DE60211186T2

DE60211186T2 - Neue verwendung substituierter aminomethylchromane

Info

Publication number: DE60211186T2
Application number: DE60211186T
Authority: DE
Inventors: Henning Böttcher; Ralf Devant; Gerd Bartoszyk; Hermann Russ; Frank Weber; Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-09-19
Filing date: 2002-08-12
Publication date: 2007-01-18
Anticipated expiration: 2022-08-13
Also published as: BR0212555A; CA2460696A1; CY1105118T1; AU2002331229B2; DE60211186D1; KR20040044461A; MXPA04002492A; WO2003024960A1; US20060229339A1; PL369684A1; AR036677A1; RU2322443C2; HUP0401910A2; PL208787B1; ES2262840T3; CA2460696C; EP1427724B1; US7618988B2; CN1714089A; PT1427724E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol zur Behandlung von Bewegungsstörungen und Nebenwirkungen, die durch zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen verabreichte Arzneistoffe induziert werden.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder physiologisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden. (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl] amino}methyl)chroman-4-ol sind besonders gut zur Verwendung bei der Behandlung von Dyskinesie geeignet.
In der US 5,767,132 werden ähnliche Aminomethylchroman-Derivate beschrieben, die zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgeerscheinungen von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall und Hirnischämie, zur Prophylaxe und Bekämpfung von Hirnstörungen, z.B. Migräne, insbesondere in der Geriatrie, auf ähnliche Art und Weise wie bestimmte Ergot-Alkaloide, der Behandlung von Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, durch das Zentralnervensystem verursachten Sexualfunktionsstörungen, Schlafstörungen oder Störungen der Nahrungsmittelresorption oder zur Behandlung von Psychose (Schizophrenie) geeignet sind. Außerdem eignen sie sich zur Behebung von kognitiven Defiziten, zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses und zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit. Sie können des weiteren zur Behandlung von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Hypertonie, in der Endokrinologie und der Gynäkologie, z.B. zur Behandlung von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, prämenstruellem Syndrom oder unerwünschter Puerperallaktation, verwendet werden.
Ähnliche Verbindungen werden in Drug Metabolism and Disposition, Band 29, Nr. 7, 1042-1050, 2001, beschrieben.
Im Gegensatz zu den Verbindungen gemäß der US 5,767,132 sind (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol nur Antagonisten des 5-HT_1A-Rezeptors und Antagonisten des Dopamin-D4-Rezeptors. Sie wirken nicht inhibitorisch auf den Dopamin-D2-Rezeptor oder -D3-Rezeptor. Der unerwartete Vorteil von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol besteht in der Tat im Fehlen von antagonistischen Wirkungen auf Dopamin-D2-Rezeptoren (und Dopamin-D3-Rezeptoren). In krassem Gegensatz zum D4-Rezeptor sind antagonistische Eigenschaften am Dopamin-D2-Rezeptor und – wenngleich weniger ausgeprägt – am Dopamin-D3-Rezeptor mit der Induktion verschiedener extrapyramidaler Bewegungsstörungen assoziiert, die mit (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol zu behandeln sind.
Das Prinzip der Herstellung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4- ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol wird in der US 5,767,132 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
In Analogie zu dem Verfahren gemäß der US 5,767,132 können (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und ihre optischen Isomere und/oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Solvate z.B. dadurch hergestellt werden, daß man

(a) eine Verbindung der Formel II
worin G für Cl, Br, I, Alkylsulfonyloxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6 bis 10 C-Atomen steht und R für eine Hydroxyschutzgruppe steht, mit einem Amin der Formel III
umsetzt und gegebenenfalls die Hydroxyschutzgruppe abspaltet, wobei man (2R,9R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol erhält; oder
(b) eine gemäß der US 5,767,132 hergestellte Verbindung der Formel IV
worin Alkyl für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, mit einem Dealkylierungsmittel dealkyliert, wobei man (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol erhält.

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren (c) zur Herstellung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol
mit definierter Stereochemie, bei dem man ein Chromanamin der Formel V
mit einem Aldehyd der Formel VI
umsetzt und mit einem Hydrid-Donator, vorzugsweise einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, behandelt.
Die Ausgangsverbindung der Formel V für Verfahren (c) wird vorzugsweise durch Verwendung einer Verbindung der Formel VII erhalten (die durch enantioselektive katalytische Hydrierung und Kristallisation gemäß WO 02/20507 erhältlich ist)
die hydriert wird, was nach fakultativer Kristallisation eine enantiomeren- und diastereomerenreine Verbindung der Formel VIII ergibt.
Die Verbindung der Formel VIII wird nach Standardmethoden in die Verbindung der Formel V umgewandelt, vorzugsweise durch Behandlung mit einer Lösung von Alkalihydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid.
Überraschenderweise wird bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII die Verbindung der Formel VII
mit einem komplexen Hydrid, vorzugsweise einem Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, diastereoselektiv hydriert, was nach fakultativer Kristallisation eine enantiomeren- und diastereomerenreine Verbindung der Formel VIII ergibt.
Diese Art der Hydrierung der Verbindung der Formel VII hat den Vorteil, daß sie die Verbindung VIII mit allerhöchstens geringen Mengen des unerwünschten Diastereomers VIIIa:
liefert.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol der Formel IA
mit definierter Stereochemie, bei dem man ein Chromanamin der Formel V
mit einem Aldehyd der Formel VI
umsetzt und mit einem Hydrid-Donator behandelt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol, bei dem man:

a) eine Verbindung der Formel VII
zu einer Verbindung der Formel VIII
hydriert, welche gegebenenfalls zur Reinigung kristallisiert wird,
b) die in Schritt a) erhaltene Verbindung VIII zu einer Verbindung der Formel V
hydrolysiert,
c) eine in Schritt b) erhaltene Verbindung V mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt und mit einem Hydrid-Donator behandelt.

Bevorzugt ist das obige Verfahren für die Herstellung von Formel IA, wobei man die Hydrierung einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII in Schritt a) diastereoselektiv mit einem komplexen Hydrid, vorzugsweise einem Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, durchführt.
Die Alkylgruppe in Formel IV ist vorzugsweise unverzweigt, weist 1, 2, 3 oder 4 C-Atome auf und ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Besonders bevorzugt ist Methyl.
In Alkylsulfonyloxy mit 1 bis 6 C-Atomen kann die Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sein. Besonders bevorzugt für Alkylsulfonyloxy ist Methansulfonyloxy.
In Arylsulfonyloxy mit 6 bis 10 C-Atomen kann die Arylgruppe Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl oder Naphthyl sein. Besonders bevorzugt für Arylsulfonyloxy ist Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, Naphthalin-1-sulfonyloxy oder Naphthalin-2-sulfonyloxy.
Der Begriff „Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls auch allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die zum Schutz einer Hydroxygruppe gegen chemische Reaktionen geeignet, aber nach Durchführung der gewünschten chemischen Reaktion an anderen Stellen des Moleküls leicht entfernbar sind.
Typische Gruppen dieser Art sind unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsilylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Beschaffenheit und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20 und insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen, wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen, wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen, wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen, wie tert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale, wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale, wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugt als Hydroxyschutzgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Acylgruppen mit 2 bis 5 C-Atomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und Pivaloyl.
(2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol können im übrigen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie den in der Literatur beschriebenen (z.B. in den Standardwerken, wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), nämlich unter Reaktionsbedingungen wie den hier nicht näher erwähnten.
Die Verbindungen der Formel II und III sind bekannt; die unbekannten Verbindungen der Formel II und III sind in Analogie zu den bekannten Verbindungen, z.B. den in den Beispielen der US 5,767,132 beschriebenen, leicht zugänglich.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III verläuft nach Verfahren, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Die Komponenten können ohne Lösungsmittel zusammen geschmolzen werden, gegebenenfalls in einem Bombenrohr oder Autoklaven. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ketone, wie Aceton oder Butanon; Ether, wie Tetrahydro furan oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Nitrile, wie Acetonitril, oder gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, vorzugsweise Kalium, Natrium oder Calcium, oder Zusatz einer organischen Base, wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, oder eines Überschusses der Aminverbindung kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewandten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, und die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 0 und 150°C, normalerweise zwischen 20 und 130°C.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können auch die physiologisch unbedenklichen Salze eingesetzt werden. Physiologisch unbedenkliche Salze von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, sein. Besonders bevorzugte Salze sind beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Ein bevorzugtes Salz von 2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder seinen optischen Isomeren ist das Monohydrochlorid oder das Monohydrochloridhemihydrat.
Ein bevorzugtes Salz von 2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-7-ol oder seinen optischen Isomeren ist das Hydrobromid oder das Maleat.
Ein bevorzugtes Salz von 2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-8-ol oder seinen optischen Isomeren ist das Hydrobromid oder das Maleat.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verwendungen für substituierte Aminomethylchromane der Formel I, ihre optischen Isomere und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate aufzufinden.
Es wurde gefunden, daß (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon therapeutische Wirkung gegen extrapyramidale Bewegungsstörungen, wie idiopathische Parkinson-Krankeit, Parkinson-Syndrome, dyskinetische, choreatische oder dystonische Syndrome, Tremor, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom oder Wilson-Krankheit, sowie extrapyramidal-motorische Störungen [Synonym: extrapyramidale Symptome (EPS)], die durch Neuroleptika induziert werden, aufweist.
Außerdem wurde gefunden, daß (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon therapeutische Wirkung gegen Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen, insbesondere gegen dopaminerge Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei idiopathischer Parkinson-Krankeit oder Parkinson-Syndromen, aufweist.
Es wurde gefunden, daß (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon eine außergewöhnliche Wirksamkeit bei der Reversion von Katalepsie ausübt. Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen z.B. bei Nagetieren werden anhand der Fähigkeit des Arzneistoffs zur Induktion von Katalepsie gemessen. Katalepsie ist definiert als ein Zustand, in dem ein Tier lange Zeit in einer unnormalen (nichtphysiologisch „unbequemen") Haltung verharrt (z.B.: M.E. Stanley and S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers und P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216. Wenn man beispielsweise eine Hinterpfote einer Ratte auf ein erhöhtes Niveau, z.B. eine 3 cm über Bodenhöhe angehobene Plattform, plaziert, zieht eine normale Ratte die Hinterpfote sofort von der Plattform auf Bodenhöhe zurück. Eine kataleptische Ratte verharrt sogar minutenlang in dieser unnatürlichen Haltung.
Vorteilhafte Wirkungen auf das extrapyramidale motorische System sind bereits für andere Arzneistoffe mit 5-HT_1A-antagonistischer Wirkung beschrieben worden. So weist beispielsweise das Anxiolytikum Buspiron bei fortgeschrittenen Parkinson-Patienten moderate antidyskinetische Eigenschaften auf (B. Kleedorfer et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin. Neuropharmacol., 1994, 17: 73-82). Der Hauptwirkungsmechanismus verläuft offenbar über die Stimulation von 5-HT_1A-Rezeptoren der Raphenigralen und Raphe-striatalen Bahnen.
Ganz analog hat das Antipsychotikum Clozapin, das eine sehr hohe Affinität zum Dopamin-D4-Rezeptor, aber auch zu verschiedenen anderen Rezeptoren aufweist, vorteilhafte antidyskinetische Wirkungen bei Parkinson-Patienten gezeigt (z.B. Durif F. et al., Neurology 1997; 48: 658-662). Kürzlich wurde gezeigt, daß die experimentelle Verbindung 8-Methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, ein Strukturanalogon von Clozapin mit stark erhöhter Selektivität für den Dopamin-D4-Rezeptor im Vergleich zu Clozapin selbst (Liegeois J.F. et al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 273: R1-R3), vorteilhafte Wirkungene bei Parkinson-Affen aufweist (Tahar A.H. et al., Eur. J. Pharmacol. 2000; 399: 183-186).
Bei Ratten beläuft sich der subkutane ED₅₀-Wert (d.h. die berechnete Dosis zur Reversion von Katalepsie um 50%) für (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol auf etwa 2 mg/kg, was mit anderen 5-HT_1A-Agonisten wie Ipsapiron (ED₅₀ 10 mg/kg) oder Buspiron (ED₅₀ 6 mg/kg) und dem D4-Antagonisten 8-Methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin (ED₅₀ 3 mg/kg) vergleichbar oder sogar besser ist.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zumindest (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
(2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, das für die Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, insbesondere für die Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankeit, Parkinson-Syndromen, dyskinetischen, choreatischen oder dystonischen Syndromen, extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen von Neuroleptika, Tremor, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom oder Wilson-Krankheit, und/oder für die Behandlung von Nebenwirkungen bei idiopathischer Parkinson-Krankeit oder Parkinson-Syndromen verwendet werden kann, einschließlich von medizinischen Zusammensetzungen gemäß nachstehender Definition wird vorzugsweise in Dosen von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt zwischen ungefähr 1 mg und 20 mg, verabreicht. Die Zusammensetzung kann ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden, z.B. 2-, 3 oder 4mal täglich. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Pharmakonkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Verabreichung ist bevorzugt, aber es kommen auch parenterale Verabreichungswege (z.B. intravenös oder transdermal) in Betracht.
Anti-Parkinson-Arzneistoffe sind herkömmliche Arzneistoffe wie L-Dopa (Levodopa) und L-Dopa kombiniert mit einem Decaroxylase-Inhibitor wie Benserazid oder Carbidopa, Dopamin-Agonisten wie Bromocriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid und alle Arzneistoffe, die eine Stimulierung von Dopamin-Rezeptoren bewirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyl-Transferase (COMT) wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoamin-Oxidase (MAO) wie Selegilin und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren) wie Amantadin oder Budipin.
Nebenwirkungen der Anti-Parkinson-Arzneitstoffe sind alle Arten von Dyskinesien, wie choreische, dystonische, ballistische und myoklonische Dyskinesie sowie Motor(reaktions)fluktuationen oder psychotische Zustände, wie optische oder akustische Halluzinationen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei idiopathischer Parkinson-Krankeit.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei idiopathischer Parkinson-Krankeit.
Die Behandlung von Nebenwirkungen von herkömmlichen Anti-Parkinson-Arzneistoffen gemäß obiger Definition werden in einer Abwandlung des Tiermodells des Parkinson-Cynomolgus-Affen gemäß P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222, bestimmt. Bei den Affen wird durch wiederholte Injektionen von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) Parkinson-Krankheit induziert. Die Parkinson-Affen werden chronisch mit der Standard-L-Dopa-Therapie gemäß P.J. Blanchet at al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802, behandelt. Durch Langzeitbehandlung mit L-Dopa werden extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen und psychotische Zustände induziert, welche sowohl qualitativ als auch quantitativ anhand der „Abnormal Involuntary Movement Scale" (P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802) für verschiedene Körperteile (Gesicht, Hals, Rumpf, jede Gliedmaße) und durch Benotung bezüglich psychotischer Zustände durch Beobachtung der Aufmerksamkeit, Reaktivität und Mobilität des Affen beurteilt. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol verringert choreiforme Dyskinesien und dystonische Dyskinesien insgesamt sowie psychotische Zustände.
Eine typische Studie zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich Nebenwirkungen bei Parkinson-Krankheit wird nachstehend beschrieben. 40 Patienten beiderlei Geschlechts mit fortgeschrittener idiopathischer Parkinson-Krankheit, kompliziert durch „Peak-Dose"-Dyskinesie, nehmen an einer Doppelblindstudie teil. Die Haupteinschlußkriterien sind Stadium ≥ 2,5 nach Hoehn & Yahr (Lit.: Hoehn H.M. et al., Neurology 1967; 17: 427-442), Alter 40-75 Jahre, Symptomdauer mindestens 5 Jahre und Dauer der Behandlung mit L-Dopa mindestens 3 Jahre. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat oder Placebo wird als Zusatztherapie („add on") zur herkömmlichen Parkinson-Behandlung, die über die gesamte Dauer der Studie unverändert gehalten wird, verabreicht. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 3 Wochen im Bereich von 2,5 bis 10 mg b.i.d. eingestellt. Dann wird die Medikation 3 Wochen konstant gehalten. Vor dem Beginn der Einstellung und am Ende des Behandlungszeitraums füllen die Patienten über einen Zeitraum von 48 Stunden in 30-Minuten-Intervallen eine Tagebuchkarte aus. Die Tagebuchkarte unterscheidet zwischen 5 verschiedenen Zuständen: (1) „on" ohne Dyskinesie; (2) „on" mit störender Dyskinesie; (3) „on" mit nicht störender Dyskinesie; (4) „off"-Zeit und (5) im Schlaf verbrachte Zeit (Hauser R.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Die statistische Analyse der Tagebuchdaten zeigt eine signifikante Verringerung der „on"-Zeit mit störender Dyskinesie unter Behandlung mit (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat bei signifikanter Zunahme der „on"-Zeit ohne Dyskinesie. Die anderen Parameter verändern sich nicht.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei idiopathischer Parkinson-Krankheit, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zumindest (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei idiopathischer Parkinson-Krankheit.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankeit.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankeit.
Ein typisches Tiermodell für die idiopathische Parkinson-Krankheit ist der Parkinson-Cynomolgus-Affe gemäß P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Bei den Affen wird durch wiederholte Injektionen von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) Parkinson-Krankheit induziert. Die Parkinson-Symptome werden anhand der Laval University Disability Scale (B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150) qualitativ beurteilt, wobei die folgenden Symptome gemessen werden: Haltung, Mobilität, Klettern, Gang, Halten von Nahrung, Vokalisierung, Putztrieb, soziale Interaktion. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol verringert alle Parkinson-Symptome und erhöht die Gesamtaktivität.
Eine tyische Studie zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit wird nachstehend beschrieben. 180 Patienten beiderlei Geschlechts mit fortgeschrittener idiopathischer Parkinson-Krankheit nehmen an einer Doppelblindstudie teil. Die Haupteinschlußkriterien sind Stadium ≥ 2,0 nach Hoehn & Yahr (Hoehn H.M. et al., Neurology 1967; 17: 427-442), Alter 50-80 Jahre, Symptomdauer mindestens 5 Jahre. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat oder Placebo wird als Zusatztherapie („add on") zur herkömmlichen Parkinson-Behandlung, die über die gesamte Dauer der Studie unverändert gehalten wird, verabreicht. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 4 Wochen im Bereich von 2,5 bis 10 mg b.i.d. eingestellt. Dann wird die Medikation 1 Woche konstant gehalten. Vor dem Beginn der Einstellung und am Ende des Behandlungszeitraums füllen die Patienten über einen Zeitraum von 48 Stunden in 30-Minuten-Intervallen eine Tagebuchkarte aus. Die Tagebuchkarte unterscheidet zwischen 5 verschiedenen Zuständen: (1) „on" ohne Dyskinesie; (2) „on" mit störender Dyskinesie; (3) „on" mit nicht störender Dyskinesie; (4) „off"-Zeit und (5) im Schlaf verbrachte Zeit (Hauser R.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Dies gestattet den gleichzeitigen Nachweis einer vorteilhaften Wirkung von (2R, 4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem physiologisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon, insbesondere von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat auf die globale motorische Funktion, auf Dystonie, Motorfluktuationen und auf Psychose. Des weiteren zeigt sich die Effizienz für die Behandlung von Tremor. Die Analyse zeigt eine signifikante klinische Verbesserung unter Behandlung mit (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl) pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zusammen mit einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit.
Der limitierende Faktor der Parkinson-Behandlung mit L-Dopa und/oder Dopamin-Agonisten ist häufig das Auftreten von Psychose oder Dyskinesie und anderen Motorfluktuationen.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder physiologisch unbedenkliche Salze oder Solvate davon die Anti-Parkinson-Wirkung von Anti-Parkinson-Arzneistoffen gemäß obiger Definition ohne Induktion von extrapyramidalen Nebenwirkungen erhöhen.
Daher eröffnet die Zusatztherapie mit insbesondere (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon, insbesondere von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat, nunmehr die Möglichkeit, die Dosen von L-Dopa und/oder Dopamin-Agonisten und/oder aller Anti-Parkinson-Arzneistoffe gemäß obiger Definition zu erhöhen, um Zeiträumen unzureichender Motilität („off-Phasen") entgegenzuwirken, ohne die oben erwähnten Nebenwirkungen hervorzurufen. Dies stellt eine völlig neue Herangehensweise bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit dar, die zu einem erheblichen Vorteil für die Patienten führt.
Die Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe (i) eine Verbindung gemäß Anspruch 15 oder 16 und (ii) mindestens einen Anti-Parkinson-Arzneistoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern enthält.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat und (ii) L-Dopa enthält.
Die Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe (i) eine Verbindung gemäß Anspruch 15 oder 16, (ii) mindestens einen Anti-Parkinson-Arzneistoff und mindestens (iii) einen Decarboxylase-Inhibitor in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern enthält.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat, (ii) L-Dopa und (iii) Benserazid oder Carbidopa in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern enthält.
Demzufolge variieren die Verhältnisse der jeweiligen Mengen einer Verbindung gemäß Anspruch 15 oder 16 und dem herkömmlichen Anti-Parkinson-Arzneistoff, gegebenenfalls zusammen mit einem Decarboxylase-Inhibitor. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem physiologisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon zu dem herkömmlichen Anti-Parkinson-Arzneistoff im Bereich von 1:1 bis 1:100, vorzugsweise von 1:10 bis 1:90 und noch besser von 1:40 bis 1:60.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zusätzlich die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol gemäß Anspruch 1, insbesondere von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem physiologisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon, in Kombination mit mindestens einem Anti-Parkinson-Arzneistoff zur Herstellung einer medizinischen Kombination zur Erhöhung der Anti-Parkinson-Wirkung der Anti-Parkinson-Arzneistoffe.
Erfindungsgemäß bezieht sich der Begriff „medizinische Kombination" entweder auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß obiger Definition, in der die beiden Wirkstoffe oder Verbindungen die wesentlichen Bestandteile derselben Zusammensetzung sind, oder auf ein Kit mit zwei separaten Zusammensetzungen, wobei die erste beispielsweise (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon als einzigen Wirkstoff enthält und die zweite mindestens einen Anti-Parkinson-Arzneistoff als Wirkstoff enthält.
Wenn die medizinische Kombination in Form eines Kits vorliegt, erfolgt die Verabreichung der beiden dieses Kit bildenden Zusammensetzungen für eine Kombinationstherapie zwar separat, aber gleichzeitig. Vorzugsweise verwendet man (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol in Form des Monohydrochloridhemihydrats.
Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen gemäß obiger Definition sind außerdem insbesondere bei Parkinson-Syndromen bekannt.
Parkinson-Syndrome sind z.B. multiple Systematrophie (MSA), Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom (= progressive supranukleäre Paralyse), kortikobasale Degeneration, olivopontozerebellare Atrophie oder Shy-Drager-Syndrom.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Parkinson-Syndromen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei Parkinson-Syndromen.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz oder Solvat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Parkinson-Syndromen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei Parkinson-Syndromen.
Ein typisches Tiermodell ist die reserpinisierte Ratte oder Maus (z.B. M.S. Starr und B.S. Starr, J. Neural Transm. – Park. Dis. Dement. Sect., 1994, 7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. – Park. Dis. Dement. Sect., 1995, 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1988, 13: 228-233). Reserpin ist ein hochwirksamer Monoamin-Depletor und verursacht bei beiden Spezies nahezu vollständige Akinesie. Wie 24 h nach Applikation besonders augenfällig ist, sind die zurückgelegte Strecke und die Aktivzeit gemäß Messung in herkömmlichen Aktivitätsmeßgeräten nahezu gleich null. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon reduziert in dosisabhängiger Weise die Akinesie, d.h. brachte die zurückgelegte Strecke und die Aktivzeit wieder auf etwa das Niveau normaler Tiere zurück.
Ein anderes neueres Tiermodell ist der Ansatz der striatonigralen Degeneration bei der Ratte gemäß G.K. Wenning et al., J. Neural. Transm. Suppl., 1999, 55: 103-113. Ratten erhalten eine unilaterale Injektion von 6-Hydroxydopamin in das linke mediale Vorderhirnbündel gefolgt von einer Injektion von Chinolinsäure in das ipsilaterale Striatum, was nigrostriatale Degeneration induziert. Die Degeneration führt zu Drehverhalten bei Provokation mit Dopaminomimetika wie Apomorphin oder Amphetamin. Das Drehverhalten wird mit einem automatischen Aufzeichnungsgerät gemessen. Durch Apomorphin oder Amphetamin induziertes Drehverhalten wird durch (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon in dosisabhängiger Weise antagonisiert.
Die multiple Systematrophie (MSA) beruht auf einer expansiven Neurodegeneration im extrapyramidalen und autonomen Nervensystem, die zu einem akinetischen Parkinson-Syndrom mit vegetativen Störungen führt. Da im Gegensatz zur idiopathischen Parkinson-Krankheit die Dichte der zentralen Dopaminrezeptoren deutlich reduziert ist, sprechen MSA-Patienten auf dopaminerge Arzneistoffe schlecht an. Da (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon überwiegend über Serotoninrezeptoren auf das extrapyramidale System wirken, können sie bei diesen ansonsten meist unbehandelbaren Patienten die Motorik verbessern.
Eine typische Studie zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bei MSA-Patienten umfaßt 30 Patienten beiderlei Geschlechts mit einer Symptomdauer von mindesntes 5 Jahren und erheblicher Reduktion der zentralen Dopaminrezeptoren beim PET-Scan (PET = Positronenemissionstomographie). Das Studiendesign ähnelt dem oben für die Parkinson-Krankheit beschriebenen. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat oder Placebo wird als Zusatztherapie („add-on") zur herkömmlichen Behandlung eingestellt (Dosisbereich 2,5 bis 20 mg b.i.d.). Nach einer Doppelblind-Dosisfindungsphase von 3 Wochen, während der auf der Basis von Tolerierbarkeit und Effizienz für jeden Patienten die individuelle Dosis identifiziert wird, wird die Dosis noch 3 Wochen unverändert gehalten. Vor Beginn der Einstellung und am Ende des Behandlungszeitraums wird eine vollständige UPDRS-Bewertung vorgenommen (Hauptergebnisparameter). Die statistische Analyse des UPDRS zeigt eine signifikante klinische Verbesserung von Parkinson-Syndromen unter Behandlung mit (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Parkinson-Syndromen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei Parkinson-Syndromen, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von Parkinson-Syndromen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei Parkinson-Syndromen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz oder Solvat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen.
Dyskinetische und/oder choreatische Syndrome sind z.B. Chorea Huntington, Chorea minor oder Schwangerschaftschorea. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon sind für die Behandlung von Chorea Huntington besonders gut geeignet.
Ein typisches Tiermodell ist das systemische 3-NP-Modell (3-NP = 3-Nitropropionsäure) bei der Ratte gemäß C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257. Ratten werden jeden vierten Tag i.p. mit Injektionen des selektiven striatalen Neutrotoxins 3-NP behandelt (C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Nach zwei 3-NP-Injektionen zeigen Ratten nächtliche Hyperaktivität, die Symptome früher Chorea Huntington reflektiert, wohingegen mit vier 3-NP-Injektionen behandelte Ratten nächtliche Akinesie (Hypoaktivität) zeigen, die Symptome später Chorea Huntington reflektiert. Die Nachtaktivität wird in herkömmlichen Aktivitätskäfigen mit Hilfe von Infrarotstrahlen automatisch gemessen. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon reduzieren sowohl die nächtliche Hyperaktivität als auch die Akinesie.
Ein typischer Versuch zur Ermittlung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Chorea, Willkürmotorik und Funktionsbehinderung bei Patienten mit Chorea Huntington umfaßt 32 genetisch diagnostizierte Patienten. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat oder Placebo wird als Zusatztherapie („add on") zur herkömmlichen Behandlung, die über die gesamte Dauer der Studie unverändert gehalten wird, verabreicht. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 3 Wochen im Bereich von 2,5 bis 20 mg b.i.d. eingestellt. Dann wird die Medikation 1 Woche konstant gehalten. In der Woche vor dem Versuch und am letzten Tag des Versuchs werden Bewertungen vorgenommen. Chorea wird anhand der Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS, W. Guy in: ECDEU Assessment Manual. Rockville MD: US Dept. of Health, Education and Welfare, 1976: 534-537), der Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS, Huntington Study Group, 1996, Movement Disord., 11: 136-42), und der Beurteilung von Videoaufzeichnungen benotet. Die Willkürmotorik wird anhand der UHDRS-Motorskala bewertet. Patienten und deren Partner füllen einen Fragebogen zur Funktionsbehinderung aus. Die statistische Analyse zeigt eine signifikante Verbesserung der Willkür- und Unwillkürmotorik unter Behandlung mit (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R, 4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dystonischen Syndromen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dystonischen Syndromen.
Dystonische Syndrome sind z.B. spastisches Torticollis, Schreibkrampf, Blepharospasmus, Meige-Syndrom oder Dopa-sensitive Dystonie. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon sind für die Behandlung von spastischem Torticollis und/oder Blepharospasmus besonders gut geeignet.
Ein typisches Tiermodell ist die dystonische Hamstermutante gemäß A. Richter und W. Löscher, Prog. Neurobiol. 1998, 54: 633-677. Bei diesen genetisch dystonischen Hamstern werden durch Herausnehmen des Tiers aus dem Heimatkäfig und Plazieren auf einer Waage dystonische Anfälle ausgelöst. Das dystonische Syndrom besteht aus einer Abfolge anomaler Bewegungen, und die Schwere der einzelnen Symptome wird nach einem Punktesystem eingestuft. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon reduziert in dosisabhängiger Weise die Schwere der dystonischen Symptome.
Zum Nachweis der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bei dystonischen Syndromen wird eine plazebokontrollierte Doppelblindstudie an Patienten mit zervikaler Dystonie (Torticollis spasmodicus), die eine Injektion von Botulinumtoxin nicht tolerieren, durchgeführt. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl- methyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat wird wie oben beschrieben im Bereich von 2,5 mg bis 20 mg b.i.d. eingestellt. Als Hauptergebnisparameter dient die Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS, C.L. Cornella et al., 1997, Movement Disord., 12, 570-575). Bei den mit (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon behandelten Patienten wird eine signifikante Verbesserung der TWSTRS-Scores festgestellt.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dystonischen Syndromen, insbesondere spastischem Torticollis und/oder Blepharospasmus, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von dystonischen Syndromen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Extrapyramidale motorische Störungen, die durch Neuroleptika induziert werden, sind z.B. frühe Dyskinesie, Dystonie, Akathisie, Parkinsonoid, insbesondere Bradykinesie, oder tardive Dyskinesie. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon sind für die Behandlung von Akathisie und/oder tardiver Dyskinesie und/oder Parkinsonoid besonders gut geeignet.
Ein typisches Tiermodell ist die Neuroleptikainduzierte Muskelstarre bei der Ratte gemäß S. Wohlfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Ratten werden mit dem herkömmlichen Neuroleptikum Haloperidol, das den Muskeltonus erhöht, provoziert. Der Muskeltonus wird elektromechanisch als Widerstand gegen passive Beugung und Streckung der hinteren Gliedmaße gemessen. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon verringern den durch Haloperidol erhöhten Muskeltonus.
Ein anderes typisches Tiermodell ist der Neuroleptikasensibilisierte Affe gemäß D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Wiederholt mit herkömmlichen Neuroleptika behandelte Affen sind hochempfindlich gegenüber einer nachfolgenden Neuroleptika-Provokationsdosis. Bei Provokation zeigen die Affen sofort extrapyramidale motorische Nebenwirkungen wie Dystonie, Dyskinesien, Akathisie und Bradykinesie, die nach einem Punktesystem bewertet werden. Als Provokation wird das herkömmliche Neuroleptikum Haloperidol verabreicht. Beim Auftreten der oben erwähnten extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen wird (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon verabreicht; (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol reduziert in dosisabhängiger Weise die extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen.
Die tardive Dyskinesie ist eine häufige Nebenwirkung der Langzeitbehandlung mit Neuroleptika. Eine typische Studie zur Untersuchung der Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bei tardiver Dyskinesie wird nachstehend beschrieben. 32 schizophrene (DSM-III-R) stationäre Patienten im Alter von 25-60 Jahren unter langfristiger stabiler Antipsychotika-Behandlung (Dauer mindestens 5 Jahre) fanden Eingang in die Studie. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat oder Placebo wird als Zusatztherapie („add-on") zur Antipsychotika-Behandlung, die über die gesamte Dauer der Studie unverändert gehalten wird, verabreicht. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 3 Wochen im Bereich von 2,5 bis 20 mg b.i.d. eingestellt. Dann wird die Medikation unter Doppelblindbedingungen 2 Wochen konstant gehalten. Nach einem Auswaschzeitraum von 2 Wochen werden die Testarzneistoffe überkreuzt. Vor und nach der Behandlung werden Bewertungen der tardiven Dyskinesie mit Hilfe der Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS, siehe oben) und der Parkinsonschen extrapyramidalen Nebenwirkungen (UPDRS, siehe oben) vorgenommen. AIMS-Scores während der Behandlung mit (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol- monohydrochloridhemihydrat sind signifikant niedriger als während des Placebo-Zeitraums.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden, insbesondere von Akathisie und/oder tardiver Dyskinesie, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tremor.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tremor.
Tremor umfaßt alle Arten von Tremores, wie essentiellen Tremor, aktivierten physiologischen Tremor, zerebellaren Tremor, orthostatischen Tremor oder arzneistoffinduzierten Tremor. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon sind für die Behandlung von essentiellem Tremor und/oder arzneistoffinduziertem Tremor besonders gut geeignet.
Bei typischen Tiermodellen verwendet man entweder genetisch mutierte Tiere oder induziert den Tremor durch ein Pharmakon (für eine Übersicht siehe: H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571).
Typische genetische Modelle in Tiermutanten sind das Campus-Syndrom im Pietrain-Schwein gemäß A. Richter et al. (Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213) oder die Weaver-Mausmutante gemäß J.R. Simon und B. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994, 9: 183-189). Im Campus-Syndrom-Modell zeigen diese Schweinemutanten beim Stehen und in Lokomotion einen hochfrequenten Tremor, aber nicht in liegender Ruhestellung. Die Bewertung des Tremors erfolgt durch akzelerometrische Aufzeichnung. Bei der Weaver-Mausmutante findet man degenerative zerebellare Atrophie in Assoziation mit Tremor, Ganginstabilität und seitlichem Umfallen nach wenigen Schritten. Ganginstabilität und Umfallen führen zu drastisch verringerter Lokomotionsaktivität, die anhand der zurückgelegten Strecke und der mit Laufen verbrachten Zeit in herkömmlichen Aktivitätskäfigen gemessen wird.
(2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon verbessert das Campus-Syndrom beim Pietrain-Schwein, d.h. reduziert den behindernden Tremor beim Stehen und in Lokomotion und erhöht die Lokomotionsaktivität bei der Weaver-Mausmutante.
Ein typisches Tiermodell für arzneistoffinduzierte Tremores ist der Oxotremorin-induzierte Tremor (z.B. H. Hallberg und O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G. Clement und W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36). Oxotremorin induziert Tremor, der anhand einer Bewertungsskala gemessen wird. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon inhibieren Oxotremorin-induzierte Tremores.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R, 4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tremores, insbesondere essentiellen Tremores und/oder arzneistoffinduzierten Tremores, bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von Tremor.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen aus der Gruppe bestehend aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen aus der Gruppe bestehend aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit.
Ein typisches Tiermodell für Myoklonus ist der durch eine akute hypoxische Episode induzierte Myoklonus gemäß D. D. Truong et al., Mov. Disord., 1994; 9: 201-206. Bei diesem Modell für posthypoxischen Myoklonus erleiden Ratten einen Herzstillstand über einen Zeitraum von 8 Minuten und werden danach wiederbelebt. Myoklonische Zuckungen treten spontan auf, können aber auch durch auditorische Stimulation provoziert werden, wobei im Lauf der Tage nach dem Herzstillstand eine Verschlechterung eintritt. (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon reduzieren in dosisabhängiger Weise die Zahl der spontanen und auditorisch hervorgerufenen myoklonischen Zuckungen.
Ein bevorzugtes Salz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol ist (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat.
Daher betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen aus der Gruppe bestehend aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson- Krankheit bei der es sich bei dem pharmakologisch unbedenklichen Salz um (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat handelt.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder ein biokompatibles Salz oder Solvat davon enthält, zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen aus der Gruppe bestehend aus Gillesde-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit.
Die extrapyramidalen Bewegungsstörungen, wie Steele-Richardson-Olszweski-Syndrom (= progressive supranukleäre Paralyse), kortikobasale Degeneration, olivopontozerebellare Atrophie, Shy-Drager-Syndrom, Chorea minor oder Schwangerschaftschorea, Schreibkrampf, Blepharospasmus, Meige-Syndrom, Dopa-sensitive Dystonie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit, sind für die Durchführung von regulären Doppelblindversuchen nicht häufig genug. Es besteht jedoch dringender medizinischer Bedarf auf diesem Gebiet, da bislang keine ausreichenden Therapien zur Verfügung stehen. Daher sind Open-Label-Beobachtungen an einigen ausgewählten Patienten eine adäquate Methode zur Demonstration der Effizienz von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem physiologisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon.
Alle zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen verwendeten pharmazeutischen Zubereitungen einschließlich der medizinischen Kombi nation können als Pharmazeutika in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise parenteral oder noch besser oral verabreicht, wenngleich auch die anderen Verabreichungswege, wie beispielsweise rektale Verabreichung, nicht ausgeschlossen sind.
Als Träger kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Verabreichung eignen und mit (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und/oder einem biokompatiblen Salz oder Solvat davon nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Verabreichung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Flüssigkeiten oder Tropfen, zur rektalen Verabreichung insbesondere Suppositorien, zur parenteralen Verabreichung insbesondere Lösungsmittel, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, und für die topische Anwendung Transdermalpflaster, Salben, Cremes oder Puder. (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol gemäß Anspruch 1 und/oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können auch lyophilisiert und die erhaltenden Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die obigen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffer- substanzen, Farbmittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe und/oder andere Wirkstoffe, z.B. ein oder mehrere Vitamine, enthalten. Gegebenenfalls können die Zubereitungen so konzipiert sein, daß sie eine langsame Freisetzung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder einem biokompatiblen Salz oder Solvat davon ergeben.
Beispiele:
Beispiel 1: (2R, 4R/S)-2-({5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol
Eine gerührte Suspension von 3,5 g (2R,4R/S)-2-Chlormethyl-4-hydroxychroman in 200 ml Acetonitril wird mit 4,5 g Triethylamin behandelt, was eine gelbe Lösung ergibt. Diese Lösung wird mit 4 g Natriumbicarbonat und 4 g 3-(4-Fluorphenyl)pyridyl-5-methylammoniumhydrochlorid in 100 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluß erhitzt, was eine rote Lösung ergibt. Nach Eindampfen der Mischung wird der erhaltene Rückstand mit Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Die reine Verbindung wird in Ethanol in (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-hydrochlorid umgewandelt. Fp. 165°C. Die Ausbeute betrug 800 mg. Neben der N-monoalkylierten Verbindung werden auch N-dialkylierte Substanz und Ausgangsstoff erhalten.
Beispiel 2: (2R/S)-2-({(5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-7-ol
1. 300 mg (2R/S)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-7-methoxychroman werden mit 25 ml Bromwasserstoffsäure (48%ig in Wasser) bei 130°C behandelt. Die erhaltene rote Lösung wird neutralisiert und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 130 mg (2R/S)-2- ({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-7-ol-hydrobromid erhalten; RF = 0,27 in Essigsäureethylester/Methanol 8/2.
In Analogie dazu wird 2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-7-ol in Form des Maleats erhalten.
2. In Analogie zu Beispiel 2.1 wird (2R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)-8-methoxychroman mit Bromwasserstoffsäure behandelt, was (2R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-8-ol-hydrobromid ergibt.
Beispiel 3:
Eine gerührte Mischung von 20,0 g einer Verbindung der Formel VII in 250 ml Methanol wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden in kleinen Portionen mit insgesamt 26,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einer Stunde Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurden 500 ml Wasser und 800 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand auf herkömmliche Art und Weise aufgearbeitet wurde. Nach Kristallisation aus Toluol wurde die enantiomeren- und diastereomerenreine Verbindung der Formel VIII erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 3,7 g Aldehyd VIA und 3,3 g Amin V (erhältlich gemäß WO 02/20507, Beispiel 3 (2) aus einer Verbindung der Formel VIII) und eine katalytisch wirksame Menge p-Toluolsulfonsäure in 280 ml Toluol wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit 100 ml Methanol versetzt. Die gerührte Mischung wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Portionen mit insgesamt 4,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einer Stunde Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser und 200 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand auf herkömmliche Art und Weise aufgearbeitet wurde. Dies ergab die freie Base (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol.
Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochlorids wurde das Produkt in 100 ml Ethanol gelöst und mit 14,27 ml einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Wasser behandelt. Nach Abziehen der Lösungsmittel wurde der Rückstand aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. Dies ergab die Verbindung (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl) pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol als Monohydrochloridhemihydrat in enantiomerenreiner Form.
Beispiel 5:
Die Affinität zum 5-HT_1A-Rezeptor kann in vitro durch Radioligandenbindungsexperimente gemäß Cossery J.M. et al. (Eur. J. Pharmacol. 1987; 140: 143-155) bestimmt werden. Die funktionellen agonistischen Eigenschaften am 5HT_1A-Rezeptor können in vitro im GTP-gamma-S-Test (Newman-Tancredi A. et al., Eur. J. Pharmacol. 1996; 307: 107-111) bestimmt werden. Ein standardmäßiges invivo-Tiermodell zur Prüfung auf die 5HT_1A-agonistischen Eigenschaften ist der Ultraschallvokalisierungstest an der Ratte (z.B. deFry J. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993; 249: 331-339, Sanchez C. Behav. Pharmacol. 1993; 4: 269-277). Die Affinität zu Dopamin-D4-Rezeptoren kann in vitro durch Radioligandenbindungsexperimente gemäß Klokow M. et al. (Drug Res. 1986; 36: 197-200) bestimmt werden. Die Verbindung (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol bindet an 5HT_1A-Rezeptoren mit einem IC₅₀-Wert von 10 nM und an D4-Rezeptoren mit einem IC₅₀-Wert von 12 nM. Des weiteren bindet sie gar nicht oder nur sehr schwach an D2-Rezeptoren. Ihre 5HT_1A-agonistischen Eigenschaften werden in vitro im GTP-gamma-S-Test mit einem ED₅₀-Wert von 33 nM und in vivo im Ultraschallvokalisierungstest mit einem ED₅₀-Wert von 2 mg/kg bestätigt.
Die folgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Produkte:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g (2R, 4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)-pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 1 zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, 9, 38 g NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄·12H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E-1: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise so zu Tabletten verpreßt, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel E-2: Tabletten
Ein Gemisch von 20 g (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydro chloridhemihydrat, 1 kg L-Dopa, 250 g Benserazid, 4 kg Lactose, 1,6 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise so zu Tabletten verpreßt, daß jede Tablette 0,2 mg (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol-monohydrochloridhemihydrat, 10 mg L-Dopa und 2,5 mg Benserazid enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbmittel überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon werden in üblicher Weise so in Hartgelatinekapseln gefüllt, daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalationsspray
Man löst 14 g (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei idiopathischer Parkinson-Krankeit.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Nebenwirkung eines Anti-Parkinson-Arzneistoffs Dyskinesie ist und der Anti-Parkinson-Arzneistoff L-Dopa ist.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankeit.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl)amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Arzneistoffen bei Parkinson-Syndromen.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Parkinson-Syndromen.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dyskinetischen und choreatischen Syndromen.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei das choreatische Syndrom Chorea Huntington ist.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dystonischen Syndromen.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R, 4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das extrapyramidale Symptom, das durch Neuroleptika induziert wird, tardive Dyskinesie ist.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tremor.
Verwendung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen aus der Gruppe bestehend aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol oder (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern enthält.
(2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl-methyl]amino}methyl)chroman-4-ol.
(2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol.
Verfahren zur Herstellung von (2R,4R/S)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl) chroman-4-ol, bei dem man (2R,4R/S)-2-Aminomethyl-4-hydroxychroman mit 5-(4-Fluorphenyl)nicotinaldehyd umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von (2R,4R)-2-({[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-ylmethyl]amino}methyl)chroman-4-ol, bei dem man (2R,4R)-2-Aminomethyl-4-hydroxychroman mit 5-(4-Fluorphenyl)nicotinaldehyd umsetzt.