UA73981C2 - (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit - Google Patents
(r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit Download PDFInfo
- Publication number
- UA73981C2 UA73981C2 UA2002108054A UA2002108054A UA73981C2 UA 73981 C2 UA73981 C2 UA 73981C2 UA 2002108054 A UA2002108054 A UA 2002108054A UA 2002108054 A UA2002108054 A UA 2002108054A UA 73981 C2 UA73981 C2 UA 73981C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- disease
- parkinson
- fluorophenyl
- dopa
- drugs
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 70
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 67
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 30
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 28
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 claims description 12
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 claims description 12
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 11
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 claims description 8
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 8
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 8
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 8
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 8
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 7
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 7
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 6
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 6
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 6
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 claims description 6
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 6
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 6
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 6
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 6
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 4
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 4
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 4
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 5
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 claims 3
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 claims 3
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 claims 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 25
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 9
- QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]azanium;chloride Chemical group Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 6
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 6
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 3-nitropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[N+]([O-])=O WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 5
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- -1 5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl Chemical group 0.000 description 4
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 4
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058504 Ballismus Diseases 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- 201000005190 Meige syndrome Diseases 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009184 walking Effects 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021870 ATP synthase subunit O, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000019352 Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 235000003495 Crateva tapia Nutrition 0.000 description 1
- 244000102216 Crateva tapia Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003374 anti-dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 108010007425 oligomycin sensitivity conferring protein Proteins 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 208000015897 writing disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману 2 або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху та/або для виробництва лікарського препарату для лікування несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при екстрапірамідальних порушеннях руху, та/або для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних симптомів (ЕПС), які індуковані нейролептиками. 70 (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроман, його фізіологічно прийнятні солі (05 5,767,132, стовпчик 9, рядки з 6 по 32) і спосіб (05 5,767,132, Приклад 19), за допомогою якого його/їх можна одержати, відомі з Патенту США 5 5,767,132. Сполуку, на яку тут посилаються, описано в патенті як комбінований селективний антагоніст допамінового рецептора ОО». й антагоніст рецептора 5-НТ.д. Таким чином, описане застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману і його фізіологічно 19 прийнятних та адитивних солей для виробництва лікарського препарату для профілактики і контролю наслідків інфаркту головного мозку (ароріехіа сегербгі), таких як удар та ішемія головного мозку, для профілактики і контролю порушень у головному мозку, наприклад, мігрені, особливо, при геріатрії за способом, який подібний до деяких алкалоїдів ріжка, при лікуванні станів тривоги, напруженості і депресії, полових дисфункцій, які викликані центральною нервовою системою, при розладах сну або поглинання їжі, або для лікування психозу (шизофренії).
Додатково, вони придатні для зниження когнітивних неповноцінностей, для поліпшення сили навчання і пам'яті і для лікування хвороби Альцгеймера. Їх також можна застосовувати для лікування побічних ефектів при лікуванні підвищеного тиску, в ендокринології і гінекології наприклад, для лікування акромегалії, гіпогонадизма, вторинної аменореї, пременструального або синдрому небажаної родильної лактації. с 29 Винахід мав перед собою мету представити нові застосування для Ге) (КО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометилі|-хроману і його фізіологічно прийнятних солей.
Тут описано, що (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|І-хроман і його / фізіологічно прийнятні солі мають суттєво кращі фармакологічні властивості, ніж сполуки, які відомі раніше.
Було виявлено, що (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|І-хроман або фізіологічно -- прийнятні солі також мають терапевтичну активність проти екстрапірамідальних порушень руху, таких як с ідіопатична хвороба Паркінсона, синдроми Паркінсона, дискінетичний, хореатичний чи дистонічний синдроми, тремор, синдром Жиля де ла Торетта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг або хвороба Уілсонса, а також Ме. екстрапірамідальних рухових порушень |синонім - екстрапірамидальні симптоми (ЕПС)), які викликані со нейролептиками. 3о Додатково було виявлено, що (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил|-хроман або в фізіологічно прийнятні солі має терапевтичну дію проти несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при екстрапірамідальних порушеннях руху, зокрема, проти допаміноміметичних несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона або синдромах Паркінсона. «
Більш того, було виявлено, що (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил|-хроман або З 50 фізіологічно прийнятні солі виявляють надзвичайно низьку здатність викликати екстрапірамидальні побічні с ефекти. Екстрапірамидальні моторні побічні ефекти, наприклад у гризунів, вимірюються здатністю ліків з» індукувати каталепсію. Каталепсію визначають як стан, при якому тварина продовжує залишатися в ненормальній Інефізіологічній "некомфортабельній") позі протягом тривалого часу |наприклад: М.Е. 5іапієу і 5.0. ОіїсК, Меигорпаптасоіоду, 1996; 15: 393-394; С.).Е. Міетедеегв і Р. дапввеп, Ме Зсі., 1979, 201-2216).
Наприклад, якщо задня лапа пацюка знаходиться на піднятому рівні, наприклад, на платформі, яка піднята на і Зсм над рівнем землі, нормальний пацюк негайно забирає задню лапу з платформи на рівень землі. оз Каталептичний пацюк залишається в цій неприродній позі навіть протягом декількох хвилин.
Хоча (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроман або фізіологічно прийнятні солі мають о допамінантагоністичний механізм дії, який полягає у індукованні екстрапірамідальних моторних побічних ефектів о 20 ЇС.9У.Е. Міетедеег і Р. апззеп, іМе Зсі, 1979, 2201-2216), несподівано було виявлено, що (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроман не викликає ніякої каталепсії у пацюків при ть дозах до 500-кратного розміру, у порівнянні з дозами, які ефективні на тваринних моделях, які показові для вищезгаданих терапевтичних показань.
Ще більш несподівано, (К)-(-)-2-І(І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроман чи фізіологічно 29 прийнятні солі крім всього іншого, здатні запобігати каталепсії, яку викликано традиційними
ГФ) противодопамінергічними ліками, і навіть знижують вже існуючу каталепсію, яку викликано традиційними противодопамінергічними ліками, такими як галоперидол; дози для такого противокаталептичного ефекту о знаходяться в тому ж діапазоні доз, що виявляє себе як ефективний на тваринних моделях, які показові для раніше згаданих терапевтичних показань. 60 Вигідні впливи на екстрапірамидальну рухову систему раніше були описані для інших ліків, які мають антагоністичну дію по відношенню 5-НТ.д. Наприклад, буспирон, який є за своєю природою анксолітичними ліками, виявляє помірні протидискінетичні властивості у прогресивних пацієнтів із хворобою Паркінсона |В.
КіІеедопег й ін. 9) Мега! Мецйгозигд Рзуспіайу, 1991, 54: 376-377; М. Вопігай й ін., Сіїп Мешгорнагптасої, 1994, 17: 73-82). Основний механізм дії полягає, очевидно, у стимуляції рецепторів 5-НТ зд у нігральному і бо стріатальному шляхах. (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроман і його фізіологічно прийнятні солі є набагато (у 30 разів) більш сильними агоністами на рецепторі 5-НТ 4 з 1С53 у ТІнмоль/л (ІСво буспирона: ЗОнмоль/л) .
Більш того, (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроман і його фізіологічно прийнятні болі виявляють антагонізм по відношенню до 02» при підвищених дозах, що являє собою додаткову перевагу в порівнянні з традиційними агоністами 5-НТ 4, такими як буспирон. З одного боку, антагонізм по відношенню О2 знижує ризик психотичних реакцій, які викликані стимуляцією рецепторів серотоніна і, з іншого боку, посередньо підкреслює властивості Ю4. спільно прийнятого неселективного агоніста О 4/05 І-допи. Більш селективна стимуляція рецепторів О 4 відома як вигідна при лікуванні дискінезів при хворобі Паркінсона |(Р.). 70 ВіІапснеї й ін., ) Мешга! Тгтапзт, 1995, 45 (Дод.): 103-112). Таким чином, як агоністичні відносно 5-Н 4д, так й антагоністичні відносно ЮО»о властивості (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, вносять вклад у сприятливі впливи на екстрапірамідальну рухову систему.
Фармакологічний профіль (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману і його фізіологічно прийнятні солі, більш того, відрізняються високою афінністю по відношенню до допамінового /5 рецептора Оз. Рецептор Оз, очевидно, приймає участь у патогенезі дискінезії. Так, про зв'язок між генетичним поліморфізмом допамінового рецептора Оз та схильністю до розвитку пізньої дискінезії було повідомлено нещодавно |Зедтапп й ін. 1999, МоІ-Рзуспіайу 4: 247)Ї. Додатково, у пацієнтів із хворобою
Паркінсона з І-допаіндукованою дискінезією, очевидно, виявляється підвищена щільність допамінових рецепторів Юз. Таким чином, взаємодія (К)-(-)-2-(І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей з допа міновим рецептором Оз є додатковим важливим механізмом, який веде до сприятливих впливів на екстрапірамидальну систему, зокрема, при лікуванні дискінезії.
Дія атипового нейролептика клозапіну подібна до екстрапірамидальних впливів, однак його побічні ефекти не нагадують побічні ефекти К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі. Це, зокрема, стосується протикаталептичних властивостей. Нещодавні дослідження доводять, сч об що клозапін підвищує дискінезії при хворобі Паркінсона ІБ. Регеїйй 4 ін., Асіа МецгаІ! Зсап, 1998, 97: 295-299; Р. РоїІак й ін., Ії апсеї, 1999, 353: 2041-2041). Крім цього, клозапін відомий як такий, що дає безліч (8) інших сприятливих впливів на екстрапірамидальні порушення руху, такі як пізня дискінезія, тремор, хвороба
Хантінгтона, синдром Туретта, акатизія і допаміноміметичний психоз |С. Ртейег й М.І МУУадпег, Ат 9 Нозр
Рпапт. 1994, 51: 3047-3051. (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроман або його - де зо фізіологічно прийнятна сіль поліпшують ці типи порушень руху, і навіть без ризику фатальних побічних ефектів, які властиві клозапіну, зокрема, агранулоцитоз і гострий нефрит |У. АїЇміг й ін., М Епді У Меа, 1993, со 329:162-167; Т. 9. Еїйаз й ін.. | апсеї, 1999,354: 1180-11811. б
Таким чином, даний винахід відноситься до застосування (КкО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для ме) виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху. ча
Кращою сіллю (КО)-(-)-2-(І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману є (К)-(-)-2-(І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману гідрохлорид.
Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою « 40. ХК)-()-2-І15-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил)|-хроману гідрохлорид. з с Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометиліІ-хроман або одну з його біосуміних солей разом з із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом або адюнктом для лікування екстрапірамідальних порушень руху. (КО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль, яку -І застосовують для лікування екстрапірамідальних порушень руху, зокрема, для лікування ідіопатичної хвороби
Паркінсона, синдромів Паркінсона, дискінетичних, хореатичних чи дистонічних синдромів, екстрапірамідальних о моторних негативних ефектів нейролептиків, тремору, синдрому Жиля де Туретта, балізму, міоклонусу,
Ге) синдрому утомлених ніг або хвороби Уілсона, та/або яку застосовують для лікування несприятливих ефектів 5ор ідіопатичної хвороби Паркінсона або синдромів Паркінсона, включаючи лікарські композиції, як зазначено нижче, бо переважно приймається в дозах від 0,1 до 100мг, переважно, між приблизно 1 і 20мг. Композицію можна шк приймати один чи більш рази на день, наприклад, 2, 3, або 4 рази на день. Конкретна доза для кожного пацієнта залежить від різних факторів, наприклад, від активності конкретної застосовуваної сполуки, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, від полу, дієти, часу і способу прийому, від рівня виділень, комбінації фармацевтичних речовин і від складності конкретного порушення, до якого застосовується терапія. Оральне застосування є кращим, але також можна використовувати парентеральні шляхи застосування (наприклад,
Ф) внутрішньовенний і черезшкірний). ка Ліками проти хвороби Паркінсона є традиційні ліки, такі як Ї-допа (ліводопа) і /-допа в сполученні з бензарезидом або карбидопа, антагоністи допамину, такі як бромокриптин, апоморфин, каберголин, бо прамипексол, ропинирол, перголид, дигідро-д-ергокриптин чи лізурид, плюс усі ліки, що діють через стимуляцію допамінових рецепторів, інгібітори катехол-0О-метилтрансферази (КОМТ), такий як ентакапон або толкапон, інгібітори моноаміноксидази (МАО), такий як селегілін, та антагоністи М-метил-О-аспарагатових (ММОА) рецепторів, такі як амантадин або будипін.
Побічні ефекти згаданих ліків проти хвороби Паркінсона являють собою всі типи дискінезій, такі як б5 Хореїчна, дистонічна, балістична і міоклонічна дискінезії а також моторні (у відповідь) флуктуації або психотичні стани.
Таким чином, даний винахід відноситься до застосування (КО-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, для виробництва лікарського препарату для лікування негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона.
Лікування побічних ефектів традиційних ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, визначається на модифікованій тваринній моделі мавпи, яка страждає на хворобу Паркінсона, згідно з Ру. ВіІапснеї і ін., Ехр.
Меигоіоду 1998; 153: 214-222. Мавпам уводять повторювані ін'єкції 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину (МФТП), що приводить до виникнення у них хвороби Паркінсона. Тварин із хворобою Паркінсона хронічно 70 лікують за допомогою стандартної терапії Ї-допою згідно Р.). Віапснеї і ін., Мом. Оівога., 1998; 13: 798-802.
Довгочасне лікування І -допою викликає екстрапірамидальні моторні побічні ефекти і психотичні стани, що якісно та кількісно аналізуються за допомогою Шкали Ненормальних Мимовільних Рухів |Р.9У. Віапспеї і ін., Мох.
Оізога. 1998; 13: 798-802) для різних частин тіла (обличчя, шия, тулуб, кожна кінцівка), а також за допомогою оцінки психотичних станів шляхом спостереження за увагою мавп, реактивністю і рухливістю. 75. ХКО-(2)-2-І15-(4-фторофеніл)-З-піридилметиламінометил|-хроман знижував загальні дискінезії хорейного типу і дистонічні дискінезії, а також психотичні стани.
Типове дослідження для визначення ефективності сполук за винаходом відносно несприятливих ефектів при хворобі Паркінсона описано далі. 40 пацієнтів обох полів із просунутою ідіопатичною хворобою Паркінсона, яка ускладнена дискінезією "пікової дози", брали участь у подвійному сліпому перехресному дослідженні. Основним 2о Критерієм включення були стадія Хоена та Яра 52,5 |літ: Ноепп Н.М. і ін. Мейгоіоду 1967; 17: 427-442), вік 40-75 років, тривалість симптому щонайменше 5 років, а також лікування І -допою як мінімум З роки. Гідрохлорид (КО-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|І-хроману або плацебо призначали як "добавку" до традиційного лікування хвороби Паркінсона, яке залишалося незмінним протягом усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрували протягом З тижнів у діапазоні від 2,5 до 1Омг Б.і.а. Потім лікування підтримували с постійним протягом 1 тижня. Перед початком титрування і наприкінці періоду лікування проводили відмовлення від І-допи згідно Р. Юатіег і ін. Мометепі Оівога, 1999,14 (Дод. 1), 54-59| , використовуючи відеозапис. і)
Головною результативною мірою протоколу є середнє значення дискінезії під час першої години "включеного" стану після відмовлення від І-допи. Таким чином, дослідник аналізує щохвилини складність дискінезії (О-відсутня, 4-сильні замикаючі мимовільні рухи) від О до 4 у сімох частинах тіла (верхні і нижні кінцівки, «--
Обличчя, тіло, шия). Після закінчення 2-тижневого промивного періоду дві лінії вивчення перетиналися і протокол повторювали. Статистичний аналіз середніх значень дискінезії показує істотне поліпшення при со лікуванні гідрохлоридом (К)-(-)-2-І(І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману. Ф
Краща сіль (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил| -хроману являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил/|-хроману. і.
Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування че негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хвороби Паркінсона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі|-хроману.
Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі|-хроману чи одну з його біосумісних солей разом « 0. із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування негативних шщ с ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона. й Більш того, даний винахід відноситься до застосування «» (КкО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона.
Типовою тваринною моделлю ідіопатичної хвороби Паркінсона є мавпи, які страждають на хворобу -і Паркінсона, згідно з Ру. Віапспеї і ін., Ехр. Мейгоіоду 1998; 153: 214-222. Мавпам уводять повторювані ін'єкції 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагидропіридину (МФТП), що приводить до виникнення у них хвороби о Паркінсона. Симптоми Паркінсона якісно аналізують із застосуванням Шкали Недієздатності Університету
Те) Лаваля |В. ботег-Мапсійа і ін., 1993; Мом. Оівога. 8:144-150), вимірюючи такі симптоми: поза, рухливість, 5о лазіння, хода, утримання їжі, видавані звуки, грумінг, соціальна взаємодія. бо (КО)-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил|-хроман знижував симптоми Паркінсона і підвищував - загальну активність.
Типове дослідження для визначення ефективності сполук за винаходом при лікуванні ідіопатичної хвороби
Паркінсона описано далі. 180 пацієнтів обох полів з ідіопатичною хворобою Паркінсона брали участь у подвійному сліпому дослідженні. Основним критерієм включення були стадія Хоена і Яра 22,0 |Ноенп Н.М. і ін. Мейгоїсду 1967; 17: 427-442), вік 50-80 років, тривалість симптому щонайменше 5 років. Гідрохлорид о (КкО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилІ-хроману чи плацебо призначали як "добавку" до ко традиційного лікування хвороби Паркінсона, яке залишалося незмінним протягом усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрували протягом 4 тижнів у діапазоні від 2,5 до 1Омг Б.і.а. Потім лікування підтримували бо постійним протягом 1 тижня. Перед початком титрування, наприкінці періоду лікування і через 2 тижні після закінчення титраційного періоду проводили аналіз усіх пацієнтів, використовуючи Оцінну шкалу хвороби
Паркінсона |(ОІПХП (ОРОКЗ5), частини з І по М згідно з 5. Рапйп і ін., у: Кесепі аемеІортепів іп РагКіпзоп'в дізеазе, том. 2, МасМійап Ппеацй іпіогтайоп 1987, 153-163). Це дозволяє одночасно визначити позитивну дію (КО)-(-)-2-І5-4-4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, 65 зокрема, гідрохлориду (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-З3-піридилметил-амінометил|-хроману, на загальну моторну функцію, на дистонію, моторні флуктуації, а також на психоз. Більш того, ефективність при лікуванні тремору показана за допомогою ОШХП. Статистичний аналіз балів ОІПХП показує істотне клінічне поліпшення при лікуванні гідрохлоридом (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил|-хроману.
Краща сіль (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|І-хроману являє собою "гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил/|-хроману.
Таким чином винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона, при якому фізіологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3 - піридилметил-амінометилі|-хроману.
Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну 7/0 бполуку (К)- (-)-2- |5- (4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона.
Обмежуючим фактором лікування хвороби Паркінсона за допомогою І -допи та/або агоністів допаміну часто є випадки психозу або дискінезії, а також інші моторні флуктуації.
Було виявлено, що (ЖК) -(-) -2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль підсилюють протипаркінсонистський ефект ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, не викликаючи екстрапірамідальних побічних ефектів.
Таким чином, додаткова терапія (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроманом або його фізіологічно прийнятною сіллю, зокрема, гідрохлоридом (К)А)-2-15-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроману на даний час відкриває можливість підвищити дози І -допи та/або агоністів допаміну, та/або всіх інших ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, з метою протидіяти періодам недостатньої рухливості (фазам "викл.") без викликання вищезгаданих побічних ефектів. Це являє собою абсолютно новий підхід у лікуванні хвороби Паркінсона, який веде до суттєвих переваг для пацієнтів. сч
Таким чином, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає як активні речовини (ії) (КО-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|І-хроман або його фізіологічно прийнятну сіль, і (ії) і) щонайменше одні ліки проти хвороби Паркінсона, у сполученні з одним чи більш фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Зокрема, винахід відноситься до фармацевтичної композиції яка включає як активні речовини (і) «- зо Підрохлорид /(К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроману і (її) І-допу чи І-допу у сполученні з бензеразидом чи карбидопою, у сполученні з одним чи більш фармацевтично прийнятними со ексципієнтами. Ге!
Співвідношення відповідних кількостей (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей і традиційних ліків проти хвороби Паркінсона в такий спосіб ме) варіюється відповідно. ї-
Переважно, вагове співвідношення (К)-(-)-2-І(І5--4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей і традиційних ліків проти хвороби Паркінсона коливається від 1:1 до 1:100, переважно від 1:10 до 1:90 і найбільше переважно від 1:40 до 1:60.
Іншим об'єктом даного винаходу є додаткове застосування (к) - (-)-2- « 40. І5-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил/|-хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей і з с традиційних ліків проти хвороби Паркінсона для одержання лікарської комбінації, яке має перед собою ціль підсилювати протипаркінсонистський ефект згаданих ліків проти хвороби Паркінсона. ;» За винаходом, термін "лікарська комбінація" має відношення або до фармацевтичної композиції, як зазначено вище, у якій два активних компоненти або сполуки є суттєвими складовими цієї композиції, або до набору, що
Включає дві окремі композиції, одна Кк! яких включає -І (КкО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі|-хроман або одну з його фізіологічно прийнятних солей у якості єдиного активного компонента, а друга включає щонайменше одні з ліків проти хвороби Паркінсона як о активну сполуку. со Якщо лікарська комбінація знаходиться у вигляді набору, прийом двох композицій, що складають цей набір, ср хоча і проводиться окремо, але є одночасним при комбінованій терапії. Переважно застосовувати со (КО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил/|-хроман у виді гідрохлориду. як Несприятливі ефекти ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, додатково відомі, зокрема, при синдромах Паркінсона.
Синдроми Паркінсона являють собою, наприклад, множинні системні атрофії (МСА), синдром дво Стіла-Річардсона-Олжевського (прогресивна супрануклеарна плазія), кортико-базальну дегенерацію, оливо-понто мозочкову атрофію або синдром Шая Драгера.
Ф) (КкО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил|-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль придатні ка для лікування синдромів Паркінсона, зокрема, множинних системних атрофій.
Таким чином, даний винахід відноситься до застосування во (К)АС)-2-15-(4-фторофеніл)-З-піридилметиламінометилі|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування негативних ефектів синдромів Паркінсона.
Даний винахід далі відноситься до застосування (КкО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування синдромів Паркінсона. 65 Типовою тваринною моделлю є резерпінізований пацюк або миша |наприклад, М.5. іа і В.5. 8іаїт, 9.
Мецга! Тгтапзт. - Рагк. Оів. ЮОетепі. Зесі., 1994; 7: 133-142; М. боввеї і ін., У. МецгаІ Тгтапзт. - Рак. Оів.
Оетепі. Зесі, 1995; 10: 27-39; М.К. Нидпевз і ін., Мом. Оівога., 1998; 13: 228-233). Резерпін є сильним спалювачем моноамінів та дає майже повну акінезію у обох видів тварин. Через 24 години після введення помітно, що відстань пересування і час активності практично дорівнює нулеві, при вимірі традиційними мірками активності. (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль знижували акінезію у залежності від дози, тобто, відновлювали відстань пересування і час активності практично до рівня нормальних тварин.
Ще однією тваринною моделлю на даний час є пацюки, у яких викликано стріатонігральну дегенерацію, згідно з О.К. Меппіпд і ін., У. Мецга! Тгапет. Дод., 1999; 55: 103-113. Пацюки отримують унілатеральну ін'єкцію 7/0 б-гідроксидопаміну у ліву середню частину переднього мозку, після чого слідує ін'єкція глюконової кислоти в іпсилатеральний стріатум, що викликає нігростріатальну дегенерацію. Дегенерація веде до обертального поводження, до потреби допаміноміметиків, таких як апоморфін або амфетамін. Обертальне поводження виміряється за допомогою автоматичного записуючого пристрою. Обертальне поводження, яке індуковане апоморфіном чи амфетаміном, було залежним від дози і антагонізоване 75. ХКО-(2-)-2-І15-44-фторофеніл)-З-піридилметиламінометил)|-хроманом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
Множинна системна атрофія (МСА) є наслідком експансивної нейродегенерації в екстрапірамідальній та автономній нервовій системах, що веде до акінетичного синдрому Паркінсона з вегетативними розладами. На відміну від ідіопатичної хвороби Паркінсона, щільність центральних рецепторів допаміну помітно знижена, і таким чином, пацієнти Кк! МСА погано відповідають на допамінергічні ліки. Оскільки (К)АС)-2-15-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль діють переважно Через рецептори серотоніну на екстрапірамидальну систему, вони здатні поліпшити моторну активність у пацієнтів, яких, в основному, не можна вилікувати.
Типове вивчення ефективності сполук за винаходом на пацієнтах із МСА включає 30 пацієнтів обох полів із тривалістю синдрому мінімум 5 років та істотним зниженням центральних допамінових рецепторів при сч позитрон-емісійному томографічному (ПЕТ) скануванні. Схема дослідження подібна до описаної вище для хвороби Паркінсона. Гідрохлорид (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або плацебо і) титрують у якості "добавки" до традиційного лікування (діапазон доз від 2,5 до 2Омг Б.і4.). Перед початком титрування і наприкінці періоду лікування проводять повний аналіз ОШХП кожного пацієнта (вимірювання первинних показників). Після 2-тижневого промивного періоду дві лінії дослідження перетинають і протокол «-- зо повторюють. Статистичний аналіз ОШХП показує істотне клінічне поліпшення при лікуванні гідрохлоридом (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі| -хроману. со
Краща сіль (К)-(-)-2-І5--4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил| -хроману являє собою гідрохлорид Ф (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил/|-хроману.
Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування о
Зз5 негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при синдромах Паркінсона, у якому фармакологічно ї- прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил) хроману.
Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амфнометил|-хроману або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування « негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при синдромах Паркінсона. шщ с Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування й синдромів Паркінсона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид «» (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил/|-хроману.
Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроману або одну з його біосумісних солей -і разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування синдромів Паркінсона. о Даний винахід відноситься до застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману
Те) або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування дискінетичних 5ор таабо хореатичних синдромів. бо Дискінетичні та/або хореатичні синдроми являють собою, наприклад, хворобу Хантингтона, незначну хорею - М або хорею вагітності. (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль, зокрема, придатні для лікування хвороби Хантингтона.
Типовою тваринною моделлю є системна З-нітропропіоновокислотна (3-НП) модель у пацюків, згідно з С.М. Вопіопадап і ін.. Вгаіп Кев., 1995; 697: 254-257.
Пацюків обробляють ін'єкціями селективного стріатального нейротоксину 3-НП і.р. на кожний четвертий день іФ) ІС.М. Вопопдап і ін.. Вгаійп Кев. Ргоїосоів, 1997; 1:253-257|. Після двох ін'єкцій 3-НП пацюки виявляють ко нічну гіперактивність, проявляючи синдроми ранньої хвороби Хантинігтона, тоді як пацюки, які оброблені чотирма ін'єкціями 3-НП, виявляють нічну акінезію (гіпоактивність), проявляючи синдроми пізньої стадії хвороби бо Хантингтона. Нічну активність автоматично вимірюють у традиційних клітках для активності за допомогою інфрачервоних променів. (КО)-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил|-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль знижували як нічну гіперактивність, так і акінезію.
Типовий експеримент для встановлення впливу сполук за винаходом на хорею, добровільну моторну активність і функціональну недієздатність у пацієнтів із хворобою Хантингтона включає 32 генетично б5 продіагностованих пацієнта. Гідрохлорид (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроману або плацебо вводять у якості "добавки" до традиційного лікування, яке залишається незмінним під час усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрують протягом періоду в З тижні в діапазоні від 2,5 до 2Омл. Бб..а.
Потім лікування ліками проводять незмінним протягом 1 тижня. Проводять аналізи за тиждень до експерименту та в останній день експерименту. Хорею оцінюють, використовуючи Шкалу ненормальних мимовільних рухів
ІШНМР, МУ. биу, у: ЕСОБО авззевззтепі тапиа!). КосКміїе МО: О5 аері. ої пеацй, едисаййоп апа мжмейГаге, 1976: 534-5371, уніфіковану оцінну шкалу хвороби Хантингтона (УОШХХ, Нипііпдіоп зіцау дгоир, 1996, Мометепі Оізога, 11: 13 6-42), висновки роблять за відеозаписами. Добровільна моторна активність аналізується із застосуванням рухової шкали УОСІПХХ. Пацієнти та їхні партнери заповнюють анкету, яка стосується функціональної недієздатності. Статистичний аналіз показує істотне поліпшення добровільної і мимовільної моторної активності 7/0 У пацієнтів із хворобою Хантингтона при лікуванні (КО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометилі|-хроманом чи його фізіологічно прийнятною сіллю.
Краща сіль (К)-(-)-2-І(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил/|-хроману.
Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування /5 дискінетичних та/або хореатичних синдромів, зокрема, для лікування хвороби Хантингтона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (КО)-(-)-2-(І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману.
Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометилі|-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування дискінетичних та/або хореатичних синдромів.
Даний винахід відноситься до застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування дистонічних синдромів. сч
Дистонічні синдроми являють собою, наприклад, спазматичну кривошию, судоби при письмі, блефароспазм, синдром Мейджа або допачутливу дистонію. (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометилі|-хроман або і) його фізіологічно прийнятна сіль, зокрема, придатні для лікування спазматичної кривошиї та/або блефароспазму.
Типовою моделлю є мутантний дистонічний хом'як, згідно з А. Кіспіег і МУ. І озспег, Ргод. Меийгобіо!. 1998; «- зо 9: 633-677. У таких генетично дистонічних хом'яків приступи дистонії провокують, витягаючи тварину з домашньої клітки і поміщаючи її на баланс. Дистонічний синдром складається з послідовності ненормальних со рухів, а сила окремих симптомів оцінюється за системою балів. Ге! (КО-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил|-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль у залежності від дози знижували силу дистонічних синдромів. і)
Щоб продемонструвати ефективність сполук за винаходом при дистонічних синдромах, проводили двічі сліпе ї- контрольоване плацебо дослідження на пацієнтах із шийною дистонією (спазматична кривошия), які не переносять ін'єкцій токсину ботуліну. Гідрохлорид (КО)-(-)-2-І5-44-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману титрували як описано вище, у діапазоні від 2,5 до 2Омг Б.і.а. Застосовували західну шкалу оцінки спазматичної кривошиї Торонто (ЗШОСКТ, С.І. Согпеїйа і ін., « 1997, Мометепі Рівога, 12: 570-575) для первинного показового виміру. У пацієнтів, яких було оброблено з с (КкО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометиліІ-хроманом або однією з його фармацевтично прийнятних солей відзначали істотне поліпшення балів ЗШОСКТ. ;» Краща сіль (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил| -хроману являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі| -хроману.
Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування -І дистонічних синдромів, зокрема, спазматичної кривошиї та/(або блефароспазму, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометилі -хроману. і Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну
Ге) сполуку (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або одну з його біосумісних солей 5о разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування бо дистонічних синдромів. як Даний винахід відноситься до застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних синдромів, індукованих нейролептиками.
Екстрапірамидальні моторні розлади, індуковані нейролептиками, являють собою, наприклад, ранню дискінезію, дистонію, акатизію, паркінсонізм, зокрема, брадикінезію або пізню дискінезію.
Ф) (КО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|І-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль ка придатні, зокрема, для лікування акатизії та/або пізньої дискінезії та/або паркінсонізму.
Типовою тваринною моделлю є викликана нейролептиками негнучкість м'язів у пацюків, згідно 5. Умоїгагій і бо ін. Агоп. РНагтасої. 1992; 345: 209-212. Пацюкам давали традиційний нейролептичний лікарський засіб галоперидол, який підсилює м'язовий тонус. М'язовий тонус електрохімічно вимірювали як опір пасивному згинанню і розширення задньої кінцівки. (К)-(-)-2-І(І5-(4-фторо-феніл)-3-піридилметил-аміно-метил|-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль знижували м'язовий тонус, посилений галоперидолом.
Ще однією типовою тваринною моделлю є сенситизована нейролептиками мавпа, згідно з Ю.Е. Савеу, 65 Резуспорпагтасоїіоду, 1996; 124: 134-140. Мавпи, яких кілька разів обробляли традиційними нейролептиками, є високочутливими до наступної дози нейролептичних ліків. Після обробки мавпи негайно виявляли екстрапірамідальні моторні побічні ефекти, такі як дистонія, дискінезії, акатизія, а також брадикінезія, що вимірювали за системою оцінки. Уводили традиційний нейролептичний лікарський засіб. Коли з'являлися згадані раніше екстрапірамідальні моторні побічні ефекти, уводили (КО)-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил|-хроман або його фармацевтично прийнятну сіль; (КО)-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл) -З-піридил-метил-аміно-метил| -хроман у залежності від дози знижував екстрапірамідальні моторні побічні ефекти.
Пізня дискінезія є звичайним побічним ефектом довгочасного лікування нейролептиками. Типовий експеримент для дослідження ефективності сполук за винаходом при пізній дискінезії описаний далі. Для 7/0 дослідження брали 32 пацієнта із шизофренією (0О5М-Ш-К) віком 25-60 років з довгочасним стабільним антипсихотичним лікуванням (тривалість щонайменше 5 років). Гідрохлорид (КО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або плацебо вводять у якості "добавки" до традиційного лікування, що залишається незмінним під час усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрують протягом періоду в З тижні в діапазоні від 2,5 до 2Омл. б.і.а4. Потім лікування лікарськими засобами проводять /5 при двічі сліпих умовах протягом 2 тижнів. Через 2 тижні промивного періоду ліки, що тестують, обмінюють.
Проводять аналізи пізньої дискінезії, використовуючи Шкалу ненормальних мимовільних рухів (ШНМР, див. вище) і шкалу екстрапірамідальних побічних ефектів Паркінсонізму (ОШХП), див. вище), проводять попередню і наступну обробку. Бали ШНМР під час лікування гідрохлоридом (КО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі|-хроману суттєво нижче, ніж під час періоду плацебо.
Краща сіль (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|І-хроману являє собою "гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі| -хроману.
Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних синдромів, індукованих нейролептиками, зокрема, акатизії та/або пізньої дискінезії, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид сч дв (К)А)-2-15-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил|-хроману.
Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну і) сполуку (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі|-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи адюнктом для лікування екстрапірамідальних синдромів, індукованих нейролептиками. «- зо Даний винахід відноситься до застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування тремору. со
Тремор включає всі типи треморів, такі як ессенційний тремор, активований фізіологічний тремор, Ге! мозочковий тремор, ортостатичний або тремор, індукований ліками. (кО)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометилі|-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль є особливо ме) з5 Корисними для лікування ессенційного тремору та/або індукованого ліками тремору. ча
Як типові тваринні моделі застосовують або генетично мутантних тварин, або моделі тварин, у яких тремор індукується фармакологічним агентом |для огляду: Н. УМіЇптз і ін., Мом. СізопОа., 1999; 14: 557-571).
Типові генетичні моделі у мутантних тварин являють собою Синдром Кампуса у свині Пієтрайна, згідно А.
Кісніег і ін. (Ехр. Мейгоіоду, 1995; 134: 205-213) або мутантної миші Вівера, згідно з ).К. Зітоп і В. ОПеці «
Мої. Меншгобіої., 1994; 9: 183-189). У моделі Синдрому Кампуса ці мутантні свині виявляють тремор з високою з с частотою при стоянні і під час пересування, але не під час, коли вони знаходяться у лежачому стані, або відпочинку. Аналіз тремору проводять за допомогою акселерометричного запису. У мутантних мишей Вівера ;» дегенеративна мозочкова атрофія знаходиться у зв'язку з тремором, нестабільністю ходи, а також у завалюванні на бік після декількох кроків. Нестабільність ходи і завалювання ведуть до дуже зниженої пересувної активності, яку вимірюють за пройденою відстанню і часом, який витрачено на ходьбу, в традиційних клітках для -І активності. (КО)-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил|-хроман чи одна з його фармацевтично прийнятних о солей поліпшила Синдром Кампуса у свині Пієтрайна, тобто, знизила тремор при стоянні і під час пересування, а
Ге) також підсилила пересувну активність у миші-мутанта Вівера.
Типовою тваринною моделлю індукованих ліками треморів є індукований оксотреморитом тремор бо Інаприклад, Н. НаїЇрегд і О. АІтодгеп, Асіа РНузіої. Зсапа., 1987; 129: 407-13; 9.0. СІіетепі і МУК. Буск, 9. як РІПаптасої. Мет. 1989; 22: 25-36). Оксотреморин індукує тремор, що виміряється по оцінній шкалі. (КО)-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил|-хроман або одна з його фармацевтично прийнятних солей інгібували індуковані оксотреморином тремори.
Краща сіль (К)-(-)-2-І(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману являє собою гідрохлорид (КО)-(-)-2- І5- (4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі -хроману. (Ф, Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування ка треморів, зокрема, ессенційних треморів та/(або індукованих ліками треморів, при якому фармакологічно прийнятною сіллю є гідрохлорид (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі -хроману. во Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі|-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування тремору.
Даний винахід відноситься до застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування 65 екстрапірамідальних порушень руху, які обирають із групи, що складає синдром Жиля де Туретта, балізм, моноклонус, синдром утомлених ніг і хворобу Уілсона.
Типовою тваринною моделлю для моноклонуса є моноклонус, викликаний гострим гіпоксичним випадком, згідно з О.О. Тгиопд і ін. Мом. Овіойод., 1994; 9: 201-206). У цій моделі постгіпоксичного моноклонуса пацюки перетерплюють зупинку серця протягом 8 хвилин, і після цього їх реанімують. Міоклонусові судоби відбуваються спонтанно, але їх також можна провокувати додатковою стимуляцією з погіршенням через кілька днів після зупинки серця. (К)-(-)-2-І5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил|-хроман або одна з його фармакологічно прийнятних солей у залежності від дози знижували кількість спонтанних і штучно викликаних міоклонических судоб.
Краща сіль (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|І-хроману являє собою "гідрохлорид 70. ХКО-2)-2-І15-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил) -хроману.
Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху, які обирають із групи, що складає синдром Жиля де Туретта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг і хворобу Уілсона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил/|-хроману.
Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилі|-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи адюнктом для лікування екстрапірамідальних порушень руху, які обирають із групи, що складає синдром Жиля де Туретта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг і хворобу Уілсона.
Екстрапірамидальні порушення руху, такі як синдром Стіла-Річардсона-Олжевського (прогресивна супрануклеарна плазія), кортикобазальна дегенерація, оливо-понто мозочкова атрофія, синдром Шая Драгера, незначна хорея, хорея вагітності, судоби при письмі, блефароспазм, синдром Мейджа, допа-чутлитва дистонія, синдром Жиля де Туретта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг, а також хвороба Уілсона недостатньо часто зустрічаються, щоб проводити подвійні сліпі дослідження. Однак, нестаток у ліках у цій області уражає, сч оскільки на даний момент не розроблено достатніх терапій.
Таким чином, відкриті спостереження в декількох обраних пацієнтів являють собою адекватний спосіб (8) показати ефективність (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил| -хроману або його фізіологічно прийнятної солі.
Усі фармацевтичні препарати, які застосовують для лікування екстрапірамідальних порушень руху та/або для «-
Зо лікування несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при екстрапірамідальних порушеннях руху, включаючи лікарську комбінацію, можна застосовувати як фармацевтики в людській і ветеринарній медицині. со
Композиції за винаходом переважно приймаються парентерально, а ще краще орально, хоча інші шляхи б прийому, наприклад, такі як ректальне застосування, не виключені.
Придатними ексципіентами є органічні чи неорганічні речовини, які придатні для ентерального (наприклад, ме) з5 орального), парентерального або топікального введення, і які не реагують Кк! ча (Кк)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|І-хроманом та/або однією з його біосумісних солей, наприклад, вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліетиленгліколі, гліцеролтриацетат, желатин, вуглеводи, такі як лактоза чи крохмаль, стеарат магнію, тальк, перолейне желе. Форми, які застосовують для орального прийому являють собою, зокрема, таблетки, пігулки, таблетки з цукровим « покриттям, капсули, порошки, гранули, сиропи, рідини або краплі, форми для ректального прийому являють в с собою, зокрема, розчини, переважно масляні або водяні розчини, більш того, суспензії, емульсії або імпланти, а також форми для топікального прийому, які являють собою черезшкіряні пластири, мазі, креми або порошки. ;» 1-(4-(5-цианоіїндол-З-іл)бутил1І-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазин та/або одна з його фармацевтично прийнятних солей може також бути ліофілізований, а отримані ліофілізати можуть застосовуватися, наприклад, для одержання ін'єкційних продуктів. Вищезгадані препарати можуть бути в стерилізованій формі та/або -І включати допоміжні речовини, такі як згладжувачі, консерванти, стабілізатори та/(або зволожуючі агенти, емульгатори, солі для модифікування осмотичного тиску, буферні речовини, барвники та/або інші активні і інгредієнти, наприклад, один або більше вітамінів.
Ге) Препарати можуть, при бажанні, бути розроблені для повільного вивільнення во Х(КО-С)-2-І15-(4-фторофеніл)-З-піридилметил-амінометил)|-хроману чи його біосумісної солі. бо Приклади, які наведені далі, відносяться до фармацевтичних продуктів. шк Приклад А. Флакони.
Розчин т100г /((К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі і 5г гідрогенфосфату динатрію в Зл двічі дистильованої води доводять до рНб,5 за допомогою 2н в боляної кислоти, стерилізують фільтрацією, вносять у флакони, ліофілізують у стерильних умовах і закупорюють у стерильному виді. Кожен флакон включає 5мг активного інгредієнта.
Ф) Приклад В. Супозиторії. ка Суміш 20г (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі розтоплюють з 100 г соєвого лецитину і 1400г олії какао, суміш виливають у форми і дають їй охолонути. бо Кожен супозиторій включає 2Омг активного інгредієнта.
Приклад С. Розчин.
Розчин готують з 1г (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, 9,38г Ман РО, " 2НьЬ0, 28,48 МаноРБО, "7 12Н.0 і 0,1 хлориду бензалконію в 940 мл двічі дистильованої води. рН доводять до 6,8, розчин доводять до 1л і стерилізують опроміненням. Цей розчин можна 65 застосовувати у виді очних крапель.
Приклад 0. Мазь.
Б5ООмг (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі змішують з 99,5г петролейного желе в асептичних умовах.
Приклад Е-1. Таблетки.
Суміш кг (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометилІ|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і О,їкг стеарату магнію таблетують традиційним способом, таким чином, що кожна таблетка включає 1Омг активного інгредієнта.
Приклад Е-2. Таблетки.
Суміш 20г гідрохлориду (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману, кг І-допи, 250г 70 бензеразиду, 4кг лактози, 1,бкг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і 0,їкг стеарату магнію таблетують традиційним способом, таким чином, що кожна таблетка включає 0,2мг гхдрохлориду (Кк)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил/|-хроману, 1Омг І -допи і 2,5 бензеразиду.
Приклад Р. Таблетки з цукровим покриттям.
Суміш таблетують аналогічно Прикладу Е, а таблетки потім покривають традиційним способом покриттям із /5 сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту і барвника.
Приклад 0. Капсули. 2кг (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі вносять у желатинові капсули традиційним способом, таким чином, що кожна капсула включає 20мг активного інгредієнта.
Приклад Н. Ампули.
Розчин кг (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману чи його фізіологічно прийнятної солі у бОл двічі дистильованої води стерилізують фільтрацією, вносять в ампули, ліофілізують у стерильних умовах і закупорюють у стерильному вигляді. Кожна ампула включає 1Омг активного інгредієнта.
Приклад І. Спрей для інгаляції. сч 14 (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил|-хроману або його фізіологічно прийнятної солі розчиняють у 10л ізотонічного розчину масі, розчин вносять у комерційно доступні спреєві контейнери з помпою. і)
Розчин можна розпорошувати в рот чи ніс. Одне натискання (приблизно 0,1мл) відповідає дозі в приблизно
О,14мг.
Claims (28)
1. Застосування (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометиліхроману або його фізіологічно прийнятної солі для одержання лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху. со 35
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальні порушення руху є негативними чн ефектами ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона.
3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що негативними ефектами ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона є моторні флуктуації.
4. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що негативними ефектами ліків проти хвороби Паркінсона при « ідіопатичній хворобі Паркінсона є дискінезії. з с
5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що згадана дискінезія є дискінезією, пов'язаною з лікуванням при хворобі Паркінсона. :з»
6. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що згадана дискінезія являє собою леводопа-індуковану дискінезію при хворобі Паркінсона.
7. Застосування за будь-яким з пп. 2-6, яке відрізняється тим, що згадані ліки проти хвороби Паркінсона -І вибирають з групи, що включає: І-допу (леводопу), І-допу в сполученні з бензеразидом або карбідопу, антагоністи допаміну, як бромокриптин, апоморфін, каберголін, праміпексол, ропінірол, перголід, о дигідро-"7 -ергокриптин чи лізурид, а також ліки, що діють через стимуляцію допамінових рецепторів, інгібітори Ге) катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), як ентакапон або толкапон, інгібітори моноаміноксидази (МАО), як 5ор селегілін, та антагоністи М-метил-О-аспартатових (ММОА) рецепторів, як амантадин або будипін. со
8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що згаданими ліками проти хвороби Паркінсона є І -допа. -М
9. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальними порушеннями руху є ідіопатична хвороба Паркінсона.
10. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальними порушеннями руху є негативні в ефекти ліків проти хвороби Паркінсона при синдромах Паркінсона.
11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що згадані ліки проти хвороби Паркінсона вибирають з (Ф, групи, що включає І -допу (леводопу), І -допу в сполученні з бензеразидом або карбідопу, антагоністи допаміну, ка як бромокриптин, апоморфін, каберголін, праміпексол, ропінірол, перголід, дигідро- є -ергокриптин чи лізурид, а також ліки, що діють через стимуляцію допамінових рецепторів, інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), бо як оентакапон або толкапон, інгібітори моноаміноксидази (МАО), як селегілін, та антагоністи М-метил-О-аспартатових (ММОА) рецепторів, як амантадин або будипін.
12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що згаданими ліками проти хвороби Паркінсона є І -допа.
13. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальними порушеннями руху є синдроми Паркінсона. 65
14. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальними порушеннями руху є дискінетичні й хореатичні синдроми, як хвороба Хантингтона.
15. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальними порушеннями руху є дистонічні синдроми.
16. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальним порушенням руху є пізня дискінезія.
17. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальними порушеннями руху є екстрапірамідальні синдроми, індуковані нейролептиками.
18. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальним порушенням руху є тремор.
19. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстрапірамідальні порушення руху вибирають з групи, що включає синдром Жиля де Туретта, балізм, моноклонус, синдром утомлених ніг і хворобу Уілсона. 70
20. Фармацевтична композиція, яка містить як активні речовини () (кО-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометиліхроман або його фізіологічно прийнятну сіль та (її) щонайменше одні ліки проти хвороби Паркінсона в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
21. Композиція за п. 20 для посилення протипаркінсонівського ефекту ліків проти хвороби Паркінсона.
22. Композиція за п. 20 або п. 21, яка відрізняється тим, що принаймні одні традиційні ліки проти хвороби Паркінсона вибирають з групи, що включає І-допу (леводопу), І-допу в сполученні з бензеразидом або карбідопу, антагоністи допаміну, як бромокриптин, апоморфін, каберголін, праміпексол, ропінірол, перголід, дигідро- є -ергокриптин чи лізурид, а також ліки, що діють через стимуляцію допамінових рецепторів, інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), як ентакапон або толкапон, інгібітори моноаміноксидази (МАО), як селегілін, та антагоністи М-метил-О-аспартатових (ММОА) рецепторів, як амантадин або будипін.
23. Композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що принаймні одними традиційними ліками проти хвороби Паркінсона є І -допа.
24. Застосування (К)-(-)-2-(5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометиліхроману або його фізіологічно прийнятної солі в поєднанні з щонайменше одними ліками проти хвороби Паркінсона для одержання лікарської Га Комбінації для посилення протипаркінсонівського ефекту згаданих ліків проти хвороби Паркінсона.
25. Застосування за п. 24, яке відрізняється тим, що принаймні одні ліки проти хвороби Паркінсона і9) вибирають з групи, що включає І-допу (леводопу), І-допу в сполученні з бензеразидом або карбідопу, антагоністи допаміну, як бромокриптин, апоморфін, каберголін, праміпексол, ропінірол, перголід, дигідро-"7 -ергокриптин чи лізурид, а також ліки, що діють через стимуляцію допамінових рецепторів, інгібітори -- катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), як ентакапон або толкапон, інгібітори моноаміноксидази (МАО), як селегілін, та антагоністи М-метил-О-аспартатових (ММОА) рецепторів, як амантадин або будипін. со
26. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що принаймні одними ліками проти хвороби Паркінсонає (Ф) Ї-допа.
27. Набір для лікування хвороби Паркінсона, що включає дві окремі композиції, одна з яких містить о (К)-(-)-2-І5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометиліхроман або одну з його фізіологічно прийнятних солей як ї- єдиний активний компонент, а друга включає принаймні одні ліки проти хвороби Паркінсона як активну сполуку.
28. Набір за п. 27, який відрізняється тим, що принаймні одні ліки проти хвороби Паркінсона вибирають з групи, що включає І -допу (леводопу), І -допу в сполученні з бензеразидом або карбідопу, антагоністи допаміну, « як бромокриптин, апоморфін, каберголін, праміпексол, ропінірол, перголід, дигідро- є -ергокриптин чи лізурид, а також ліки, що діють через стимуляцію допамінових рецепторів, інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), т с як оентакапон або толкапон, інгібітори моноаміноксидази (МАО), як селегілін, та антагоністи ч М-метил-О-аспартатових (ММОА) рецепторів, як амантадин або будипін. » 29. Набір за п. 28, який відрізняється тим, що принаймні одними ліками проти хвороби Паркінсона є І -допа. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. се) о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00104531 | 2000-03-10 | ||
| PCT/EP2001/001038 WO2001068063A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-02-01 | Novel use of (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73981C2 true UA73981C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=8168017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108054A UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2001-01-02 | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7928128B2 (uk) |
| EP (2) | EP1299099B1 (uk) |
| JP (1) | JP4901046B2 (uk) |
| KR (1) | KR100830139B1 (uk) |
| CN (1) | CN1188123C (uk) |
| AR (1) | AR033807A1 (uk) |
| AT (1) | ATE307578T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001230222C1 (uk) |
| BR (1) | BR0109119A (uk) |
| CA (1) | CA2402402C (uk) |
| CO (1) | CO5271686A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301807B6 (uk) |
| DE (1) | DE60114419T2 (uk) |
| DK (1) | DK1299099T3 (uk) |
| ES (1) | ES2251460T3 (uk) |
| HK (1) | HK1054198B (uk) |
| HU (1) | HU229309B1 (uk) |
| ME (1) | MEP5608A (uk) |
| MX (1) | MXPA02008800A (uk) |
| MY (1) | MY136976A (uk) |
| NO (1) | NO329583B1 (uk) |
| PL (1) | PL200781B1 (uk) |
| RS (1) | RS51316B (uk) |
| RU (1) | RU2278663C2 (uk) |
| SI (1) | SI1299099T1 (uk) |
| SK (1) | SK286933B6 (uk) |
| UA (1) | UA73981C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001068063A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208133B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| CN1292749C (zh) * | 2001-07-26 | 2007-01-03 | 默克专利股份有限公司 | 2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途 |
| PT1427724E (pt) * | 2001-09-19 | 2006-09-29 | Merck Patent Gmbh | Utilizacao nova de aminometilcromanos substituidos |
| EP1896021B1 (de) * | 2005-06-21 | 2009-04-15 | Merck Patent GmbH | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman |
| US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US10010515B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-07-03 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease |
| US9248111B2 (en) * | 2011-03-01 | 2016-02-02 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
| CN108937972A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-12-07 | 青岛大学附属医院 | 一种多特征融合的就诊用户情绪监控方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2364685C3 (de) | 1973-12-27 | 1978-06-15 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Phenoxyäthylamine |
| US4438119A (en) * | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DE69123090D1 (de) * | 1990-07-06 | 1996-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| US5314888A (en) * | 1992-02-21 | 1994-05-24 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for treating inappropriate elimination of urine in household pets |
| SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| JPH07507058A (ja) * | 1992-03-11 | 1995-08-03 | インターニューロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 大型の中性アミノ酸（ｌｎａａ）の血中濃度の食後変動の低減 |
| DE4226527A1 (de) | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Merck Patent Gmbh | 1,4-Benzodioxanderivate |
| JPH08503448A (ja) * | 1992-12-07 | 1996-04-16 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置 |
| GB9302622D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Wellcome Found | Heteroaromatic compounds |
| JPH09509398A (ja) * | 1993-11-19 | 1997-09-22 | ザ ボード オブ ガヴァナーズ フォー ハイアー エデュケーション，ステイト オブ ロードアイランド アンド プロヴィデンス プランテーションズ | オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体アゴニストおよびアンタゴニスト |
| IL114027A (en) | 1994-06-08 | 1999-11-30 | Lundbeck & Co As H | 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them |
| FR2723091B1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-11-08 | Esteve Labor Dr | Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| US5502080A (en) * | 1994-11-01 | 1996-03-26 | Hitzig; Pietr | Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of allergic disorders |
| US5554383A (en) * | 1995-04-06 | 1996-09-10 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| GB9514380D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| AU6517196A (en) * | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5756521A (en) * | 1996-04-03 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| DE19648384A1 (de) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Merck Patent Gmbh | Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene |
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| DE69819266T2 (de) * | 1997-09-02 | 2004-07-29 | Duphar International Research B.V. | Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| WO1999045906A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
| US6136861A (en) * | 1998-03-17 | 2000-10-24 | Pfizer Inc | Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds |
| FR2781671A1 (fr) * | 1998-07-28 | 2000-02-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique |
| UA71590C2 (en) | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
-
2001
- 2001-01-02 UA UA2002108054A patent/UA73981C2/uk unknown
- 2001-02-01 US US10/221,031 patent/US7928128B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 MX MXPA02008800A patent/MXPA02008800A/es active IP Right Grant
- 2001-02-01 HU HU0300079A patent/HU229309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 DE DE60114419T patent/DE60114419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 ES ES01902375T patent/ES2251460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 CA CA2402402A patent/CA2402402C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 EP EP01902375A patent/EP1299099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 EP EP05022178A patent/EP1645273A3/en not_active Withdrawn
- 2001-02-01 BR BR0109119-0A patent/BR0109119A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 AU AU2001230222A patent/AU2001230222C1/en not_active Ceased
- 2001-02-01 JP JP2001566627A patent/JP4901046B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 ME MEP-56/08A patent/MEP5608A/xx unknown
- 2001-02-01 CZ CZ20022951A patent/CZ301807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 KR KR1020027011793A patent/KR100830139B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 WO PCT/EP2001/001038 patent/WO2001068063A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-01 AT AT01902375T patent/ATE307578T1/de active
- 2001-02-01 CN CNB018062725A patent/CN1188123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 RU RU2002127006/15A patent/RU2278663C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 DK DK01902375T patent/DK1299099T3/da active
- 2001-02-01 SK SK1264-2002A patent/SK286933B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 PL PL356428A patent/PL200781B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 RS YUP-674/02A patent/RS51316B/sr unknown
- 2001-02-01 AU AU3022201A patent/AU3022201A/xx active Pending
- 2001-02-01 SI SI200130475T patent/SI1299099T1/sl unknown
- 2001-03-07 MY MYPI20011030A patent/MY136976A/en unknown
- 2001-03-09 AR ARP010101105A patent/AR033807A1/es unknown
- 2001-03-12 CO CO01019802A patent/CO5271686A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-09 NO NO20024291A patent/NO329583B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 ZA ZA200208133A patent/ZA200208133B/en unknown
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106499.0A patent/HK1054198B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73981C2 (en) | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit | |
| US7872030B2 (en) | Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts | |
| AU2002355170A1 (en) | Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts | |
| AU2001230222A1 (en) | Novel use of (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chromane and its physiologically acceptable salts | |
| RU2320336C2 (ru) | Новое применение замещенных аминометилхроманов для лечения нарушений движений или нежелательных действий, вызываемых средствами, которые вводятся для лечения экстрапирамидных нарушений движений | |
| TWI292314B (uk) | ||
| AU2002331220A1 (en) | Novel use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of movement disorder and of adverse effects induced by drugs administered to treat extrapyramidal movement disorders | |
| ZA200401592B (en) | Novel use of 2-[5- (4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl} -chromane and its physiologically acceptable salts |