyszefeszlőnényre, amelyben mindkét hatóanyag vagy vegyület alapvetően fontos összetevője ugyanennek ez összetételnek, vegy egy klán vonatkozik, amely két különéllé gyógyszerkészítményből áll, amelyből az első ez {PH-)-2-[ö-(4HbődanÍi>-3-plhdii-m^liamlnemeőlpkromént vagy annak egy álelianflag elfogadható sóját egyedüli hatóanyagként tartalmazza, a második pedig legalább egy and-Pmkiason gyógyszert tartalmaz hatóanyagként.
Ha a gyógyszerkéezémény-kmnfeirtáoló készlet forméhan van, akkor, bár a késztfet két különálló gyógyszerkészítmény alkotja, a kombinát kezeléshez mindkettő egyidejűleg szükségese. Az (R)-(-)-á-{S(4-énertenll)-íhplódihmetliamá'mmetllj'éroaránt előnyösen htbrokioéd só fosfeben elkelmázzák.
Az antl-Parkinson gyógyszerek fedebb meghatározott metfehatésal különösen jéi ismertek a Parktnsamszinérómékhen Is,
A Parklnson-szlndrőmák kézé feneznak példáéi a moltisztszlómás afrőöák <MSA|, a SfeeleRiohss'dsen-Oiszesvskl-szinds'öma (msognassziv sznpranoklearis bénulás), a kortiko-bazálie degenerétié, sz őkvó-feitomm'feétéde strófis vagy a fey-ffesgermzlndröma,
Az (PHü'-MHá'dleorfenlij-Smkídit-metileminometiijArörnéh vagy egy álettaadag elfogadható sója jól használható a Parktnweszjnbrömék, különösen e mnitiszisztémás aéöfiák kezelésére.
Ezért a jelen találmány az w egy élettaníteg rfogsdbaté sójának alkalmazáséra vonalak a Rtrkinsemszindromákhan a metlókhatások kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására, délén találmány vmiatkozik továbbá az (RH'd-S-fHk-dyorfaniiHAkddli-metllaminommiljjrománnak vogy egy élettanilag elfogadható sójának alkslrmyzáséra a Parkins<xi«s^ndn^nák kéz,elésére használható gyógyszerkészítmény előéliítáeára.
Egy jellemé állat modell a resstplnnél kezek patkány vagy agár (példáéi; hi S, Sharr and 8. S. Etem d, ideáról Tranam, -- Park, Dls. Démont Sent. (1394), J: 133-142.: M, Goesel et el, 3. Mentei Transm. - Park, D4. Démont Srmt, (1TTT >; 27-39,; M. R. Hughes et <, htov. OAoni ff«}, 13: 22ő-233.j. A resergín hatékony meneamimklüdtő anyag, amely esaknem tokos akinéziáf okos mindkét fajban. Alkalmazása után 24 órával hatása szembetűnő, a hagyományos <skilvltámmem bomnOezásokban mérve a megtett távolság ée az aktív Időtartam nagysága kézéi Ö. Az fR)4-)-24ÓR4-fluerfenil>3-oindit-metiiarninometilj-kmmén vegy egy gyógyszerészatileg eitegadbatd sója dözlsfüggöen csökkenti az akinéziót, azaz visszaállítja s megtett távolságot ás ez aktív Időtartamot körülbelül a normális állatoknak megfeleld szintre,
Egy másik, újabb állat modell a skietonigróife óegenmáelé patkányokban, amelyet Cl K. Weonlng és muekalarsai Ismertettek fd. Neoné Tranam. (1Ú3Ó), 33; 103-113,), A striatonigráíls degeneráció etőldézéséiw a patkányok smidroxt-dopa Inlekolót kapnak a bet oldat! mediálls etdagyi kéregbe, amit az azonos oldali sétálómba adott klnoilnoev injekalö kávát A degeneráció eredményeképpen dogamlnomlmaükumdkkel, mint például az apemorőn vagy amfatamln. forgóssal járd viselkedés idézhető aki A forgással járó viselkedést automatikus reglsztraiáherenősdóssal mérjük. Az agomorfinnai vagy anAetsrntnaal ektkfázatt, forgással járó viselkedést az <RK»>2«(S«(440wf^>3^hd8~ metilamiíiernetllj-kromán vagy annak agy gyogyswészettteg elfogadható sója déztsíüggően gátolja,
A nmlfiszlaztómás stróüa (MSA> oké az exkapirarordélis és az autonóm klegrendazer kiterjedt neorodegenmciéje, ami vegeteiív zavarokkal járd ekinózíáe Ferklnsőő-szindtómáte vezet. Az idiopátiás Rerkinson-kőrml szemben a központi dopamin receptorok sOtöaága jelentősen lecsökkent, és ezért az MSA betegek csak gyengén reagálnak e depsminergiás gyógyszerkészítményekre. Mivel az fRH'-,K2-(S-t4-áomdenk>3-pirldii-mattfsmlm;vnet.iij-krernán vagy annak agy gyógyszerészetlleg elfogadható sója túlnyomórészt a szerotonin receptorokon ét hat ez exfrapiramktálls rendszerre, kópén orra, hogy javítsa a motoros fsljesltményt széknél az egyébként nagyobbrészt kezelhetetlen betegeknél is.
Egy, a találmány szerinti vegyületek batékmnységának lanulmányozására szolgáló jeilemző vizsgálatban 38 mindkét nembeli beteg vett részt, akiknél a tünetek legalább § éven át fennálltak, és akiknél pozitron emissziós temognáfléval (PÉT) kimutatható volt a közgsrob doparnln receptorok menynyisógének jelentős csökkenése, A vizsgálat tervezése hasonló vett ahhoz, amit a Resáinson-kdrra vonatkozóan fentebb mér ismertettünk, A hagyományos kazekks mellett „járulékos* kezekáskórk (Rj(~}-24ő-(44lnoriernl>-2i)ldd!hmeDamlnernatllEkromán-hiórekkm!det vagy ptaoebeC aóagettank fa dózistartomány 2,3 mg-től 2ő mg b.i,d.). A dőzia ixiállitésának kezdete eléd, v^amtnt á kezelési periódus vágón mindegyik betegen elvégeztük a teljes MEDRE értékelést (az eisődíages aredmény). Két hetes kimosás! időszak után keresztezett vizsgálati elrendezés szerint megismételtük a protokollt. Az
UPORS statisztikai értékelés® jelentős klinikai javulást mutatott
Id sz(R)44-2l5-{A-áoortenil}-3-p!r!di!
meíllöminomeíllj-kromán'hldrokiöriddei végzett kezelés alatt.
Az (R)-i-)-2-(5-f4-fíoO!fenli)-3-plridli-molliamlnomefllj-kromán előnyős sója az (R)-{->-2-{ő-{4floortenii>3-piridli-metilamioömatl!j-kromán-hiörokjorld.
Ezért a találmány az (R>-{->-2-{5-(4-fkiarfenil)-3-piriőil-metiiamlnomefilj-kromán gyógyszerészetileg elfogadható hidroklorld sójának alkalmazására vonatkozik a Parkinson-szindrómákban az anti-Parkinson gyógyszerek mellékhatásainak kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására..
Ezen felöl a találmány égy olyan gyógyszerkészítmény alkalmazására is vonatkozik, amely legalább egy (R}-(-}-2-[ő~(4-fiuőrfénll}-3-piriőil-matliaminométllj-kromén vegyületet vagy annak egyik biokompatibills sóját tartalmazza, együtt legalább egy sziárrt, folyékony vagy féifolyékony hordozóvagy segédanyaggal, a Parkinson-szindrómákban az eofi-Perkioson gyógyszerek mellékhatásainak kezelésére.
Ezárt a találmány az (RH-)-2-{S-{4~fiu<xfenil>3-?»ddii-matilamin€jmeÖlj-loxxnán gyógyszerészetileg elfogadható hidreklorid sójának -alkalmazására vonatkozik a Parklnson-ezindrómák kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Ezen felül a találmány egy olyan gyógyszerkészítmény alkalmazására is vonatkozik, amely legalább egy (R>'{-)2-jb-(4-floorfonll)-3-plridll-metllemlnosöotiij-kromán vegyületet vagy annak egyik blokompatibiils sóját tartalmazza, együtt legalább agy szilárd, folyékony vagy féifolyékony hordozóvagy segédanyaggal, a Rerkinson-szlndrómák kezelésére.
Jelen találmány vonatkozik továbbá az (R)-í“)-2-{S'-(4'-őoonenilj-3-plrldii-metiiaminometiijkrománnak vagy egy elettaniísg elfogadható sójának alkalmazására a diszkloéziás és/vagy ohorelfoms szindrómák kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Diszkinéziás és/vagy cborelferm szindróma példáéi a Hunöngten-chorea, a ohoree minor vagy a terhességi chorea.
Az (RH~)~2-[5-(4-0'u<tifsnll)-3-pirtdii-meblaminometílj-kromán vagy egy ólettanilag elfogadható sója különösen alkalmas a Hontingion-ohoraa kezelésére.
Egy jellemző állet modell e szisztémás 3-nitropropionsav (3-NP) modell patkányokban, amelyet V. V. Boriongan és munkatársai Ismertettek [Brsin Rés. (1S9S), ÜÜZ; 2S4-2S?.j.
Patkányokat a szelektív sirietélls neurotoxin, a 3-HP lotrapehtoneálte injekciójával kezeltünk minden negyedik napon ÍC, V. Borlongao et al, Braln Rés. Protocols, (1997), 1: 2S3-25?.j· A 3-NR két injekciója utón a patkányoknál éjszakéi hioerakllvitás jelentkezett, ami a koréi Huhöngten-chorea tüneteire jellemző, mig azoknál a patkányoknál, amelyek négy 3-NP injekciót kaptak, éjszakai akjnézla (hipoakövitás) jelentkezett ami a késői HonángtonOheree tüneteire jellemző. Az éjszakai aktivitást a szokványos aktivitás-mérő kettesekben, infravörös sugarakkel automatikusan mértük. Az (RH->-2-<5~ (4-fiuorfeni!)-3-piddil-mafitemlnömatiij-kromén vagy annak agy győgyszorészetkog elfogadható sója minő az éjszakai hiperaktivitást, mind az aklnéziét csökkentette.
Egy jellemző vizsgálatban, amelyben a találmány szerinti hatóanyagok hatékonyságát tanulmányoztuk a choree-re, az akaratlagos motoros teljesítményre és a funkcionális zavarokra, 32 genetfkailag diagnosztizált Hunlington-chofea-ban szenvedő beteg vett részt. (R)-{-)-2-(S-{4-floorfenll)-3psödsl-metilamlnomatilj-kromár^-hklroklörÍdof vagy piacéból adego&nlr nanfd&iiéKes^^kezelést a hagyományúé kezelés motelt, amit az egész vizsgálat alatt változatlanul fenntartottak, A gyógyszwslést vak vizsgálatban egy 3 hetes periódus elett aitifoiiuk be az adagok fokozatos emelésével 2,5 mg ö.l,rl,-röl 20 mg b.f.d.-re. Szülén a gyögyszerslést további egy héten ét változatlan adagokkal folytattuk. A gyögyszerelás kezdete előtti héten és e kezelés utolsó napján elvégeztük ez értékelést A nborea értékelése az Abnonnal Immkmtary Movament State (AIMS, W. Guys In: ECDEU assessroeiá menüst Hookvllle HO: US Dept. of Health, Hducstten and VVeífare, ffffó: 534-532.) és ez Unitiad HunilngionA Olsease Raiíng Soale [UHDRS, Huntingion Stutíy Group, Movement Öisord. (1325), 11;. 135142.) skálák alkalmazásával, valamint váieé-felvéfelek véleményezésével történt, Az akaratlagos mozgási teljesítményi az UHÖRS elöntezásávisi értékeltük, A funkcionálj zavarokra vonatkozóan a betegek ás hezzáterteólk egy kérdőivel töltöttek ki. A statisztika! vizsgálat jelentés klinika! javulási motelok ki a Hnniinoion-cöorea-bsn szenvedő betegek akaratlagos éa akaratlan mozgási teljesítményében az (R>(-)-2-t544“floortenli>'3-plsál5l-5notilaím!nometO-temánr5el vagy annak egy éiettaniiag eltogeöhető sójával történő kezelés alatt.
Az (RK-H-IA-Cá-ftnaAánliKAélrldlI-meillamlrw'setlil-ktomén előnyös sója az hu<xfmál>3-piriói!-mst8m«inom^ilj«lwnMhk^étód,
Ezért e találmány az (H}-{-}-2-{ő-(4-flnmlen5i)-3-p5rk1!l-ímat5iaim inometsij-hromán gyógyszerészetileg elfogadható hlörekiond sójának alkalmazására vonatkozik e diszhmézlás és/vagy ehoreás szindrómák, különösen a Hentingion-otwea kezetésésvs használható gyógyszerkészítmény elöéiiftésára.
Ezen főtől a iatáknány egy Hyart gyögyszerkészilmény alkalmazáséra is vonatkozik, amely legalább egy (R}-('}-2-(ö-{4-tioorfen5i)-3--pir!öskmoflleminomotlij--kromén vegyületet vagy annak egyik blokompatfbilsa sóját tartalmazza, együtt legalább agy szilárd, folyékony vagy ielédyékony hordozóvágy segédanyaggal a dlszkinédáa és/vagy cAoreás ezlndrömék kezelésem.
A jelen találmány az (RH->-2'(5-(A'áoorienliA3-glriö!i~metllaminon5etli)-kremánnak vagy egy éiettaniiag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik a dlsztónlés szindrómák kezelésére használható gyógyszerkészítmény előéliftésára.
Üisztöoíás szlsAdrőmák példán! a spasztikus ioriikollla, ez irasgöms, a szemhéjgeme, a Metge szindróma vagy a üepa-érzékeny disztönla. Az (R)-(-)-2-(ü-{4-éuörién5Í>3-plríd!t-metílam!nomof!i)kromén vegy átetteniteg elfogadható sója különösen előnyösen alkalmazható a spaszükw tortikollis és/vagy a szemhéjgörcs kezelésére,
Jellemző állat modell a mutáns drsztőniás hőmsőg, amit A Rlobhsr éa W, Lösbher ismadsttsk (Pmg. Reurobloi. {1898} jyk S33<?7). Ennél a genetikusán disztőnlás hörcsögnél rtiszlőotás roham provokálható, ha az állatot, kivesszük a lakökeh-esebói, és egy mérlegre állítjuk, A diaztőnlés roham abnormális nsozgésok sorozatéból áll, és ez egyes tünetek súlyosságát egy pordswdswden érfékeijök. Az {R)-(->'2-|ö-(4-5uoííenii}'3-pirldii-met!iem!no!oetil)-kmmár5 vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sója dózlsföggöen csökkentette a dlsztónlés térietek súlyosságát.
A találmány szánul! vegyületek díszlóniás szindrómákra gyakorolt hatékonyságét kettős vak, piacebe koniroltos vizsgálatiéi tsnulményaztuk olyan betegeken, akik nyak! dlsztönlában szenvedtek fsoaszfes fontkofiis), és nem tolerálták a botullnusz fodn Inlekoléf. Az {RH-}-2-fü-{4dluorfén!!l-3fcfc fcfc* fc* fc * K fc fcfc fcfcfc fcfc fcfc pindil-metifaminometiSj-kromán-hidrokíorid adagját a korábban ismertetett módon fokozatosén emeltük 2,5 mg b.l.d.-ról 2Q-mg b.i.d.-re. A Toronto Western Spasmoaíc Torticoiíis Rating Scaie értékeid skálát [TWSTRS, C. L. Comella et al., (1997), Movement Disord. 12; 570-575} alkalmaztuk az elsődleges eredmény mérésére. Szignifikáns javulást tapasztaltunk a TWSTRS pontszámokban azoknál a betegeknél, akiket az (R)-(-)-2-t5-(4-fluorfeoll)~3-piridii-metiiaminometilj-krcmánnal vagy egy gyógyszerészetlleg elfogadható sójával kezeltünk.
AZ (RK”)-2[5-(4-fluorfenil)“3»piridii-metíiaminometil]-kromán előnyös sója az (R)-(-)-2-(5-(4fluorfenii)-3-piridil-metiiaminometi!j-kromán-hidröklorid.
Ezért a találmány az (R)-(-)-2-{5-(4-fiuo!Íenil)-3-piridli-meillamlnomeUlj-kromán győgyszerészetileg elfogadható hidroklorid sójának alkalmazására vonatkozik a dlsztönlás szindrómák, különösen a spasztikus tortikoiiis és/vagy a szemhéjgörcs kezelésére használható gyógyszerkészítmény előáll!'Ezen felül sa találmány egy olyan gyógyszerkészítmény alkalmazására is vonatkozik, amely legalább egy (R)-(-)-2-[5-(4~fiuorfeni!)-3-pírtÓ!!-metilaminomet!lj-kromán vegyületet vagy annak egy biekompatibilis sóját tartalmazza, együtt legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóvágy segédanyaggal, a disztóniás szindrómák kezelésére.
A jelen találmány az (R)~(-)-2-[5~(4-fioorfenli)-3-plrldii-metllamlnometiij-krománnak vagy egy élettanllag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik a neuroieptlkumok mellékhatásaként jelentkező extrapiramidális tünetek kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
A neuroieptlkumok által okozott extrapiramidális mozgászavarok például a korai dlszklnézla, a disztőnia, az akathlsia, a parklnzonlzmus, főleg a btadiktnézia vagy a tardlv dlszklnézla.
Az (R)-(’)-2-(5-(4-fluorfeni!)-3~pln'clíl-metiiaminometllj-krömán vagy egy élettanllag elfogadható sója különösen előnyösen alkalmazható az akathlsia és/vagy a tardlv dlszklnézla és/vagy a parklnzonlzmus kezelésében.
Jellegzetes állat modell a neuroieptlkumok által okozott izom rigidifás patkányokban (S. Wolfarth et al, Arch. Fharmaooi. (1992) .345; 209-212). A patkányokat a hagyományos neuroleptlkus hatású haloperidollal kezeltük, ami fokozza az izomtónust. Az izomtónust elektromechanikus módszerrel mint a hátsó láb passzív bajlításával és feszítésével szemben kifejtett Izomellenállást mértük. Az (Rj-(-}-2-(5-(4-Huorfenil)-3-piddii-metliaminometiij~kromán vagy egy győgyszerészetileg elfogadható sója csökkentette a haioperidol által fokozott izomtónust
Másik jellemző állat modell a neuroieptlkumok által szenzibliizáit majom modell, amelyet D, E. Casey ismertetett (Psychopharmacoíogy (19S6), .124; 134-140], A hagyományos neurofeptikumokkkai ismételten kezelt majmok nagyon érzékennyé válnak a neuroieptlkumok azt követő provokáló adagjára. A neuroleptikum provokáló adagjára a majmoknál azonnal olyan extrapiramidális motoros mellékhatások jönnek létre, mint például a disztőnia, a dlszklnézla, az akatbisia és a bradlkinézla, amelyeket pontszámokkal értékelünk. A hagyományos neuroleptlkus hatású haioperídolt adtuk provokáló szerként, Amikor az előbb említett extrapiramidális motoros mellékhatások jelentkeztek, beadtuk sz (R)-(-)2-(5-(4-fluorfen!!)-3-piridli-metÍlaminömetiij-krománt vagy egy győgyszerészetileg elfogadható sóját. Az (R)-(-)-2-(5-(4-Tuortenii)-3-pirldll-metilamlnomefil}-kromán dózisfüggóen csökkentette az extrapiramidális motoros mellékhatásokat, * * » <e * Φ * * * * β
Φ > Φ. * ♦ * »ΦΛ« < >
A hosszantartó neuroieptikum kezelés gyakori meliékhatWsa a tárrlfv áíszklűezia. A találmány szerinti vegyületek tardív díszkinéziára gyakorolt hatékony Ságénak jellemző vizsgálati módszerét az alábbiakban ismertetjük. 32 olyan szkizofrén (DSM-lli-R) kórházi beteget (25-60 év közötti életkor) választottunk be a vizsgálatba, akik hosszá távú (legalább S évig tartó) stabil antipszichotikus kezelésben részesültek, (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenH)-3-plrldil-metilamino-metil)-kromán-hidroklondot vagy plaeebot adagoltunk mint „járulékos” kezelést az antipszichotikus kezelés mellett, amit az egész vizsgálat alatt változatlanul fenntartottunk. A gyógyszerelést vak vizsgálatban egy 3 hetes periódus alatt állítottuk be az adagok fokozatos emelésével 2,5 mg b.i.d-rői 20 mg b.l.d -re. Ezótán a gyógyszerkészítmény adását kettős vak körülmények között még 2 hétig folytattok. Egy 2 hetes kimosási periódus után a gyógyszerkészítményeket a keresztezett vizsgálati elrendezésnek megfelelően felcseréltük. A tardív diszkinéziát az Abnormai involuntary Movemení Scale (AIMS, lásd korábban) alkalmazásával, a parkinzonos exírapiramidális mellékhatásokat az UPDRS szerint (lásd korábban) értékeltük az (R)-(-)2-(5-(4-fluorfenH)-3-piridil-metl!aminomebl]-kromán-hidrokíorlddal történő kezelés előtt és otán. Az AIMS pontszámokat az (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridii-metilaminometil)-kromán hidrokloriddal történő kezelés jelentősen csökkentette a placebóhoz képest.
A2 (R)-(-)-2-[5-(4-fiuorfenii)-3-pindfí-metilaminometíf)-kromán előnyös sója az (R)-(-}-2-j5-(4fiuorfeníl5-3-pindi!“metl!aminom8tiO-kromán-hidrokSoríd.
Ezért a találmány az (R)-(”)-2-[5-(4-fluorfenil}-3-plridii-metilamínometiij-kromán gyógyszerészetileg elfogadható hidroklorid sójának alkalmazására vonatkozik a neuroleptikumok által előidézett exírapiramidális tünetek, főleg az akathisia és/vagy a tardív diszkinézia kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Ezen felül a találmány egy olyan gyógyszerkészítmény alkalmazására is vonatkozik, amely legalább egy (R)-(-)-2-[5-(4-fíuorfenil}-3-piridii-metilamínometiij-kromán vegyületet vagy annak bíokompatibllis sóját tartalmazza, együtt legalább egy szilárd, folyékony vagy féifoíyékony hordozó- vagy segédanyaggal, a neuroleptikumok által előidézett extrapirarnídális tünetek kezelésére.
A jelen találmány az (R)-{-)-2-(5“(4-fluorf8nii}-3-piridil-metilaminometil)~kromán vagy egy élettaniiag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik a reszketés kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
A „reszketés” kifejezésbe beleértünk mindenfajta reszketőst, például az esszenciális reszketőst, az aktivált fiziológiás reszketést, a kisagy! reszketést, az ortosztatikus reszketés! vagy a gyógyszerek által okozott reszketést.
Az (R)-(-)-2-(5-(4-{luorfenii)-3-piridil-metilaminometii)-kromán vagy egy élettanilag elfogadható sója különösen előnyösen alkalmazható az esszenciális és/vagy a gyógyszerek által okozott reszketés kezelésére.
Jellemző állat modell a genetikailag mutáns állat vagy az olyan modellek, ahol a reszketést egy gyógyszertani hatóanyaggal idézzük elő [lásd: H. Wlims et al, Mov. Disord. (1999). 14: 557-571).
Jellemző genetikai modellek mutáns állatokkal a Campus szindrómáé Píetrain sertés modell (A, Richter et al.. Exp. Neurofogy (1995), 1.34; 205-2131 vagy a Weaver mutáns egér ÍJ. R. Simon and B. Ghetti, Moh Neurobloi. (1994), 9: 183-1891. A Campus szindróma modellben ezeknél a mutáns sertéseknél állás vagy mozgás közben nagy gyakorisággal fordul elő a reszketés, de nem jelentkezik fékvés vsgy pihenés alatt A reszketőst skeeletömeiriés módswwl‘vfes^M?A*^?®aw metáns agarak esetén éageneratfo kisagy! sírófiái talállak összefüggésben a rászketéssol, a járőszavarréí és s né» hány tépés után bekövetkező ötéake dőléssel, A jéráazew ás az ektötés következtében s mozgást aktivitás dnámatae csekkest ezeknél ez altotoknál,. emli egy bagyomásiyos aktivitás-mérő ketrecben a φ φφφ* φφ φφ φφφφ meglett öt ée a jérkéiéssől eltöltőit kié hosszével mértünk.
Az (R><--)»2»(S-(4-éu«»fm^H'i>kldli»m®Saminom^Htn^n^ vagy egy győgyszsréazsüieg olfogadhat sója javította a Caropos sziodrómés Pietraín sertések állapoiál, azaz mérsékelt® a mozgásképteteeséget okozó reszketőst állás és mazgás közbon, és fékezte a mozgási aktivitást a Weaw mutáns srgoreknál.
Jellemző öltét modell a gyógyszertant hatóanyag által okozott roszketásra ez oxotremorín éttel okozott mezketás [példáét: H. Háliberg and Ö, Aimgron, Aets Physlot, Sosnd. (1987), 120: 407-413: J. ö. Clemsel esé W. P, Öyok, J, Pharmasok Meth, (ISWk 72: 2ö-3Őj, Az oxotremenn éltél okozott reszketőst egy porttszám skste szeriét értékeltük, As fPK4-2-[$Aé41uodanllj“Ő-plnéil-metltamlnornatlijkrómén vagy egy gyógyszerészotlleg skegeéheié séjs gátolta az oxatrsmohn éllel okozott reszketőst.
Az (PH')'-S'iM^^9safonll>'3-pirlé!l-matllamtoömstíijAromáb előnyös sója ez (RH->-2-|ö-(4tléos'fenlfl-A'pirldii-motliamkromstiO'kroiaán-ltolrokiorid,
Ezért a tsláknőny az [PHrl''24ö44Üéeéenli>őyőridikmetiiamlrtos-aebij“kromztn gyógysxersszetileg skogaéhatö hktrekkaíé sortok alkalmazására vsrakkozlk a arszkeiéssk. különösen az eszszeneiébe roszkeiásek és/vagy a gyógyazor haiéeayegek áttol ékezett reszketősek kezelésére használható gyögyszerkészitméoy elŐéHltásáns.
Ezen tétül a teiélmány egy olyan gyógyszerkészítmény aikatmazásőm Is vonatkozik,, amely legelőbb sgy (P.H-'Ető'|S'<4-héortmnil}-3-plddli»matllammemotlfj-kramőn vsgyüietoi vsgy ennek biokompstlbtlls sétát tortoiroazza, együtt legelőbb egy szilárd, folyékony vagy íélfotyőkony iwéozö- vagy segédanyaggal a reszketős kazetéssne,
A jelen találmány ez (RK»K'<M^tx8f8^>3«í^dll4n^tesrk^é^HtrwR^nak vagy egy óleitsnliag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik az olyan extrsplmmléálls mozgászavarok kezelésén» hesznáibeié gyógyazerkászümény eköáltl'íására, mint pékléül a Gllles de la Teetetts színáréme, a Pakizroos, a mfokiőnne, e «nyugtalan léé'' szindróma és s Wllson-kör,
Jellemző állat modell a odoklénosra az akut hipoziős pehádos áltál okozott okokiőnus, amelyet D. 0, Troong és monkatársa! ismertettek [Mov, Ölsoré, (10ü4js g: 2O1»2O0j, A poszthlpoziős mieklönne ezen motorjában a patkányok szivét körülbelül 8 percre megőlütjük, majd újraélesztjük az állatokat, A mloklóníős rángősok spontán jtoenikezmek, de hsoglogenrkkei provokőlbaték ts, ás a sztvznegáiiősi kévető napokban egyro eütyostoxíoak. Az (R>-(->to4ő'<toÜoorlaoit)-ü-toridil-metliamlno-metoEkro?nán vagy egy gyégyszorászatoeg adogadhatő séja déztofoggéen csékkentetto a spontán ás a hangingetekkel kiváltott mtokléniés rángősok számát
Az (RK«H»(S»(44tu^fanB>3»pk^8»mattonln<»^}^!Wén előnyős sója az ?looáanli>'3-plrklil~ntabiamlnamefilj-kromén-hidréklend.
Ezért a találmány az gyögWzereszeiitog okbgadheiö hldroktorlá sójának alkalmazására vomákozlk az olyan etoospéamldáils mozgásu zavarok kamatoséra használható gyógyszerkészítmény előállításéra, márt például a Oldás de la fc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfc* fc fc fcfcfc* fcfc fcfcfc*
Tourstte szindróma, a haiilzmus, a miokfenos, a «nyugtalan W szindróma M a Wiisen-kór.
Ezen felül a találmány egy olyan gyógyswkteiheöny alkalmazáséra le vonatkozó amely legalább egy (RH^-tS-Cé-Susxfwlj-S^jtidjl^e^emkwi^l'^tesa^ vegyületet vagy annak agy Piokömpatibilis sóját tartalmazza, együtt legalább agy ezliérd, folyékony vagy feifalyékeny hordozó·vagy segédanyaggal az olyan exirepiremldálls mezgészavarok kazalóséra, mfeí például a Glilea de la fooratte szindróma, a baiilzmus, e mioklőnus, a «nyugtalan láb szindróma to a Wilson-kőr.
Áz olyan ezémpiramldáits mezgászavmok, mint a Stoto4Wiahtet-OtoSft««íti<tihdrtota (e progresszív sznptsrmkleáris bénulás), a kofekofeaaálfe dagmnmréelé, az olive-pónkr-eembelláns abé~ to a Siiy-öragar-ézindróma, a olioma minőt, a tezbeaságt ohstea, az feásgfebs, a szemi-fejgőms, a feeíge szindróma, e eepaAkzákany biaztánta, a Gllles be la Tourett szindróma, a haiilzmus, a mloklónus, a «nyugtalan láb szindróma és a Wilson-kór nem elég gyakoriak ahhoz, hogy szabályos kettős vek vlzegálalot lehatna végezni Ilyen betegeken. A gyógyszer Iránti ígány azonban ezeknél a betegségeknél le égető, mivel jelenleg nem áll mndfekezéste kielégíts terápia.
Ezért egy nydlkdmkés vizsgálat elvégzése mihény klváiaszfett betegen a megfelelő módszer eme, hogy bemutassuk síz vagy egy óleltenllag eírogadbalő bájának hatékonyságát.
Valamennyi, az axbaplmmldálls mezgészavarok kezelésére és/vagy az anb-Parklnson gyógyszerkészítmények sxtmpiramiáális mozgászavsrokaf okozó mellékhatásainak kezelésére használt gyíkyyszerkészltmányt, beleértve a kombinációs gyógyszerkászílményokel is, alkalmazhatjuk humán vagy állatgyógyászait estre .
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyősön psrenferállaau, vagy még ennél Is jobb, ha orálisan adagoljuk, bár az egyéb adagolást módok, például a rektális sem kizártak..
Megfelelő hordozó anyagok az olyan szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek alkalmasak sz enferális (például orális), a parenferáds vagy a helyi aóegelásra, ás amelyek nem lépnek kémiai reakcióba sz (fiH'->E4ók'dAkn>benil>-3-glrkál-n'mdlamlrmmettlj-krománnal és/vagy ennek egy tsfekomgatlbllls sójával. ilyen hordozó anyag lehet például a víz, növényi olajok, Oenzlhstkobolok, alkrfengiikmfek, peHetlfengltkolek, glinedn-fdacafet, zselatin, szénhidrátok, például a laktóz vagy a keményhő; a magsfezlum-szlestál, lelkűm éa a vazelin. Az orális célra alkalmazott gyógyszerfoimék főleg lablahák, pilulák, eekorőavomád febletfék, kapszulák, porok, granulátumok, szirupok, folyadékok vagy oeeppek, A rektális beadásra alkalmas győgyazsrlennák' főleg a kúpok; a paronterélis beadásra alkalmas gyógyszertermék főleg az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpoaziók, emulziók vagy Impienfetumok, A bolyt adagolásira alkalmas gyógyszerformák a franszdermáits tapaszok, kenőcsök, krémek Ás porok. Áz és/vagy győgyszerószetkag okosodható sók liatltlzáihatjuá Is, ás az fgy kapott tloflfeátumekat alkalmazhatjuk például Injekciós gyógyszerkészítmények előállításére. A fent említőit gyógyezerkászlMsfe nyékéi sfehiízéíhsífak, és/vagy tarlalmozkafeák olyan kiegészítő mtysgokai, mint például a osászfető-, tartósító, stabilizáló szerek és/vagy nmiveeífő anyagok, emuigeálő szerek, sók az ozmotikus nyomáé nfedesítására, puffot anyagok, szleazákek, Ízesítők és/vagy egyéb hatóanyagok, izéidéül agy vagy több vitamin..
* 4 » #
X »« **
A gyógyszerkészítményeket kivttetexhstjOk olyan formSKen*ís*amáybÖ?**az (R)<-}-2-[S-(4fiuorfeníl)-3-piridil-metileminometil]-kromán vegy egy biokompatibilis sója lassan szabadul fel
Az alábbi példák a gyógyszerkészítményekre vonatkoznak:
„A” példa: üvogcsés gyógyszerkészítmények
100 g (R}~(-)-2-(5-{4-t1ubrfenll}--3-pl:1dll-metllaminometll]-kromáobó: vagy egy éíettanllag elfogadható sójából ős 5 § dioátriuoi-hlörogáofosíd’átbéi 31 kétszer desztillált vízben oldatot készítünk. Az oldat pH-ját 2N sósavval beáiiitjuk ö,5~re. majd szűréssel sterilizáljuk, üvegcsékbe töltjük, steril körülmények között Hofifeáijuk, és az üvegcséket steril állapotoan lezárjuk. Minden egyes övegese δ mg hatóanyagot tartalmaz.
„B!S példa: kúpok g (RX-H4ö*CA^u^fenli)-3^lddli-meölamlm5metiiHawián vagy egy éiettaoliag elfogadható sója, 100 g szója lseit:?: és 1.400 g kakaóvaj keverékét megolvasztjuk, majd kúpförmékba töltjük, és hagyjuk lehűlni. Minden egyes köp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
g (R}-(-)-2-(S-(4-tiuodáol0-0-píridíí~r:iebiar:iir5omatill-kr'o??:énböi vegy egy éíettanllag elfogadható sójából, 9,38 g nátnuro-díhídrogérsíossöáthöl (x2M2Ö), 28,48 g dlnátdum-hidrogéníoszfátbéi (x12H20j és 0,1 g benzaíkónium-kleddbói 040 ml kétszer desztillált vízben oldatot készítünk. A pH-t beállítják 0,6-ra, és az oldatot kiegészítjük 1 l-re, majd sugárkezeléssel sterilizáljuk. Ezt az oldatot szémcsepp formájában alkalmazhatjuk.
„Bs? példa: kanóca gyógyszerkészítmény
500 mg (RH*>2-(5-<4-fiuoffentij-3~^rídií-meÜíamtr«>-íneíiö“kfománt vagy egy éiettanílag elfogadható sóját aszeptikus körülmények között összekeverjük 09,5 g vazelinnel.
„E-f” példa: tabletták kg (R}4'->2-[544-fiuorfeoll}-3-piridil-rnetiiarnloomstlij~kmmánt vagy agy éíettanllag elfogadható sóját elkeverünk 4 kg iaktözzal, 1.2 kg burgonya keményítővel, 0,2 kg talkummel és 0,1 kg rragnéziuso-sztearáttal, A keveréket hagyományos módon íabletiázzuk, hogy minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
„E-2” g (R>-(-)-2~|5~(4“Űuorfenil>'3“pirldli--metilaminomeűij-kromáo-hidrökioridot elkeverünk 1 kg Idopával, 250 g bensenazíddaí, 4 kg iaktözzal, 1,6 kg burgonya keményítővel, 0,2 kg talkummsl és 0,1 kg magnézium-sziearáttsl, A keveréket hagyományos módon fshiattázzuk, hogy minden egyes tabletta 0,2 mg (Β)-(-)-2--(5-(4-ΐ!θθΗοοΙ1)'3-ρΐΓΐ0Ιί-οΐ85Ιο?ιιίηο8:ο1ΐΙ)Κ?οοι0η~ί:ΐ0ΓθΚΐοη053ΐ,10 mg l-dopát és 2,5 mg henserazidet tartaimazzoo.
** «fcfcfc ,5FW példa: eufcorbevenstő tabletták &gy keveréket tatetfete az „F példában íetekkfe megegyezően, és ezután a tablettákat hagyományos mádon bevonjuk egy szacharózt, burgonya keményítőt laíkumof, tragakantát é$ színe* zőanyaget tartalmazó bevonó wtí.
„G” példa; kapszulák kg (ί^Η-Η^^οοτίόηΙΙ^^^ηόΙί-ίηοίί^ηίη^ηοδί^Ισ^ό^ vagy egy óiebaniiag eífögadba* tő sóját hagyományos kapszulájáéi eljárással kemény zselatin kapszulákba tökjük, hogy minden egyes kspszufe 20 mg hatóanyagot tarialmazjen.
„H” példát empuriáe győgyeserkterimsoyte kg <RH''M'-^''(9~'lk.iöriás5b'-8-'pkidii'S'aatisas'aínomatií)-ka.anáribdí vagy egy óietianilag élte gsdhető svából 68 I kétszer rieszüllák vízben oldatot készítőnk, amit szőrössel sterSizáíunk, ampullákba töltünk, steril körülmények között Iseífefeunk, sterilen lejárunk. Minden agyas empfefe 10 mg festőanyagot tartalmaz.
g f RHfe-'MbriririteteafeiKHwikas'sattetasnaíaatiij-'teíaáfe vagy egy öíeítelfeg elfogadfestő vőját letelünk 10 i tetete náötum-kíurid etetem. Az feáafet a kereskedelmi forgalomban kéfeteb. mechafetes porlasztóval tetetete aattezete pafectekbe tejük. Az. etetőt a szájba vagy az tarba parmatazhatjök. £gy pari, aminek a térfogata kötetek 0,1 mi, körülbelül 0,14 mg hatóanyagot fertfemaz.
Claims (21)
1. (R>t-)-2-lS-(44loorten!!)-3-plridli-meólamlnomatlíj-kromáp vegy egy élaítaallag elfogadható sója alkalmazása az ektrapirsmldáíls mczgéoavamk kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
2. (B)-(~)-2-[S-(4-^o<x^li>3-^índil-mel8aminweöi]-fewtán vagy egy éiettanílag elfogadható sója alkalmazása az Idiepatlés Parkinsen-kérfcan az zintl-Parklnson hatóanyagok által okozott meílökhafások, kezelésére heszr^ólhető gyógyszerkészítmény elöéliltéaára,
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az Idlopétiós PathlnsmoAérbao az antl-Farklnson hatóanyagok állal okozott mellékhatás motoros ftakioéoló.
4. A 2, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az Idlopétiós Parkmsomkérban az antl-Parkinsen hatóanyagok áltat okozott mellékhatás riázklnézfo,
5. A 4. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett dlszldoéma a ParMnson-kórban a kozeléssel összefüggő díszkínézia.
& A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett dlszkloézla a Parkmaon-krivbao levoóopa éllel kiváltott riíszklnézia,
7. A 2-6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említeti énií-Parionson hatóanyag i-óopa (íavodöpa), 1-dopo és benserezkl vagy karbidopa kombioéoióá, depamin agoolaték, Igy például tzomokripiln, apomorim, kebergplln, pramigezoí, rogieirol, porgolid, dihldro-o-ergokripim vegy Henrid, valamint a dopamln receptorok ingsriáse révén hete összes gyógyszer, kateofiol-O'-modléranszfaráz (COMT) bénítsák, Igy például eniakapon vagy folkapon, mormmínoozídáz (MAG) bénítok, így például szelepül?) és H-metli-d-aszrsorfét (HMGA) receptor antagonisták, Igy példáéi amantadin vagy bedlpin közöl megválasztott, ll A ?, Igénypont szorinfl alkalmazás, ahol az említett antl-Perkinsoa hatóanyag lafopa, & (^Η->-2-^<4-ϋοοόοο11)-3-ιΑτ1ό)Ι-η)οΗ1οο)Η)θίηοΗΠ-1ίτο?οόη vagy egy élattanllag elfogadható sója alkalmazása az idiepáüés Parkinsoo-kőr kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására,
10, {RH-'}-2-[é-'{4dlooóor5ll)'Opíridlí-metilar?)lnomatÍíykromén vagy egy étefianilag elfogadható sója alkalmazása a Prs’klnso.n-szlnrirómókóen az antl-Perklnson hatóanyagok maHekrietasek)ek kezelésére használható gyógysaetáószítmény előállítására.
11 A íö, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említeti antl-Parklnson hatóanyag l-dops (levoóopa), hdope és bonserezld vegy karbMega kombinációja» riopemin agoalaták, így péídáol bromokrlpón, apornorflo, háborgóim, prarnlpozol, ropíoirol, pörgőid, rilhklro-o-ergokriptlo vagy llaorid, velamlnt a dopamln receptorok Ingerlése révén haté összes gyógyszer, kateebci-o-rrietlktnaoszferáz (CGMT) bénltök, így példéo! entakapon vagy iolkapon, moaoemlsooxldéz (MAG) béoílék, igy például szolegllln és M-saeill-d-asapariáí (NMDA) receptor pnfagonistók, így például amaaiariío vagy berilpín kézül megválasztott.
w
Φ ΦΦ** ΧΦ Φ* t A**^S «***
ΦΦ φ Φ * * ** * * * * „ % *♦ ί \ * ϊ ί - *
12. A11, igénypont szshnti alkalmazás, ahol az említett aftlPbadklmoa t-óopa,
13. (RH-)-2-[8-(4-floorfenll)--3-plddfonetÍlaminomehtj-kremán vagy egy áletfaniiag elhatedhetó sója plkalmazása a Parkioson-szindrómák kezelésére használható gyógyszerkészítmény elóéiíifáséra.
14. A 13, igénypont szerinti alkalmazás, ahol aa említeti Padónson-szlndróma muttlszlsztómás airelts.
1 §. (?k)-{-)--2-'(b-(44lumdénli)-3--plrk1ll-nmtiÍsmlnómetllj-krennén vagy agy élaüaallag elfogadható sója alkalmazása a diszkínázíás ás ehoreés szindrómák, így például Hnntington-chorea kezeiésérzr használható gyógy'szesééazltmény eióéilttéséra.
ló. (RX-Kl-IS'-jé-'fluísfenli^Ó-psIdilenefileminometki-kromán vagy agy óiattsniizg elfogadható sója alkalmazása a dlszfónlés szindrómák kezelésre használható gyógyszerkészítmény elóéttlfására.
17. (PH-j-2-fo<4-3oorfenll>-3-píddif-metliemi5-mmetíl”kromán vagy agy éiettanilag elfogadható sója alkalmazása tardtv diszkfoózta kezelésre használható gyógyszarkószltn^ny elóélllfására.
18. (RH4'24S4ó4tefanil>'3e>lddtl-roetihonlsxaoetilhkí'ó?oán vagy egy ótettenllag elfegadhafó sója alkalmazása a neuroleptikprnok álfái okozott extraplrsmidéiis sztmpfömék kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállításéra.
18. (RX-j^-lS-iOaorfaallj-á-ptndii-metlIamjnometiij-krómán vagy egy ólafiamiag eltagadható sója alkalmazása a resz.kefós kezetósére használható gyógyszerkészítmény -eióáíiliésáre.
20. (R)-(->2-|§4441uorfeniij-3-plridii-metiiamlnometiipkremán vagy egy éíetianliag elfogadható sója alkalmazása az olyan axtrapfomkláits mozgászavarok, mint a Giiies de ia Temette szindróma, a hólizmus,, a mloklónes, a anyagtalan tátT' szindróma és a Wsen-for kezelésére fosznáfofo gyógy szerkészi tmény ekiéllitésára,
21. Gyógyszerkészítmény, amely aktív hatóanyagként 1) ((7Η->^ό-(444χο1οηΙ1)-3·-ρΙιηό11meólamlnomatttj-kmmánt vagy egy éiaftaráíag afogadható sóját és tt) legeiáóh egy antl-Farkíneon hatóanyagot tartalmaz egy vagy fóhb gyógyszerészetileg efogatlhaté segfoanyaggai együtt.
2.2, A .21, igénypont szerinti gyógyszeforszfirnény az sné-Parkioson hatóanyag antt-Parklnson hatásénak fokozására,
23, A 21, vagy 22, igám/pont szedni! gyógyszerkészifmés-ry, ahol a legalább egy szokásos entlParkinson hatóanyag i-óopa (ievodopa) l-dopa és benserazid vagy kerbldopa konfoloánlója, dopamin agóniáiéig igy például bromokdptin, apomorfin,. kahergolin, pramlpexoi, repinfol, pergolid,. dlhidro-omgekhpiin vagy ilzurld, valamint $ dopamin receptorok Ingerlése réven ható óeszes gyógyszer, katócfoi-e-motlMmoszforáz (COMT) bénítok, Így pólóéul entekapon vagy felkapom míMoaminooxldáz (MAO) hénlták,. így például szstegííin ás btvnetll-d-aszpartét (14M0A) receptor antagonisták, így például amantadin vagy hedlpin közül megválasztott,
24. A 23. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a legalább egy szokásos anii-Parkinson hatóanyag i-dopa.
IS ^8·*^ <-«·>-* ♦'#·*· ** **
25. (R>'(é-'2-(é-(4dínorfenll>3-piddihmotifortknornetil}''kfOfnén vagy egy éielianiiag eltagadható sója alkalmazásé kombinációban legalább egy anii-Padénsön hatóanyaggal agy, az említett antíFortémon éstóanyagok antl-Parkinson hotMának fokozáséi célzó komdnélt gyfogyszeíééezttrnény eldéHíláséra.
28. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, add a legalább egy antéPerkinson hatóanyag hbopa (íevodops), l-dopa és denserazid vagy kafoldopsí konfoináciéla, dopamin egonisték, így példád foonmknpiln, agömodtn, kebetgoíin,. píwtipexd, föpínkd, pergolái, dddro-amrgokdptfo vagy tedd, valamint a depamín reeeptctok fogadósa révén hété tew gyógyszer,, kéledtolfo-metiidrenszferáz (COMT) éénlték, sgy példád entakíSpon vagy «kapón, nmnoamtómsdrtáa {MAO} béníték, így példád sadagllfo és kófí^tll-'é-rtscpartéí (NMDA) reoaptor aniagenlsték, így például amantódln vagy budlpfo közöl megvéiasziott,
27, A 28. igénypont szodnit elkatmezáa, ahol a fogdádé agy a?«Parklnson hatóanyag kfops,
28. Készlet, amely két kdén készítmény teríelmaz, az első egyedüli hatóanyagként (^)-(-)-2-(8{4-értrtffonii>O-pfoéííkrteéía?rtinrtdeÓl}“krtZrtértt vagy agy éfoidniiag elfogadható sóját tartdmazze, és a második hetóenyagkéré legalább agy adi-Parkfoson hatóanyagot fortaimísz,
20, A 28. igénypont szedné készlet, elsői a iegdábö egy οηίΗΛ«όηηοο hatóanyag Ifooge {foveéopa}, kíopa és éerwnzdd vagy karéidoge komhínádóta, dssgsemfo agdiisfok, így példáéi hromokdpbn, apomorón, katsergolln, pJwnipeauA mpfoírot, gargdlb, d!hldre<nergnköpbn vagy íizodö, valamint a dcpamln receptorok fogadósa tévén ható összes gyógyszer, kateohnl-oónel34ransz«é:r (COMT) éénlték, igy példéd enfekapört vagy «kapón, monoemínomédáz (MAO) bénítok, így példád sadegkfo és d~mah;fo-esi«Adéi (MMDA) reoeptor antagonísták, igy példád amenisófo vagy éobigln közöl megválasztott.
30, A 28. igénypont szedni! késztet, ahol a legalább sgy anfoParkinson hatóanyag hdops.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00104531 | 2000-03-10 | ||
| PCT/EP2001/001038 WO2001068063A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-02-01 | Novel use of (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300079A2 HUP0300079A2 (en) | 2003-05-28 |
| HU229309B1 true HU229309B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=8168017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300079A HU229309B1 (en) | 2000-03-10 | 2001-02-01 | Novel use of (r)-(-)-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its salts |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7928128B2 (hu) |
| EP (2) | EP1299099B1 (hu) |
| JP (1) | JP4901046B2 (hu) |
| KR (1) | KR100830139B1 (hu) |
| CN (1) | CN1188123C (hu) |
| AR (1) | AR033807A1 (hu) |
| AT (1) | ATE307578T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001230222C1 (hu) |
| BR (1) | BR0109119A (hu) |
| CA (1) | CA2402402C (hu) |
| CO (1) | CO5271686A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301807B6 (hu) |
| DE (1) | DE60114419T2 (hu) |
| DK (1) | DK1299099T3 (hu) |
| ES (1) | ES2251460T3 (hu) |
| HK (1) | HK1054198B (hu) |
| HU (1) | HU229309B1 (hu) |
| ME (1) | MEP5608A (hu) |
| MX (1) | MXPA02008800A (hu) |
| MY (1) | MY136976A (hu) |
| NO (1) | NO329583B1 (hu) |
| PL (1) | PL200781B1 (hu) |
| RS (1) | RS51316B (hu) |
| RU (1) | RU2278663C2 (hu) |
| SI (1) | SI1299099T1 (hu) |
| SK (1) | SK286933B6 (hu) |
| UA (1) | UA73981C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001068063A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200208133B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| CN1292749C (zh) * | 2001-07-26 | 2007-01-03 | 默克专利股份有限公司 | 2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途 |
| PT1427724E (pt) * | 2001-09-19 | 2006-09-29 | Merck Patent Gmbh | Utilizacao nova de aminometilcromanos substituidos |
| EP1896021B1 (de) * | 2005-06-21 | 2009-04-15 | Merck Patent GmbH | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman |
| US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US10010515B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-07-03 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease |
| US9248111B2 (en) * | 2011-03-01 | 2016-02-02 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
| CN108937972A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-12-07 | 青岛大学附属医院 | 一种多特征融合的就诊用户情绪监控方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2364685C3 (de) | 1973-12-27 | 1978-06-15 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Phenoxyäthylamine |
| US4438119A (en) * | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DE69123090D1 (de) * | 1990-07-06 | 1996-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| US5314888A (en) * | 1992-02-21 | 1994-05-24 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for treating inappropriate elimination of urine in household pets |
| SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| JPH07507058A (ja) * | 1992-03-11 | 1995-08-03 | インターニューロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 大型の中性アミノ酸（ｌｎａａ）の血中濃度の食後変動の低減 |
| DE4226527A1 (de) | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Merck Patent Gmbh | 1,4-Benzodioxanderivate |
| JPH08503448A (ja) * | 1992-12-07 | 1996-04-16 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置 |
| GB9302622D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Wellcome Found | Heteroaromatic compounds |
| JPH09509398A (ja) * | 1993-11-19 | 1997-09-22 | ザ ボード オブ ガヴァナーズ フォー ハイアー エデュケーション，ステイト オブ ロードアイランド アンド プロヴィデンス プランテーションズ | オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体アゴニストおよびアンタゴニスト |
| IL114027A (en) | 1994-06-08 | 1999-11-30 | Lundbeck & Co As H | 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them |
| FR2723091B1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-11-08 | Esteve Labor Dr | Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| US5502080A (en) * | 1994-11-01 | 1996-03-26 | Hitzig; Pietr | Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of allergic disorders |
| US5554383A (en) * | 1995-04-06 | 1996-09-10 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| GB9514380D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| AU6517196A (en) * | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5756521A (en) * | 1996-04-03 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| DE19648384A1 (de) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Merck Patent Gmbh | Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene |
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| DE69819266T2 (de) * | 1997-09-02 | 2004-07-29 | Duphar International Research B.V. | Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| WO1999045906A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
| US6136861A (en) * | 1998-03-17 | 2000-10-24 | Pfizer Inc | Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds |
| FR2781671A1 (fr) * | 1998-07-28 | 2000-02-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique |
| UA71590C2 (en) | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
-
2001
- 2001-01-02 UA UA2002108054A patent/UA73981C2/uk unknown
- 2001-02-01 US US10/221,031 patent/US7928128B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 MX MXPA02008800A patent/MXPA02008800A/es active IP Right Grant
- 2001-02-01 HU HU0300079A patent/HU229309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 DE DE60114419T patent/DE60114419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 ES ES01902375T patent/ES2251460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 CA CA2402402A patent/CA2402402C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 EP EP01902375A patent/EP1299099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 EP EP05022178A patent/EP1645273A3/en not_active Withdrawn
- 2001-02-01 BR BR0109119-0A patent/BR0109119A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 AU AU2001230222A patent/AU2001230222C1/en not_active Ceased
- 2001-02-01 JP JP2001566627A patent/JP4901046B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 ME MEP-56/08A patent/MEP5608A/xx unknown
- 2001-02-01 CZ CZ20022951A patent/CZ301807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 KR KR1020027011793A patent/KR100830139B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 WO PCT/EP2001/001038 patent/WO2001068063A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-01 AT AT01902375T patent/ATE307578T1/de active
- 2001-02-01 CN CNB018062725A patent/CN1188123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 RU RU2002127006/15A patent/RU2278663C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 DK DK01902375T patent/DK1299099T3/da active
- 2001-02-01 SK SK1264-2002A patent/SK286933B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 PL PL356428A patent/PL200781B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 RS YUP-674/02A patent/RS51316B/sr unknown
- 2001-02-01 AU AU3022201A patent/AU3022201A/xx active Pending
- 2001-02-01 SI SI200130475T patent/SI1299099T1/sl unknown
- 2001-03-07 MY MYPI20011030A patent/MY136976A/en unknown
- 2001-03-09 AR ARP010101105A patent/AR033807A1/es unknown
- 2001-03-12 CO CO01019802A patent/CO5271686A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-09 NO NO20024291A patent/NO329583B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 ZA ZA200208133A patent/ZA200208133B/en unknown
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106499.0A patent/HK1054198B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2144980T3 (es) | Composiciones para tratar la rinitis alergica y otros trastornos descarboetoxiloratadina. | |
| CN104825457B (zh) | 用于治疗病症的方法和组合物 | |
| DE60107835T2 (de) | Medizinische zusammensetzungen zur förderung der aktivierung der eingeweide | |
| US20150352107A1 (en) | Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions | |
| NO323960B1 (no) | Fremgangsmate for analgesi | |
| Debnath et al. | Role of Moringa oleifera on enterochromaffin cell count and serotonin content of experimental ulcer model | |
| TW200914030A (en) | Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative | |
| CN107873030A (zh) | 5‑ht2c受体激动剂和组合物及使用方法 | |
| KR20130101545A (ko) | 운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 | |
| KR950010148B1 (ko) | 중독증 치료용 의약품 | |
| KR20050111318A (ko) | 기능성 장 질환을 치료하는 방법 | |
| CN116940362A (zh) | 在慢性ssri方案后使用苯二氮䓬增加对裸盖菇素的敏感性 | |
| Chipana et al. | Memantine protects against amphetamine derivatives-induced neurotoxic damage in rodents | |
| HU229309B1 (en) | Novel use of (r)-(-)-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its salts | |
| KR20200061310A (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제를 포함하는 약학적 조성물 | |
| CN112638364A (zh) | 用于治疗眼部病症的正向别构调节剂和烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的组合 | |
| Gómez et al. | Functional and autoradiographic characterization of dopamine D2-like receptors in the guinea pig heart | |
| ES2280602T3 (es) | Uso de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables. | |
| Livostin Study Group | A comparison of topical levocabastine and oral terfenadine in the treatment of allergic rhinoconjunctivitis | |
| RU2322443C2 (ru) | Новое применение замещенных аминометилхроманов | |
| RU2776109C1 (ru) | Лекарственный препарат для лечения хронического кашля | |
| RU2320336C2 (ru) | Новое применение замещенных аминометилхроманов для лечения нарушений движений или нежелательных действий, вызываемых средствами, которые вводятся для лечения экстрапирамидных нарушений движений | |
| CN107952075A (zh) | 一种含大麻二酚的组合物及其应用 | |
| Mazurek et al. | Acute Drug‐Induced Dystonia | |
| Singla et al. | Design, Synthesis and in-vitro Evaluation of Tropane? Octane as M1 Receptor Antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |