TWI244391B

TWI244391B - Novel use of substituted aminomethyl chromans

Info

Publication number: TWI244391B
Application number: TW091118183A
Authority: TW
Inventors: Henning Bottcher; Ralf M Devant; Gerd Bartoszyk; Herrmann Russ; Frank Weber
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-09-19
Filing date: 2002-08-13
Publication date: 2005-12-01
Also published as: DK1427724T3; PE20030428A1; MY128882A; PL208787B1; CN1714089A; CA2460696C; WO2003024960A1; KR100912911B1; HUP0401910A2; MXPA04002492A; US20060229339A1; CN100338060C; RU2322443C2; CY1105118T1; RU2004112190A; BR0212555A; CA2460696A1; EP1427724A1; JP4615857B2; US7618988B2

Description

1244391 A7 _B7 _ 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關一種經取代胺甲基色滿之新穎用途，其係用以治療錐體束外運動障礙及/或因爲投藥治療錐體束外運動障礙所導致之副作用。本發明較佳係有關一種具有通式I之經取代胺甲基色滿的用途 F-

其中 R係表示氫或羥基保護基，及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物，尤其是2 - ({ [ 5 - (4 - 苯基）-吼D定_ 3 -基甲基]-胺基甲基）-色滿-4 -醇、2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-7 -醇、2 - ({[ 5 - (4 - 苯基）-吼D定-3 -基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-8-醇或其光學異構物或生理上可接受之鹽或溶合物，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其係用以產製用以治療錐體束外運動障礙的醫藥及/或製造用以治療抗帕金森氏症（anti-Parkinsonian)藥物於錐體束外運動障礙中之副作用的醫藥及/或用以產製由精神安定劑所誘發之錐體束外運動障礙症候群（EPS)的醫藥。具有通式I之化合物尤其可用以治療運動困難。 US 5,767,1 32描述一種類似之胺甲基色滿衍生物，其適於預防及控制大腦梗塞（腦中風）諸如中風及腦部局部缺血的後遺症，適用於預防及控制腦部疾病例如偏頭痛，尤 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其是依與特定麥角生物鹼相同之方式使用於老年醫學，治療焦慮、緊張及抑鬱狀態，由中樞神經系統所致之性功能障礙，睡眠或食物吸收障礙或治療精神病（精神分裂症）。此外’其適於消除認知不足，改善學習及記憶能力及治療阿爾茲海默氏症（Alzheimer、disease)。其另外可用於治療在進行高血壓、內分泌及婦科治療時所產生之副作用，例如治療肢端肥大症、生殖腺機能不足、繼發性停經、經前症候群或不期望之產後泌乳。類似化合物係描述於 Drug Metabolism and Disposition， Vol· 29, No. 7，1 042- 1 050，2001。與US 5,7 67，132所揭示之化合物相反地，通式I之化合物僅爲5-HT1A受體之促效劑及多巴胺D4受體之拮抗劑。其未對多巴胺D2或D3受體顯示抑制效果。通式I化合物令人意外之優點，尤其是R = H且F位於苯環之4-位置中，即係其對多巴胺D2(及D3)受體缺乏拮抗效果所需。與D4受體完全相反地，對多巴胺D2受體及一即使較不明顯一D3受體之拮抗性質係伴隨著各種錐體束外運動障礙的誘發，而此可使用通式I化合物治療。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用於本發明之通式I胺甲基色滿的製備原理係揭示於US 5,767,1 32中。US 5，767,1 32以提及方式倂入本發明中〇如同US 5，7 67，1 3 2所描述之方法，申請專利範圍第1 項之通式I化合物及其光學異構物及/或其醫藥上可接受之鹽及溶合物可藉例如以下方式製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（3 (a)通式II之化合物 ,〇、

G

OR II 其中G係爲CM、Br、I、具有1至6個碳原子之烷磺醯氧基或具有6至10個碳原子之芳磺醯氧基，且R係爲羥基保護基與通式III之胺進行反應

Η Η Ν

III 且視情況切除該經基保護基，以得到通式I之化合物中 R二 Η ; 或 (b)通式IV之化合物一如US 5,767,132所製備其 ^ 裝 ^ 訂 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N

〇焼基其中烷基係爲具有1至4個碳原子之烷基，使用脫烷基化劑脫烷基化，以得到通式〗之化合物，其中R = H。特佳者係爲用以得到具有特定立體化學性之通式IA 的方法（c) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） -6- 1244391 Α7 Β7 五、發明説明（4 )

、fsT hr

0H 其中通式v之色滿胺

0H

V 與通式VI之醛進行反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1ST 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν

VI 且以氫化物予體，以複合氫化物爲佳，諸如硼氫化鈉進行處理。通式IA之新穎化合物亦爲本發明之目的。供方法（c)使用之通式V起始化合物以使用通式VII 之化合物（可根據W〇02/205 07藉鏡像選擇性催化氫化及結晶製得）製得爲佳〇 Λ

VII 其係經氫化，在選擇性結晶之後產生通式VIII之具有鏡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1244391 Ν

VIII A7 B7 五、發明説明（5 ) 像異構及非鏡像異構純度的化合物。 Λ 通式VIII之化合物係藉標準方法水解成通式V之化合物，以使用鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉處理爲佳。意外的是，在製造通式VIII化合物之較佳方法中，通式VII之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ Ν

VII 係於烷醇諸如甲醇或乙醇中藉複合氫化物一以鹼金屬硼氫化物爲佳，諸如硼氫化物一進行非鏡像選擇性氫化，在選擇性結晶之後產生通式VIII之具有鏡像及非鏡像純度的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 Ν

VIII Λ 此種將式VII化合物氫化之方法具有在不產生或僅產生極少量不期望之非鏡像異構物VIlia的情況下提供化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（6 VIII的優黑占：〇

N

Villa 因此，本發明亦有關一種製備具有特定立體化學之通式IA化合物的方法

N

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▲ 項再填· 裝· 其中通式V之色滿胺、11

V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0H

N 一與通式VI之醛進行反應 VI 且使用氫化物予體進行處理。本發明亦有關一種製備通式IB化合物之方法括下列步驟= a)通式VII之化合物進行氫化其包本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -9- 1244391 A7 B7

五、發明説明（7 〇、N 人

VII 成爲化合物VIII 〇 Λ 6H 其視情況進行結晶以純化， b)步驟a)所得之化合物VIII水解成通式V化合物 hr νιιι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

0H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N

V c)步驟b)所得之通式V化合物與通式VI化合物進行反應且以氫化物予體進行處理

VI 以前述製備通式IA之方法爲佳，其中通式VII化合物於步驟a)中成爲化合物VIII之氫化係於烷醇諸如甲醇或乙醇中藉複合氫化物一以鹼金屬硼氫化物爲佳，諸如研 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 1244391 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 氫化鈉一非鏡像選擇性地進行。特佳係前述使用通式v IA化合物取代VI以製備滿-4 -醇之方法

通式IV中之烷基以未分支且具有1、2、3或4個c 原子爲佳，且較佳係爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。以甲基特佳。具有1至6個C原子之院磺醯氧基中，該院基部分可爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或己基。特佳之烷磺醯氧基係爲甲磺醯氧基。具有6至10個C原子之芳磺醯氧基中，該芳基部分可爲苯基、鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙苯基、鄰-、間-或對-丙苯基或萘基。特佳芳磺醯氧基係爲苯磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基、萘-1-或萘-2-磺醯氧基。 “羥基保護基”一辭通常亦已知，且係有關適於保護羥基對抗化學反應，但在已於分子之其他位置進行所需之化學反應之後即可輕易移除之基團。此類基團一般係未經取代或經取代之芳基、芳烷基、芳醯基或醯基，亦可爲烷基、烷基_、芳基-或芳烷基甲矽烷基或〇、0 -或0, S -縮醛。該羥基保護基之性質及尺寸不 --1------^裝----„---訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :C· . mo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） -11 - 1244391 A7 _B7 五、發明説明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重要，因其於所需化學反應或反應序列之後再度移除；以具有1至20，尤其是1至1〇個原子之基團爲佳。羥基保護基之實例尤其有苄基、4-甲氧苄基或2，4-二甲氧苄基、芳醯基諸如苄醯基或對-硝基苄醯基、醯基諸如乙醯基或特戊醯基、對-甲苯磺醯基、烷基諸如甲基或第三丁基，但亦包括烯丙基、烷基甲矽烷基諸如三甲基甲矽烷基 (TMS)、三異丙基甲矽烷基（TIPS)、第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS)或三乙基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基乙基、芳烷基甲矽烷基諸如第三丁基二苯基甲矽烷基（TBDPS)、環狀縮醛諸如亞異丙基-、亞環戊基-、亞環己基-、亞苄基-、對-甲氧基亞苄基-或鄰，對-二甲氧基亞苄基縮醛、無環縮醛諸如四氫吼喃（Thp)、甲氧基甲基（M〇M)、甲氧乙氧基甲基（MEM)、苄氧基甲基（BOM)或甲硫基曱基（MTM) 。具有2至5個C原子之醯基諸如乙醯基、丙醯基、丁醯基及特戊醯基係爲本發明通式I化合物所使用的特佳羥基保護基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通式I化合物或可藉已知方法製備，諸如文獻所描述者（例如標準刊物諸如Houben-Weyl，Methoden der Organisschen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在反應條件諸如本發明未詳述者下製備。通式II及III之化合物係已知；未知之通式II或III 化合物可如同已知化合物般輕易地製備，例如描述於US 5,767，132之實施例中者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（10 ) 通式II及III之化合物的反應係根據諸如胺之烷基化的文獻所得知之方法進行。該成份係於不使用溶劑下熔合，若需要則於密閉試管或壓熱器中。然而，亦可於惰性溶劑存在下使該化合物進行反應。適當之溶劑的實例有烴類諸如苯、甲苯或二甲苯；酮類諸如丙酮或丁酮，醚類諸如四氫呋喃或二鳄烷，醯胺類諸如二甲基甲醯胺或正甲基吡咯啉酮，或腈類諸如乙腈，或若需要，則使用此等溶劑彼此之混合物或與水之混合物。較佳可添加酸鍵結劑，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，以鉀、鈉或鈣鹽爲佳，或添加有機鹼諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或過量之胺化合物。該反應時間係介於數分鐘及1 4日之間，視所使用之條件而定，反應溫度係介於約0及15(TC之間，一般係介於20及130°C之間。本發明中之較佳化合物係爲具有通式I者 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中〇R係位於色滿系統之4-、7-或8-位置，而F係位於苯環之4-位置。因此，較佳化合物係爲2-({[5-(4-氟苯基 )-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、2-({[5-(4-氟苯基 )-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-7-醇、2-({[5-(4-氟苯基 )-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-8-醇、或其光學異構物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1244391 A7 B7 五、發明説明（11 ) 或生理上可接受之鹽或溶合物，諸如 a) (2R/S，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b) (2S，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇、 c) (2S，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、 d) (2S，4S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3_基甲基]胺基}甲基）-色滿-4 -醇、 e) (2R, 4R/S)-2-U[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇、 f) (2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3_基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、 §)(2尺，43)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、 h) (2R/S)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基}甲基）-色滿-7-醇、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i) (2R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-7 -醇、 j) (2S)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-7 -醇、 k) (2R/S)-2-({[5-(4 -贏苯基）-吼D定-3-基甲基]胺基）甲基）-色滿-8-醇、 i) (2R)-2-({ [5-(4-氟苯基卜吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）_ 二-.it η η* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -14- 1244391 A7 B7 五、發明説明（12 ) 色滿-8 -醇、 j) (2S)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 色滿-8-醇，或其生理上可接受之鹽或溶合物。特佳之通式I化合物係爲選自由下列化合物組成之群的化合物 a) (2R/S，4R/S)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、 b) (2S，4R/S)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇、 c) (2S，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、 d) (2S，4S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4 -醇、 e) (2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基} 曱基）-色滿-4-醇、 f) (2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g) (2R，4S)-2-(i[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇、或其生理上可接受之鹽或溶合物。最佳之通式I化合物係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）_ 吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）_色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1244391 A7 B7 五、發明説明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明中，通式I之胺甲基色滿化合物可存在各式各樣之立體異構型式，即爲其（+)或（-)鏡像異構物或爲此等鏡像異構物之混合物（消旋物）。將消旋物分離成鏡像異構型式時，參照相關已知之特定文獻。本發明中，亦可採用生理上可接受之鹽類。通式I之經取代2-胺甲基色滿的生理上可接受之鹽可爲本發明化合物與適當之有機或無機酸的鹽類，尤其是無機酸、羧酸或磺酸。特佳之鹽類有例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或苄酸所形成者。 2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿- 4-醇或其光學異構物之較佳鹽類係爲單鹽酸鹽或單鹽酸鹽半水合物。 2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]-胺基卜甲基）-色滿_ 7- 醇或其光學異構物之較佳鹽類係爲氫溴酸鹽或順丁烯二酸鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿_ 8- 醇或其光學異構物之較佳鹽類係爲氫溴酸鹽或順丁烯二酸鹽。本發明具有提供通式I之經取代胺甲基色滿、其光學異構物及/或其生理上可接受之鹽及溶合物的新穎用途。已發現通式I之經取代胺甲基色滿 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（14 )

OR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) y 其中 R係表示氫或羥基保護基，及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物，尤其是2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇、2-({[5-(4-赢苯基）-吼11疋-3-基甲基]-肢基}-甲基）-色滿_ 7-醇、2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-8 -醇或其光學異構物或生理上可接受之鹽或溶合物，對於錐體束外運動障礙諸如特發性帕金森氏症、帕金森氏症候群、運動困難、舞蹈症或張力不足症候群、震顚、 Gilles de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群或威爾森氏症（Wilsons’s disease)、及由精神安定劑所誘發之錐體束外運動障礙〔同義錐體束外症候群（EPS) 〕° 此外，已發現通式I之經取代胺甲基色滿

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R係表示氫或羥基保護基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） §4« 1244391 A7 B7 五、發明説明（15) 及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物，尤其是2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿- 4-醇、2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿_ 7-醇、2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-8-醇或其光學異構物或生理上可接受之鹽或溶合物，具有對抗抗帕金森氏症藥物在錐體束外運動障礙中之副作用的治療活性，尤其是對抗抗帕金森氏症藥物於特發性帕金森氏症或帕金森症候群中的擬多巴胺副作用。已發現通式I之經取代胺甲基色滿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OR 9 其中 R係表示氫或羥基保護基，及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物，尤其是2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇、2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-7-醇、2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-8-醇或其光學異構物或生理上可接受之鹽或溶合物，於復原僵直症時具有超乎尋常之效果。在例如囔齒類中的錐體束外運動副作用係藉由藥物誘發僵値症之能力而測得。僵値症係定義爲動物長時間持續保持不正常（非生理性” 不舒適’’）姿勢（例如：Μ. E. Stanley and S.D. Glick，訂參 Ί— 1 010 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ) -f-¾ 1244391 A7 B7 五、發明説明（16 )

Neuropharmacology, 1 9 9 6; 1 5:3 9 3 -3 94; C. J. E Niemegeers and P. Janssen, Life Sci.,1 979，201-2216) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，若將大白鼠之後掌放置於高處，例如較地面高於3 厘米之平台上’正常大白鼠立即將後掌自平台縮回至地面。而僵値症大白鼠則在此種不自然姿勢下保持甚至數分鐘之久。前文已針對其他具有5-HT1A促效作用之藥物描述對於錐體外運動系統的益處。例如，丁螺環酮（Buspirone) — 天然解焦慮劑一在後期帕金森氏症患者體內具有中度抗運動困難性質（B. Kleedorfer et al.，J Neurol Neurosurg Psychiatry，1991，54:376-377; V. Bonifati et al·，Clin Neuropharmacol，1 994，1 7:73 - 82)。主要作用機制顯然係經由黑質縫及紋狀體縫路徑刺激5HTu受體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相同地，抗精神病藥物氯氮平（clozapine)對多巴胺D4 具有極高之親和性，對各種其他受體亦然，已證明對於帕金森患者具有較佳抗運動困難效果（例如Durif F等人， Neurology 1 997 ; 48 : 65 8- 662)。最近，已證明實驗化合物 8-甲基- 6-(4-甲基-1-哌畊基ΜΙΗ-吼啶并[2,3-b][l，4]苯并二氮雜罩一一種對於多巴胺D4受體之選擇性遠高於氯氮平本身（Liegeois JF 等人，Eur. J. Pharmacol. 1 995. 273: R 1-R3)的氯氮平結構同系物一在患有帕金森氏症之猴子體內具有療效（Tahar AH 等人，Eur. J. Pharmacol. 2000; 399: 183-186)。在大白鼠體內，（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基 η:本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） rv ry 1244391 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇之皮下ED5Q値（即使僵直症復原5 0百分比之計算劑量）約爲2毫克/公斤，同等於其他 5-HT1A促效劑諸如伊沙螺環酮（ipsapirone)(ED5〇 10毫克/公斤）或丁螺環酮（ED5。5毫克/公斤）及D4拮抗劑8 -甲基- 6-(4-甲基-1-哌哄基）-1111-吡啶并[2,3-1)][1，4]苯并二氮雜罩 (ED5。3毫克/公斤），或甚至更強效。因此，本發明有關一種通式I經取代胺甲基色滿及其光學異構物與醫藥上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用以製造用以治療錐體束外運動障礙的醫藥。因此，本發明尤其有關（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用以製造用以治療錐體束外運動障礙的醫藥。 (2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基μ胺基卜甲基）-色滿-4-醇之較佳鹽類係爲（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）- 吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，本發明尤其有關一種製造供治療錐體束外運動障礙之醫藥的用途，其中該醫藥上可接受之鹽係爲 (2R，4R)-2-({[5-(4-氧本基）-D比u疋-3-基甲基]-胺基}_甲基）_色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。此外’本發明有關一^種用以治療錐體束外運動障礙之藥學組成物的用途，其至少含有（2R，4R)-2-(丨[5_(4_氟苯基 )-吼U定-3 -基甲基]-女基卜甲基）-色滿-4 -醇或其生物相容性本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） •V .V ~ 1244391 A7 B7 五、發明説明（18 ) 鹽或溶合物中之一。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可用以治療錐體束外運動障礙，尤其是用以治療特發性帕金森氏症、帕金森氏症候群、運動困難、舞蹈症或張力不足症候群、精神安定劑之錐體外運動副作用、震顫、 Gilles de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群或威爾森氏症（Wilsons’s disease)、及/或可用以治療在包括下述醫藥組成物在特發性帕金森氏症或帕金森症候群中之副作用的如申請專利範圍第1項之通式I化合物或其生理上可接受之鹽或溶合物較佳係於由0.1至100 毫克劑量投藥，以介於約1及20毫克之間爲佳。該組成物可每曰投藥一次或多次，例如每曰2、3或4次。各個患者之特定劑量係視所有因素而定，例如所使用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飮食、投藥時間及路徑、排出率、藥學物質組合物及所施予治療之特定疾病的嚴重性。以經口投藥爲佳，但亦可使用非經腸投藥（例如靜脈內或經皮）路徑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗帕金森氏症藥物係爲習用藥物諸如1-多巴（左旋多巴）及1-多巴與脫竣基酶抑制劑諸如；絲肼（benserazide)或卡比多巴（carbidopa)之組合物、多巴胺促效劑諸如溴麥角環肽（bromocriptine)、阿樸嗎啡（apomorphine)、卡伯葛林 (cabergoline)、普瑞米索（pramipexol)、若平尼若（r〇pinir〇l) 、硫丙麥角林（pergolide)、二氫-α -麥角克亭（ergocriptine) 或麥角乙脲（lisuHde)加所有經由刺激多巴胺受體而作用之藥物，兒查酚-〇-甲基轉移酶（C0MT)之抑制劑諸如因塔卡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -21 - 1244391 Α7 Β7 五、發明説明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膨（entacapone)或托耳卡膨（tolcapone)、單胺氧化酶（MAO) 之抑制劑諸如西里吉林（selegilline)及N-甲基-D-天冬胺酯 (NMDA)受體之洁抗劑諸如金岡[J院胺（amantadine)或布氐平 (budipine) 0 該抗帕金森氏症藥物之副作用係所有類型之運動困難，諸如舞蹈症、張力不足、運動過度症及肌陣攣性運動困難，及運動（反應）波動或精神病諸如視覺或聽覺幻覺。因此，本發明有關一種通式I經取代胺甲基色滿及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療抗帕金森氏症藥物於特發性帕金森氏症疾病時之副作用使用的醫藥。因此，本發明尤其有關一種（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基 )-吡啶-3-基甲基]胺基}曱基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療抗帕金森氏症藥物於特發性帕金森氏症疾病時之副作用使用的醫藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製前述習用抗帕金森氏症藥物之副作用的治療係於帕金森氏症彌猴動物模型之改良型中測定，如P.Blanchet 等人，Exp. Neurology 1998; 153: 214-222 所述。藉由重複注射1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶（MPTP)使彌猴罹患帕金森氏症。患有帕金森氏症之彌猴根據P.Blanc he t等人，Mov. Disord.，1998; 13: 798-802 之標準 1-多巴治療進行長期治療。使用1-多巴長期治療導致錐體外運動副作用及精神病狀態，針對不同身體部位（臉、頸、軀體、各肢體）藉異常不自主運動評級（P J. Blanchet等人，Mov. -22- ;•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（20 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Disord. 1 99 8; 1 3: 798- 802)且藉由觀察彌猴之注意力、反應性及運動能力而同時進行定性及定量評估。（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇整體性地降低舞蹈病狀運動困難及張力不足性運動困難及精神病狀態。用以評估本發明化合物對帕金森氏症之副作用的功效之典型硏究係描述於下文中。40個任意性別而合倂有”尖峰-劑量”運動困難之晚期特發性帕金森氏症患者進行雙盲式硏究（double-blind study)。主要包涵標準爲Hoehn & Y a hr 期 2 2.5(文獻：Hoehn Η. Μ·等人，Neurology 1967; 17: 427-442)，年齡45至75，症狀持續至少5年，且1-多巴治療時間至少3年。以”添加”方式將（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物或安慰劑投藥於習用帕金森氏症治療中，此治療於整個硏究過程中保持不變。於三週期間滴定未知醫療 (blinded medication)之劑量係介於2.5毫克至10毫克b.i.d. 範圍內。之後，用藥保持固定歷經3週。開始滴定之前及患者治療週期結束時間隔48小時以30分鐘塡寫日誌卡。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該日誌卡辨別五種狀態：（1)”投藥”未發生運動困難，（2)” 投藥”發生困擾之運動困難，（3)”投藥”發生無困擾之運動困難，（4)”離藥”時間，及（5)睡眠時間（Hauser RA等人，

Clin. Neuropharmacol·，2000，23, 75-8 1)。該方法之主要結果變數係產生困擾之運動困難的”投藥”時間。日誌數據之統計分析證明使用（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）％ 1244391 A7 _______ B7 五、發明説明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]胺基}曱基）-色滿-4 _醇單鹽酸鹽半水合物治療時產生困擾之運動困難的”投藥”時間大幅縮短，而無運動困難之” 投藥”時間大幅增長。其他參數不變。 (2尺，41〇-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基 )-色滿-4-醇之較佳鹽類係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。因此，本發明尤其有關一種製造在特發性帕金森氏症中治療抗帕金森氏症藥物之副作用的之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係爲（2R，4R)-2-([ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基] 胺基丨曱基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。此外，本發明有關一種含有（2R，4R)-2-({[5-(4_氟苯基 )-吼啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其生物相容性鹽或溶合物中之一化合物的藥學組成物的用途，其係用以於特發性帕金森氏症中治療抗帕金森氏症藥物的副作用。此外，本發明有關一種通式I之經取代胺甲基色滿及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用以製造供特發性帕金森氏症之治療使用的醫藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，本發明有關（2R，4R)-2-(U5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用以製造供特發性帕金森氏症之治療使用的醫藥。特發性帕金森氏症之典型動物模型係爲帕金森氏症彌猴，如 P. J. Blanchet 等人，Exp. Neurology 1998; 153: 2 14-222所述。藉由重複注射1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氫 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（22) 吡啶（MPTP)使彌猴罹患帕金森氏症。帕金森氏症係使用 Laval University Disability Scale (B. Gomez-Mancilla 等人， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 993; Mov. Disord. 8: 144- 1 50)測量以下症候群而定性評估：姿勢、移動、攀爬、步態、握持食物、發聲、訓練、群體相互反應。（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基] 胺基}甲基）-色滿-4-醇減輕所有帕金森氏症之症狀，且增加整體活性。用以評估本發明化合物治療特發性帕金森氏症之功效之典型硏究係描述於下文中。1 80個任意性別而患有特發性帕金森氏症之患者進行雙盲式硏究（double-blind study) 。主要包涵標準爲11〇61111&丫311]：期—2.0(文獻：11〇6111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ·等人，Neurology 1967; 17: 427-44 2)，年齡 50 至 80，症狀持續至少5年。且1-多巴治療時間至少3年。以”添加” 方式將（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物或安慰劑投藥於習用帕金森氏症治療中，此治療於整個硏究過程中保持不變。於4 週期間滴定未知醫療（blinded medication)之劑量係介於 2.5毫克至10毫克b.i.d.範圍內。之後，用藥保持固定歷經1週。開始滴定之前及患者治療週期結束時間隔48小時以30分鐘塡寫日誌卡。該日誌卡辨別五種狀態：（1)” 投藥”未發生運動困難，（2)”投藥”發生困擾之運動困難， (3)”投藥”發生無困擾之運動困難，（4)”離藥”時間，及（5) 睡眠時間（Hauser RA 等人，Clin. Neuropharmacol.，2000，23, 75-81)。該方法可同時偵測（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物對於球體運動功能、張力不足、運動波動及精神病之效益，尤其是（2R，4R)-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。此外，出示治療震顫之效果。分析證明使用（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吼B定-3 -基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4 -醇單鹽酸鹽半水合物治療時，臨床上有大幅改善。 (2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基 )-色滿-4-醇之較佳鹽係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。因此，本發明特別有關一種製造用以治療特發性帕金森氏症之醫藥的用途，其中該生理上可接受之鹽係爲 (2尺，4幻-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外，本發明亦有關一種藥學組成物用以治療特發性帕金森氏症之用途，該組成物含有（2R,4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生物相容性鹽或溶合物中之至少一種化合物與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或佐劑。使用1-多巴及/或多巴胺促效劑治療帕金森氏症之限制因素係經常發生精神病及運動困難及其他運動波動。已發現申請專利範圍第1項之通式I化合物或其生理上可接受之鹽或溶合物促進前述抗帕金森症藥物的抗帕金森氏症效果，而不誘發錐體束外副作用。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II "" 1244391 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，使用特別是（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶_3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，尤其是（2R，4R)-2-({[5-(4 -氟苯基）-吼11定-3-基甲基] 胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物（2R，4R)-2-(丨[5_ (4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物進行之添加治療目前開啓了增加1-多巴及/或多巴胺促效劑及/或所有其他前述抗帕金森氏症藥物之劑量的可能性，以對抗運動不足之周期（“離藥”期），而不誘發前述副作用。表現出治療帕金森氏症之整體新穎硏究，使患者得到極大益處。因此，本發明有關一種藥學組成物，其包含以下活性主成份⑴申請專利範圍第11或12項之化合物，及（Π)至少一種抗帕金森氏症藥物，組合有一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明尤其有關一種藥學組成物，其包含以下活性主成份（i)(2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物及（ii) 1-多巴。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，本發明有關一種藥學組成物，其包含以下活性主成份（i)申請專利範圍第1 1或12項之化合物，（ii)至少一種抗帕金森氏症藥物，及至少（iii)一種脫羧基酶抑制劑，組合有一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明尤其有關一種藥學組成物，其包含以下活性主成份（丨）（2：^4幻-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（25) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，（Π) 1-多巴及（iii)爷絲肼（benserazide)或卡比多巴（carbidopa)，組合有一或多種醫藥上可接受之賦形劑。如申請專利範圍第丨丨或丨2項之化合物與本發明抗帕金森氏症藥物一視情況同時包含脫羧酸酶抑制劑一的個別量之比例因而變化。（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物相對於習用抗帕金森氏症藥物之重量比以由1:1至 1:100爲佳，由1:10至1:90較佳，而1:40至1:60更佳。本發明另一目的係如申請專利範圍第1項之通式I化合物之用途，尤其是（2R，4R)-2-(U5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物中之一，組合有至少一種抗帕金森氏症藥物，其係用以製備促進該抗帕金森氏症藥物之抗帕金森氏症之效果的醫療組合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明，”醫藥組合物”一辭係意指前述藥學組成物，其中該兩活性主成份或化合物係爲相同組成物之必要成份，或有釋一種包含兩個別組成物之套組，第一組成物係包含例如（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物中之一以作爲單一活性主成份，而第二種組成物係包含至少一種作爲活性化合物之抗帕金森氏症藥物。當該醫藥組合物係爲套組形式時，構成該套組之兩種組成物之投藥一雖係個別進行一係同時進行以得到組合治 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（26) 療。較佳係使用（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基] 胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述抗帕金森氏症藥物之副作用另外特別稱爲帕金森症候群。帕金森氏症候群有例如多發性全身萎縮（MS A)、 S t e e 1 e - R i c h a r d s ο η -〇1 s z e w s k i氏症候群（=進行性核上性麻痺) 、基底皮質變性、橄欖體腦橋小腦萎縮或Shy Drager症候群。因此，本發明有關通式I之經取代胺甲基色滿及其光學異構物與醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療帕金森氏症候群及/或治療抗帕金森氏症藥物於帕金森症候群時之副作用的醫藥。因此，本發明特別有關（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療帕金森氏症候群及/或治療抗帕金森氏症藥物於帕金森症候群時之副作用的醫藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製典型動物模型係經血壓平處理（reserpinized)大白鼠或老鼠（例如 M. S. Starr and B. S. Starr. J. Neural Transm.-Park. D i s. Dement. Sect., 1 994; 7:1 3 3 - 1 42; M. Gossel e t al.，J. Neural Transm. -Park. Dis. Dement. Sect., 1995； 10:27-39; N. R· Hughes et al.，Mov. Disord.，1998; 1 3 : 2 2 8 - 2 3 3 )。血壓平係爲單胺之強效消除劑，在兩動物體內皆產生幾乎完全之運動困難。明顯地是在投藥後24 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（27) 小時，在習用活性計中測量之移動距離及活動時間接近零。（2尺，48)-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物與劑量有關地減輕運動困難，即使移動距離及活動時間恢復至約爲正常動物之程度。另一種更近之動物模型爲在大白鼠體內進行之紋體黑質變性硏究，G.K. Wenning 等人，Neural Transm. Suppl·， 1 999; 55: 103-113。大白鼠單側注射6-羥基多巴胺於左邊前腦內側束，之後將喹啉酸注射於同側紋狀體，誘發黑質紋狀體變性。該變性導致旋轉行爲，以測試類多巴胺物質諸如阿樸嗎啡或苯丙胺。旋轉行爲藉自動記錄器測量。由阿樸嗎啡或苯丙胺所誘發之旋轉行爲藉（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物進行與劑量有關之拮抗。多發性全身萎縮（MSA)係錐體束外及自主神經系統中之擴張性神經變性，導致具有生長障礙之運動不能型帕金森症候群。與特發性帕金森氏症相反地，中樞多巴胺受體之疾病大幅降低，因此，MS A患者對於多巴胺激能藥物之反應極差。因爲（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基]甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物主要係經由位於錐體束外系統上的5-羥色胺受體，故其可改善此等原來大多無法治療之患者的運動機能。於MSA患者中評估本發明化合物之功效的典型硏究係包括30個任意性能的患者，症狀持續至少5年，且在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —#裝·

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-LP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -30- 1244391 A7 _B7 五、發明説明（28 ) 正電子發射斷層（PET)掃描術中中樞多巴胺受體大幅降低。該項硏究之設計係與前述針對帕金森氏症所描述者相同。（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4 -醇單鹽酸鹽半水合物或安慰劑係以”附加”於習用治療之方式滴定（劑量範圍2.5至20毫克ba.d.)。歷經3週之雙肓式（double-blind)劑量發現期一期間基於耐受性及功效而針對各患者確認個別劑量一之後，劑量在另外3週保持不變。滴定開始之前及治療期結束時，皆於各患者體內進行完全之UPDRS評估（主要結果量度）。UPDRS之統計分析證明使用（2R，4R)-2-(U5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基] 胺基丨甲基）-色滿-4 -醇單鹽酸鹽半水合物治療之下，帕金森氏症候群有明顯之臨床改善。 (2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基 )-色滿-4-醇之較佳鹽係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。因此，本發明尤其有關製造用以治療帕金森氏症候群及/或治療抗帕金森氏症藥物於帕金森氏症候群之副作用的醫藥之用途，其中該生理上可接受之鹽係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。此外，本發明有關一種藥學組成物之用途，其含有至少一種（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇化合物或其生物相容性鹽或溶合物中之一，用以治療帕金森氏症候群及/或治療抗帕金森氏症藥物於本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（2K)x297公釐) Γ] 一 " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~^裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244391 A7 B7 五、發明説明（29 ) 帕金森氏症丨丨矢群之副作用。本發明另外有關通式I之經取代胺甲基色滿及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療運動困難及/或舞蹈症候群使用之醫藥。因此，本發明尤其有關（2R，4R)-2-(U5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療運動困難及/或舞蹈症候群使用之醫藥。運動困難及/或舞蹈症候群係爲例如亨丁頓氏症 (Huntington、disease)、輕度舞蹈症或妊娠舞蹈症。 (2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4 -醇或其生理上可接受之鹽或溶合物尤其可用於治療亨丁頓氏症（Huntingt on’s disease) ° 典型動物模型係爲大白鼠體內之全身3-硝基丙酸（3-NP)模型，C.V. Borlongan 等人，Brain Res.，1995; 697: 254-257。大白鼠每四日腹膜內注射一次選擇性紋狀體神經毒素 3-NP(C.V. Borlongan 等人，Brain Res. Protocols， 1 997; 1: 253-2 5 7)。注射3-NP兩次之後，大白鼠出現夜間過動’反映早期亨丁頓氏症之症狀，而注射四次3-NP之大白鼠出現夜間運動困難（活動不足），反映晚期亨丁頓氏症之症狀。夜間活動係於習用活動籠中藉紅外線測量。 (211，41〇-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物同時減少夜間過動及運動困難。㈢夺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 壯衣· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244391 A7 B7 五、發明説明（30) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 建立本發明化合物對於亨丁頓氏症患者之舞蹈症、隨性運動性能、及功能不全的效果之典型試驗包括3 2個經遺傳診斷之患者。（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物或安慰劑係以 ”附加”於習用治療之方式投藥，整個硏究期間保持不變。盲目投藥之劑量係於2.5至20毫克b.i.d·範圍內以3週期間滴定。之後醫藥保持固定歷經1週。於試驗開始及最後一天進行評估。舞蹈症係使用異常非隨意運動評級進行評級（AIMS，W. Guy，in: ECDEU assessment manual.

Rockville MD:US dept, of health, education and welfare, 1 976; 5 34-5 3 7)，一種獨特之亨丁頓氏症評級（UHDRS，亨丁頓氏症硏究小組，1996，Movement Disord，11: 136-42) ，並判讀錄影機記錄。隨意運動性能係使用UHDRS運動評級評估。患者及其同伴完成一份與功能不全有關之問卷。統計分析證明使用（2R，4R)-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽治療之亨丁頓氏症患者的隨意及不隨意運動性能皆大幅改善。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2^4幻-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基 )-色滿-4-醇之較佳鹽係爲（211，4幻-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇鹽酸鹽半水合物。因此，本發明尤其有關一種製造供治療運動困難及/ 或舞蹈症候群使用之醫藥的用途，尤其是用以治療亨丁頓氏症，其中該醫藥上可接受之鹽係爲（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇鹽酸鹽半水合

rvrvH -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 1244391 A7 B7 五、發明説明（31 ) 物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，本發明有關一種藥學組成物之用途，其含有至少一種（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇化合物或其生物相容性鹽或溶合物中之一，用以治療運動困難及/或舞蹈症候群。本發明另外有關通式I之經取代胺甲基色滿及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療張力不足症候群使用之醫藥。因此，本發明尤其有關（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療張力不足症候群使用之醫藥。張力不足症候群係爲例如痙攣性斜頸、書寫痙攣、臉痙攣、Meige症候群或多巴敏感性張力不足。（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物尤其可用以治療痙攣性斜頸及/或臉痙攣。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製典型動物模型係爲A. Richter及W. Loscher，Prog. Neurobiol. 1 998; 54: 633- 677之突變性張力不足之倉鼠。此種遺傳性張力不足倉鼠係藉由自飼養籠取出動物，置於天平上而誘發張力不足。該張力不足症候群包括一連串異常之運動，而單一症候群之嚴動性係由評級系統評估。 (21^，4幻-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物可與劑量有關地 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 B7 _ 五、發明説明（32 ) 降低張力不足症候群之嚴重性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲證明本發明化合物在張力不足症候群中之功效’於頸部張力不足（症攣性斜頸）而無法耐受注射肉毒毒素之患者體內進行雙盲式安慰劑對照硏究。（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇鹽酸鹽半水合物係如前文所述於2.5毫克至20毫克b.i.d.範圍內滴定。使用Toronto西部症攣性斜頸評級（TWSTRS，C.L. Cornelia 等人，1 997, Movement Disord. 1 2: 570-575)作爲主要結果量度。在TWSTRS評級中發現使用（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物治療之患者有大幅改善。 (2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基 )_色滿-4-醇之較佳鹽係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇鹽酸鹽半水合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，本發明尤其有關一種製造供治療張力不足症候群之醫藥的用途，尤其是痙攣性斜頸及/或臉痙攣，其中該醫藥上可接受之鹽係爲（2141〇-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}曱基）-色滿-4-醇鹽酸鹽半水合物。此外，本發明有關一種醫藥組成物之用途，其含有至少一種（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇化合物或其生物相容性鹽或溶合物中之一，用以治療張力不足症候群。本發明有關通式I之經取代胺甲基色滿及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用以製造供本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ----- 1244391 A7 B7 五、發明説明（33) 治療因精神安定劑所致之錐體束外症候群使用之醫藥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明尤其有關一種（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基 )-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療因精神安定劑所致之錐體束外症候群使用之醫藥。因精神安定劑所致之錐體束外症候群係爲例如早期運動困難、張力不足、靜坐不能、類帕金森氏症、尤其是運動遲緩、或遲發性運動障礙。（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物尤其可用以治療運動遲緩及/或遲發性運動障礙及/或類帕金森氏症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製典型動物模型係爲在大白鼠體內由精神安定劑誘發之肌強直，如 S. Wolfarth 等人，Arch. Pharmacol· 1992; 345: 209-2 1 2所述。使用促進肌肉張力之習用精神安定藥物氟哌丁苯試驗大白鼠。肌肉張力係以對抗後肢之被動撓曲及拉伸的性質而以電機械方式測量。（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）_色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物降低因氟哌丁苯所增高之肌肉張力。另一種典型之動物模型係爲經精神安定劑敏化之猴子，D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140。使用習用精神安定劑重複處理之猴子對於精神安定藥物之後續試驗劑量極爲敏感。進行試驗時，猴子即時顯示錐體束外運動副作用諸如張力不足、運動困難、靜坐不能及運動遲緩’由評級系統進行評級。投予習用精神安定藥物贏 “ ·本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） rvr> 1244391 A7 B7 五、發明説明（34 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 哌丁苯以進行試驗。發生前述錐體束外運動副作用時，投予（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物；（2R，4R)-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇劑量相依性地降低錐體束外副作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製遲發性運動障礙係爲使用精神安定劑進行長期治療之一般副作用。硏究本發明化合物在遲發性運動障礙中之效果的典型硏究係描述於下文。硏究中使用32個年齡爲25 至60歲而經長期穩定之抗精神病治療（至少5年）的精神分裂住院患者。以”添加”方式將（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基 )-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物投予抗精神病治療中，整個硏究期間保持固定。盲法投藥之劑量係於3週期間滴定，由2.5至20毫克b.i.d.範圍內。之後於雙盲條件下保持投藥歷經2週。在2週洗脫期後，試驗藥物交叉試驗。藉異常不自主運動（AIMS，參照前文）及帕金森氏症錐體束外副作用（UPDRS，參照前文）進行之遲發性運動障礙評估係於治療之前及之後進行。使用 (2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物治療期間之AIMS評級遠低於使用安慰劑期間者。 (2R，4R)-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基 )-色滿-4-醇之較佳鹽係爲（214以-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。因此，本發明尤其有關一種製造供治療由精神安定劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 1244391 A7 _____ B7_ 五、發明説明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所致之錐體束外症候群使用之醫藥的用途，尤其是靜坐不能及/或遲發性運動障礙，其中該醫藥上可接受之鹽係爲 (214幻-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。此外，本發明有關一種藥學組成物之用途，其含有至少一種（2尺，4幻-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇化合物或其生物相容性鹽或溶合物中之一，用以治療由精神安定劑所致之錐體束外症候群。本發明有關通式I之經取代胺甲基色滿及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用以製造供治療震顫使用之醫藥。因此，本發明尤其有關一種（2R，4R)-2-(U5-(4-氟苯基 .)-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療震顫使用之醫藥° 震顫係包括所有類型之震顫，諸如特發性震顫、活性生理性震顫、小腦性震顫、直立性震顫或藥物所誘發之震顫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (211，41〇-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基 )-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物尤其可用以治療特發性震顫及/或藥物所誘發之震顫。典型動物模型係採用基因突變動物或藉藥劑誘發震顫之模型（評論爲：H. Wilms 等人，Mov. Disord·，1 999; 14: 557-571)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 1244391 A7 B7 五、發明説明（36 ) 突變動物之典遺傳模型係爲A. Richter等人之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Pietrain 豬中之 Campus 症候群（Exp. Neurology，1995; 134: 205-213)或 J.R· Simon 及 B. Ghetti 之 Weaver 突變鼠（]^!〇1· Neurobiol.，1994; 9: 183-189)。Campus 症候群模型中’此等突變之豬隻在站立及行動時顯示高頻震顫’但在休息時則否。藉由加速儀記錄評估震顫。Weaver突變鼠中，變性腦萎縮同時倂發震顫、步伐不穩且在數步之後即跌倒。步伐不穩及跌倒大幅降低在習用活動籠具中藉由行走距離及所花時間而測量之行動活性。 (2141〇-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基丨甲基 )-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物於Pie train豬隻之Campus症候群，即於站立及行動期間減少無力性震顫，且增加Wraver突變鼠之行動能力。藥物誘致之震顫的典型動物模型係爲由歐索垂馬林 (oxotremorine)誘發藉由評級所測量之震顫。（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或醫藥上可接受之鹽或溶合物中之一抑制由歐索垂馬林所誘發之震顫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R,4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基 )-色滿-4-醇之較佳鹽係爲（211，41〇-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。. 因此，本發明尤其有關一種製造供治療震顫使用之醫藥的用途，尤其是特發性震顫及/或藥物誘發之震顫，其中醫藥上可接受之鹽係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶- 39- ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（37 ) 3-基甲基]胺基丨甲基）·色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外’本發明有關一種藥學組成物之用途，其含有至少一種（2R,4R)-2-(U5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4 -醇之化合物或其生物相容性鹽或溶合物中之一，其係用以治療震顫。本發明有關一種通式I之經取代胺曱基色滿及其光學異構物及醫藥上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用以製造供治療選自由Gilles de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群及威爾森氏症（Wilsons’s disease) 所組成之群的錐體束外運動障礙使用之醫藥。因此，本發明尤其有關（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物之用途，其係用以製造供治療選自由Gilles de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群及威爾森氏症（Wilsons’s disease)所組成之群的錐體束外運動障礙使用之醫藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製肌陣攣所使用之典型動物模型係爲由急性缺血所致之肌陣攣，D.D. Truong 等人，Mov. Dsiord.，1994; 9: 201-206)。此種缺血後肌陣攣模型中，老鼠心臟驟停8分鐘，之後復甦。自動發生肌陣攣性跳動，但亦可藉聽覺刺激誘發，在心臟驟停之後數日逐漸惡化。（2R，4R)-2-(丨[5-(4•氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇或其醫藥上可接受之鹽或溶合物中之一與劑量相依性地降低自發性及聽覺誘發性肌陣攣性跳動的次數。 40- _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（38 ) (2R，4R)-2-({[5-(4-^苯基）-吼u定-3-基甲基]胺基丨甲基 )-色滿-4_醇之較佳鹽係爲（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。因此，本發明尤其有關一種製造供治療錐體束外運動障礙之醫藥的用途，該運動障礙係選自由Gilles de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群及威爾森氏症（Wilsons’s disease)所組成之群，其中該醫藥上可接受之鹽係爲（2R，4R)-2-( {[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基] 胺基丨甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物。此外，本發明有關一種藥學組成物之用途，其含有至少一種（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇化合物或其生物相容性鹽或溶合物中之一，其係用以治療選自由Gilles de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群及威爾森氏症（Wilsons' disease)所組成之群的錐體束外運動障礙。該錐體束外運動障礙諸如S t e e 1 e - R i c h a r d s ο η -Olszewski症候群（=進行性核上性麻痺）、基底皮質變性、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy Drager症候群、輕度舞蹈症、妊娠舞蹈症、書寫痙攣、臉痙攣、Meige症候群、多巴敏感性張力不足、Gilles de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群及威爾森氏症（Wilsons' disease) 經常不足以進行規則之雙盲式試驗。然而，此領域之醫療需求受到壓抑，因爲目前並無充分之治療。因此，在數個特定患者身上進行開放標籤之觀察係爲證明（2R，4R)-2- -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 _____B7_ 五、發明説明（39 ) ({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物之效果的適當方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用以治療錐體束外運動障礙及/或於錐體束外運動障礙疾病中治療抗帕金森氏症藥物之副作用的所有藥學配製劑，包括醫療組合物，皆可於人類或獸類醫學中作爲醫藥〇本發明組成物以非經腸投藥爲佳，或經口較佳，但不排除其他投藥路徑，例如諸如直腸投藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適當之賦形劑係爲適於經腸（例如經口）、非經腸或局部投藥且不與申請專利範圍第1項之通式I化合物諸如 (2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇及/或其生物相容性鹽或溶合物中之一進行反應的有機或無機物質，例如水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、醣類諸如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石、石油膠。使用於經口投藥之型式尤其係爲錠劑、九劑、糖衣錠、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、液體或滴劑，直腸投藥用之型式尤其有栓劑，非經腸投藥用之型式尤其有溶劑，以油溶液或水溶液爲佳，另外有懸浮液、乳液或植入物，而局部投藥用之型式有經皮石膏、軟膏、乳霜或粉末。申請專利範圍第1項之通式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及溶合物亦可經冷凍乾燥，形成之冷凍乾燥物係使用於例如製備注射產品。前述配製劑可爲經滅菌型式且/或包含輔劑諸如爽滑劑、防腐劑、安定劑及/或潤濕劑、乳化劑、修飾滲透壓之鹽類、緩衝物質、著色劑 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 、調味劑及/或其他活性成份例如一或多種維他命。若需要，則可設計配製劑以緩緩釋出（2R，4R)-2-q[5 (4 -截本基）-吼B定-3 -基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4 -醇或其生物相容性鹽或溶合物。實施例：實施例1 : (2R，4R/S)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）_ 色滿-4 -醇 (2R，4R/S)-2-氯甲基-4-羥基色滿於200毫升乙腈中之攪動懸浮液使用4.5克三乙胺處理以產生黃色溶液。於此溶液中添加在100毫升乙腈中之4克碳酸氫鈉及4克鹽酸 3-(4-氟苯基）-吡啶基-5-甲基銨。反應混合物回流隔夜，產生紅色溶液。蒸發混合物，形成之殘留物溶於乙酸乙酯中，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥。將有機溶液蒸乾。形成之殘留物藉層析純化。純化合物於乙醇中轉化成（2R，4R/S> 2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇鹽酸鹽。Fp. 165度C。產量800毫克。另有經單烷基化之化合物，得到N-二烷基化及起始物質。實施例 (2尺/3)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-7-醇 1 · 300毫克（2R/S)-2-[5-(4-氟苯基）-3-吡啶基甲基胺 Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 裴- -訂' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43- 1244391 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 基甲基]-7 -甲氧色滿係於13〇度c下使用25毫升氫溴酸（於水中4 8 %)處理。所得之紅色溶液經中和，如實施例1 般地處理。得到130毫克（2R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-7-醇氫溴酸鹽；於乙酸乙酯/曱醇 8/2 中之 RF = 0.27。相同地，得到2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-7-醇之順丁烯二酸鹽。 2 ·與實施例2 · 1相同地，（2R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-D比D定-3 -基甲基]胺基丨甲基）-8 -甲氧基色滿使用氫溴酸處理 ’得到（2R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基丨甲基 )-色滿-8-醇氫溴酸鹽。實施例3 : —Ί ~Μ-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Λ Ν

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VIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在2小時期間，分小批量地將總量爲26.0克之硼氫化鈉添加於20.0克通式VII之化合物於250毫升甲醇中之攪拌混合物中。於室溫下攪拌該混合物一小時之後，添加5 00毫升水及800毫升乙酸乙酯。分離有機層，移除溶劑，殘留物進行習用加工。自甲苯結晶之後，得到鏡像異本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 44- 1244391 A7 B7 五、發明説明（42 ) 構及非鏡像異構純度之通式VIII化合物。實施例4 :

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.7克醛VIA及3.3克胺V(根據W〇02/205 07實施例 3(2)得自式VIII之化合物）及催化量之對-甲苯磺酸於280 毫升甲苯中之溶液使用水分離器回流三小時。混合物在添加100毫升甲醇之前冷卻至室溫。於30分鐘期間，分小批量地將總量爲4.0克硼氫化鈉添加於攪拌混合物中。混合物於室溫下攪拌一小時之後，添加1 00毫升水及200毫升乙酸乙酯。分離有機層，移除溶劑，殘留物進行習用處理。以得到（2R,4R)-2-(U5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇。爲了製備對應之鹽酸鹽，將產物溶解於100毫升乙醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244391 A7 _ _B7 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中，使用14.27毫升1N鹽酸水溶液處理。移除溶劑，殘留物自50毫升乙醇結晶。以得到單鹽酸鹽半水合物形式而具有鏡像異構純度之（2R，4R)-2-( {[5-(4-氟苯基）-吡啶- 3-基甲基]胺基丨甲基）-色滿-4-醇。實施例5 : 對於5-HT1A受體之親和性係根據Cossery JM等人於體外藉由放射性配位基鍵結實驗測定（E u r.〗.P h a r m a c ο 1. 1 987; 140M 43- 1 55)。於5-HT!A受體之官能性促效性係於 G 丁 P - τ* - S 測試中於體夕t'?則定（N e w m a η - T a n c r e d i A 等人，E u r · J. Pharmacol. 1996; 3 07: 1 07-111)。在體內動物模型中用以測試5-HT:a促效性質的標準係爲在大白鼠體內之超音波發音試驗（例如 deFry J 等人，Eur. Pharmacol .1993; 249: 33 1 - 339; Sanchez C, Behav. Pharmacol. 1 993; 4: 269-277)。對於多巴胺D4受體之親和性係根據Klokow M等人於體外藉放射性配位基鍵結實驗測定（D r u g R e s. 1 9 8 6; 3 6: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 97-200)。化合物（2R，4R)-2-( { [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基}甲基）-色滿-4-醇鍵結於51^〜受體上，IC5〇値爲 10 nM，且鍵結於D4受體上之IC5。爲12 nM。此外，對於 D2受體無鍵結或鍵結力極弱。其5HTuM效性質於體外於GTP- r -S試驗中確認之ED5Q爲33 ηΜ，而於體內於超音波發音試驗中確認之ED5〇爲2毫克/公斤。以下實施例係有關藥學產物： -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A7 __ B7 五、發明説明（44 ) 實施例A :管瓶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 100克（214幻-2-(丨[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物與5克磷酸氫二鈉於3公升二次蒸餾水中之溶液使用2N鹽酸調至 PH 6.5，過濾殺菌，裝入管瓶中，於殺菌條件下冷凍乾燥，於滅菌形式下密封。每一管瓶皆包含5毫克活性成份。實施例B :栓劑 20克（2尺，41〇-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物之混合物使用100克大豆卵磷脂及1400克可可脂熔化，混合物倒入模具中，使之冷卻。每個栓劑皆包含20毫克活性成份〇實施例C :溶液經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自1克（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物、9.38克 NaH2p〇4 · 2H2〇、28.48 克 Na2HP〇4 · 12Η2〇及 0.1 克氯化苄醇鑰於940毫升二次蒸餾水中製備溶液。將pH調至 6· 8，溶液調至1公升，藉輻射殺菌。此溶液可於眼滴劑形式下使用。實施例D :軟膏 500毫克（2R,4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺本紙張尺度ϋ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΤδτΖ " 1244391 A7 B7 五、發明説明（45 ) 基丨甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物與 9 9.5克石油膠於防腐條件下混合。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例E -1 :錠劑 1公斤（2R，4R)-2-({[5-(4 -氟苯基）-吼11 定-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物、4公斤乳糖、1.2公斤馬鈴薯粉、0.2公斤滑石與0.1公斤硬脂酸鎂之混合物依習用方式製錠，使得各錠劑皆包含1 〇毫克活性成份。實施例E-2 :錠劑 20克（2R，4R)-2-({ [5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物、1公斤1-多巴、250 克苄絲肼（benserazide)、4公斤乳糖、1.6公斤馬鈴薯粉、 0.2公斤滑石及0.1公斤硬脂酸鎂之混合物依習用方式造錠，使得每個錠劑皆包含0.2毫克20克（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基}甲基）-色滿-4-醇單鹽酸鹽半水合物、10毫克1-多巴及2.5毫克苄絲肼。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例F :糖衣錠混合物如同實施例E般地製錠，錠劑隨之依習用方式塗覆蔗糖、馬鈴薯粉、滑石、黃蓍膠與著色劑之塗層。實施例G :膠囊 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244391 A7 B7 五、發明説明（46 ) 2公斤（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物依習用方式充塡於硬質明膠膠囊中，使得每個膠囊皆包含20毫克活性成份。實施例Η :安瓿 (2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基曱基]胺基丨甲基 )-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物於6〇公升二次蒸餾水中之溶液經過濾滅菌，充塡於安瓿中，於無菌條件下冷凍乾燥且於無菌條件下密封。每個安瓿皆包含1 0 毫克活性成份。實施例I :吸入用噴劑 14克（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]胺基} 甲基）-色滿-4-醇或其生理上可接受之鹽或溶合物溶解於 10公升等張NaCl溶液中，溶液濾入高售以泵操作之噴霧容器中。該溶液可噴入口中或鼻中。每噴一次（約0.1毫升）對應於約0.14毫克之劑量。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐）

Claims

D8 六、申請專利範圍 1 附件2 A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第91118183號專利申請案中文申請專利範圍·替換本民國94年8月11日修正 1. 一種（2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-咄啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基咄啶基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4_醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療錐體束外運動障礙之醫藥。 2. — 種（2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療在特發性帕金森氏症中使用抗帕金森氏症藥物之副作用的醫藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第2項之用途，其中該抗帕金森氏症藥物之副作用爲運動困難而該抗帕金森氏症藥物爲1-多巴。 4. 一種（2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療特發性帕金森氏症之醫藥。 5. — 種（211，411/8)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210\29?公釐） 8 8 8 8 ABCD 1244391 六、申請專利範圍 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基卜甲基）-色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡 D定-3-基甲基卜胺基}-甲基）-色滿-4 -醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療在帕金森氏症候群中使用抗帕金森氏症藥物之副作用的醫藥。 6. — 種（2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]- 胺基卜甲基）-色滿-4-醇或（2R, 4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療帕金森氏症候群之醫〇 7. — 種（2R5 4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療運動困難及舞蹈症候群之醫藥。 8 ·如申請專利範圍第7項之用途，其中該舞蹈症候群爲亨丁頓氏症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. 一種（2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療張力不足症候群之醫藥。 10. —種（2化，411/3)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基 l·胺基}-甲基）-色滿-4-醇或（2R, 4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 3 鹽或溶合物之用途，係用於製造治療因精神安定劑所致之錐體束外症狀之醫藥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 ·如申請專利範圍第1 〇項之用途，其中該因精神安定劑所致之錐體束外症狀爲遲發性運動障礙。 12. — 種（2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基 ]_胺基卜甲基）-色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）_吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之甩途，係用於製造治療震顫之醫藥。 13. — 種（2115411/8)-2-({[‘5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基 l·胺基卜甲基）_色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇及其藥學上可接受之鹽或溶合物之用途，係用於製造治療選自 Gi lies de la Torette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群及威爾森氏症（Wilsons’s disease)之錐體束外運動障礙的醫藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 . 一種用於治療錐體束外運動障礙、在特發性帕金森氏症中使用抗帕金森氏症藥物之副作用、運動困難、特發性帕金森氏症、在帕金森氏症候群中使用抗帕金森氏症藥物之副作用、帕金森氏症候群、運動困難及舞蹈症候群、亨丁頓氏症、張力不足症候群、因精神安定劑所致之錐體束外症狀、遲發性運動障礙、震顫、Gilles de la T or ette症候群、運動過度症、肌陣攣、腿不寧症候群、或威爾森氏症（Wilsons’s disease)之藥學組成物’包含作爲活性成分之（2R5 4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244391 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 甲基胺基卜甲基色滿-4-醇或（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-4-醇，以及一或多種藥學上可接受之賦形劑。 15. —種化合物，其爲（2R，4R/S)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿-4-醇。 16. —種化合物，其爲（2R，4R)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡 B定-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿-4-醇。 17. — 種製備（2115411/3)-2-({[5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-色滿_4_醇之方法，其中令（2R，4R/S)-2-胺甲基_4_羥基-色滿與5-(4-氟苯基）菸鹼醛反應。 1 8.—種製備（2R，4R)-2-({〖5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-色滿醇之方法，其中令（2R，4R)-2-胺甲基-4-羥基-色滿與5-(4-氟苯基）菸鹼醛反應。 IJ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐）