JPH07507058A

JPH07507058A - 大型の中性アミノ酸（ｌｎａａ）の血中濃度の食後変動の低減

Info

Publication number: JPH07507058A
Application number: JP5516069A
Authority: JP
Inventors: ウルトマン，リチャード　ジェイ．; ウルトマン，ジュディス　ジェイ．
Original assignee: インターニューロン　ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
Priority date: 1992-03-11
Filing date: 1993-03-11
Publication date: 1995-08-03
Also published as: EP0630238A4; AU3929493A; KR950700073A; CA2131801A1; EP0630238A1; WO1993017670A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】大型の中性アミノ酸（ＬＮＡＡ）の血中濃度の食後変動の低減背景パーキンソン病のようなある種の疾患の治療は、その薬剤が大型の中性アミノ酸（ＬＮＡＡ）であって、有効に作用するためには血液脳関門を越えなければならないような、薬剤の投与を包含する。例えば、Ｌ−ドーパ、アルファメチルドーパ（アルドメット：　Ａｌｄｏｍｅｔ）および５−ヒドロキシトリプトファンはＬＮＡＡであって、パーキンソン病、高血圧またはミオクローヌス（間代性筋痙！ｌりの治療に投与される。このような薬剤を服用する患者は、その薬剤に対する応答が様々に変動する可能性があり、例えばＬ−ドーパが運動異常を引き起こすように、その薬剤によって有害な副作用を受ける可能性がある。

このような薬剤に対する個体の応答を制御し、有害な副作用を抑える手段を得ることは有用であると考えられる。

発明の要約本発明は、特にそれ自体がＬＮＡＡであるような薬剤を用いる治療に対する個体の応答の変動しやすさを減少させることを目的として、個体において、血漿中のＬＮＡＡレベルの食後変動を低減する方法に関する。さらに、本発明は、血漿中の大型の中性アミノ酸（ＬＮＡＡ）濃度の変動を減少させるために、個体に投与するだめの組成物に関する。本明細書中で用いるＬＮＡＡは、１個のアミン基および１個のカルボキシル基を有するアミノ酸、例えばロイシン、イソロイシン、チロシン、バリン、フェニルアラニンおよびトリプトファンを包含する。

本発明の組成物は、血漿中のＬＮＡＡレベルの変動を低減するのに適した割合の炭水化物とタンパク質を含んでなる。用いられる炭水化物対タンパク質の比率は、こういった組成物を投与される個体に応じて約３：１から約１０：１まで変化させることができるが、７：１の比率が特に有効であることがわかった。ある個体に適した炭水化物対タンパク質の比率を決定するには、体重や血漿アミノ酸の応答といった特性が考慮されよう。また、本発明は、血漿ＬＮＡＡレベルの食後変動を最低限にする食物または組成物の投与方法に関する。約３＝１から約１０：１までの炭水化物対タンパク質比を有するよう選択された、このような組成物または食物の投与は、Ｌ−ドーパのようなそれ自体ＬＮＡＡであるような薬剤に対して一部の個体が示す応答の変動しやすさを最低限にするために特に有効である。ある個体が、血漿ＬＮＡＡの変動を最小にすることを望むのであれば、本発明の方法を用いてその期間中に消費する食事および／または軽食の組成を決定することができる。

例えば、−日当り約８０−５００グラムの炭水化物、および−日当り７−１００グラムのタンパク質を供給する食物を、Ｌ−ドーパで治療中であって、その薬剤に対する応答が変動し、運動異常のような有害な副作用をともなう可能性があるパーキンソン病患者に投与することができる。

図面は、炭水化物対タンパク質比（食事当り）が約４＝１である食事をＬ−ドーパ服用中のパーキンソン病患者の個体に投与した結果を表すグラフである。食事をとり終わった時間をΔで示す。

第１図は、運動異常に代表されるし一ドーパの毒性、その投与が運動異常をともなう程度を１時間間隔で表すグラフである。

第２図は、個体における血漿中の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）（例えば、イソロイシン、ロイシン、またはバリン）レベルを１時間間隔で表すグラフである。分岐鎖アミノ酸は血漿中に最も大量に存在するＬＮＡＡであり、そのレベルは、炭水化物またはタンパク質を摂取することによって最も影響されやすい。したがって、ＢＣＡＡｉ；！ＬＮＡＡ薬剤の脳内への取り込みを決定する主要な要因である。血漿ＢＣＡＡレベルの変動を最小限にするための新規治療食の効能は、血漿ＬＮＡＡの変動を弱める効果に匹敵した。

第３図は、個体における１時間間隔の血漿ＤＯＰＡレベル（Ｏ−ｍ−〇）および血漿ＤＯＰＡ／ＬＮＡＡ比（＋−−−＋）を表すグラフである。

発明の詳細な説明本発明は、血漿ＬＮＡＡレベルの変動、特に食後変動を低減し、または制御することが可能であり、その結果として、ＬＮＡＡからなる１種または数種の薬剤の投与に対する、個体の応答の変動も低減または制御することが可能であるという知見に基づく。

血漿ＬＮＡＡレベルの変動と同時に、ＬＮＡＡ薬剤に対する応答の変動も低減可能であるということは、疾病や他の症状の治療のために上記のような１種のまたは数種の薬剤を服用している、例えばパーキンソン病患者のような個体の疾病管理に、とりわけ重要である。有害な副作用を改善しまたは取り除くことができ、その結果として、個体が継続して彼らに処方された治療に従うことができるため、今やＬＮＡＡを服用する個体の治療を改善することができる。

食後の血漿ＬＮＡＡレベルは、大幅に変動する可能性があり、そのレベルは消費された食物の炭水化物およびタンパク質含量によって影響を受けることが知られている。

ファーンストローム（Ｆｅｒｎｓ　ｔｒｏｍ）らは、無タンパク質、高炭水化物の朝食後に、血漿ロイシンが６０　ｎｍｏｌｅ／ｍ！であり、高タンパク質の朝食後には約２４０　ｎｍｏｌｅ／ｍｌであったと報告している。血漿バリンは上記条件下で、約１００　ｎｍｏｌｅ／ｍｌから約５０ｎｍｏｌｅ／ｍｌまで変動し、血漿イソロイシンは、３０　ｎｍｏｌｅ／ｍｌから６０　ｎｍｏｌｅ／ｍｌの範囲であった（Ａｍ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｕｔｒ、、　３２：１９１２− １９２２（１９７９）　）。炭水化物の多い食事は、インスリンの分泌を促し、血流から末梢組織へのＬＮＡＡの移行を促進するので、従って循環レベルを低下させる。これに対して、タンパク質の多い食事は、ＬＮＡＡの血中濃度を上昇させる傾向がある。タンパク質中のＬＮＡＡの一部は、肝臓をただちに通過し、代謝を受けることなく、全身の循環系にはいる。

このような変動は、通常ＬＮＡＡの一つであるトリプトファンの脳内レベルを決定する重要な因子であり、したがってトリプトファンに由来する神経伝達物質セロトニンの生成を決定する重要な要因でもある。これは、血漿中のすべてのＬＮＡＡが、血液脳関門を越えて移動するため、共通の輸送系に接近するために競合しなければならないという事実によっている。したがって、高タンパク質は、血液中の他のＬＮＡＡレベルをトリプトファンよりも、相対的に増加させるため、脳のトリプトファンを減少させる傾向がある。これに対して、高炭水化物の食事は、その炭水化物に反応して分泌されたインスリンが他のＬＮＡＡを低下させるために、脳内のトリプトファンおよびセロトニンレベルを増加させる傾向がある。

血漿ＬＮＡＡの食後変動は、その薬剤自体がＬＮＡＡであって、血液脳関門を越えて移動するためには他のＬＮＡＡと競合しなければならないような薬剤の脳内レベルを決定する重要な要因でもある。血流から脳内に移行するために、循環している大型の中性アミノ酸（ＬＮＡＡ）と競合する、例えばＬ−ドーパのような薬剤を用いて治療される疾病は数多くある。それ自体がＬＮＡＡであるし一ドーパ、およびアルファメチルドーパ（アルドメット）や５−ヒドロキシトリプトファンといった他の薬剤は、有効に作用するために必ず脳内に入らなければならない。このような薬剤の一つ、Ｌ−ドーパの脳内レベルは、血漿中のドーパの割合（すなわち、血漿中のドーパ以外のＬＮＡＡの合計濃度に対するドーパ濃度の割合）によって変動し、ドーパ濃度のみによるのではないことが知られている。マルコビッツ（Ｍａｒｋｏｖｉｔｚ）ら、５ｃｉｅｎｃｅ　１９７：　１０１４− １０１５（１９７７）を参照されたい。このような薬剤を服用する患者は、その薬剤に対する応答の変動に加えて、運動異常のような有害な副作用を示すことがある。

今回、このような血漿ＬＮＡＡの食後変動を制御または低減することが可能であり、その結果として、ＬＮＡＡである薬剤を用いた治療に対する臨床的な応答の変動もまた低減し、あるいは取り除くことが可能であることが見いだされた。

本発明は、血漿中の大型の中性アミノ酸レベルの変動を少なくする方法、並びにそれ自体がＬＮＡＡであって、効果を現すために脳内に入らなければならないし一ドーパのような薬剤への応答に変動がみられる個体の治療に使用するための、一定の炭水化物対タンパク質比を有する組成物および食物の組合せに関する。

ＬＮＡＡという用語は、ここで用いるとき、例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、チロシン、フェニルアラニン、およびトリプトファンのような、１個のアミノ基および１個のカルボキシル基を含んでなるアミノ酸を包含する。１種（または数種）のＬＮＡＡ薬剤を服用中の個体に本発明の方法を用いることによって、食後の血漿ＬＮＡＡレベルの変動を小さくすることが可能となる。

すなわち、本発明の方法を用いることによって、治療中の個体が本人の“普通食 ”を摂取したときに明らかに見られる変動よりは、より少ない変動を示すというように、食後のＬＮＡＡレベルを制御することが可能となる。

本発明の一つの実施態様では、炭水化物対タンパク質比が約７：１であるような組成物を個体群に投与する。個体に応じて、炭水化物対タンパク質の比は約３：ｌから約１０：ｌまで変化させることができる。例えば、インスリン感受性の低下（すなわち二次性糖尿病から■型糖尿病、肥満、または非常に少ない体重）を示す個体に関しては、タンパク質によって引き起こされる血漿ＬＮＡＡの増加と均衡をとるために、食事の炭水化物量を全体としてより多く、または割合としてより高率に供給したり、あるいは食事のタンパク質の割合を減らす必要があると考えられる。

別の実施態様に於て、血漿中のＬＮＡＡ濃度の食後変動を最小限にするために効果的な炭水化物対タンパク質比を与える食事または軽食のための食物を調製することができる。１日当り約８０−５００グラムの炭水化物または食事当り８０− １１６グラムの炭水化物、および１日当り約７−１００グラムまたは食事当り７ −２７グラムのタンパク質を与える食物を個体に投与することができる。例えば、１日当り約２５０グラムの炭水化物、および１日当り約３５グラムのタンパク質が、血漿ＬＮＡＡレベルの変動を最も少なくするだろう。個体に投与するべき炭水化物およびタンパク質の実際の量（または量の範囲）は、最適な臨床的応答（すなわち、最大の薬剤応答および最小の副作用）を引き出すような割合を決定することによって、経験的に決定される。必要ならば、炭水化物およびタンパク質の最適量を、血漿ＬＮＡＡレベルおよび比率へのそれらの影響を調べることによって、確認することができる。実施例で説明するように、実際上は、測定したＬＮＡＡはロイシン、イソロイシン、バリン、チロシン、フェニルアラニン、およびトリプトファンである。食後変動は、食事または軽食を摂取した後、１時間から５時間まで測定する。こうして得られた値の評価によって、個体にとって適した炭水化物対タンパク質比（すなわち、血漿ＬＮＡＡレベルの変動を低減しまたは取り除くと同時に、Ｌ−ドーパのようなＬＮＡＡである薬剤に対する応答の変動を低減しまたは除去するのに効果的な比率）を決定することが可能になる。

計算のために、食物に含まれる炭水化物をインスリン放出誘発能に換算して標準化することができる（高血糖値を伴う食物は、数多くあるが中でも、じゃがいも、デンプンまたはショ糖を包含する）。好ましい実施態様は、マルトデキストリンとショ糖の組合せを用いる。

本発明の方法にしたがって、効果的な炭水化物対タンノくり質比を含んでなる組成物または食物を、ＬＮＡＡである薬剤を用いた治療に対する臨床的な応答の変動を最小にするために、個体に投与することができる。例えば、Ｌ−ドーパ（レボドーノ＜）、アルドメット（アルファメチルドーノリ、および５−ヒドロキシトリプトファンはＬＮＡＡであり、血液脳関門を越えて移動するために他のＬＮＡＡと競合しなければならない。

ここで、本発明は以下の実施例によって説明されるが、その実施例はいかなる場合においても限定することを意図するものではない。

実施例Ｉ　血漿ＬＮＡＡおよびドーパの食後レベルの評価パーキンソン病歴１２年である以外は健康な５９才の被験者は、ンニメット（Ｓｉｎｉｍｅｔ）　（すなわち、Ｌ−ドー、（および末梢デカルボキシラーゼインヒビター）とドーパミンアゴニストの併用で疾病管理が困難であった。被験者は症状の著しい変動を制御するのに困難を経験してきた。−日のある時間には、かなり過度に薬剤が作用して、非常に乱れた異常な動作つまり運動異常に悩まされ、また他の時には、大して時間の経過しないうちに、薬物の作用が不足し、筋緊張亢進および振戦を起こすことがある。Ｌ−ドーパに対する臨床的な応答とともに、ドーパおよびＬＮＡＡの血漿レベルを調べるために、被験者に血漿ＬＮＡＡレベルの食後変動を最小限にすることを意図した試験食を摂取させた。

被験者は３回の食事をとったが、その各々は炭水化物対タンパク質比が約４＝１であった（朝食、昼食、および夕食について、８７−１１’６グラムの炭水化物および２０−２７グラムのタンパク質）。

このような条件下で、患者はドーパの毒性症状（すなわち運動異常）を示さなかった（図のパネルＡ）。運動異常は、以前、この患者にとって悩みの種であった。血漿試料を１時間おきに採取し、ドーパおよびＬＮＡＡについて測定した。ロイシン、イソロイシン、およびバリンの食後ＬＮＡＡレベルはわずか±１５％の変化にすぎなかった。血漿ドーパの割合も１日を通じて±２０％以下の変化を示しただけだった（図のパネルＣ）。

さらに、追加的な研究から、この被験者は炭水化物は豊富だがタンパク質の欠乏した食事をとった場合には、重大な運動異常を起こすことがわかった。これに対して、被験者が高タンノ々夕食をとった場合には、薬剤の作用が不足する徴候がみられた。

実施例■　炭水化物対タンパク質比７：１の組成物を摂取後の血漿ＬＮＡＡレベルの評価被験者は健康な１２人からなり、男性６人文性６人であって、年齢は５６オから７２才までであった（平均年齢６７．６オ）。

炭水化物対タンパク質比７：１を有する飲料を摂取する前に、各個体における絶食時のＬ　Ｎ　Ａ　Ａ血中濃度を測定するために採血した。次に、飲み終えた後１時間および３時間の時点で、ＬＮＡＡレベルを測定するために採血した。

第１表に示すように、７：ｌ飲料摂取の１時間後、全個体の平均ＬＮＡＡレベルは、絶食時の平均ＬＮＡＡレベルより７％高かった。摂取の３時間後では、平均レベルは３％高かった。

第１表実施例■　パーキンソン病患者における炭水化物対タンパク質比被験者は、パーキンソン病を患う７人からなり、男性４人文性３人であって、年齢は５７オから７９才までであった（平均年齢６６．３才）。炭水化物対タンパク質比７：１を有する飲料を摂取する前に、各個体における絶食時のＬＮＡＡ血中濃度を測定するために採血した。次に、飲み終えた後１時間および３時間の時点て、ＬＮＡＡレベルを測定するために採血した。

第■表に示すように、７：１飲料摂取の１時間後、全個体の平均ＬＮＡＡレベルは、絶食時の平均ＬＮＡＡレベルより１９％高かった。摂取の３時間後では、平均レベルは絶食時の平均ＬＮＡＡレベルより３％低かった。

第■表実施例■　パーキンソン病患者における炭水化物対タンパク質比被験者は、パーキンソン病を患う７人からなり、男性４人文性３人であって、年齢は５７オから７９才までであった（平均年齢６６．３才）。炭水化物対タンパク質比１０：１を有する飲料を摂取する前に、各個体における絶食時のＬＮＡＡ血中濃度を測定するために採血した。次に、飲み終えた後１時間および３時間の時点で、ＬＮＡＡレベルを測定するために採血した。

第■表に示すように、１０：１飲料摂取の１時間後、全個体の平均ＬＮＡＡレベルは、絶食時の平均ＬＮＡＡレベルより８％高かった。摂取の３時間後では、平均レベルは絶食時の平均ＬＮＡＡレベルより８％低かった。

第■表均等物当業者は、本明細書で明確に説明された、本発明の実施態様に相当する数多くの均等物を、単に日常的な実験だけを用いて認識し、確認することができるであろう。このような均等物は、以下の請求の範囲に包含されることを意図するものである。

ｗ−（’ＪＮｙ；／’ｖｖり８麻■ ζ−→　血漿ＤＯＰＡ、ＰＭ９０１　Ｘ　ＶＶＮＩ／Ｖｄ０Ｇ　ｋ　−→フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ（７２）発明者　ウルトマン、シュディス　ジェイ。

アメリカ合衆国　０２１１６　マサチューセッツ州　ボストン、　ボイルストン　ストリート　３００

Claims

【特許請求の範囲】１．血漿中の大型の中性アミノ酸（ＬＮＡＡ）レベルの変動を少なくするために個体に投与するための、炭水化物対タンパク質の比が約７：１から約１０：１である組成物。２．ＬＮＡＡがロイシン、イソロイシン、バリン、チロシン、フェニルアラニン、およびトリプトファンからなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の組成物。３．炭水化物対タンパク質の比が約７：１である、請求の範囲第１項記載の組成物。４．約７：１から約１０：１までの炭水化物対タンパク質比からなる有効量の組成物を個体に投与することを含んでなる、血漿ＬＮＡＡ濃度の食後変動を少なくする方法。５．ＬＮＡＡがロイシン、イソロイシン、バリン、チロシン、フエニルアラニン、およびトリプトファンからなる群から選択される、請求の範囲第４項記載の方法。６．タンパク質に対する炭水化物の比が約７：１である、請求の範囲第４項記載の方法。７．約７：１から約１０：１までの炭水化物対タンパク質比を与える食物を個体に投与することを含んでなる、血漿ＬＮＡＡ濃度の食後変動を少なくする方法。８．ＬＮＡＡがロイシン、イソロイシン、バリン、チロシン、フェニルアラニン、およびトリプトファンからなる群から選択される、請求の範囲第７項記載の方法。９．炭水化物対タンパク質の比が約７：１である、請求の範囲第７項記載の方法。１０．ＬＮＡＡである薬剤に対する応答の変動を経験している個体に対して、そのような変動を少なくするために投与するための、炭水化物対タンパク質の比が約３：１から約１０：１である組成物。１１．薬剤がＬ−ドーパ（レボドーパ）、アルドメット（アルファメチルドーパ）、および５−ヒドロキシトリプトファンからなる群から選択される、請求の範囲第１０項記載の組成物。１２．薬剤がＬ−ドーパである、請求の範囲第１１項記載の組成物。１３．ＬＮＡＡである薬剤に対する応答の変動を、そのような変動を示す個体において少なくする方法であって、約３：１から約１０：１までの炭水化物対タンパク質比からなる有効量の組成物を個体に投与することを含んでなる方法。１４．薬剤がＬ−ドーパ（レボドーパ）、アルドメット（アルファメチルドーパ）、および５−ヒドロキシトリプトファンからなる群から選択される、請求の範囲第１３項記載の方法。５．薬剤がＬ−ドーパである、請求の範囲第１４項記載の方法。６．炭水化物対タンパク質の比が約７：１である、請求の範囲第１３項記載の方法。１７．ＬＮＡＡである薬剤に対する応答の変動を、そのような変動を示す個体において少なくする方法であって、約３：１から約１０：１までの炭水化物対タンパク質比を有する有効量の食物を個体に投与することを含んでなる方法。１８．薬剤がＬ−ドーパ（レボドーパ）、アルドメット（アルファメチルドーパ）、および５−ヒドロキシトリプトファンからなる群から選択される、請求の範囲第１７項記載の方法。１９．薬剤がＬ−ドーパである、請求の範囲第１８項記載の方法。２０．炭水化物対タンパク質の比が約７：１である、請求の範囲第１７項記載の方法。